UA151581U - Спосіб одержання комплексного препарату фактора зсідання крові viii - Google Patents
Спосіб одержання комплексного препарату фактора зсідання крові viii Download PDFInfo
- Publication number
- UA151581U UA151581U UAU202107204U UAU202107204U UA151581U UA 151581 U UA151581 U UA 151581U UA U202107204 U UAU202107204 U UA U202107204U UA U202107204 U UAU202107204 U UA U202107204U UA 151581 U UA151581 U UA 151581U
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- plasma
- complex
- cryoprecipitation
- exchange chromatography
- antiviral
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 title claims description 7
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 title claims description 7
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 title claims description 7
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 title claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims abstract description 9
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 claims abstract description 5
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 5
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 10
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 6
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims description 4
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 claims description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 claims description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 claims 1
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 abstract 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 abstract 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 abstract 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 6
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 6
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 230000000603 anti-haemophilic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 2
- 101100187130 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nim-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000004023 fresh frozen plasma Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 240000006108 Allium ampeloprasum Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001274613 Corvus frugilegus Species 0.000 description 1
- 108010091326 Cryoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000775879 Empis Species 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150072488 Nsun4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002364 anti-haemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- BNMJSBUIDQYHIN-UHFFFAOYSA-N butyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCOP(O)(O)=O BNMJSBUIDQYHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical compound C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- JOUIQRNQJGXQDC-AXTSPUMRSA-N namn Chemical compound O1[C@@H](COP(O)([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1[N+]1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JOUIQRNQJGXQDC-AXTSPUMRSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309711 non-enveloped viruses Species 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- GVCGWXSZNUOTDW-UHFFFAOYSA-N sulfo cyanate Chemical compound OS(=O)(=O)OC#N GVCGWXSZNUOTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- UGCDBQWJXSAYIL-UHFFFAOYSA-N vat blue 6 Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C(C=C2Cl)=C1C1=C2NC2=C(C(=O)C=3C(=CC=CC=3)C3=O)C3=CC(Cl)=C2N1 UGCDBQWJXSAYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Спосіб одержання комплексного препарату фактора зсідання крові VIII і фактора фон Віллебранда, при якому виконують антивірусну сольвент-детергентну обробку плазми, кріоосадження, переосадження кріоосаду на гелі гідроксиду алюмінію та поліетиленгліколем (ПЕГ-4000), іонообмінну хроматографію на DEAE-Sepharose та негативну афінну сорбцію на макропористих кремнеземних сорбентах з лігандами-активними тріазиновими барвниками. Як додаткові процедури для антивірусного захисту та очищення перед етапом кріоосадження та подальшого фракціонування пропонується витримка плазми у 1,0 М розчині тіоціанату амонію протягом 60 хвилин при 22 °C. Після цього проводять іоно-обмінну хроматографію на DEAE-Sepharose зі ступінчатою елюцією комплексу 0,1-0,3 М розчином натрію хлориду.
Description
зЗерпагове зі ступінчатою елюцією комплексу 0,1-0,3 М розчином натрію хлориду.
Нлазма крові
Вірусна інактивація о (сольвент-детергент т тюціанат) о Кріопреципітація ! Супернатант
Осад
Солюбілізація
Вірус-безпечний розчин
Осад (білки о Осадження АКНЬь сн - я яко протромбінового і | комплексу)
Супернатанто
ОСкадження з ПЕГ-4000 | Осад (фібриноген, білки)
Супернатанто / Іонообмінна хроматографія на ПЕЛЕ-вервагове о Афінна хроматографія на кремнеземних сорбентах з барвниками-лігандами
Очищений комплекс
ЕМІН-ЕУМ ШУМ для
Корисна модель належить до галузей біохімії та біотехнології, зокрема стосується одержання очищених білкових препаратів, а саме способу очищення фактора зсідання крові МІЇ (ЕМІ), і може бути використана в медико-біологічній промисловості, на станціях переливання крові, а також в науково-дослідних лабораторіях.
Плазмові препарати ЕМП отримують з плазми крові людини. Кріопреципітат був першим препаратом ЕМІ, отриманим з цієї сировини. Плазмові продукти, такі як свіжозаморожена плазма та кріопреципітат з низькою питомою активністю ЕМІЇ, що використовувалися на ранніх етапах лікування хворих гемофілією, втрачають актуальність на даний час (121.
Кріопреципітат заморожений - білюювий компонент плазми крові людини, що містить не менше 70 МО РМІЇІ (антигемофільного глобуліну - АГГ) в одній дозі - і не менш 140 МЕ в двох дозах, являє собою осад кріоглобулінів білого кольору з 30-40 мл або 65-75 мл залишкової плазми в замороженому стані, і отриманий з однієї або двох доз свіжозамороженої плазми об'ємом, відповідно, не менше 200,0 або 400,0 мл ІЗ). У замороженому стані - тверда маса жовтуватого кольору, а при розморожуванні і розчиненні на водяній бані при температурі 35- 37 "С - прозора жовтуватого кольору рідина, не містить механічних домішок. Цей компонент донорської крові заготовляють на гемокоагулянтах з карантинізованої плазми, стерильний, тестований на антитіла до НІМ-1/2, вірусу гепатиту С, збудника сифілісу, поверхневого антигена вірусу гепатиту В |8І.
Фармакологічні властивості кріопреципітату: має антигемораргічний ефект при підвищених кровотечах, пов'язаних зі зниженням активності та вмісту антигемофільного глобуліну (ЕМПІС), фактора фон Віллебранда (УМ/Е), фібринстабілізуючого фактора (ЕХІЇЇ) і фібриногену (РЕ).
Система гемостазу у фізіологічних умовах забезпечує цілісність судинної стінки та рідкий стан крові в судинному руслі. Це складний ферментативний процес, в якому беруть участь ряд білків-протеаз, активаторів та інгібіторів процесу (11.
Гемофілія А - важкий розлад системи зсідання крові, викликаний дефіцитом або повною відсутністю ЕМ, що зустрічається приблизно в 1 з 5000 чоловіків і на його поширення не впливає етнічна приналежність.
Раніше, на початкових етапах лікування використовували переливання пацієнту цільної крові (14). В сучасних умовах, з метою корекції дефіциту фактора або для запобігання кровотеч
Зо у пацієнтів з гемофілією А, проводять замісну терапію, яка полягає у введені плазмових або рекомбінантних препаратів ЕМП! (101.
Препарат ЕРМІЇЇ використовують як діагностичний для лабораторних досліджень, так і для терапевтичних цілей в медичній практиці при лікуванні хворих на гемофілію А та хворобу фон
Віллебранда.
Широке застосування препаратів ЕМ у лікуванні пацієнтів, хворих на гемофілію А та хворобу фон Віллебранда, стало одним із значних успіхів в історії лікування захворювань. Таке лікування сьогодні дозволяє пацієнтам здолати негативні наслідки і запобігати кровотечам, що призводить до поліпшення якості життя (|121.
Більшість зареєстрованих препаратів ЕМ розроблені для лікування гемофілії А та, відповідно, мають низький вміст мУУЕ. Використання таких препаратів у лікуванні хвороби
Віллебранда, перш за все, пов'язане з підвищеним ризиком виникнення тромбозів |2| та може стати причиною основного ускладнення такої терапії - появою інгібіторних антитіл |17, 201.
Дослідження іп міго продемонстрували, що використання препаратів ЕМ з високим вмістом
МЕ, знижує ризик виникнення інгібіторів (18). Клінічні дослідження підтвердили, що використання рекомбінантних препаратів без МУМЕ в 2,5-3 рази збільшує ризик виникнення інгібіторних форм гемофілії (20Ї1. Так, у роботах Мапписсі Р.М. і Тадагіейо с. (18, 20) для лікування інгібіторних форм гемофілії А рекомендовано використовувати концентрати ЕМПІ-УМУЕ з високим вмістом МУР. Відносно лікування хвороби Віллебранда немає чіткої відповіді щодо співвідношення цих двох факторів, проте, у роботі Редегісі А.В. відмічено, що це співвідношення має бути не менше 0,77 |17|. Деякі із дослідників пропонують використовувати фактор фон
Віллебранда як стабілізатор ЕМП у готових препаратах на противагу альбуміну чи амінокислотам гліцину та лізину, оскільки він є природнім стабілізатором його активності (151, що не вимагає додавання стабілізаторів.
Сольвент-детергентний метод інактивації вірусів, який базується на використанні як сольвенту три(н-бутил)уфосфату, а як детергенту - Тритону Х-100, Твіну-80 чи іншого, в основному поліоксіетиленового неійонного детергенту, на сьогоднішній час залишається найефективнішим методом солюбілізації мембран вірусів (211.
Тіоціанат (ціансульфанід, сульфоціанат, тіоціанід, роданід) (5СМ) належать до хаотропних агентів та металохелаторів. Властивості цього іону зумовлені негативним зарядом присутніх бо сірки та азоту.
Оскільки сольвент-детергентний метод антивірусної обробки придатний для інактивації оболонкових вірусів, а тіоціанатний - неспецифічний (для оболонкових та безоболонкових вірусів), їх поєднання в одній технологічній схемі виділення та очищення білків плазми з використанням попереднього фракціонування та біоспецифічної хроматографії на кремнеземних макропористих сорбентах дозволить суттєво покращити безпеку отриманих препаратів (24, 27)|Ї. Поєднання застосування кількох методів хімічної вірусної інактивації завдяки синергізму дії покращує якісні характеристики отриманого препарату (211.
Авторами винаходу (І221| передбачено застосування комбінації хімічних сполук та фізичних чинників для забезпечення антивірусного захисту лабільних білкових продуктів плазми крові, не викликаючи їх денатурацію. Для цього препарат піддавали обробці хімічною сполукою, зокрема натрію тіоціанатом, з наступною ультрафільтрацією. Метод може бути застосований до плазми, сироватки, концентратів плазми, кріопреципітату, кріосупернатанту, продуктів субфракціонування плазми, що містять віруси гепатитів та імунодефіциту людини. Автори для інактивації вірусів застосовували тіоціанат натрію в концентрації 0,5-2 М, як окремо, такі в комбінації з 50-обробкою. Запропонований метод придатний для інактивації Негре5 5ітріех мігив їуре 1 (НБУ-1) та НІМ-1.
За даними авторів, досліджувані інгредієнти самі по собі не є сильнодіючими противірусними чинниками при випробуванні в розчині протягом однієї хвилини обробки. Однак, швидкий синергічний противірусний ефект досягається, коли ці компоненти використовуються в комбінації. Крім цього, найбільш потужна противірусна активність досягається, коли всі компоненти використовуються разом (більше 99,995 інактивація). Найкращий ефект для інактивації оболонкових вірусів спостерігається при використанні комбінації неорганічних одновалентних аніонів (наприклад бікарбонату натрію, тіоціанату натрію, фториду натрію і хлориду натрію) в концентрації від 0,5 до 5 95 (вага/об'єм), етанолу до 15 95 (об'єм/об'єм), неіонних детергентів, таких як Тугееп 20 в концентрації від 0,1 до З 95 (об'єм/об'єм) (22, 291|.
Додавання поліеєтиленгліколю (ПЕГ 200, 300, 400, 600, 900 та 1000) в концентрації 5-30 95 (по вазі) значно посилює антивірусний ефект застосування тіоціанатів (251.
За даними роботи (7, при елюції комплексу ЕМПІ-МЛ/Е з аніонообмінника ОЕАЕ-Зерпагозе у градієнті розчину натрію хлориду спочатку елююється УМ/Е (при 0,15М масі), а потім ЕМІІ! (при
Коо) 0о,зМ Масі).
Способи, які використовують для отримання препаратів ЕМІІЇ, є поєднанням кількох різних етапів очищення, а саме кріоосадження, осадження домішкових білків методами висолювання, а також використання різного роду хроматографій (іоонообмінної, гель-проникної, афінної та ін.) (231.
Хроматографічні методи передбачають високу специфічність і селективність, дозволяють одержувати біологічні сполуки з адекватною чистотою і в умовах збереження біологічних особливостей. Хроматографія також стала визнаним засобом для промислового отримання терапевтичних біопрепаратів. При отриманні низки препаратів, включаючи рекомбінанатні білки і глікопротеїни, обов'язково використовують одну або кілька хроматографічних стадій очищення 141.
Відомий спосіб отримання концентрату ЕМІЇЇ з плазми крові людини, що включає етапи: кріоосадження, сорбцію факторів протромбінового комплексу гідроксидом алюмінію, видалення фібриногену, фібронектину та нецільових білків поліетиленгліколем-4000, вірусну інактивацію з допомогою сольвент-детергенту (СД), попередню фільтрацію, аніоно-обмінну хроматографію з використанням ЕОМ-ТМАЕ РЕгасіоде!ї, з елюцією натрій хлоридвмісним буфером, стабілізації розчином альбуміну, стерильну фільтрацію на мембранних фільтрах з діаметром пор 0,22 мкм, ліофілізацію та повторну термічну вірусну інактивацію |в).
Відомий спосіб виділення ЕМ який полягає в підвищенні ступеня очищення препарату кріопреципітату шляхом додаткового застосування негативної афінної сорбції на кремнеземних сорбентах з лігандами - активними барвниками тріазинової групи |ЄЇ. У ньому передбачено декілька стадій процесу: 1) одержання кріопреципітату із плазми шляхом її заморожування-розморожування, відділення кріопреципітату центрифугуванням; розчинення осаду кріопреципітату у буферному розчині; 2) афінна хроматографія розчину кріопреципітату на кремнеземних макропористих сорбентах з різними лігандами-барвниками тріазинового ряду (Силохром-Ргосіоп Брішє НВ,
Силохром-Ргосіоп Біше МХК, Силохром-Активний яскраво-голубий К та Силохром-Активний червоний 4ЖТ).
Найближчим за сукупністю ознак, подібних до даної корисної моделі, є спосіб одержання бо комплексного препарату фактора зсідання крові МІ ї фактора фон Віллебранда |9|, при якому виконують антивірусну сольвент-детергентну обробку плазми, крісосадження, переосадження кріюосаду на гелі гідроксиду алюмінію та поліетиленгліколем (ПЕГ-4000), іонообмінну хроматографію на ОБЕАЕ-Зерпагозе та негативну афінну сорбцію на макропористих кремнеземних сорбентах з лігандами-активними тріазиновими барвниками.
Недоліками найближчого аналога є: застосування СД методу, придатного для інактивації лише оболонкових вірусів; елюція ЕМП з аніонообмінника ОЕАЕ-Зерпагозе 0,3М розчином хлориду натрію, яка не забезпечує можливості одержання комплексного препарату ЕМПІ-ЖММУ/Е з необхідним співвідношенням ЕМПІ-ММ/Е.
В основу корисної моделі поставлено задачу створити такий спосіб одержання комплексного препарату ЕМІП-ЖжМУЕ, який дозволить підвищити його антивірусну безпеку та ступінь очищення шляхом застосування додаткової тіоціанантної антивірусної обробки у поєднанні з СД перед етапом кріопереосадження, а також проведення іоно-обмінної хроматографії на ОЕАБЕ- зерпагозе зі ступінчатою елюцією комплексу ЕМПІ-УМ/Е 0,1-0,3 М розчином хлориду натрію.
Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержання комплексного препарату фактора зсідання крові МІ і фактора фон Віллебранда, при якому виконують антивірусну сольвент-детергентну обробку плазми, кріоосадження, переосадження кріоосаду на гелі гідроксиду алюмінію та поліетиленгліколем (ПЕГ-4000), іонообмінну хроматографію на ОЕАЕ-
Зерпагобзе та негативну афінну сорбцію на макропористих кремнеземних сорбентах з лігандами-активними тріазиновими барвниками, згідно з корисною моделлю, як додаткові процедури для антивірусного захисту та очищення перед етапом крісосадження та подальшого фракціонування пропонується витримка плазми у 1,0 М розчині тіоціанату амонію протягом 60 хвилин при 22 "С, після чого проводять іоно-обмінну хроматографію на ЮОЕАЕ-Зерпагозе зі ступінчатою елюцією комплексу 0,1-0,3 М розчином натрію хлориду.
Відмінність запропонованого способу від найближчого аналога (9| полягає в удосконаленні технології одержання препарату за рахунок етапу подвійної вірусної інактивації, а також проведенні ступінчатої елюції комплексу ЕМПІ-ММ/Е з аніонообмінника ОЕАЕ-5Зернагозе 0,1-0,3
М розчином натрію хлориду. При цьому змінена послідовність процесів на наступну: вірусна інактивація, кріопреципітація, фракціонування гідроксидом алюмінію, поліетиленгліколем РЕС- 4000, іонообмінна хроматографія та негативна афінна сорбція.
Зо Синтез кремнеземних сорбентів з іммобілізованими барвниками здійснювали згідно з роботою (111.
Визначення активності мМ/Е грунтується на його властивості викликати аглютинацію фіксованих формальдегідом тромбоцитів здорових осіб у присутності рістоміцину (281.
Кількісне визначення ЕМІІЇ проводили за одностадійною уніфікованою методикою |ЗІ.
Одержання та заморожування плазми крові здійснювали згідно |5|.
На кресленні показана блок-схема одержання комплексного препарату ЕМПІ-ММ/Р.
При реалізації способу виконуємо такі послідовні дії та технологічні операції (див. блок- схему): - у свіжоодержану (до 2-х год. після донації) плазму крові вводять три(н-бутилуфосфат (Ск-О,1 9в), твін 80 (Ск-1 Фо), тіоціанат амонію (Ск-1М) та витримують протягом 1 год. при 22 "С; - кріопреципітація відповідно до (5); - розмороження плазми, одержання кріопреципітату, видалення кріосупернатанту, осадження нецільових білків на гелі гідроксиду алюмінію та з використанням ПЕГ-4000 проводили згідно з (|91|; - іонообмінна хроматографія на ОЕАЕ-Зерпагозе, одержаного на попередньому етапі супернатанту, аналогічно (9), за винятком етапу елюції, який проводили ступінчато 0,1-0,3 М розчином хлориду натрію в залежності від необхідності одержання співвідношення ЕМІПШЛАЛЕ; - негативна афінна сорбція на макропористому кремнеземному сорбенті згідно (9|.
Оскільки для вірусної інактивації використовували тіоціанат амонію у концентрації 1,0 М, цей етап необхідно здійснювати лише перед кріопреципітацією. При такій концентрації тіоціанату не відбувається зв'язування ЕМІІЇ з іонообмінником. На етапі кріопреципітації значна частина інактивуючих речовин (сольвент-детергенту та тіоціанату амонію) залишаються у супернатанті, тому не заважають наступним етапам отримання ЕМП! (119). Залишкова концентрація вірусінактивуючих речовин у кріопреципітаті відносно вихідної зменшується приблизно в 10 разів.
Залишкова концентрація тіоціанату (0,1 М) після кріопреципітації заважає зв'язуванню ЕМП на іонообміннику (сумарна іонна сила близько 0,2 М). Для усунення цього наслідку як робочий вихідний буфер використали 50 мМ Тріс-НСІ, що не містить 0,1 М Масі. Для остаточного видалення тіоціанату після зв'язування ЕМ на іонообміннику сорбент промивали вихідним 60 буферним розчином з 0,1 М Масі.
Одержаний, згідно з блок-схемою, препарат має в 1,5-1,8 раз вищу питому активність ЕМІЇЇ (75-90 Мо/мг білка) порівняно з прототипом ІФ). Залежно від концентрації елюючого розчину натрію хлориду з ОЕАЕ-Зерпагозе співвідношення ЕМПІЛАЛ/Е:КсОої становить в межах 0,5-1,75 (0,1-0,3 М Масі).
На останньому етапі очищення препарату (негативної афінної сорбції на кремнеземних макропористих сорбентах з лігандами-активними барвниками тріазинового ряду) це співвідношення суттєво не змінювалось, оскільки вони не сорбують ні ЕМІІЇ, ні МЛ/Е.
В кінцевому продукті не виявлено слідів фібриногену, тромбіну, фактора зсідання ІХ, три(н- бутил)фосфату, твіну 80, тіоціанату. Вихід продукту близько 70 95, ступінь очищення - 1000-1260 разів.
Таким чином, проведення додаткових етапів вірусної інактивації та зміна процедури очищення покращує аналітичні показники та безпеку кінцевого продукту - діагностичного чи лікувального препарату комплексу ЕМПІ-УЖМУРЕ.
Джерела інформації: 1. Виговська Я.І. Гемораргічні захворювання / Виговська Я.І. // Медична література.-Львів:
ВАТ "Бібльос", 1998. - 240 с. 2. Вьіделение комплекса ЕМІП/Ифактора Виллебранда из плазмьї донорской крови./О.Г.
Кутюрова, Т.Л. Дереза, И.А. Скрьілева, А.Л. Берковский // Гематология и трансфузиология. - 2014. - Мо 4 (59). - С. 19-24.
З. Козлов А.А. Метод определения активности фактора МІ в плазме крови человека и в антигемофильньх препаратах// Вестник службь крови. - 2006. - Мо 3. - С. 35-40. 4. Методичні рекомендації "Заготівля та використання кріопреципітату замороженого". Київ- 2006. 5. Національне керівництво з виробничої трансфузіології. / Тимченко А.С., Яворський В.В.,
Малигон О.І. та ін./Харків: "Золоті сторінки". - 2015. - 336 с. 6. Патент на винахід Мо 94299, Україна, МПК СО7К 1/22, СО7К 14/755. Спосіб очищення фактора МІ! зсідання крові / Шурко Н.О., Даниш Т.В., Новак В.Л., ДУ ІПКТМ НАМН; заявка Мо 2906990; заявл. 03.07.2009; опубл. 26.04.2011, бюл. Мо 8 від 26.04.2011. 7. Патент на изобретениеє Мо 2148411, Россия, МПК АбЄЯЇК 38/37, С0О7К 14/755. Способ получения с помощью хроматографических методов вирусно-инактивированой фракции, содержащей фактор МІ. / Странчар А., (5); Штадлер М. А. (АТ); Йозич Д. (ОЕ). Заявка Ме 96110890/14; заявл. - 30.09.1994; опубл. 10.05.2000. 8. Патент на изобретение Мо (11)2445947, Россия, МПК АбІК 38/37, АбІК 35/16. Способ получения концентрата фактора МІ из плазмь! крови человека. / Воробьев А.И., Берковский
А.Л., Юрьев А.С. Заявка Мо 2010116125/15; заявл. 26.04.2010; опубл. 10.11.2011. 9. Патент на корисну модель Мо 107509, Україна, МПК СО7К 1/22, СО7К 14/755, ВО10 15/18.
Спосіб виділення фактора МІ! згортання крові. / Шурко Н.О., Даниш Т.В., Новак В.Л., ДУ ІПКТМ
НАМН // Заявка Ме и 201512302 від 11.12.2015, опубл. 10.06.2016, бюл. Мо 11. 10. Наказ МОЗ України Мо 211 від 09.03.2010 р. "Про затвердження порядку контролю за дотриманням показників безпеки та якості донорської крові та її компонентів". 11. Синтез кремнеземних сорбентів із лігандами - активними барвниками тріазинового ряду /
Т.В. Даниш, М.І. Вороняк, Н.А. Дульцева, Н.О. Шурко // Вісник Львівського університету. Серія біологічна. - 2008. - В. 47. - С. 63-69. 12. Шурко Н.О., Вороняк М.І., Даниш Т.В. Препарати фактора згортання крові МІ! та способи їх отримання. // Біологічні студії. - 2014. - Т. 8 (Ме1). - С. 197-204. 13. Внадаппа Р., МоїКег5 В., Веї! А., єї аїЇ. Нуакорпобріс зирбіапсе5 іпдисе маїег 5ігев55 іп тісгобіа! сепІІ5.//Містовріа! Віотесппоіоду. - 2010. - М. З, Мо 6. - Р. 701-716. 14. Витпоці! Т. Ситепі віаїв апа пем/ демеіортепів іп Ше ргодисійп ої ріазта аегімаїйїмев. //
ІЗВТ Зсіепсе 5еїієв. - 2016. - М. 11. - Буррі. 2. - Р. 18-25. 15. Спепа Е. Рипнітісайоп ої соадиіайоп Ттасіог МИ Бу Іїдцід спготаїоагарну / Е. Снепа // У Віоса різога Тгапвіив5. - 2016. - 7:4 (5иррі). - Р. 82. 16. Оє Майте С. Сезійопе іегареціїса аеіІГетоїіа А / Ое М/ацге С., Садедаци С., сцаіапо М.-В. // Маїїап доштаї ої Рибіїс Неайн. - 2011. - М. 8. - Биррі. 2. - Р. 17-30. 17. Еєдетісі А. В. Нідніу риййеа ММУ/Р/ЕМІІ! сопсепігаїезв іп Ште неаїгтепі апа ргорпуїахів ої Те моп МШебгапа адізеазе: Ше РВОМЛІ. ішау.// Наеторнпіїа. - 2007. - 13(5). - Р. 15-24. 18. Іп міо геасіїмну ої Тасіюг МИ іпрірйоге мій моп УмМіПергапа Тасіог іп айшегепі соттегсіа
Тасіог МІ! сопсепігаїйев. / Сх. Тадагіво, 0. 7апоно, Р. Вадоззвівї евї а).// Ат. 3. Наєтацйо). - 2007. - М. 82. - зиррі. 6. - Р. 460-462. 19. І5 воїмепу/деїегдепі ріазта рейег ШТап 5іапаага їтезп-то2еп ріазта? А зузіетаїййс гемівм/ 60 апа ап ехреп сопзеп5и5 доситепі / М. Магіена еї аїІ. Віоса Тгапегив. - 2016. - М. 14. - Р. 277-286.
20. Мапписсі Р. М. Огид ТПнегару: Тгеаїтепі ої моп У/Пергапа адізеазе.// М. Епді. У. Меа. - 2004. - М. 351. - Мо 7. - Р. 683-694. 21. Раї, 4540573 05, АбІК 39/00, 35/14, 37/00, С07с 7/00, Сб07С 103/52. Опаепайшгаїей мігив- їтее БіоіодісайПу асіїме ргоїєїп дегімайме5. / Мешигакй А.К., Ногом/й» В. // Аррі. Мо 06/514,375; Рід: 14.07.1983. - РИБІ. 10.09.1985. 22. Раї. 5213803 05, АбІК 8/19. Апіїмігаї сотрозйоп апа теїноа./ Роїоск У), боспепу у. //
Аррі. Мо 07/840,321; Ріїєад: 24.02.1992. - РИБІ. 25.05.1993. 23. Раї. 6831159 5. МеїШйой їог ригіуїпуд Тасіюг МІ/ЛУМ/Е сотрапу Бу сайоп-ехснапає спготаїодгарпу / М. Різспег, В. Зспопрегдег, Т. Обап еї аї. // Аррі. Ме 09/367.459; Рієй: 08.05.2000. - Рибі. 14.12.2004. 24. Робепів Р.Г. Міги5 еійтіпайоп аигіпуд (Пе гесусіїпд ої спготаїюдгарніс соїштп5 изей ашгіпд
Ше тапитасіиге ої соадшиіайоп. // Віоіодіса!5. - 2014. - М. 42, Мо 4. - Р. 184-190. 25. Новреніз РІ, Поуа 0. Мігив іпасіїмайоп Бу ргоївїіп депаїигапів изедй іп айіпйу спготаїйодгарну. // Віоіодіса!5.- 2007. - М.35, Мо 4. - Р. 343-347. 26. Во 5еп 5., Сазопі Спіапйоп М. Сптотодепіс деїгептіпаїйоп ої Тасіог МІ асіїмйу іп ріазта апа
Тасюг МІ сопсепігаїев. // Спготодепіх - топодгарі зегієв. - 2000. - 34 р. 27. Зп,игко М., Ббапухп Т., Оапузп О. ЕнНесі ої Шіосуапаце оп Ше асіїміу ої Біоса соадшіайоп
Тасіог МІ. // Наетайіодіса. Арзігасі роок. - 2016. - М. 101, 51. - Р. 878. 28. Те адіадповіз ої моп М/ПШебгапає аізеазе: а диідейпе йїот Ше ОК Наєеторнпніїйа Сепіге
БРосіог5 Огдапігайоп / М. І амап еї аї|. // Наеторпіїа. - 2004. - М. 10. - Р. 199-217. 29. Тпіосуапаїе апа Нуагохуї іоп5 іпасіїмайе Ше з5сгаріє адепі. / Ргивіпег 5., Стоп 0., МеКіпіву
М., еї аї. // Ргос Маї! Асай 5сі О5А. - 1981. - М. 78, Мо 7. - Р. 4606-4610.
Claims (1)
- ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІСпосіб одержання комплексного препарату фактора зсідання крові МІП ії фактора фон Віллебранда, при якому виконують антивірусну сольвент-детергентну обробку плазми, кріососадження, переосадження кріоосаду на гелі гідроксиду алюмінію та поліетиленгліколем (ПЕГ-4000), іонообмінну хроматографію на ОЕАЕ-Зерпагобзе та негативну афінну сорбцію на 30 макропористих кремнеземних сорбентах з лігандами-активними триазиновими барвниками, який відрізняється тим, що як додаткові процедури для антивірусного захисту та очищення перед етапом кріоосадження та подальшого фракціонування пропонуються витримка плазми у 1,0 М розчині тіоціанату амонію протягом 60 хвилин при 22 "С, після чого проведення іонообмінної хроматографії на ОЕАЕ-5ЗерНнагозе зі ступінчатою елюцією комплексу 0,1-0,3. М 35 розчином натрію хлориду.о Плазмакрові Вірусна інактивація і (сольвент-детергент -- тіоціанат) Крюпреципітація | щ Супернатант : Осад о Солюбілізація - Вірус-безпечний розчин , | Осад (білки і Осадження АКОН); пн - я о протромбінового Ко - Я ня | комплексу) 000 Єупернатанто ( / Осадження з ПЕГ-4000 Осад (фібриноген, пон фібронектин с таіїн. / білки) о Супнернатант / Іонообмінна хроматографія на ВЕАЕ-зернагове і Афінцча хроматографія на кремнеземчих сорбентах з барвниками-лігандами : о Очищений комплекс ЕМП ЕМ ШУМ
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU202107204U UA151581U (uk) | 2021-12-13 | 2021-12-13 | Спосіб одержання комплексного препарату фактора зсідання крові viii |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU202107204U UA151581U (uk) | 2021-12-13 | 2021-12-13 | Спосіб одержання комплексного препарату фактора зсідання крові viii |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA151581U true UA151581U (uk) | 2022-08-17 |
Family
ID=89901817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAU202107204U UA151581U (uk) | 2021-12-13 | 2021-12-13 | Спосіб одержання комплексного препарату фактора зсідання крові viii |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA151581U (uk) |
-
2021
- 2021-12-13 UA UAU202107204U patent/UA151581U/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106721B (fi) | Menetelmä ihmisen standardisoidun, korkean puhtauden omaavan von Willebrand -tekijän konsentraatin valmistamiseksi | |
| AU621148B2 (en) | Removal of process chemicals from labile biological mixtures by hydrophobic interaction chromatography | |
| EP0315968B1 (en) | Plasma and recombinant protein formulations in low ionic strength media | |
| US20080242844A1 (en) | Ultra-high Yield Intravenous Immune Globulin Preparation | |
| US7879332B2 (en) | Ultra-high yield intravenous immune globulin preparation | |
| AU2003244850B2 (en) | Processes for the preparation of fibrinogen | |
| CN106459140A (zh) | 用于纯化免疫球蛋白的方法 | |
| NO324659B1 (no) | Utvinning av von Willebrand-faktor ved kationebytterkromatografi samt preparat inneholdende slik faktor og anvendelse derav. | |
| CA2285935C (en) | An immunotolerant prothrombin complex preparation | |
| JP4445386B2 (ja) | ウィルス不活性化トロンビン調製物の製造方法 | |
| CA2068069C (en) | Blood coagulation factor xi concentrate having high specific activity, suitable for therapeutic use, and process for preparing same | |
| CN107163138A (zh) | 一种人血浆蛋白α1‑抗胰蛋白酶的分离纯化方法 | |
| JP3650937B2 (ja) | 治療に使用するためのインター−α−トリプシンインヒビター濃縮物の調製方法、およびそのようにして得られる濃縮物 | |
| US8293242B2 (en) | Ultra-high yield of alpha-1-anti-trypsin | |
| RU2649363C2 (ru) | СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ УДАЛЕНИЯ FXI и FXIa ИЗ РАСТВОРОВ, СОДЕРЖАЩИХ УКАЗАННЫЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ | |
| JPS6072818A (ja) | ヒト血漿の低温殺菌法 | |
| US4822872A (en) | Method of purifying factor VIII | |
| WO1998030230A1 (fr) | Compositions proteinees et procede de production | |
| US10806755B2 (en) | Plasma-supplemented formulation | |
| UA151581U (uk) | Спосіб одержання комплексного препарату фактора зсідання крові viii | |
| JP4105249B2 (ja) | α２プラスミンインヒビターの製造方法 | |
| Schmidt et al. | Blood derivative therapy | |
| Grancha et al. | Factor IX | |
| RU2559576C1 (ru) | Способ получения вирусбезопасного полного протромбинового комплекса | |
| JPH0725696B2 (ja) | プラスミノ−ゲンの安定化方法 |