RU2097047C1 - Препарат человеческого фактора xi свертывания крови и способ его получения - Google Patents
Препарат человеческого фактора xi свертывания крови и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2097047C1 RU2097047C1 SU925011788A SU5011788A RU2097047C1 RU 2097047 C1 RU2097047 C1 RU 2097047C1 SU 925011788 A SU925011788 A SU 925011788A SU 5011788 A SU5011788 A SU 5011788A RU 2097047 C1 RU2097047 C1 RU 2097047C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- factor
- buffer solution
- sodium chloride
- solution
- filter
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6443—Coagulation factor XIa (3.4.21.27)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21027—Coagulation factor XIa (3.4.21.27)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, точнее к препарату человеческого фактора XI с высокой удельной активностью, полученного по способу, включающему стадию фильтрации-адсорбции и единственную стадию хроматографии на катионнообменной смоле. Полученный концентрат прекрасно используют для терапевтического применения при заместительной терапии в случаях недостаточности фактора XI. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к способу получения фактора X1 человеческой плазмы с очень высокой удельной активностью, предназначенного для терапевтического применения.
Фактор X1 или плазменный предшественник тромбопластина представляет собой гликопротеин, который, с одной стороны, составляет часть контактной фазы в механизме гомостаза за счет своего активирующего действия на фактор IX и, с другой стороны, составляет часть фибринолитической системы за счет своего активирующего действия на плазминоген.
Недостаточность фактора XI является наследственной и выражается в виде аутосомного рецессивного признака. Эта недостаточность является редкой, но она распространена у некоторых народностей Среднего Востока.
Как и для других факторов, недостаточность которых является редкой (фактор V, XIII, X), очищенные терапевтические продукты, полученные на основе человеческой плазмы, являются еще редкими или несуществующими, а единственная заместительная терапия осуществляется при помощи всей плазмы или всплывшей фракции криоосажденной плазмы, однако это приводит к одновременному введению бесполезных количеств других протеинов плазмы и, следовательно, к риску протекания различных вторичных существенных реакций после многократных инъекций.
Очистка фактора XI в опытном масштабе могла быть осуществлена лишь с трудом и при условии использования сильных ингибиторов, что указывает на то, что эта молекула является очень лабильной. Очистка была осуществлена в результате последовательности из 4 или 5 стадий и афинной хроматографии, либо исходя из плазмы (Bouma et Griffin, J Biol. chem. 1977, 252, 6432-6437), либо исходя из тромбоцитов (Schiffman et Yeh, Thromb, Res. 1990, 60, 87-97). Препарат бычьего фактора X1 высокой чистоты также очищался, исходя из 20 л плазмы методами осаждения и хроматографии, причем совокупность стадий была проверена примерно за 9 дн (Koide et al. Methods in Enzymology Blood clotting enzymes. 1975, pp 65-73). Единственный препарат с качеством, совместимым с терапевтическим применением, был описан (Winkelman at el. Internat. Congress ISBT-BBTS, London, 1988) в результате адсорбции на гепарин-сефарозе после извлечения факторов VIII и IX, однако его удельная активность не превышает 5 Ед/мг протеина, и он содержит большое количество остаточного AT III.
Таким образом, цель изобретения разработать новый способ очистки, приспособленный к очень большим объемам плазмы, который позволяет получать за небольшое число стадий, простых для промышленного осуществления, концентрат фактора XI с качеством, пригодным для терапевтического применения.
Следовательно, настоящее изобретение относится к концентрату человеческого фактора XI, получение которого включает только две стадии: первая представляет собой фильтрацию-адсорбцию, которая удерживает достаточно селективно фактор XI; после десорбции последнего он подвергается второй стадии, которая представляет собой хроматографию на катионообменной смоле.
Препарат фактора XI подвергается классической обработке для вирусной инактивации под действием растворителя-детергента перед хроматографической стадией, причем последняя позволяет полностью удалять остаточные продукты, оставшиеся после этой обеззараживающей стадии.
Способ по настоящему изобретению позволяет получать фактор XI для терапевтического применения, исходя из примерно 1 100 л плазмы, за достаточно короткое время (примерно 28 ч), которое включает 8 ч обработки для инактивации вирусов.
Способ очистки по настоящему изобретению применяется для всплывающей фракции криоосажденной плазмы и может быть приспособлен для объемов от 1 000 до 1 200 л.
Первая стадия очистки представляет собой фильтрации на батарее из 3 фильтрующих элементов с пористостью, заключенной между 0,5 и 2 мкм, которые в основном заряжены отрицательно (фильтры Зета плюс , поставленные фирмой Куно, Process Filtration Products, филиалом Commercial Intertech Corp. USA, которые описаны в патентах США N 4783262 и 4859340 и называются ниже "фильтры Куно"). Эти фильтры образованы очищенной целлюлозой, перлитами и небольшим количеством смолы, заряженной положительно. Могут также использоваться другие системы фильтров, имеющиеся в распоряжении торговли.
Фильтры промываются буферным цитрат-фосфатным раствором, содержащим цитрат натрия, двунатриевый фосфат, фосфат калия, хлорид натрия и двунатриевую Эдта, и доводятся до значения pH, заключенного между 5,5 и 6,5, а предпочтительно до значения pH 6. Эта стадия фильтрация удаляет большую часть плазменных протеинов.
Фактор XI, который остается адсорбированным на фильтрационных слоях вследствие их отрицательного заряда, десорбируется с них в результате увеличения ионной силы буферного раствора путем регулирования конечной концентрации хлорида натрия от 0,5 до 2 M. К последнему буферному раствору прибавляется еще небольшое количество антитромбина III (АТ III) от 0,1 до 0,2 Ед/мл, чтобы защитить фактор XI от действия протеаз.
Фракция после десорбции, диализа и концентрирования затем вводится в хроматографическую колонку с катионообменной смолой, в частности, с гелем сульфата сефарозы, приведенной в равновесие с буферным раствором, образованным цитратом натрия, хлоридом натрия, лизином и оргинином, при значении pH от 5,5 до 6,5, а предпочтительно при pH 6.
Эта колонка пропускает имеющиеся загрязняющие протеины и агенты для вирусной инактивации.
Гель сульфата сефарозы неожиданным образом имеет очень большую удерживающую способность по отношению к фактору XI (от 300 до 450 Ед/мл геля), что позволяет избежать последующей стадии ультрафильтрации, которая приводит к уменьшению выхода. Более того, связывание на сульфате сефарозы позволяет проводить элюирование при помощи практически физиологического буферного раствора, тогда как другие (описанные выше), которые основаны на сульфопропильных группировках, требуют более жестких условий элюирования.
После промывания колонки цитрат-фосфатным буферным раствором, содержащим цитрат натрия, двунатриевый фосфат, фосфат калия, хлорид натрия, лизин и аргинин, который имеет значение pH, заключенное между 6,1 и 6,9, а предпочтительно значение pH 6,5, фактор XI десорбируется в результате увеличения значения pH буферного раствора между 7 и 8, предпочтительно до 7,5, и концентрации хлорида натрия от 0,15 до 0,20 M, а предпочтительно до 0,17 M.
С момента своего элюирования фактор XI стабилизируется путем прибавления от 0,5 до 3 Ед/мл АТ III высокой чистоты и от 0,5 до 4 Ед/мл гепарина. Затем раствор стерилизуется путем фильтрации, доводится до кондиции и лиофилизируется.
Коэффициент очистки по настоящему способу превышает 10000 относительно исходной плазмы.
Фактор XI, полученный по способу в соответствии с настоящим изобретением, имеет удельную активность, равную по меньшей мере 100 Ед/мг протеинов.
Высокая чистота полученного фактора XI подтверждается методом электрофореза на геле полиакриламида-SDS, при помощи биохимических анализов, а его безвредность при помощи биологических тестов на животных.
Концентрат фактора XI, полученный по способу в соответствии с настоящим изобретением, является, таким образом, особенно хорошо приспособленным для терапевтического применения, в частности, в виде заместительной терапии в случаях врожденной или приобретенной недостаточности фактора XI.
Следующий пример иллюстрирует вариант осуществления по настоящему изобретению, не ограничивая однако его сферу действия.
Пример. Исходный материал.
Каждая партия фактора XI получается исходя из объема примерно 1000 литров всплывающей фракции криоосажденной человеческой плазмы.
Первая стадия очистки.
Всплывающая фракция криоосажденной плазмы пропускается через фильтрующие элементы "фильтров Куно", расположенных в батареи по три. Используют либо фильтры с размерами 0,5-1 мкм (типа 50 S), либо фильтры с размерами 1-2 мкм (типа 30 S).
После удаления фильтрата, который содержит большинство протеинов всплывающей фракции криоосажденной плазмы, фильтрующие элементы промываются цитрат-фосфатным буферным раствором, содержащим 5 мМ цитрата натрия, 5 мМ двунатриевого фосфата, 5 мМ фосфата калия, 0,065 М хлорида натрия и 0,5 мМ двунатриевой ЭДТА, и доводится до значения pH 6 при помощи лимонной кислоты.
Наблюдают относительно селективную адсорбцию фактора XI на фильтрационных слоях.
Фактор XI десорбируется с фильтров в результате увеличения ионной силы промывающего буферного раствора путем регулирования концентрации NaCl до значения 1 М. К нему прибавляют также 0,2 Ед/мл АТ III, чтобы защитить фактор XI от действия остаточных плазменных протеаз, ЭДТА буферного раствора также участвует в этом защитном действии.
Выделенный таким образом раствор фактора XI концентрируется в 30 раз и диализируется для удаления ЭДТА при помощи системы для ультрафильтрации Миллипор , образованной 10 кассетами с мембранами 10 K.
Буферный раствор для диализа состоит из 5 мМ цитрата натрия, 0,14 М хлорида натрия, 5,5 мМ L-лизина и 20 мМ L-аргинина и имеет pH 6.
Раствор после диализа пропускается через фильтр 0,45 мкм DSLK2NLP (PALL ) для осветления раствора и удаления, в случае необходимости, бактериальных загрязнений.
Обработка для вирусной инактивации.
Раствор, содержащий фактор XI, подвергается обработке при помощи растворителя-детергента, известного своей эффективностью против вирусов с липидной оболочкой (Horowitz et al. Transfusion, 1985, 25, 516-522), и которая включает инкубацию в течение 8 ч при 25oC в присутствии 0,3% три-н-бутил-фосфата (ТнБФ) и 1% Твина 80.
Вторая стадия очистки.
Используют хроматографическую колонку с катионообменной смолой, в частности, с гелем "сульфата сефарозы со стабильным потоком" (поставленная фирмой Фармация, Уппсала, Швеция).
Колонка приводится в равновесие с буферным раствором для диализа, описанным выше.
Поместив протеиновый раствор в колонку, промывают последнюю при помощи 10-15 объемов буферного раствора для промывания, чтобы удалить слабо адсорбированные протеины и агенты для вирусной инактивации. Этот буферный раствор для промывания содержит 10 мМ цитрата натрия, 5 мМ двунатриевого фосфата, 5 мМ фосфата калия, 0,12 М хлорида натрия, 27 мМ лизина и 11,5 мМ аргинина с pH 6,5.
Линейная скорость потока буферного раствора для приведения в равновесие, промывания и элюирования составляет величину 50 см/ч.
Фактор XI элюируется из колонки в результате увеличения значения pH буферного раствора до величины 7,5 и увеличения концентрации NaCl до величины 0,17 М.
С начала его элюирования к фактору XI прибавляется 2 Ед/мл Ат III (т.е. примерно 1,5-2,5% от содержания фактора XI) и 5 Ед/мл гепарина (т.е. 1,5-2,5% от содержания фактора XI) для его стабилизации. (Оба продукта являются высокой частоты и с качеством, пригодным для инъекции человеку).
Полученный таким образом раствор фактора XI стерилизуется путем фильтрации на фильтре 0,22 мкм DSLK1NFZP (PALL), распределяется (по 10 мл на пузырек) и лиофилизируется.
Биохимические и биологические анализы концентрата фактора XI.
Были проанализированы шесть последовательных партий.
Удельная активность фактора XI составляет 130-150 Ед/мг протеинов (т.е. Ф XI + АТ III). Перед прибавлением АТ III удельная активность составляет 210 Ед/мг.
Фактор XI, доведенный примерно до 100-120 Ед/мл перед лиофилизацией, имеет коагулирующую активность от 90 до 110 Ед/мл.
Таблицы показывают характеристики очищенного продукта.
Малое количество протеиновых загрязнений (за исключением специально добавленного АТ III) подтверждается методом иммунонефелометрии.
Электрофорез на геле полиакриламида-SDS показывает одну основную полосу при 160 KDа и одну небольшую полосу при 62 КДа, которая соответствует АТ III. После восстановления протеинов β -меркаптоэтанолом не детектируется никакая полоса в области 50-30 КDа, что доказывает, что молекулы фактора XI не были активированы в ходе процесса очистки (Bouma et Griffin, Blood coagulation, Ed. Hemker, 1986, p. 103-129).
Отсутствие остаточного загрязнения за счет факторов коагуляции и компонентов кининной системы тщательно контролируется в соответствии с классическими методами.
После воссоздания лиофилизированного продукта на животных были проведены классические тесты по определению допустимой для организма дозы:
тест тромбогеничности на кроликах,
тест гипотензии на крысах,
тест токсичности на мышах.
тест тромбогеничности на кроликах,
тест гипотензии на крысах,
тест токсичности на мышах.
Тесты на кроликах показывают, что продукт не является тромбогенным, что DE50 (эффективная доза 50) превышает 1000 Ед ФXI/кг, тогда как тот же самый параметр составляет от 40 до 60 Ед/кг для концентрата PPSB, который, следовательно, является намного более тромбогенным и может эффективно вызывать явления тромбоза и внутрисосудистого свертывания крови, распространенного у людей при большой дозе.
Концентрат не вызывает явлений гипотензии, когда он вводится внутривенным путем крысам с дозой величиной 50 Ед ФXI/кг. Это модельное животное является очень чувствительным к присутствию плазменных компонентов с вазоактивными свойствами, что доказывает отсутствие этих компонентов в концентрате фактора XI, полученном по описанному способу.
Введенный внутривенным путем мышам с большой дозой (2500 Ед/кг) он не вызывает никакого летального исхода и никакого отклонения в поведении в течение периода в 7 дн.
Claims (4)
1. Препарат человеческого фактора XI свертываемости крови, отличающийся тем, что его удельная активность составляет не менее 100 ед/мг белка и имеет качество, пригодное для терапии.
2. Способ получения фактора XI свертывания крови, включающий осаждение и хроматографию, отличающийся тем, что осаждение проводят методом фильтрации-адсорбции на серии фильтрующих элементов с пористостью 0,5 2,0 мкм, образованных целлюлозой и перлитами, несущими отрицательные заряды, а также небольшим количеством смолы, заряженной положительно, далее фильтр промывают буферным раствором с pH 5,5 6,5, содержащим цитрат натрия, двунатриевый фосфат, фосфат калия, хлорид натрия и двунатриевую соль ЭДТА, целевой продукт элюируют с фильтра буферным раствором в градиенте концентрации хлорида натрия 0,5 2,0 моль, при этом добавляют к раствору для элюирования 0,1 0,2 Ед/мл антитромбина III, очищают ароматографией на катионообменной смоле, состоящей из сульфатсефарозы, при этом колонку уравновешивают в буферном растворе, содержащем цитрат натрия, хлорид натрия, лизин и аргинин, при pH 5,5 6,5, затем колонку промывают буферным раствором, содержащим цитрат натрия, двунатриевый фосфат, фосфат калия, хлорид натрия, лизин и аргинин при pH 6,1 6,9, целевой продукт элюируют в градиенте pH 7 8 и хлориде калия 0,15 0,20 моль.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что десорбированный с фильтрующих элементов раствор фактора XI диализуют, концентрируют и подвергают обработке для вирусной анактивации.
4. Способ по пп.2 и 3, отличающийся тем, что раствор фактора XI после элюирования стабилизируют путем прибавления 0,5 3,0 Ед/мл антитромбина III и 0,5 4,0 Ед/мл гепарина на 100 Ед/фактора XI, затем лиофилизируют.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9105572 | 1991-05-07 | ||
FR9105572A FR2676231A1 (fr) | 1991-05-07 | 1991-05-07 | Concentre de facteur xi de la coagulation sanguine a haute activite specifique, approprie a usage therapeutique et son procede de preparation. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2097047C1 true RU2097047C1 (ru) | 1997-11-27 |
Family
ID=9412593
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU925011788A RU2097047C1 (ru) | 1991-05-07 | 1992-05-06 | Препарат человеческого фактора xi свертывания крови и способ его получения |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5252217A (ru) |
EP (1) | EP0512883B1 (ru) |
AT (1) | ATE156360T1 (ru) |
AU (1) | AU652043B2 (ru) |
BR (1) | BR9201718A (ru) |
CA (1) | CA2068069C (ru) |
DE (1) | DE69221369T2 (ru) |
DK (1) | DK0512883T3 (ru) |
EE (1) | EE03017B1 (ru) |
ES (1) | ES2107511T3 (ru) |
FR (1) | FR2676231A1 (ru) |
GR (1) | GR3025134T3 (ru) |
IL (1) | IL99567A (ru) |
LT (1) | LT3417B (ru) |
RU (1) | RU2097047C1 (ru) |
UA (1) | UA27733C2 (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003007983A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Novo Nordisk Health Care Ag | Pharmaceutical composition comprising factor vii polypeptides and factor xi polypeptides |
US20030040480A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-02-27 | Rasmus Rojkjaer | Pharmaceutical composition comprising factor VII polypeptides and factor XI polypeptides |
AU2004290869A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-02 | Novo Nordisk Health Care Ag | Therapeutic use of factor XI |
US20050181978A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-08-18 | Rasmus Rojkjaer | Therapeutic use of factor XI |
WO2006128497A1 (en) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation of factor xi |
PE20080913A1 (es) * | 2006-09-08 | 2008-08-21 | Wyeth Corp | Lavado de arginina en la purificacion de proteinas usando cromatografia de afinidad |
ATE546520T1 (de) * | 2007-01-04 | 2012-03-15 | Crucell Holland Bv | Faktor-xi-reinigung |
BRPI0920263B1 (pt) * | 2008-10-15 | 2021-09-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Compostos compreendendo um oligonucleotídeo modificado, composição e uso dos mesmos |
FR2974301B1 (fr) | 2011-04-20 | 2013-08-23 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de preparation d'un produit plasmatique deplete en un ou plusieurs facteurs thrombogenes |
FR2974366B1 (fr) * | 2011-04-20 | 2016-06-24 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de preparation d'un concentre de facteur xi |
IL212911A0 (en) | 2011-05-16 | 2011-07-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Immunoglobulin reduced in thrombogenic contaminants and preparation thereof |
DE102012022233A1 (de) | 2012-11-14 | 2014-05-15 | Instraction Gmbh | Verfahren zur Reinigung eines (Blut)plasmaproteins |
DE102012022234A1 (de) | 2012-11-14 | 2014-05-15 | Instraction Gmbh | Einstufiges Verfahren zur Reinigung von (Blut)Plasmaproteinen wie Albumin aus Gemischen |
FR3032621A1 (fr) | 2015-02-13 | 2016-08-19 | Lab Francais Du Fractionnement | Colle biologique et son utilisation comme medicament |
KR101941974B1 (ko) * | 2016-11-18 | 2019-01-24 | 주식회사 녹십자 | 혈장 단백질 정제시 fxi의 제거방법 |
US20210355497A1 (en) | 2018-05-09 | 2021-11-18 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing fxi expression |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4859340A (en) * | 1976-03-15 | 1989-08-22 | Cuno, Incorporated | Filter sheet |
US4783262A (en) * | 1987-03-30 | 1988-11-08 | Cuno Incorporated | Separator for cell type filter element |
-
1991
- 1991-05-07 FR FR9105572A patent/FR2676231A1/fr active Granted
- 1991-09-25 IL IL9956791A patent/IL99567A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-23 EP EP92401157A patent/EP0512883B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-23 AT AT92401157T patent/ATE156360T1/de active
- 1992-04-23 DK DK92401157.0T patent/DK0512883T3/da active
- 1992-04-23 DE DE69221369T patent/DE69221369T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-23 ES ES92401157T patent/ES2107511T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-29 AU AU15263/92A patent/AU652043B2/en not_active Expired
- 1992-05-06 RU SU925011788A patent/RU2097047C1/ru active
- 1992-05-06 CA CA002068069A patent/CA2068069C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-07 US US07/879,273 patent/US5252217A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-07 BR BR929201718A patent/BR9201718A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-12-29 LT LTIP265A patent/LT3417B/lt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-21 UA UA93002714A patent/UA27733C2/ru unknown
-
1994
- 1994-05-23 EE EE9400003A patent/EE03017B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-22 GR GR970402766T patent/GR3025134T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. Biol. Chem. - 1977, N 252, р.6432 - 6437, 1977. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69221369D1 (de) | 1997-09-11 |
EE03017B1 (et) | 1997-08-15 |
AU1526392A (en) | 1992-11-12 |
AU652043B2 (en) | 1994-08-11 |
DK0512883T3 (da) | 1998-03-16 |
UA27733C2 (ru) | 2000-10-16 |
CA2068069A1 (en) | 1992-11-08 |
DE69221369T2 (de) | 1998-03-19 |
LT3417B (en) | 1995-09-25 |
EP0512883B1 (fr) | 1997-08-06 |
BR9201718A (pt) | 1992-12-29 |
ATE156360T1 (de) | 1997-08-15 |
LTIP265A (en) | 1994-10-25 |
EP0512883A1 (fr) | 1992-11-11 |
ES2107511T3 (es) | 1997-12-01 |
FR2676231B1 (ru) | 1995-04-21 |
GR3025134T3 (en) | 1998-02-27 |
IL99567A (en) | 1996-01-19 |
US5252217A (en) | 1993-10-12 |
IL99567A0 (en) | 1992-08-18 |
FR2676231A1 (fr) | 1992-11-13 |
CA2068069C (en) | 2005-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2097047C1 (ru) | Препарат человеческого фактора xi свертывания крови и способ его получения | |
RU2088590C1 (ru) | Способ получения стандартизированного концентрата человеческого фактора виллебранда и концентрат, полученный этим способом | |
JP3094167B2 (ja) | 免疫血清グロブリンの精製方法 | |
US5854403A (en) | Method for isolation of highly pure von Willebrand Factor | |
RU1837880C (ru) | Способ разделени белков крови | |
CA2192683C (en) | Filtration | |
AU621148B2 (en) | Removal of process chemicals from labile biological mixtures by hydrophobic interaction chromatography | |
ES2281104T3 (es) | Proceso para separar el inhibidor de alfa-1-proteinasa de una pasta de fraccion cohn iv-1 + iv-4. | |
KR101917196B1 (ko) | 면역글로불린의 정제방법 | |
CA2491716C (en) | Processes for the preparation of fibrinogen | |
US4562072A (en) | Process for the pasteurization of antihemophilic cryoprecipitate (AHC) and antihemophilic cryoprecipitate prepared thereby | |
NO324659B1 (no) | Utvinning av von Willebrand-faktor ved kationebytterkromatografi samt preparat inneholdende slik faktor og anvendelse derav. | |
ZA200601206B (en) | Process for preparing an alpha-1-antitrypsin solution | |
US4749783A (en) | Viral inactivation and purification of active proteins | |
US5097019A (en) | Pharmaceutical containing tissue protein pp4, a process for the preparation of pp4 and for the pasteurization thereof, and the use of pp4 | |
CA1337688C (en) | Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants | |
US4822872A (en) | Method of purifying factor VIII | |
EP0339919A2 (en) | Method for purifying antithrombin-III and antithrombin-III preparation containing said antithrombin-III | |
WO1996034947A1 (en) | Method for activating prothrombin to thrombin | |
CN116322920A (zh) | 使用氧化硅吸附从血浆中纯化fviii | |
US9181323B2 (en) | Method for preparing a concentrate of factor XI | |
LV10194B (en) | Blood coagulation factor xi concentrate having high specific activity, suitable for therapeutic use, and process for preparing same | |
UA151581U (uk) | Спосіб одержання комплексного препарату фактора зсідання крові viii | |
RU2353386C1 (ru) | Способ получения концентрата ix фактора свертывания крови человека | |
JPH1053534A (ja) | α2プラスミンインヒビターの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20100507 |