CN102863513A - 一种醋酸去氨加压素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种醋酸去氨加压素的制备方法，属于多肽类药物生产技术领域，具体制备方法为：将RinkAMResin和Fmoc-Gly-OH进行反应，生成Fmoc-Gly-AMResin，然后依次偶合Fmoc-D-Arg-OH等基团生成Fmoc-Mpa(trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(trt)-Asn(trt)-Cys(trt)-Pro-D-Arg-Gly-AMResin，脱Fmoc后裂解、氧化得到1-6成环的Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH3，最后纯化、真空冻干得到醋酸去氨加压素。本方法收率高、成本低、环境友好、有利于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及多肽类药物生产技术领域，尤其是涉及一种制备醋酸去氨加压素的方法。
背景技术
醋酸去氨加压素，药物别名弥凝（Minirin），英文名称Desmopressin Acetate。是一种泌尿系统用药，主要用于中枢性尿崩症、夜间遗尿及血友病等，也用于肾尿液浓缩功能的测试，也可用作术后止血。
目前国内醋酸去氨加压素的制备方法主要由液相法和固相法。液相法产生较多废液，反应时间长，难纯化、后处理繁琐等问题，但在合适的浓度氧化成环效率极高，副产物较小。固相法合成Mpa(trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(trt)-Asn(trt)- Cys(trt)-Pro-D-Arg-Gly-AM Resin虽然高效简单，分子间成环肽产率极低，同时要求氨基树脂取代率较小等缺点。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明人提供了一种醋酸去氨加压素的制备方法。本方法具有高收率、低成本、环境友好、有利于规模化生产等优点。
本发明的技术方案如下：
一种醋酸去氨加压素的制备方法，具体制备方法如下：
（1）制备Fmoc-Gly-AM Resin：
Rink AM Resin用二氯甲烷浸泡至充分溶胀，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用25%哌啶/N,N-二甲基甲酰胺脱Fmoc保护基，洗涤后得到A产物；
取Fmoc-Gly-OH，1-羟基苯并三唑，N,N’-二异丙基碳二亚胺加入到无水N,N-二甲基甲酰胺中，在0~5℃活化后加入A产物，在25~35℃反应2~4 h后洗涤，得到Fmoc-Gly-AM Resin；
（2）制备Mpa(trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(trt)-Asn(trt)-Cys(trt)-Pro-D-Arg-Gly-AM Resin：
将步骤（1）所得Fmoc-Gly-AM Resin加入固相合成管中，用25%哌啶/N,N-二甲基甲酰胺脱Fmoc-Gly-AM Resin上的Fmoc保护基，，洗涤后得到B产物；
取Fmoc-D-Arg-OH，1-羟基苯并三唑，N,N’-二异丙基碳二亚胺加入到无水N,N-二甲基甲酰胺中，在0~5℃活化后加入B产物，在25~35℃反应1~3 h后洗涤，得到Fmoc-D-Arg-Gly-AM Resin；
重复上述过程，依次偶联Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(trt)-OH、Fmoc-Asn(trt)- OH、Fmoc-Gln(trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Mpa(trt)-OH，全部偶联完毕后，得到Mpa(trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(trt)-Asn(trt)-Cys(trt)-Pro-D-Arg-Gly -AM Resin；
（3）裂解Mpa(trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(trt)-Asn(trt)-Cys(trt)-Pro-D-Arg-Gly-AM Resin：
将三氟乙酸与苯甲硫醚按照质量比94:6混合配制成裂解液，取裂解液，加入步骤（2）制备好的Mpa(trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(trt)-Asn(trt)-Cys(trt)-Pro-D-Arg- Gly-AM Resin中，裂解初始温度为0~5℃，保持0.5~1h，逐渐升到20~30℃，保持2h，得到Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH3；
（4）氧化成环：
将步骤（3）Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH3加入适量纯化水中，配制成2g/L溶液，加入氧化剂双氧水1ml/L氧化液，反应1.5~2.0h，得到Mpa-Cys成环的Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH3；最后经过高效液相纯化和真空冻干得到高质量醋酸去氨加压素。
本发明有益的技术效果在于：
本发明操作简单，原料投料少，成本低，纯度高等优点，采用固-液结合的合成方法，具有固相合成法和和液相合成法高效，简单，同时也避免了二者的缺点：相比于液相法减少了大量废液，同时没有固相环化带来的聚合副产物，极大地提高了纯度和收率。
具体实施方式
下面对本发明进行具体描述。
步骤1：制备Fmoc-Gly-AM Resin。
称取Rink AM Resin（一种常见试剂，具体为一种带连接臂的氨基树脂）树脂10 g加入固相合成管中，用50 mL二氯甲烷浸泡30 min，使树脂充分溶胀，依次用70 mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤2次，依次用70 mL 25%哌啶/N,N-二甲基甲酰胺在30℃脱Fmoc保护基2次，第一次5 min、第二次15 min，中间用70 mL无水N,N-二甲基甲酰胺洗涤一次。然后依次用70 mL无水N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺各洗涤2、1、1、2次。
称取Fmoc-Gly-OH（N-芴甲氧羟基保护甘氨酸）4 g，1-羟基苯并三唑1.5 g，N,N’-二异丙基碳二亚胺1.8 mL加入到10 mL无水N,N-二甲基甲酰胺，在0~5℃活化5 min。加入上述固相合成管在30℃反应3 h，反应终点以茚三酮法检测为准。依次用70 mL无水N,N-二甲基甲酰胺洗涤2次，每次不少于1 min，得到Fmoc-Gly-AM Resin。
步骤2：Mpa(trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(trt)-Asn(trt)-Cys(trt)-Pro-D-Arg-Gly -AM Resin的制备。
将5 g Fmoc-Gly-AM Resin加入固相合成管中，依次用70 mL 25%哌啶/N,N-二甲基甲酰胺在30℃脱Fmoc-Gly-AM Resin上的Fmoc保护基2次，第一次5 min、第二次15 min，中间用70 mL无水N,N-二甲基甲酰胺洗涤一次，不少于1 min。依次用70 mL无水N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺各洗涤2、1、1、2次，每次不少于1min。
称取Fmoc-D-Arg-OH 3.5 g，1-羟基苯并三唑 1.3 g，N,N’-二异丙基碳二亚胺 1.5 mL加入到10 mL无水N,N-二甲基甲酰胺，在0~5℃活化5 min，加入上述固相合成管在30℃反应2 h，反应终点以茚三酮法检测为准。依次用70 mL无水N,N-二甲基甲酰胺洗涤2次，每次不少于1 min，得Fmoc- D-Arg-Gly-AM Resin。
重复上述过程，依次偶联Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(trt)-OH、Fmoc-Asn(trt)- OH、Fmoc-Gln(trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Mpa(trt)-OH。全部偶联完毕后，得到Mpa(trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(trt)-Asn(trt)-Cys(trt)-Pro-D-Arg-Gly -AM Resin。
步骤（3）：裂解Mpa(trt)-Tyr(tBu) -Phe-Gln-Asn(trt)-Cys(trt)-Pro-D-Arg-Gly-AM Resin。
将三氟乙酸与苯甲硫醚按照质量比94:6混合配制成裂解液，取30ml该裂解液，加入15g步骤（2）制备好的Mpa(trt)-Tyr(tBu) -Phe-Gly-Asn(trt)-Cys(trt)-Phe-D -Arg-Gly-AM Resin中，裂解初始温度为0~5℃，保持0.5h，逐渐升到20~30℃，保持1h，得到Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH3。
步骤（4）：氧化成环。
将步骤（3）Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH3加入适量纯化水中，配制成2g/L溶液，加入氧化剂双氧水1ml/L氧化液，反应1.5~2.0h，得到Mpa1-Cys6二硫健成环的Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH3；最后经过高效液相纯化和真空冻干得到高质量醋酸去氨加压素。
以上内容是醋酸去氨加压素合成路线最佳优选方案之一，以对本发明所做的进一步详细说明，但并不能认定本发明的具体实施只限于这些说明，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演及替换，都应当视为本发明保护范围。
Claims (1)
1.一种醋酸去氨加压素的制备方法，其特征在于具体制备方法如下：
（1）制备Fmoc-Gly-AM Resin：
Rink AM Resin用二氯甲烷浸泡至充分溶胀，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后用25%哌啶/N,N-二甲基甲酰胺脱Fmoc保护基，洗涤后得到A产物；
取Fmoc-Gly-OH，1-羟基苯并三唑，N,N’-二异丙基碳二亚胺加入到无水N,N-二甲基甲酰胺中，在0~5℃活化后加入A产物，在25~35℃反应2~4 h后洗涤，得到Fmoc-Gly-AM Resin；
（2）制备Mpa(trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(trt)-Asn(trt)-Cys(trt)-Pro-D-Arg-Gly-AM Resin：
将步骤（1）所得Fmoc-Gly-AM Resin加入固相合成管中，用25%哌啶/N,N-二甲基甲酰胺脱Fmoc-Gly-AM Resin上的Fmoc保护基，，洗涤后得到B产物；
取Fmoc-D-Arg-OH，1-羟基苯并三唑，N,N’-二异丙基碳二亚胺加入到无水N,N-二甲基甲酰胺中，在0~5℃活化后加入B产物，在25~35℃反应1~3 h后洗涤，得到Fmoc- D-Arg-Gly-AM Resin；
重复上述过程，依次偶联Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(trt)-OH、Fmoc-Asn(trt)- OH、Fmoc-Gln（trt）-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Mpa(trt)-OH，全部偶联完毕后，得到Mpa(trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(trt)-Asn(trt)-Cys(trt)-Pro-D- Arg-Gly-AM Resin；
（3）裂解Mpa(trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(trt)-Asn(trt)-Cys(trt)-Pro-D-Arg-Gly-AM Resin：
将三氟乙酸与苯甲硫醚按照质量比94:6混合配制成裂解液，取裂解液，加入步骤（2）制备好的Mpa(trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(trt)-Asn(trt)-Cys(trt)-Pro-D -Arg-Gly-AM Resin中，裂解初始温度为0~5℃，保持0.5~1h，逐渐升到20~30℃，保持1~2h，得到Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH3；
（4）氧化成环：
将步骤（3）制备得到的Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH3加入适量纯化水中，配制成2g/L溶液，加入氧化剂双氧水1ml/L氧化液，反应1.5~2.0h，得到Mpa-Cys成环的Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH3；最后经过高效液相纯化和真空冻干得到高质量醋酸去氨加压素。
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