CN110746491A - 一种缩宫素的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种缩宫素的生产方法，包括以下步骤：以AM Resin为载体，在缩合剂的作用下，与Fmoc‑链接剂在有机溶剂中反应，得到Fmoc‑Rink Amide AM Resin；采用Fmoc固相多肽逐步缩合法，根据缩宫素的肽序，利用Fmoc‑Rink Amide AM Resin在缩合剂的作用下，在有机溶剂中依次连接Fmoc‑Gly‑OH、Fmoc‑Leu‑OH、Fmoc‑Pro‑OH、Fmoc‑Cys(Trt)‑OH、Fmoc‑Asn‑OH、Fmoc‑Gln‑OH、Fmoc‑Ile‑OH、Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH和Boc‑Cys(Trt)‑OH，其间依次脱去Fmoc保护基团，得到缩宫素肽树脂；裂解、沉降、洗涤、干燥后得到线性缩宫素粗品；将线性缩宫素粗品的水溶液与I2/甲醇溶液进行环化反应，反应完全后纯化，得到所述缩宫素。

Description

一种缩宫素的生产方法
技术领域
本发明涉及多肽合成技术领域，尤其涉及一种缩宫素的生产方法。
背景技术
缩宫素，英文名为Oxytocin，分子式为：C43H66N12O12S2，分子量为1007.2，化学结构式：Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2(二硫键:Cys1-Cys6)。缩宫素为多肽类激素子宫收缩药物，可间接刺激子宫平滑肌收缩及刺激乳腺的平滑肌收缩，在生物医药领域具有广泛的应用。
申请号为201710158573.0的中国专利公开了一种多肽液相合成缩宫素的方法，申请号为201510001735.0的中国专利公开了一种卡贝缩宫素的合成工艺。而目前国内缩宫素固相合成方法主要有以下缺陷：1，起始树脂AM Resin或RINK Amide替代度偏低，很少超过1.0mmol/g，造成树脂、溶剂、裂解试剂浪费；2，氨基酸原料过量严重，一般都是2-4倍投料；3，单保护替代原料利用少，提高了生产成本；4，洗涤、脱保护次数过多；5，环化工艺繁琐。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种缩宫素的生产方法，本发明的方法采用最小保护策略，降低了原料成本，减少了合成步骤。
本发明的一种缩宫素的生产方法，包括以下步骤：
(1)以AM Resin为载体，在缩合剂的作用下，与Fmoc-链接剂(Fmoc-Linker)在有机溶剂中反应，得到Fmoc-Rink Amide AM Resin，其中，所述AM Resin的替代度不低于2.0mmol/g；
(2)采用Fmoc固相多肽逐步缩合法，根据缩宫素的肽序，从N端至C端，利用所述Fmoc-Rink Amide AM Resin在缩合剂的作用下，在有机溶剂中依次连接进行氨基酸的活化偶联，所述氨基酸依次为Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Boc-Cys(Trt)-OH，其间依次脱去Fmoc保护基团，得到缩宫素肽树脂；
(3)在裂解液的作用下，将所述缩宫素肽树脂进行裂解反应2-3h，反应温度为5-15℃，裂解完成后经沉降、洗涤、干燥后得到线性缩宫素粗品；
(4)将所述线性缩宫素粗品的水溶液与I2/甲醇溶液进行环化反应，反应完全后纯化，得到所述缩宫素。
进一步地，在步骤(1)中，AM Resin为氨甲基树脂。Fmoc-链接剂指的是“4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧乙酸”，Cas号：145069-56-3，分子量：539.58。
优选地，在步骤(1)中，起始树脂AM Resin的替代度不低于2.0mmol/g，最高可到2.5mmol/g，减少了缩宫素生产过程中树脂、溶剂、裂解液等原料的用量。
进一步地，在步骤(1)或(2)中，所述缩合剂为DIC和HOBt或HBTU、HOBt和DIEA。
进一步地，在步骤(1)中，所述AM Resin和Fmoc-链接剂的摩尔比为1:1.3-1.7。
进一步地，在步骤(1)中，反应温度为30±5℃，反应时间为2.5-3h。
进一步地，在步骤(2)中，氨基酸的活化偶联过程中，采用DBLK(20％哌啶/DMF)脱去Fmoc保护基团。
进一步地，在步骤(2)中，所述缩合剂与Fmoc-Rink Amide AM Resin的摩尔比为1：1.3-1.7，每一步氨基酸的活化偶联过程中，所使用的氨基酸与Fmoc-Rink Amide AM Resin的摩尔比为1:1.3-1.7。
进一步地，在步骤(2)中，活化偶联反应温度为30±5℃，反应时间为2.5-3h。
优选地，在步骤(1)和(2)中，有机溶剂为DMF。
进一步地，在步骤(2)中，还包括干燥缩宫素肽树脂的步骤。
进一步地，在步骤(2)中，前9步偶联结束(即Boc-Cys(Trt)-OH偶联完成)后DMF洗涤2次，脱Fmoc保护1次，脱Fmoc保护结束后采用DMF洗涤4次，替代常规的偶联结束后DMF洗涤3次，脱Fmoc保护2次，脱Fmoc保护结束DMF洗涤5-6次，减少了溶剂使用量和洗涤次数。
进一步地，在步骤(3)中，以体积分数计，所述裂解液包括85-95％三氟乙酸、3-7％苯甲硫醚、1-3％苯甲醚和1-5％的1,2-乙二硫醇。
进一步地，在步骤(3)中，所述裂解液的加入量为5-10mL/g缩宫素肽树脂。
进一步地，在步骤(3)中，采用甲基叔丁基醚或无水乙醚进行沉降。
进一步地，在步骤(4)中，采用高效液相色谱法进行纯化，纯化时包括
(S1)A相：1‰TFA水溶液；B相：乙腈；采用梯度洗脱，B相17-33％，洗脱30min，收集纯度大于98.5％样品；
(S2)对步骤(S1)收集的纯度大于98.5％样品进行进一步纯化，纯化时使用的A相：50mmol/L的NH4Ac水溶液和0.4‰醋酸水溶液；B相：乙腈，其中梯度洗脱条件如下：
第0-10min：A相：95％，B相5％，其中，A相为50mmol/L的NH4Ac水溶液；
第10-20min，A相：95％，B相5％，其中，A相为0.4‰醋酸水溶液；
第20-40min，A相：50％，B相50％，其中，A相为0.4‰醋酸水溶液；
收集纯度大于99.5％的样品，即得到缩宫素纯品。
如无特殊说明，本发明中，“替代度”指的是单位量的树脂所负载的物质的摩尔量，单位为“mmol/g”，其它各英文缩写所代表的含义如表1所示。
表1本发明相关名词解释
缩写 含义
Fmoc 9-芴甲氧羰基
Boc 叔丁氧羰基
Trt 三苯甲基
HOBt 1-羟基苯并三唑
tBu 叔丁基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DIC N,N'-二异丙基碳二亚胺
TFA 三氟乙酸
DBLK 20％六氢吡啶/80％DMF溶液
HPLC 高效液相色谱
NH<sub>4</sub>Ac 醋酸铵
I<sub>2</sub> 碘
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明在合成缩宫素的过程中，当偶联Asn、Gln和C端的Cys时，使用Fmoc-Asn-OH、Fmoc-Gln-OH和Boc-Cys(Trt)-OH替代常规合成方法中常用的Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH和Fmoc-Cys(Trt)-OH，降低了原料成本，简化了合成步骤。
本发明的粗肽水溶液直接在I2/甲醇溶液作用下环化，可使用醋酸滴定至溶液澄清中止环化进程，工艺简单、方便快捷。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是实施例3所制备的线性缩宫素粗肽的HPLC图；
图2是实施例4所制备的纯化后的缩宫素产品的HPLC图；
图3是实施例4所制备的纯化后的缩宫素产品的MS图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：Fmoc-Rink Amide AM Resin的制备
称取AM Resin 1750g(替代度2.0mmol/g)，用8L DMF浸泡30min，使树脂充分溶胀。称取Fmoc-Linker:2832.5g、HOBt:709.3g、DIC:812.7mL，加入到6L无水DMF中，活化15min。将活化后的Fmoc-Linker与溶胀后的AM Resin加入反应釜在30±5℃下反应2.0～4.0h，反应终点以茚三酮法检测为准，反应完全后得到Fmoc-Rink Amide AM Resin，并用10L无水DMF洗涤产物2次，每次不少于1.0min。以上反应路线如下：
Figure BDA0002296571040000041
实施例2：Boc-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Ile-Gln-Asn-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-RinkAmide AM Resin的制备
(1)Fmoc-Gly-Rink Amide AM Resin的制备：
首先脱除Fmoc-Rink Amide AM Resin的Fomc保护基：采用10L的DBLK溶液处理Fmoc-Rink Amide AM Resin，反应温度为30±5℃，反应时间30min。反应结束后，用10L无水DMF洗涤4次，每次不少于1min，得到H-Rink Amide AM Resin。以上反应路线如下：
Figure BDA0002296571040000042
然后，称取Fmoc-Gly-OH:1559.3g，HOBt:709.3g，DIC:812.7mL，加入到6L无水DMF中，活化15min。将活化产物与H-Rink Amide AM Resin加入反应釜，在30±5℃下反应2.5-3h，反应终点以茚三酮法检测为准，反应完全后用10L无水DMF洗涤2次，每次不少于1.0min，得Fmoc-Gly-Rink Amide AM Resin。以上反应路线如下：
Figure BDA0002296571040000043
(2)按照Fmoc-Gly-Rink Amide AM Resin的制备方法和条件，依次偶联Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Boc-Cys(Trt)-OH，每次偶联氨基酸之前，均需采用DBLK溶液脱除Fmoc保护基，然后再与相应的Fmoc保护的氨基酸反应。
各氨基酸的偶联反应路线依次如下：
第2位氨基酸的偶联
Figure BDA0002296571040000051
第3位氨基酸的偶联：
Figure BDA0002296571040000052
第4位氨基酸的偶联：
Figure BDA0002296571040000053
第5位氨基酸的偶联：
Figure BDA0002296571040000054
第6位氨基酸的偶联：
Figure BDA0002296571040000055
第7位氨基酸的偶联：
Figure BDA0002296571040000056
第8位氨基酸的偶联：
第9位氨基酸的偶联：
Figure BDA0002296571040000061
第9位氨基酸偶联完毕后，依次用15L DMF洗涤产物3次，每次不少于1min，然后再用15L MeOH洗涤产物3次，每次不少于5min，抽干后得Boc-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Ile-Gln-Asn-Cys(Trt)-Por-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin肽树脂。
实施例3：树脂肽裂解
将实施例2制备的Boc-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Ile-Gln-Asn-Cys(Trt)-Por-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin加入到裂解反应釜，配制60L裂解液，其中，三氟乙酸、苯甲硫醚、苯甲醚、1 2-乙二硫醇的体积比为0:5:2:3，降温至10℃后在搅拌条件下加入裂解反应釜中，在10℃下搅拌反应2.5-3h。反应结束后过滤除去树脂，将滤液加入到300L冰甲基叔丁基醚中沉降，高速离心得到粗肽，粗肽用甲基叔丁基醚洗涤3遍，真空干燥得线性缩宫素粗肽：Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Por-Leu-Gly-OH。以上反应路线如下：
Figure BDA0002296571040000062
图1为本实施例所制备的线性缩宫素粗肽的HPLC图。表2为图1中各峰的含量统计结果。HPLC结果显示，其线性缩宫素粗肽纯度为97.27％。
表2线性缩宫素粗肽的HPLC统计结果
实施例4：线性缩宫素粗肽环化
将实施例3制备的线性缩宫素粗肽溶于纯化水中，配制成浓度为2mmol/L溶液，搅拌滴加浓度为2mmol/L的I2/甲醇溶液至溶液微黄(氧化环合)，醋酸滴定至溶液澄清中止环化进程，反应结束。反应路线如下：
Figure BDA0002296571040000071
氧化环合后，使用孔径为0.45μm的滤膜过滤溶液，采用高效液相色谱进行纯化，纯化的条件为：第一步流动相：A相：1‰TFA(量取TFA约20mL，加水至约20L)；B相：乙腈。采用梯度洗脱，B相17-33％，洗脱30min，收集纯度大于98.5％样品。
第二步转盐，流动相：A相：1)50mmol/L的NH4Ac水溶液，2)0.4v‰醋酸；B相：乙腈。采用以下表3中的方法梯度洗脱。
表3梯度洗脱条件
时间 A相(％V/V) B相(％V/V)
0-10 95(50mmol/L的NH<sub>4</sub>Ac) 5
10-20 95(0.4‰醋酸) 5
20-40 50(0.4‰醋酸) 50
在第20-40min，收集纯度大于99.5％的样品。
浓缩冷冻干燥得醋酸盐缩宫素，得成品755.25g，纯度99.63％，最大单杂0.13％，总收率达50％。以上反应路线如下：
Figure BDA0002296571040000072
图2-3分别为本实施例所制备的纯化后的缩宫素产品的HPLC图和MS图。表4为图2中各峰的含量统计结果。结果表明，本发明可获得高纯度的缩宫素，HPLC结果显示，其纯度为99.63％。
表4纯化后的缩宫素产品的HPLC统计结果
Figure BDA0002296571040000073
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种缩宫素的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以AM Resin为载体，在缩合剂的作用下，与Fmoc-链接剂在有机溶剂中反应，得到Fmoc-Rink Amide AM树脂，其中，所述AM Resin的替代度不低于2.0mmol/g；
(2)采用Fmoc固相多肽逐步缩合法，根据缩宫素的肽序，从N端至C端，利用所述Fmoc-Rink Amide AM Resin在缩合剂的作用下，在有机溶剂中依次连接进行氨基酸的活化偶联，所述氨基酸依次为Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Boc-Cys(Trt)-OH，其间依次脱去Fmoc保护基团，得到缩宫素肽树脂；
(3)在裂解液的作用下，将所述缩宫素肽树脂进行裂解反应，反应温度为5-15℃，裂解完成后经沉降、洗涤、干燥后得到线性缩宫素粗品；
(4)将所述线性缩宫素粗品的水溶液与I2/甲醇溶液进行环化反应，反应完全后纯化，得到所述缩宫素。
2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于：在步骤(1)或(2)中，所述缩合剂为DIC和HOBt或HBTU、HOBt和DIEA。
3.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述AM Resin和Fmoc-链接剂的摩尔比为1:1.3-1.7。
4.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于：在步骤(2)中，氨基酸的活化偶联过程中，采用DBLK脱去Fmoc保护基团。
5.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述缩合剂与Fmoc-Rink Amide AM Resin的摩尔比为1:1.3-1.7，每一步氨基酸的活化偶联过程中，所述氨基酸与Fmoc-Rink Amide AM Resin的摩尔比为1:1.3-1.7。
6.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于：在步骤(2)中，活化偶联反应温度为30±5℃。
7.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于：在步骤(3)中，以体积分数计，所述裂解液包括85-95％三氟乙酸、3-7％苯甲硫醚、1-3％苯甲醚和1-5％的1,2-乙二硫醇。
8.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述裂解液的加入量为5-10mL/g缩宫素肽树脂。
9.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于：在步骤(3)中，采用甲基叔丁基醚或无水乙醚进行沉降。
10.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于：在步骤(4)中，采用高效液相色谱法进行纯化，纯化时包括
(S1)A相：1‰TFA水溶液；B相：乙腈；采用梯度洗脱，B相17-33％，洗脱30min，收集纯度大于98.5％样品；
(S2)对步骤(S1)收集的纯度大于98.5％样品进行进一步纯化，纯化时使用的A相：50mmol/L的NH4Ac水溶液和0.4‰醋酸水溶液；B相：乙腈；其中梯度洗脱条件如下：
第0-10min：A相：95％，B相5％，其中，A相为50mmol/L的NH4Ac水溶液；
第10-20min，A相：95％，B相5％，其中，A相为0.4‰醋酸水溶液；第20-40min，A相：50％，B相50％，其中，A相为0.4‰醋酸水溶液；收集纯度大于99.5％的样品，即得到所述缩宫素。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112175045A (zh) * 2020-10-28 2021-01-05 合肥亿帆生物制药有限公司 一种缩宫素的纯化方法
CN112778402A (zh) * 2021-02-05 2021-05-11 南京工业大学 一种利用微通道模块化反应装置合成缩宫素的方法
CN115626954A (zh) * 2022-10-26 2023-01-20 深圳新声药业有限公司 卡贝缩宫素的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102260326A (zh) * 2011-06-08 2011-11-30 成都圣诺科技发展有限公司 卡贝缩宫素的制备方法
CN104592362A (zh) * 2015-01-05 2015-05-06 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 卡贝缩宫素的合成工艺
CN104761619A (zh) * 2015-01-06 2015-07-08 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 醋酸去氨加压素的固相制备工艺
CN105622725A (zh) * 2016-03-30 2016-06-01 吉尔生化（上海）有限公司 一种制备卡贝缩宫素的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102260326A (zh) * 2011-06-08 2011-11-30 成都圣诺科技发展有限公司 卡贝缩宫素的制备方法
CN104592362A (zh) * 2015-01-05 2015-05-06 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 卡贝缩宫素的合成工艺
CN104761619A (zh) * 2015-01-06 2015-07-08 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 醋酸去氨加压素的固相制备工艺
CN105622725A (zh) * 2016-03-30 2016-06-01 吉尔生化（上海）有限公司 一种制备卡贝缩宫素的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M MANNING,等: "Solid-phase synthesis of (4-threonine)-oxytocin. A more potent and specific oxytocic agent than oxytocin", 《BIOCHEMISTRY》 *
孙鹏程: "缩宫素的固相合成及其纯化方法的设计和优化", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库》 *
李松涛，等: "缩宫素的制备", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112175045A (zh) * 2020-10-28 2021-01-05 合肥亿帆生物制药有限公司 一种缩宫素的纯化方法
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