CN116444645A - 一种替西帕肽制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替西帕肽制备方法，本发明使用Sieber Resin替代MBHA Resin、AM Resin、Rink Amide MBHA Resin等固相载体，避免了一个严重的副反应；使用Oxyma替代了HOBT，提高了反应活性；使用商业化程度高的物料Dde‑Lys(Fmoc)‑OH，替代需定制的Fmoc‑Lys(AEEA‑AEEA‑γGlu(α‑OtBu)‑Eicosanedioic acid(mon‑tBu))‑OH，降低了对特殊物料的需求，大大降低了生产成本，更利于放大生产；使用两次纯化加一次换盐的工艺，产品纯度＞99.5％，最大单杂＜0.1％，纯化回收率＞70％，优于业内水平。

Description

一种替西帕肽制备方法
技术领域
本发明涉及多肽药物的合成，尤其涉及一种替西帕肽制备方法。
背景技术
替西帕肽，英文名：Tirzepatide；CAS#：2023788-19-2；
序列：
H-Tyr1-Aib2-Glu3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Ile12-Aib13-Leu14-Asp15-Lys16-Ile17-Ala18-Gln19-Lys20(AEEA-AEEA-γGlu-Eicosanedioic acid)-Ala21-Phe22-Val23-Gln24-Trp25-Leu26-Ile27-Ala28-Gly29-Gly30-Pro31-Ser32-Ser33-Gly34-Ala35-Pro36-Pro37-Pro38-Ser39-NH2。
Tirzepatide，是一种每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，又名：胃抑制多肽)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂。GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。Tirzepatide可改善β细胞功能、提高胰岛素的敏感性，从而证明了其疗效；Tirzepatide对初始使用剂量较低且后续剂量递增幅度较小的患者显示出疗效和耐受性的双重改善；使用Tirzepatide治疗8周后，日本2型糖尿病患者的A1C和体重出现明显降低；Tirzepatide可对2型糖尿病患者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH，肝脏炎症和肝脏脂肪引起的细胞损伤)的标志物带来改善。“这些新的Tirzepatide数据是建立在迄今为止对2型糖尿病患者开展的研究的阳性结果之上的，这些结果提供了额外的证据，证明了Tirzepatide对2型糖尿病患者的A1C和体重水平可带来有意义的降低，同时该药也可治疗其他代谢类疾病。
公开专利文献CN 110903355 A公开了一种Tirzepatide的制备方法，方法中采用了特殊的保护氨基酸：Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH和Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-γGlu(α-OtBu)-Eicosanedioic acid(mon-tBu))-OH。但是由于肽链过长，中间部分会出现偶联困难，缺失肽过多。
现有Fmoc/tBu策略中，常用MBHA Resin、AM Resin、Rink Amide MBHA Resin等固相载体，但会产生比较严重的副反应；Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-γGlu(α-OtBu)-Eicosanedioic acid(mon-tBu))-OH需要定制，使得生产成本高。
切割步骤中使用EDT，EDT具有恶臭气味，对环境有一定危害。
因此，需要一种降低生产成本，避免副反应，在保证产品质量的基础上，减少废气、废液和固体废物对环境的危害的替西帕肽制备方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种替西帕肽制备方法，本发明使用SieberResin替代MBHA Resin、AM Resin、Rink Amide MBHA Resin等固相载体，避免了一个严重的副反应，使用Oxyma替代了HOBT，提高了反应活性，使用商业化程度高的物料Dde-Lys(Fmoc)-OH，替代需定制的Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-γGlu(α-OtBu)-Eicosanedioic acid(mon-tBu))-OH，降低了对特殊物料的需求，大大降低了生产成本，更利于放大生产。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种替西帕肽制备方法，所述制备方法包括：树脂溶胀，去保护，合成，切割，粗品溶解，第一次纯化，第二次纯化，换盐与冻干；其中，所述合成为使用SieberResin作为固相载体，按照替西帕肽序列从C端至N端依次偶联各氨基酸，其中Gly29-Gly30使用Fmoc-Gly-Gly-OH，Tyr1-Aib2使用Boc-Tyr(tBu)-Aib-OH，Lys20使用Dde-Lys(Fmoc)-OH。
在本发明中，本发明合成步骤按照Fmoc/tBu策略，逐步偶联。使用Sieber Resin替代MBHA Resin、AM Resin、Rink Amide MBHA Resin等固相载体，避免了一个严重的副反应。
副反应：
本发明使用Oxyma替代了HOBT，提高了反应活性。以上两个优化，提高了粗品纯度，降低了纯化难度，最终提高了成品质量和收率。使用商业化程度高的物料Dde-Lys(Fmoc)-OH，替代需定制的Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-γGlu(α-OtBu)-Eicosanedioic acid(mon-tBu))-OH，降低了对特殊物料的需求，大大降低了生产成本，更利于放大生产。
作为本发明的一种优选方案，所述制备方法的具体步骤为：
1)树脂溶胀：称取Sieber Resin 10mmol，加入合成反应器中，加入DMF溶胀树脂；
2)去保护：向合成反应器中加入哌啶/DMF溶液，反应后茚三酮检测阳性后，抽去反应液，树脂用DMF洗涤多次；
3)合成：称取Fmoc-Ser(tBu)-OH、Oxyma各30mmol加入活化瓶中，使用DMF溶解后，控温25℃-30℃加入DIC，混匀活化；将活化后的活化液加入反应器中，开始反应；茚三酮检测阴性后，抽去反应液，树脂用DMF洗涤多次；
重复去保护、合成步骤，按照替西帕肽序列从C端至N端依次偶联各氨基酸，其中Gly29-Gly30使用Fmoc-Gly-Gly-OH，Tyr1-Aib2使用Boc-Tyr(tBu)-Aib-OH，Lys20使用Dde-Lys(Fmoc)-OH；序列合成完成后，将肽树脂用DCM和甲基叔丁基醚交替洗涤2次，烘干得替西帕肽肽树脂；
4)切割：按体积比TFA:DODT:TIS:H2O＝80-90:0-10:0-10:0-10配制切割液，将干燥的替西帕肽肽树脂加入切割液中，反应后抽滤收集滤液，将滤液加入甲基叔丁基醚中沉降，并用甲基叔丁基醚洗涤，收集固体烘干得替西帕肽粗肽；
5)粗品溶解：将步骤4)得到的替西帕肽粗肽溶解于乙腈水溶液中，过滤，滤液待用；
6)第一次纯化：取步骤5)得到的替西帕肽粗肽滤液，使用100DAC制备色谱制备；
7)第二次纯化：取步骤6)纯化合格液，使用100DAC制备色谱制备；
8)换盐：取步骤7)纯化合格液，使用100DAC制备色谱换盐；
9)冻干，将换盐后的合格液使用平板冻干机冻干，得替西帕肽成品。
作为本发明的一种优选方案，步骤1)中，溶胀时间为30-60min。
作为本发明的一种优选方案，步骤2)中，哌啶/DMF溶液为浓度20％-30％的哌啶/DMF溶液，反应时间30-40min；DMF洗涤次数为6-8次。
作为本发明的一种优选方案，步骤3)中，混匀活化时间为20-30min。
作为本发明的一种优选方案，步骤4)中，每克替西帕肽肽树脂8-10mL切割液，反应时间2-3h；甲基叔丁基醚的加入量为滤液体积的6-8倍。
作为本发明的一种优选方案，步骤5)中，过滤所用的滤膜孔径为0.45μm。
作为本发明的一种优选方案，步骤6)中，100DAC制备色谱制备的流动相A：0.05-0.5mol/L醋酸铵水溶液pH＝5-9，流动相B：乙腈，制备梯度：(10-20)-(25-35)％B in50min。
作为本发明的一种优选方案，步骤7)中，100DAC制备色谱制备的流动相A:1-50mmol/L柠檬酸水溶液，流动相B：乙腈，制备梯度：(10-20)-(25-35)％B in 50min。
作为本发明的一种优选方案，步骤8)中，100DAC制备色谱换盐的流动相A:0.1-5mol/LNaCl水溶液，流动相B：乙腈。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1)本发明合成步骤按照Fmoc/tBu策略，逐步偶联。使用Sieber Resin替代MBHAResin、AM Resin、Rink Amide MBHA Resin等固相载体，避免了一个严重的副反应；使用Oxyma替代了HOBT，提高了反应活性。以上两个优化，提高了粗品纯度，降低了纯化难度，最终提高了成品质量和收率。使用商业化程度高的物料Dde-Lys(Fmoc)-OH，替代需定制的Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-γGlu(α-OtBu)-Eicosanedioic acid(mon-tBu))-OH，降低了对特殊物料的需求，大大降低了生产成本，更利于放大生产。
2)本发明切割步骤使用不臭的DODT替代具有恶臭气味的EDT，在保证产品质量的基础上，大大改善了废气、废液和固体废物对环境的危害。
3)本发明第一次纯化，第二次纯化所使用的体系，成品纯度＞99.5％，单杂＜0.10％，纯化回收率＞70％，明显优于业内水平。
4)本发明换盐步骤使用NaCl水溶液，未使用强酸、强碱等试剂，既达到了换盐的目的又保证了产品的生物活性，并且工艺简单适合大规模生产。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
本实施例公开了一种替西帕肽制备方法，包括以下步骤：
1)树脂溶胀：称取Sieber Resin(0.5mmol/g)20g，合计10mmol，加入合成反应器中，向反应器中加入DMF溶胀树脂30min。
2)去保护：向反应器中加入20％哌啶/DMF溶液，反应30min。茚三酮检测阳性后，抽去反应液，树脂用DMF洗涤6次。
3)合成：称取Fmoc-Ser(tBu)-OH、Oxyma各30mmol加入活化瓶中，使用DMF溶解后，控温25℃加入DIC 30mmol，混匀活化20min。将活化后的活化液加入反应器中，开始反应。茚三酮检测阴性后，抽去反应液，树脂用DMF洗涤3次。
重复去保护、合成步骤，按照替西帕肽序列从C端至N端依次偶联各氨基酸，其中Gly29-Gly30使用Fmoc-Gly-Gly-OH，Tyr1-Aib2使用Boc-Tyr(tBu)-Aib-OH，Lys20使用Dde-Lys(Fmoc)-OH。序列合成完成后，将肽树脂用DCM和甲基叔丁基醚交替洗涤2次，烘干得替西帕肽肽树脂。
4)切割：按TFA:DODT:TIS＝90:5:5(v/v)配制切割液。将干燥的替西帕肽肽树脂加入切割液中，每克肽树脂使用8切割液，反应2小时后，抽滤收集滤液，将滤液加入6倍体积的甲基叔丁基醚中沉降，并用甲基叔丁基醚洗涤2次，收集固体烘干得替西帕肽粗肽48.3g，纯度75.8％。
5)粗品溶解：将替西帕肽粗品溶于20％乙腈水溶液中，至100-150克/升，使用0.45微米滤膜过滤后，待用。
6)第一次纯化：取200ml替西帕肽粗品溶液(20-30克粗品)，使用100DAC制备色谱制备。流动相A：0.05mol/L醋酸铵水溶液pH＝5，流动相B：乙腈，制备梯度：20-35％ B in50min，一纯回收率83％，纯度96.3％，最大单杂0.23％。
7)第二次纯化：取一纯合格液，使用100DAC制备色谱制备。流动相A:1mmol/L柠檬酸水溶液，流动相B：乙腈，制备梯度：15-30％ B in 50min，二纯回收率88％，纯度99.6％，最大单杂0.09％。
8)换盐：取二纯合并液，使用100DAC制备色谱换盐。流动相A:1mol/L NaCl水溶液，流动相B：乙腈，换盐工艺无纯度和收率损失。
9)冻干：将换盐后的合格液使用平板冻干机冻干，得替西帕肽成品26.6g。
纯化回收率73％，总收率55％，纯度99.6％，最大单杂0.09％。
实施例2
本实施例公开了一种替西帕肽制备方法，包括以下步骤：
1)树脂溶胀：称取Sieber Resin(0.5mmol/g)20g，合计10mmol，加入合成反应器中，向反应器中加入DMF溶胀树脂60min。
2)去保护：向反应器中加入30％哌啶/DMF溶液，反应30min。茚三酮检测阳性后，抽去反应液，树脂用DMF洗涤8次。
3)合成：称取Fmoc-Ser(tBu)-OH、Oxyma各30mmol加入活化瓶中，使用DMF溶解后，控温30℃加入DIC 30mmol，混匀活化30min。将活化好的活化液加入反应器中，开始反应。茚三酮检测阴性后，抽去反应液，树脂用DMF洗涤3次。
重复去保护、合成步骤，按照替西帕肽序列从C端至N端依次偶联各氨基酸，其中Gly29-Gly30使用Fmoc-Gly-Gly-OH，Tyr1-Aib2使用Boc-Tyr(tBu)-Aib-OH，Lys20使用ivDde-Lys(Fmoc)-OH。序列合成完成后，将肽树脂用DCM和甲基叔丁基醚交替洗涤3次，烘干得替西帕肽肽树脂。
4)切割：按TFA:DODT:TIS＝80:10:10(v/v)配制切割液。将干燥的替西帕肽肽树脂加入切割液中，每克肽树脂使用10ml切割液。反应3小时后，抽滤收集滤液。将滤液加入8倍体积的甲基叔丁基醚中沉降，并用甲基叔丁基醚洗涤3次，收集固体烘干得替西帕肽粗肽48.5g，纯度76.3％。
5)粗品溶解：将替西帕肽粗品溶于20％乙腈水溶液中，至100-150克/升，使用0.45微米滤膜过滤后，待用。
6)第一次纯化：取200ml替西帕肽粗品溶液(20-30克粗品)，使用100DAC制备色谱制备。流动相A：0.5mol/L醋酸铵水溶液pH＝8，流动相B：乙腈，制备梯度：20-35％ B in50min。一纯回收率79％，纯度97.2％，最大单杂0.18％。
7)第二次纯化：取一纯合格液，使用100DAC制备色谱制备。流动相A:30mmol/L柠檬酸水溶液，流动相B：乙腈，制备梯度：15-30％ B in 50min。二纯回收率90％，纯度99.7％，最大单杂0.07％。
8)换盐：取二纯合并液，使用100DAC制备色谱换盐。流动相A:1mol/L NaCl水溶液，流动相B：乙腈，换盐工艺无纯度和收率损失。
9)冻干：将换盐后的合格液使用平板冻干机冻干，得替西帕肽成品26.3g。
纯化回收率71％，总收率54％，纯度99.7％，最大单杂0.07％。
可见，本发明合成步骤按照Fmoc/tBu策略，逐步偶联。使用Sieber Resin替代MBHAResin、AM Resin、Rink Amide MBHA Resin等固相载体，避免了一个严重的副反应；使用Oxyma替代了HOBT，提高了反应活性。以上两个优化，提高了粗品纯度，降低了纯化难度，最终提高了成品质量和收率。
使用商业化程度高的物料Dde-Lys(Fmoc)-OH，替代需定制的Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-γGlu(α-OtBu)-Eicosanedioic acid(mon-tBu))-OH，降低了对特殊物料的需求，大大降低了生产成本，更利于放大生产。
本发明切割步骤使用不臭的DODT替代具有恶臭气味的EDT，在保证产品质量的基础上，大大改善了废气、废液和固体废物对环境的危害。
本发明第一次纯化，第二次纯化所使用的体系，成品纯度＞99.5％，单杂＜0.10％，纯化回收率＞70％，明显优于业内水平。
本发明换盐步骤使用NaCl水溶液，未使用强酸、强碱等试剂，既达到了换盐的目的又保证了产品的生物活性，并且工艺简单适合大规模生产。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种替西帕肽制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：树脂溶胀，去保护，合成，切割，粗品溶解，第一次纯化，第二次纯化，换盐与冻干；其中，所述合成为使用SieberResin作为固相载体，按照替西帕肽序列从C端至N端依次偶联各氨基酸，其中Gly29-Gly30使用Fmoc-Gly-Gly-OH，Tyr1-Aib2使用Boc-Tyr(tBu)-Aib-OH，Lys20使用Dde-Lys(Fmoc)-OH。
2.根据权利要求1所述的一种替西帕肽制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：
1)树脂溶胀：称取Sieber Resin 10mmol，加入合成反应器中，加入DMF溶胀树脂；
2)去保护：向合成反应器中加入哌啶/DMF溶液，反应后茚三酮检测阳性后，抽去反应液，树脂用DMF洗涤多次；
3)合成：称取Fmoc-Ser(tBu)-OH、Oxyma各30mmol加入活化瓶中，使用DMF溶解后，控温25℃-30℃加入DIC，混匀活化；将活化后的活化液加入反应器中，开始反应；茚三酮检测阴性后，抽去反应液，树脂用DMF洗涤多次；
重复去保护、合成步骤，按照替西帕肽序列从C端至N端依次偶联各氨基酸，其中Gly29-Gly30使用Fmoc-Gly-Gly-OH，Tyr1-Aib2使用Boc-Tyr(tBu)-Aib-OH，Lys20使用Dde-Lys(Fmoc)-OH；序列合成完成后，将肽树脂用DCM和甲基叔丁基醚交替洗涤2次，烘干得替西帕肽肽树脂；
4)切割：按体积比TFA:DODT:TIS:H2O＝80-90:0-10:0-10:0-10配制切割液，将干燥的替西帕肽肽树脂加入切割液中，反应后抽滤收集滤液，将滤液加入甲基叔丁基醚中沉降，并用甲基叔丁基醚洗涤，收集固体烘干得替西帕肽粗肽；
5)粗品溶解：将步骤4)得到的替西帕肽粗肽溶解于乙腈水溶液中，过滤，滤液待用；
6)第一次纯化：取步骤5)得到的替西帕肽粗肽滤液，使用100DAC制备色谱制备；
7)第二次纯化：取步骤6)纯化合格液，使用100DAC制备色谱制备；
8)换盐：取步骤7)纯化合格液，使用100DAC制备色谱换盐；
9)冻干，将换盐后的合格液使用平板冻干机冻干，得替西帕肽成品。
3.根据权利要求2所述的一种替西帕肽制备方法，其特征在于，步骤1)中，溶胀时间为30-60min。
4.根据权利要求2所述的一种替西帕肽制备方法，其特征在于，步骤2)中，哌啶/DMF溶液为浓度20％-30％的哌啶/DMF溶液，反应时间30-40min；DMF洗涤次数为6-8次。
5.根据权利要求2所述的一种替西帕肽制备方法，其特征在于，步骤3)中，混匀活化时间为20-30min。
6.根据权利要求2所述的一种替西帕肽制备方法，其特征在于，步骤4)中，每克替西帕肽肽树脂8-10mL切割液，反应时间2-3h；甲基叔丁基醚的加入量为滤液体积的6-8倍。
7.根据权利要求2所述的一种替西帕肽制备方法，其特征在于，步骤5)中，过滤所用的滤膜孔径为0.45μm。
8.根据权利要求2所述的一种替西帕肽制备方法，其特征在于，步骤6)中，100DAC制备色谱制备的流动相A：0.05-0.5mol/L醋酸铵水溶液pH＝5-9，流动相B：乙腈，制备梯度：(10-20)-(25-35)％B in50min。
9.根据权利要求2所述的一种替西帕肽制备方法，其特征在于，步骤7)中，100DAC制备色谱制备的流动相A:1-50mmol/L柠檬酸水溶液，流动相B：乙腈，制备梯度：(10-20)-(25-35)％B in 50min。
10.根据权利要求2所述的一种替西帕肽制备方法，其特征在于，步骤8)中，100DAC制备色谱换盐的流动相A:0.1-5mol/L NaCl水溶液，流动相B：乙腈。
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CN116731154A (zh) * 2023-08-14 2023-09-12 苏州金顶生物有限公司 一种全液相法制备替西帕肽的方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116731154A (zh) * 2023-08-14 2023-09-12 苏州金顶生物有限公司 一种全液相法制备替西帕肽的方法

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