CN102796104A - 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的合成方法。步骤如下：（1）加入乙醇和水合肼，滴加2-氯吡嗪,调pH=6，除杂后得2；（2）加入氯苯、三氟乙酸酐，搅拌下加入2，加热，加甲磺酸于混合反应液中，回流，蒸出三氟乙酸，使混合物反应，减压浓缩至干，调节pH至12，分出有机相除杂后得到4；（3）高压釜内氮气保护下加入钯碳及4的乙醇溶液，反应后过滤洗涤浓缩，残留物与氯化氢的乙醇溶液混合，混合液反应后，分出沉淀物，洗涤干燥至恒重，得到本发明要求保护的产品。此方法起始原料易得，合成路线简单，没有大量副产物产生，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐的合成方法。
背景技术
3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐是一种用于制备西他列汀药物中间体；磷酸西他列汀片，是一种新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，Januvia是DPP-4抑制剂类药物中首种获批准的药物，化学名：7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪磷酸盐，具有广阔的市场前景。
3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐在合成药物的过程中起到重要的作用。目前文献报道的3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐的合成路线为：
其中从第一步开始反应产物较为复杂，整个反应过程副反应较多且后处理较为复杂，致使产品成本上升，不利于工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种新的3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐的合成方法，此方法起始原料易得，合成路线简单，没有大量副产物产生，易于工业化生产。
本发明的3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐的合成方法按以下步骤进行：
(1)反应器中加入乙醇和水合肼，加热至58℃，滴加2-氯吡嗪，控温60-61℃反应15小时，冷至0℃用氢氧化钠中和PH＝6，20℃搅拌1小时后用二甲苯稀释，浓缩，残留物在20-30℃用二氯甲烷/异丙醇萃取，过滤，浓缩后用甲基叔丁基醚稀释，冷至0℃下继续搅拌2 小时，过滤沉淀物，用冷甲基叔丁基醚洗涤，干燥(30℃/小于50mbar)得2，HPLC纯度为93.30％；
(2)反应器中加入氯苯、三氟乙酸酐，冷却至0℃，激烈搅拌下分批加入2，控温3-5℃，加热至50℃，加7.0g(0.07mol)甲磺酸于混合反应液中，回流，蒸出三氟乙酸(bp 72-75℃)，混合物在110℃反应42小时，100℃反应60小时，冷却至20℃，用乙酸钠作用减压浓缩至干，用冷24％-27％的氨水调节pH至12，过滤洗涤。分出有机相，用饱和氯化钠洗涤，干燥。用短硅胶柱过滤，用二氯甲烷洗涤，减压浓缩滤液得到4，HPLC纯度为99.1％；
(3)不锈钢高压釜内氮气保护，加入10％钯碳及4的乙醇溶液，在23-25℃，4bar压力下氢化反应4.5小时，过滤洗涤，浓缩，残留物与氯化氢的乙醇溶液混合，混合液在25℃搅拌1小时，0℃搅拌2小时，-15℃下过夜，过滤分出沉淀物，用冷的乙醇/甲基叔丁基醚洗涤，干燥至恒重，得白色晶体，HPLC纯度为99.3％，即为3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐。
本发明与以往技术相比，具有以下优点：(1)第一步反应使用乙醇替代剧毒物质乙腈作溶剂，通过多次验证，选用60～61℃的反应温度，原料进行滴加操作，反应完全，安全系数高，后处理将目标产物从水相中提取出来，后经甲基叔丁基醚析晶，溶剂可回收套用，适合工业生产放大，产品纯度较高，工艺重复性好；(2)第二步反应条件温和，操作简便易控，产品收率和HPLC纯度较高；而大部分文献在关环时，温度要求较低(-20℃)或用惰性气体保护，在收率相当的情况下，本项目能耗和成本更低；(3)第三步反应采用钯碳乙醇体系催化加氢，加氢压力不高(4bar)，比较安全且反应时间较短(4.5h)，大大提高了反应效率；催化剂钯碳回收后可重复使用，显著降低了生产成本，从而避免大部分文献再次漫长的关环过程；上述操作可使目标构型在产物中占据主要优势，避免了拆分和多次精制等繁琐程序。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
具体实施方式
以下本发明的实施例进行说明，应当理解，此处所描述的实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
下面对本发明的实施例进行说明。
实施例1
3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐的合成方法按以下步骤进行：
(1)反应器中加入乙醇和水合肼，加热至58℃，滴加2-氯吡嗪，控温60-61℃反应15小时，冷至0℃用氢氧化钠中和PH＝6，20℃搅拌1小时后用二甲苯稀释，浓缩，残留物在20-30℃用二氯甲烷/异丙醇萃取，过滤，浓缩后用甲基叔丁基醚稀释，冷至0℃下继续搅拌2小时，过滤沉淀物，用冷甲基叔丁基醚洗涤，干燥(30℃/小于50mbar)得2，HPLC纯度为93.30％；
(2)反应器中加入氯苯、三氟乙酸酐，冷却至0℃，激烈搅拌下分批加入2，控温3-5℃，加热至50℃，加7.0g(0.07mol)甲磺酸于混合反应液中，回流，蒸出三氟乙酸(bp 72-75℃)，混合物在110℃反应42小时，100℃反应60小时，冷却至20℃，用乙酸钠作用减压浓缩至干，用冷24％-27％的氨水调节pH至12，过滤洗涤。分出有机相，用饱和氯化钠洗涤，干燥。用短硅胶柱过滤，用二氯甲烷洗涤，减压浓缩滤液得到4，HPLC纯度为99.1％；
(3)不锈钢高压釜内氮气保护，加入10％钯碳及4的乙醇溶液，在23-25℃，4bar压力下氢化反应4.5小时，过滤洗涤，浓缩，残留物与氯化氢的乙醇溶液混合，混合液在25℃搅拌1小时，0℃搅拌2小时，-15℃下过夜，过滤分出沉淀物，用冷的乙醇/甲基叔丁基醚洗涤，干燥至恒重，得白色晶体，HPLC纯度为99.3％，即为3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于：按以下步骤进行：
(1)反应器中加入乙醇和水合肼，加热至58℃，滴加2-氯吡嗪，控温60-61℃反应15小时，冷至0℃用氢氧化钠中和PH＝6，20℃搅拌1小时后用二甲苯稀释，浓缩，残留物在20-30℃用二氯甲烷/异丙醇萃取，过滤，浓缩后用甲基叔丁基醚稀释，冷至0℃下继续搅拌2小时，过滤沉淀物，用冷甲基叔丁基醚洗涤，干燥(30℃/小于50mbar)得2，HPLC纯度为93.30％；
(2)反应器中加入氯苯、三氟乙酸酐，冷却至0℃，激烈搅拌下分批加入2，控温3-5℃，加热至50℃，加7.0g(0.07mol)甲磺酸于混合反应液中，回流，蒸出三氟乙酸(bp 72-75℃)，混合物在110℃反应42小时，100℃反应60小时，冷却至20℃，用乙酸钠作用减压浓缩至干，用冷24％-27％的氨水调节pH至12，过滤洗涤。分出有机相，用饱和氯化钠洗涤，干燥。用短硅胶柱过滤，用二氯甲烷洗涤，减压浓缩滤液得到4，HPLC纯度为99.1％；
(3)不锈钢高压釜内氮气保护，加入10％钯碳及4的乙醇溶液，在23-25℃，4bar压力下氢化反应4.5小时，过滤洗涤，浓缩，残留物与氯化氢的乙醇溶液混合，混合液在25℃搅拌1小时，0℃搅拌2小时，-15℃下过夜，过滤分出沉淀物，用冷的乙醇/甲基叔丁基醚洗涤，干燥至恒重，得白色晶体，HPLC纯度为99.3％，即为3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐。
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2011
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