CN102470166B - 二肽基肽酶-4抑制剂 - Google Patents

二肽基肽酶-4抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102470166B
CN102470166B CN201080034399.5A CN201080034399A CN102470166B CN 102470166 B CN102470166 B CN 102470166B CN 201080034399 A CN201080034399 A CN 201080034399A CN 102470166 B CN102470166 B CN 102470166B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dpp
inhibitor
enzyme
proteolytic enzyme
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080034399.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102470166A (zh
Inventor
富永雄仁
横田真一
田中穗积
岸田秀之
北川雅康
馆博
太田彻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Original Assignee
Kaneka Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corp filed Critical Kaneka Corp
Publication of CN102470166A publication Critical patent/CN102470166A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102470166B publication Critical patent/CN102470166B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/168—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from plants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C12P21/06—Preparation of peptides or proteins produced by the hydrolysis of a peptide bond, e.g. hydrolysate products
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/14—Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases (3.4.14)
    • C12Y304/14005—Dipeptidyl-peptidase IV (3.4.14.5)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

本发明以提供将食品作为原料得到的，在味、吸收性的方面也适宜于经口摄取用途的，DPP-4抑制剂及含有该DPP-4抑制剂的预防和/或改善糖尿病的组合物作为课题。本发明提供DPP-4抑制剂，其特征在于，将小豆或菜豆用微生物或者微生物产生的蛋白质分解酶处理而得到。在其中也是通过将小豆用曲或曲霉来源的蛋白质水解酶水解而将小豆中的蛋白质片段化而得到适宜的DPP-4抑制剂。

Description

二肽基肽酶-4抑制剂
【技术领域】
本发明涉及二肽基肽酶-4抑制剂及其制备方法。再者，本发明涉及含有该二肽基肽酶-4抑制剂的糖尿病的预防和/或改善剂。
【背景技术】
二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase-4、以下记作“DPP-4”)是丝氨酸蛋白酶的1种，是识别从肽的N末端第2脯氨酸或丙氨酸而切断的酶。已知DPP-4在哺乳动物组织中广泛分布，特别是存在于肾脏、肝脏、肠道上皮、胎盘及血浆中。在哺乳类中的DPP-4的作用未完全明了，但被认为在神经肽的代谢、T细胞的活化、癌细胞之向内皮细胞的附着或HIV的向细胞内的侵入等中发挥重要的作用。作为DPP-4的底物，已知与营养、代谢、免疫系统及痛觉等关联的肽。在其中也是，作为使示葡萄糖依赖性的胰岛素的分泌亢进作用的胰高血糖素样肽-1(Glucagon-Like Peptide-1：以下记作“GLP-1”)或胃抑制多肽(Gastric Inhibitory Polypeptide或葡萄糖依赖性促胰岛素肽)失活的酶，DPP-4受到关注(非专利文献1)。
作为GLP-1的生理作用，除了从胰腺的β细胞的葡萄糖依赖性的胰岛素的分泌作用之外，有胰高血糖素的分泌抑制作用、胰腺β细胞的保护及增殖作用、胃排泄的抑制、在肝脏的糖原合成酶促进作用等。再者，在中枢中，作用于下丘脑的饱中枢而引起摄食量的减少(非专利文献2)。
也已知通过抑制DPP-4活性等来抑制GLP-1的分解，则葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌的等GLP-1有的生理活性增强。从这些的事实期待，有DPP-4抑制作用的化合物对在1型糖尿病及2型糖尿病等中确认的糖耐受不良、餐后高血糖、空腹时高血糖或伴随其的肥胖-糖尿病性并发症等示效果。另外，由于促进胰岛素分泌，促进向肌肉的糖的摄入，也期待辅助向运动时的肌肉的能供给的作用。
DPP-4也相关于被称为神经肽Y、内吗啡肽1、内吗啡肽2、物质P的神经肽的代谢。从而，抑制DPP-4的化合物通过抑制这些的生理活性肽的分解，也可期待作为精神分裂症、抑郁症、不安、癫痫，应激性疾病的治疗药或镇痛药。再者DPP-4已知与各种的细胞因子类或趋化因子类的代谢，或作为免疫担当细胞的T细胞的活化、癌细胞的向内皮的附着、血液细胞的增殖等相关，所以，经这些的作用，抑制DPP-4的化合物被认为在糖尿病之外，对类风湿性关节炎、自身免疫疾病、哮喘或食物过敏等的过敏疾病、癌、癌转移、HIV感染、贫血、血小板减少症等的预防和/或改善有用。
作为DPP-4抑制剂，多数报告通过化学合成得到的化合物(专利文献1，2，3，4)。这些之内，几种已经作为糖尿病治疗药而实用化。另一方面，作为天然物来源的DPP-4抑制剂，已知明胶来源的肽(专利文献5)、乳酪蛋白来源的肽(专利文献6)、水解型单宁(专利文献7)、红辣椒等的植物提取物(专利文献8)等。另外，为了预防和/或治疗经DPP-4的症状，报告可使用将蛋白质通过公知的方法水解，而可实用使得到的物(专利文献9)。
【现有技术文献】
【专利文献】
专利文献1：特表2005-500321号公报
专利文献2：特表2004-535455号公报
专利文献3：特表2004-536115号公报
专利文献4：特开2000-327689号公报
专利文献5：WO2008/066070号公报
专利文献6：特开2007-39424号公报
专利文献7：特开2008-280291号公报
专利文献8：特开2007-277163号公报
专利文献9：特表2008-500304号公报
【非专利文献】
非专利文献1：日药理志125，379～384(2005)
非专利文献2：Expert Opin.Investig.Drugs 1091-1102(2004)
【发明内容】
【发明要解决的技术课题】
本发明旨在提供以有食经验的天然物作为原料，不仅是DPP-4抑制活性，在味、吸收性的方面也适宜于经口摄取用途的，DPP-4抑制剂及含有该DPP-4抑制剂的预防和/或改善糖尿病的组合物(食品、功能性食品、药品、经肠营养剂、饲料等)。
【解决课题的技术方案】
本发明人为了解决上述课题，经锐意检查的结果发现，将特定的豆类中的蛋白质的肽键用微生物或微生物来源的蛋白质分解酶水解而得到的产物有DPP-4抑制作用，另外在味的方面也优良，从而完成本发明。
即，本发明涉及DPP-4抑制剂，其特征在于，将小豆或菜豆用微生物或者微生物产生的蛋白质分解酶处理而得到。上述微生物而言，优选选自曲霉、乳酸菌及纳豆菌的1种以上，蛋白质分解酶而言，是以选自曲霉、乳酸菌及纳豆菌的1种以上的微生物作为来源的酶是优选的实施方式。另外，本发明涉及DPP-4抑制剂，其特征在于，将大豆用曲霉或曲霉来源的蛋白质分解酶处理而得到。
再者，本发明涉及DPP-4抑制剂的制备方法，其特征在于，将小豆或菜豆用微生物或者微生物产生的蛋白质分解酶处理。
【发明效果】
根据本发明，通过将有食经验的特定的豆类用相同地在食品中一般使用着的微生物或微生物来源的酶处理，可提供有优良的DPP-4抑制活性的DPP-4抑制剂，或含有其作为有效成分的食品、功能性食品、药品、饲料等。本发明的DPP-4抑制剂，从上述的方面来看，不仅在安全性上优良，在味觉或吸收性的方面也特别适宜于经口摄取用途。
本发明的DPP-4抑制剂作为用于预防和/或改善糖尿病的组合物的有效成分有用。
【实施方式】
接下来详细地说明本发明。
本发明的DPP-4抑制剂是将小豆或菜豆用微生物或者微生物产生的蛋白质分解酶处理而得到的。即本发明也涉及DPP-4抑制剂的制备方法，其特征在于，将小豆或菜豆用微生物或者微生物产生的蛋白质分解酶处理。在本发明中，认为上述豆类中的蛋白质的肽键经水解而片段化(低分子化)的产物作为DPP-4抑制剂的有效成分而相关。从而，本发明中也包括以小豆或菜豆来源的蛋白质的水解物作为有效成分的DPP-4抑制剂。
在本发明中，在小豆或菜豆的处理中使用的微生物不特别限定，但优选产生蛋白质分解酶的微生物，出安全性的观点来看，优选食品制备中使用的微生物。作为那样的微生物，具体而言，可举曲霉、乳酸菌、纳豆菌等。此中特别优选曲霉。
另外，在本发明中，在小豆或菜豆的处理中使用的蛋白质分解酶而言，只要是可水解肽键的微生物来源的蛋白质分解酶，就不特别限定，但优选以曲霉、乳酸菌或纳豆菌作为来源的蛋白质分解酶，更优选以曲霉作为来源的蛋白质分解酶。
再者，在本发明中，将大豆用曲霉或曲霉来源的蛋白质分解酶处理而得到的产物也可作为DPP-4抑制剂使用。
在本发明中使用的，或者作为使用的酶的来源的曲霉与在国内外的食品的制备相关联，只要是安全的就不特别限定，例如，可使用在酱油、酱、酒等的生产中使用的。那样的曲霉而言，除了例如，米曲霉(Aspergillus oryzae)、酱油曲霉(Aspergillus sojae)、白曲霉(Aspergillus kawachii)、泡盛曲霉(Aspergillus awamori)、溜曲霉(Aspergillus tamari)、灰绿曲霉(Aspergillus glaucus)等的曲霉属之外，还可举红曲霉等。在其中也是，出蛋白酶活性高的方面，优选使用酱油用曲霉，更优选米曲霉(Aspergillus oryzae)或酱油曲霉(Aspergillus sojae)等，特别优选米曲霉(Aspergillus oryzae)。另外，利用使如上述一样的曲霉在豆、米、麦、麸等上附着生长的，所谓的曲、种曲也可。
在本发明中使用的，或者成为使用的酶的来源的乳酸菌而言，只要是通过代谢生成乳酸的细菌类，就不特别限定，具体而言，可举乳杆菌(Lactobacillus)属、双歧杆菌(Bifidobacterium)属、肠球菌(Enterococcus)属、乳球菌(Lactococcus)属、片球菌(Pediococcus)属、明串珠菌(Leuconostoc)属等。
另外，在本发明中使用的，或者成为使用的酶的来源的纳豆菌而言，可举枯草芽孢杆菌纳豆变种(Bacillus subtilis var.natto)。
在一般而言，蛋白质分解酶有水解肽的肽键的肽酶或水解蛋白质的肽键的蛋白酶等。本发明中使用的蛋白质分解酶是纯化的单一的肽酶或单一的蛋白酶也可，是含多个肽酶或蛋白酶等的组合物也可。另外，是以不损害肽酶或蛋白酶的活性的程度含其他酶的组合物也可。使用的蛋白质分解酶而言，如后述，利用市售品也可，利用将产生蛋白质分解酶的微生物破碎，或部分纯化而得到的菌体处理物或部分纯化酶也可。再者，产生蛋白质分解酶的重组菌的菌体处理物或以该重组菌作为来源的酶也可。重组菌的制备可使用通常的基因工程学方法。
为了使蛋白质经分解而容易从肠道吸收，优选将蛋白质分解成更低分子的肽，从其样的观点，本发明中使用的蛋白质分解酶优选含肽酶。
另外，已知蛋白质的脯氨酸残基周边是蛋白酶、肽酶一般难以作用。X-脯氨酰二肽基氨基肽酶是将氨基末端的X-脯氨酸(X是任意的氨基酸残基)用二肽单位特异性地游离的酶，有此酶活性的蛋白质分解酶被认为，容易将蛋白质更低分子化。从这样的观点开看，本发明中使用的微生物或蛋白质分解酶更优选有X-脯氨酰二肽基氨基肽酶活性。再有，米曲霉(Aspergillus oryzae)已被报告产生X-脯氨酰二肽基氨基肽酶(H.Tachi，Phytochemistry，31(11)，3707-3709(1992))。
在本发明中使用市售品的蛋白质分解酶时，对其种类不特别限定，但作为食品添加物而可适宜地使用市售的。可举例如，ウマミザイムG、蛋白酶A“アマノ”G、蛋白酶A“アマノ”SD、蛋白酶M“アマノ”G、蛋白酶M“アマノ”SD(以上、天野酶株式会社制)、スミチ一ムLP、スミチ一ムFP、スミチ一ムLPL(以上、新日本化学工业株式会社制)、パンチダ一ゼNP-2(ヤクルト药品工业株式会社制)、オリエンタ一ゼONS(エイチビイアイ株式会社制)等。再有，作为上述的蛋白质分解酶，变更形状的也可在本发明中使用。形状可以是颗粒状，也可为粉末状或液状。只要可水解蛋白质，就可在本发明中使用。
在上述的蛋白质分解酶之中，从X-脯氨酰二肽基氨基肽酶活性的强度的方面，也更适宜地使用ウマミザイムG。
成本发明的DPP-4抑制剂的原料的小豆是小豆属小豆(Vignaangularis)、大豆是大豆属大豆(Glycine max)、菜豆是菜豆属菜豆(Phaseolus vulgaris)，也包括在菜豆，花豆、大手亡、鹑豆、大福豆等的品种。另外，关于大豆，从无将基因重组大豆(GMO大豆)的蛋白质用微生物或微生物来源的蛋白酶水解之时的，对于安全性或过敏原性的充分的数据的事实来看，优选使用非基因重组(nonGMO)大豆。另外，nonGMO大豆可从DPP-4抑制活性或味等的方面也相比GMO大豆更适宜地使用。
上述的本发明中使用的豆类以豆本身作为原料也可，以如纳豆、酱油、豆浆、馅或其类似品等一样以豆类作为原料而制备的组合物，或如豆腐渣或脱脂豆等一样从豆类制造其他食品之后的残渣等作为原料利用也可。
上述豆类可作为直接用于制备本发明的DPP-4抑制剂的原料而使用，但进行干燥、破碎、粉碎、加热、加压、脱脂、酸处理、碱处理、榨汁、提取等的预处理也可。另外这些预处理是将2种以上组合实施也可。再者，从上述豆类材料分离蛋白质或富含蛋白质的成分之后，作为用于制备本发明的DPP-4抑制剂的原料也可。
在本发明中，将上述豆类用微生物处理的方法不特别限定。可举例如，将豆类材料根据必要经上述预处理之后，在其表面生长微生物，或使微生物生长之后，通过添加水而再反应来将豆类中的蛋白质的肽键水解的方法。再者，也可举在将豆类材料或者它们的处理物悬浮和/或溶解于水等的液体的状态下使微生物生长的方法，或使微生物在液体的豆类加工物中生长的方法等。
另外，在本发明中，将上述豆类用蛋白质分解酶处理的方法也不特别限定。可举将豆类材料根据必要经上述预处理之后，通过在其表面播撒蛋白质分解酶，或在将豆类材料或者它们的处理物悬浮和/或溶解于水等的液体的状态下使与蛋白质分解酶作用，从而将豆类中的蛋白质的肽键水解的方法之外，还有向液体的豆类加工物添加蛋白质分解酶的方法等。
在本发明中，将通过上述方法得到的，微生物、或者，蛋白质分解酶的处理物直接作为DPP-4抑制剂利用也可，但在不失DPP-4抑制活性的范围内进行除臭、脱色等也可。另外，为了浓缩DPP-4抑制活性成分，进行提取、沉淀、过滤、超滤、柱层析等的方法、或者由这些的方法的组合的分级分离也可。
DPP-4活性可通过，例如，向人DPP-4酶，作为底物加甘氨酰-L-脯氨酸4-甲基香豆酰-7-酰胺而温育，将生成的7-氨基-4-甲基香豆素的量用荧光光度计定量来测定。在本发明中，在上述测定中，比较作为DPP-4抑制活性的评价的对象的待测样品存在时(样品)和不存在时(溶剂对照)的DPP-4活性，对于溶剂对照的DPP-4活性，将显著降低DPP-4活性的样品评价为有“DPP-4抑制活性”。本发明的DPP-4抑制剂而言，优选将溶剂对照的DPP-4活性作为100％之时，样品的DPP-4活性成70％以下的，更优选成60％以下的，特别优选成50％以下的。
另外，本发明的DPP-4抑制剂，不仅有DPP-4抑制活性，在优选的实施方式中，有具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的情况。α-葡萄糖苷酶活性可通过，例如向酵母来源α-葡萄糖苷酶，作为底物加蔗糖而温育，将生成的葡萄糖用市售的葡萄糖定量试剂盒定量来测定。在本发明中，在上述测定中，比较作为α-葡萄糖苷酶抑制活性的评价的对象的待测样品存在时(样品)和不存在时(溶剂对照)的α-葡萄糖苷酶活性，对于溶剂对照的α-葡萄糖苷酶活性，将显著降低α-葡萄糖苷酶活性的样品评价为有“α-葡萄糖苷酶抑制活性”。本发明的DPP-4抑制剂而言，优选将溶剂对照的α-葡萄糖苷酶活性作为100％之时，共具样品的α-葡萄糖苷酶活性成90％以下的α-葡萄糖苷酶抑制活性的，更优选共具成80％以下的α-葡萄糖苷酶抑制活性的。
一般而言，已知水解蛋白质而得到肽的制法易出苦味或臭味。但是，将小豆或菜豆用微生物或者微生物产生的蛋白质分解酶处理而得到的本发明的DPP-4抑制剂、或者，将大豆用曲霉或曲霉来源的蛋白质分解酶处理而得到的本发明的DPP-4抑制剂苦味或臭味少，特别是，在使用曲霉或曲霉来源的蛋白质分解酶时，可制备呈味性优良的DPP-4抑制剂。从而，本发明的DPP-4抑制剂特别优选可在优选呈味性优良的经口摄取用的组合物中利用。作为其中说道的经口摄取用组合物是说人或家畜、宠物等经口摄取的组合物，具体而言是说食品、药品、饲料等。
本发明的DPP-4抑制剂，如上述一样作为经口摄取用组合物使用也可，作为如经肠营养剂等一样直接施用到消化管内而由消化管吸收的组合物使用也可。另外，直接作为饮食用、医药用、饲料用等利用也可，但作为含有其的组合物而在饮食用、医药用、饲料用等的用途中使用也可。本发明的DPP-4抑制剂在如上述一样的用途中使用时，不限定其形态，例如，作为饮食用，除了一般食品之外，可作为功能性食品(保健功能食品(特定保健用食品、营养功能食品)、健康食品、营养辅助食品、运动辅助物等)等的辅助物利用。或者，作为医药用，除了医疗用药品之外，可作为OTC等可容易入手的药品或准药品、化妆品等而利用。
将本发明的DPP-4抑制剂作为一般食品或功能性食品摄取时，直接摄取也可，另外，作为与公知的载体或助剂等的添加剂混合的组合物，成型为胶囊剂、锭剂、颗粒剂等易服用的形态而摄取也可。另外，以营养强化的目的，添加维生素A、C、D、E等的各种维生素类而联用也可。再者，与其他功能性食品等作为合剂也可。作为合剂的其他功能性食品而言，不特别限定，但可举血糖降低作用、脂质降低作用、抗肥胖作用等的代谢调节作用，或血压降低作用、骨质疏松预防和/或改善作用等的已知的功能性食品。
再者，混合到食物材料中，可在口香糖、巧克力、糖果、果冻、饼干、咸饼干等的点心类；冰淇淋、冰点心等的冷点心类；茶、清凉饮料、营养饮料、美容饮料等的饮料；乌冬面，中华面、意大利面、方便面等的面类；鱼板、竹轮、鱼肉山芋饼等的糜制品；调味汁、蛋黄酱、沙司等的调味料；人造奶油、黄油、色拉油等的油脂类；面包、火腿、汤、甑煮食品、冷冻食品等的一般食品中使用。
将本发明的DPP-4抑制剂作为医药用而使用时，其剂形不特别限定，可举例如，胶囊剂、锭剂、颗粒剂、注射剂、栓剂、贴附剂等。在制剂化中，可适宜添加药剂学容许的其他制剂原料、例如，赋形剂、崩解剂、润滑剂、结合剂、氧化防止剂、着色剂、凝集防止剂、吸收促进剂、溶解辅助剂、稳定化剂等来制备。
再者，将本发明的DPP-4抑制剂作为医药用使用时，与其他抗糖尿病药、抗肥胖药、抗骨质疏松药等的药品作为合剂也可。作为其他抗糖尿病药或抗肥胖药不特别限定，但可举例如，磺酰基尿素系药、双胍系药、α-葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素制剂、胰岛素分泌促进药、胰岛素增感药、PPAR激动药(PPARα激动药、PPARγ激动药、PPARα+γ激动药)、β3肾上腺素受体激动药、醛糖还原酶抑制药、DPP-4抑制药、AMP激酶活化药、1型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制药、脂肪酶抑制药、食欲抑制药等等。抗骨质疏松药而言，可举活性型维生素D3制剂、雌激素制剂、选择的雌激素受体调节剂、双膦酸盐制剂、维生素K2制剂、钙制剂等。
α-葡萄糖苷酶是在肠内将麦芽糖或蔗糖等的二糖类分解为单糖类的酶。通过抑制α-葡萄糖苷酶，可抑制多糖类及二糖类的吸收，显著地抑制餐后的过血糖，从而知对于糖尿病的预防或改善有效。但是，如从机制明了，无法确认α-葡萄糖苷酶抑制剂对由葡萄糖摄取的血糖值升高的效果。另外，α-葡萄糖苷酶抑制剂如果不在就餐直前摄取，则得不到其效果等，也有服用方法的限制。本发明的DPP-4抑制剂不仅对由葡萄糖摄取的血糖值升高有效果，还有不限服用时期的优点。再者，本发明的DPP-4抑制剂，如上所述，更优选共具有DPP-4抑制活性和α-葡萄糖苷酶抑制活性的两方，从而可期待更强的血糖值降低效果。
综上所述，含有本发明的DPP-4抑制剂的组合物可作为用于糖尿病的预防和/或改善的组合物而利用。另外，本发明的DPP-4抑制剂也可作为血糖升高抑制剂、血糖降低药、胰岛素分泌促进剂、活性型GLP-1量增多剂、胰高血糖素分泌抑制剂、胰β细胞再生促进剂和/或向肌肉的糖的摄取促进剂使用。
另外，本发明也是将上述DPP-4抑制剂施用于施用对象的，糖尿病的预防和/或改善方法。另外本发明也是将上述DPP-4抑制剂施用于施用对象的，血糖值的升高抑制方法。糖尿病的预防也包括糖尿病的发生风险的轻减。另外，上述的情况的施用对象而言，优选糖尿病患者、糖尿病高风险者(虽然在正常域，但血糖值升高的，被指从遗传的要因或生活习惯成糖尿病的风险高的人)，但也包括健康者。
【实施例】
以下，举实施例再具体说明本发明，但本发明不受这些的实施例限定。
【DPP-4抑制活性的测定法】
在本发明中，使用市售的测定试剂盒(BIOMOL社制DPP-4DrugDiscovery kit)，根据试剂盒附带的说明书来测定DPP-4活性，通过比较其值来评价DPP-4抑制活性。接下来，简单地示测定方法。
向测定试剂盒上附属的白色的96Half-Area板中，向空白的孔中放入50μL、向对照的孔中放入35μL、向样品的孔中放入25μL的缓冲液(50mM Tris、pH7.5)。接下来，向样品孔添加10μL样品之后，向对照和样品的孔中添加15μL酶溶液(人DPP-4酶)，用板混合器充分混合。接下来，向全部的孔加50μL成DPP-4的底物的甘氨酰-L-脯氨酸4-甲基香豆酰-7-酰胺(孔中的总液量100μL)、于37℃温育，进行酶反应。温育在可温度调节的荧光强度测定装置(POWERSCANHT大日本制药制)之中进行，温育开始后立即和12分钟后，以激发波长380nm、测定波长460nm进行测定，测定酶反应的结果生成的7-氨基-4-甲基香豆素。
再有，样品的DPP-4活性是将对照中的DPP-4活性的值作为100％，如以下一样算出。
DPP-4活性(％)＝{(A-B)/(C-D)}×100
式中A表示温育开始12分钟后的样品孔的荧光强度、B表示温育开始后立即的样品孔的荧光强度、C表示温育开始12分钟后的对照孔的荧光强度、D表示温育开始后立即的对照孔的荧光强度。此时呈现，DPP-4活性的值越低，抑制活性越强。
【实施例1：豆类的曲霉处理物的制备】
将市售的大豆、小豆、大手亡、大福豆、紫花豆、四棱豆各自1kg在蒸煮后粗碾碎，根据需要炒熬割碎处理之外调节到水分量达到约50％之后，装备滤器而放入可供给无菌空气的容器中，于121℃高压蒸气灭菌30分钟。接下来，将使用曲霉(米曲霉(Aspergillus oryzae)KBN616；株式会社ビオツク制)而得到的麸曲3g在洁净台内使不混入曲霉以外的微生物地接种到灭菌的原料中，向容器内供给着无菌空气地于31℃仅用曲霉进行发酵48小时。
其后，将在洁净台内得到的各自的发酵物75g放入灭菌的玻璃容器中，加灭菌蒸留水150mL而用硅栓封口，不添加食盐地，在不存在曲霉以外的微生物的条件下于30℃进行3天处理而得到曲霉处理液。
其后，将各自的曲霉处理液于90℃加热30分钟之后，过滤而得到澄明的液。将其使用分子量筛截3000的离心式超滤装置(Millipore制マイクロコンYM-3)以14000g离心分级分离100分钟，将得到的滤液冷冻干燥，得到各自的豆类的曲霉处理物。将得到的豆类的曲霉处理物溶解到水中至达到10mg/mL的浓度而作为样品(作为DPP-4活性测定时的浓度1mg/mL)，将各样品的DPP-4抑制活性用上述的方法评价。结果示于表1。
【表1】
如此，确认了在大豆、小豆、及作为菜豆之一种的大手亡和大福豆的曲霉处理物中有DPP-4抑制活性，以及确认其抑制活性相比比较中使用的其他豆类(紫花豆、相比四棱豆)的曲霉处理物都更高。
【实施例2：豆类的蛋白质分解酶处理物的制备】
将市售的小豆、花豆、大手亡各自3g用碾磨机粉碎之后，于121℃高压灭菌15分钟。将其放入容器之后，添加水30mL和另行制备的蛋白质分解酶液(ウマミザイムG(天野酶株式会社)、1％w/v水溶液)3mL。将其于45℃温育24小时之后，以1800g离心30分钟而将未分解的残渣去除。回收上清，于99℃加热60分钟之后，再度以1800g离心30分钟，回收上清。将其使用分子量筛截10000的离心式超滤装置(Millipore制Amicon Ultra-15)以1800g离心分级分离60分钟的滤液冷冻干燥，得到各自的豆类的蛋白质分解酶处理物。将该酶处理物溶解于水至达到10mg/ml、或者，30mg/mL的浓度而作为样品(作为DPP-4活性测定时的浓度，各自1mg/mL、3mg/mL)、将这些的样品的DPP-4抑制活性用上述的方法评价。得到的结果示于表2。
【表2】
Figure BDA0000133761450000131
如此，小豆、花豆、大手亡任何的蛋白质分解酶处理物均有DPP-4抑制活性。
【实施例3：豆类的蛋白质分解酶处理物的制备(经时变化样品的制备)】
将市售的小豆、花豆、大手亡各自3g用碾磨机粉碎之后，于121℃高压灭菌15分钟。将其放入容器之后，添加水30mL和另行制备的蛋白质分解酶液(ウマミザイムG(天野酶株式会社)、1％w/v水溶液)3mL。将其于45℃开始温育。在温育开始前、开始后24小时后，采样各1mL反应混合物，将各自于99℃加热60分钟之后，以14000g离心10分钟，回收上清。将其使用分子量筛截3000的离心式超滤装置(Millipore制マイクロコンYM-3)而以14000g离心分级分离100分钟，得到滤液。直接使用这些滤液用上述的方法评价DPP-4抑制活性，比较酶处理前后的抑制活性。结果示于表3。
【表3】
Figure BDA0000133761450000132
小豆、花豆、大手亡均在酶处理前确认不到DPP-4抑制活性，在实施酶处理24小时的中确认到DPP-4抑制活性。即得知，无法在小豆、菜豆的水提取物中确认到DPP-4抑制活性，而通过将小豆、菜豆各自酶处理而开始出现DPP-4抑制活性。
【实施例4：动物评价试验】
对于在实施例2制备的小豆、花豆、大手亡的酶处理物，和用与实施例2同样的方法制备的脱脂大豆的酶处理物的，在活体内的实际的血糖降低作用，使用经口葡萄糖负荷试验进行评价。实验动物使用10周龄的C57BL/6J SPF雄性小鼠(日本クレア社)。将20只的小鼠以各组5只分成4组。通过一次的实验以对照组(蒸留水施用)、阳性对照组(西格列汀施用)和样品组2个的合计4组进行评价，将此实验实施2次而进行计4个样品的评价。
由从前日傍晚绝食的小鼠的尾静脉进行采血，使用简易式血糖测定器(グルテストエ一ス；三和化学研究所)测定血糖值，作为预置值(0分钟)。阳性对照是将西格列汀100mg锭(Merck社制)用研钵研碎，悬浮于水中至达到换算成西格列汀量而0.1mg/mL的浓度而使用。施用样品使用将实施例2中(或者根据该方法)制备的各豆类的酶处理物溶解于蒸留水至达到400mg/mL的浓度的样品。将蒸留水(对照组)、西格列汀悬浮液(阳性对照组)或豆类酶处理物水溶液(样品组)以各自10mL/kg体重经口施用。在蒸留水、西格列汀悬浮液或样品施用30分钟后，将40％葡萄糖水溶液以5mL/kg体重经口施用。在葡萄糖经口施用30、60、120分钟后，由尾静脉采血，与预置值同样地测定血糖值。血糖值的测定结果示于表4。
【表4】
实验1
  葡萄糖施用后之时间  0分钟(预置值)  30分   60分   120分
  对照  80.4±6.2  390.6±13.7   293.8±32.7   136.4±8.1
  西格列汀  82.4±7.0  270.6±24.2＊＊＊   185.4±16.2＊   110.2±12.3
  脱脂大豆酶处理物  71.8±5.0  297.0±16.1＊＊   234.6±28.1   130.6±5.6
  小豆酶处理物  69.0±4.1  286.4±16.3＊＊   192.6±7.9＊   105.4±5.8＊
实验2
  葡萄糖施用后之时间  0分钟(预置值)   30分 60分  120分
  对照  79.8±7.4   386.8±46.7 316.2±35.1  127.2±3.8
  西格列汀  72.0±4.7   215.4±8.5＊＊＊ 145.0±8.9＊＊＊  93.6±8.7＊＊
  花豆酶处理物  81.6±1.3   289.8±11.8＊ 231.8±26.0  114.4±6.6
  大手亡酶处理物  79.0±6.0   255.0±6.7＊＊ 191.4±12.0＊＊  107±7.0
用平均±标准误差表示
统计学显著差异＊；P＜0.05、＊＊；P＜0.01、＊＊＊；P＜0.001
对对照
脱脂大豆、小豆、花豆、大手亡、任何的蛋白质酶处理物均显著抑制葡萄糖负荷后的血糖值的升高。在其中也是确认小豆的蛋白质酶处理物的血糖值升高抑制效果优良。
【实施例5：α-葡萄糖苷酶抑制的测定】
将在实施例2中制备的小豆的蛋白质分解酶处理物，和用与实施例2同样的方法制备的脱脂大豆的酶处理物溶解于作为测定缓冲液的0.25M的磷酸缓冲液(pH6.8)中至达到各自16.7mg/mL的浓度而作为样品。α-葡萄糖苷酶活性的测定如以下一样进行。即，向96孔板添加样品60μL、向对照的孔中添加测定缓冲液60μL。其后，添加20μL制备成1.25U/mL(10μg蛋白/mL)的酵母来源α-葡萄糖苷酶(ORIENTAL酵母)，于37℃预温育10分钟。接下来，向测定缓冲液添加溶解的250mM蔗糖溶液20μL，于37℃进行20分钟温育(反应时的酶处理物的浓度是10mg/ml)。温育结束后，添加2M的Tris-HCl缓冲液(pH7.0)100μL来停止反应。反应停止后，将各孔的反应液50μL移到别的96孔板，添加葡萄糖CII测试WAKO试剂(和光纯药)200μL，于37℃温育5分钟。温育结束后，测定505nm的吸光度，由使用葡萄糖标准液而制备的标准曲线定量生成的葡萄糖量。再有，α-葡萄糖苷酶活性是将对照中的α-葡萄糖苷酶活性的值作为100％而如以下一样算出。
α-葡萄糖苷酶活性(％)＝(A/B)×100
式中A是样品的葡萄糖量、B是对照的葡萄糖量的值。此时，α-葡萄糖苷酶活性(％)越低表示抑制活性越强。得到的结果示于表5。
【表5】
  α-葡萄糖苷酶活性(％)
  脱脂大豆酶处理物(10mg/mL)   10.0
  小豆酶处理物(10mg/mL)   6.5
如此，脱脂大豆的酶处理物、小豆的酶处理物均确认到α-葡萄糖苷酶抑制活性。
【实施例6：小豆、大豆的蛋白质分解酶处理物的呈味性比较】
将市售的小豆6g用碾磨机粉碎之后，于121℃高压灭菌15分钟。将这分成2组，各自放入不同的容器之后，添加水30mL和另行制备的蛋白质分解酶液(ウマミザイムG(天野酶株式会社；曲霉来源蛋白酶)1％w/v水溶液、或者，菠萝蛋白酶F(天野酶株式会社；菠萝来源蛋白酶)1％w/v水溶液)各自3mL。将其于45℃温育24小时之后，以1800g离心30分钟而去除未分解的残渣。回收上清，于99℃加热60分钟之后，再度以1800g离心30分钟，回收上清。将其使用分子量筛截10000的离心式超滤装置(Millipore制Amicon Ultra-15)以1800g离心分级分离60分钟的滤液冷冻干燥而得到各自的小豆酶处理物。对于大豆的2种酶处理物也同样地进行制备。
苦味试验是对于得到的酶处理物，进行由5人的评委的感官检查。评价是赋予如以下一样分数而进行，计算5人的平均值。
5：未感到苦味。
4：几乎未感到苦味。
3：不好说怎样。
2：略感到苦味。
1：感到苦味。
得到的结果示于表6。
【表6】
Figure BDA0000133761450000171
如此，使用曲霉来源的酶(ウマミザイム)的酶处理物相比使用植物来源的酶(菠萝蛋白酶)的酶处理物，小豆酶处理物、大豆酶处理物均在苦味少的方面优良。另外，在小豆酶处理物和大豆酶处理物之中，小豆酶处理物的在苦味少的方面优良。

Claims (4)

1.DPP-4抑制剂的制备方法，其特征在于，在将小豆或菜豆或者它们的处理物悬浮和/或溶解于水的状态下用微生物产生的蛋白质分解酶处理，其中所述蛋白质分解酶有X-脯氨酰二肽基氨基肽酶活性。
2.权利要求1所述的DPP-4抑制剂的制备方法，其中所述蛋白质分解酶是以选自曲霉、乳酸菌及纳豆菌的1种以上的微生物作为来源的酶。
3.权利要求2所述的DPP-4抑制剂的制备方法，其中所述曲霉是米曲霉（Aspergillus oryzae）或酱油曲霉（Aspergillus sojae）。
4.糖尿病的预防和/或改善用组合物，其特征在于，含有根据权利要求1～3之任一项所述的DPP-4抑制剂的制备方法制备的DPP-4抑制剂。
CN201080034399.5A 2009-08-03 2010-08-03 二肽基肽酶-4抑制剂 Expired - Fee Related CN102470166B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009180829 2009-08-03
JP2009-180829 2009-08-03
PCT/JP2010/004872 WO2011016220A1 (ja) 2009-08-03 2010-08-03 ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102470166A CN102470166A (zh) 2012-05-23
CN102470166B true CN102470166B (zh) 2014-04-09

Family

ID=43544130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080034399.5A Expired - Fee Related CN102470166B (zh) 2009-08-03 2010-08-03 二肽基肽酶-4抑制剂

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20120189611A1 (zh)
EP (1) EP2462943A4 (zh)
JP (1) JP5916387B2 (zh)
CN (1) CN102470166B (zh)
WO (1) WO2011016220A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5854674B2 (ja) * 2011-07-15 2016-02-09 丸善製薬株式会社 ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
KR101771867B1 (ko) 2013-06-12 2017-08-25 마루하 니치로 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다아제 ⅳ (dppⅳ) 저해 펩티드 화합물, 그것을 함유하는 조성물, 및 그 제조 방법
CN104256047B (zh) * 2014-09-09 2017-09-29 安徽省农业科学院农产品加工研究所 一种豆渣蛋白质的提取方法及其用于制备dpp‑iv抑制肽的方法
EP3263134B1 (en) * 2015-02-27 2021-05-05 The Asan Foundation Composition for preventing or treating valve calcification, containing dpp-4 inhibitor
CN106578961A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 黑龙江省农业科学院食品加工研究所 一种发酵法制作具有降压降糖功效的红豆肽口服液方法
JP2019030229A (ja) * 2017-08-04 2019-02-28 マルコメ株式会社 麹菌、麹菌由来の酵素、血糖値上昇抑制剤、飲食品、医薬組成物、食品添加物、サプリメント及びこれらの製造方法、並びに血糖値上昇抑制方法及び糖取り込み促進方法
CN110800858B (zh) * 2019-11-22 2021-06-15 中国农业大学 一种鲟鱼蛋白肽粉及其制备方法与应用
JP7453662B2 (ja) * 2019-12-13 2024-03-21 国立大学法人鳥取大学 ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害活性が高い豆類発酵物およびその製造方法
JP2023069271A (ja) * 2021-11-05 2023-05-18 住友化学株式会社 Ｄｐｐ－４阻害剤およびその製造方法。

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1261917A (zh) * 1997-07-05 2000-08-02 雀巢制品公司 从米曲霉中克隆脯氨酰二肽基肽酶
CN1275083A (zh) * 1998-08-26 2000-11-29 日本合成化学工业株式会社 α－葡萄糖苷酶抑制剂
JP2005325062A (ja) * 2004-05-14 2005-11-24 Fuji Oil Co Ltd 糖尿病の予防用組成物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5940424B2 (ja) * 1981-05-12 1984-09-29 亜児 浅野 大豆以外の豆等を原料とするなつとうの製造法
JPH1175765A (ja) * 1997-09-03 1999-03-23 Amano Pharmaceut Co Ltd 調味料の製造方法
JP2000072687A (ja) * 1998-08-26 2000-03-07 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The α−グルコシダーゼ阻害剤
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
JP3676637B2 (ja) * 2000-01-05 2005-07-27 日本合成化学工業株式会社 α−グルコシダーゼ阻害剤の製造法
JP4795512B2 (ja) * 2000-07-14 2011-10-19 日本サプリメント株式会社 α−グルコシダーゼ阻害剤の製造法
JP4795511B2 (ja) * 2000-07-14 2011-10-19 日本サプリメント株式会社 α−グルコシダーゼ阻害剤の製造法
JP4652586B2 (ja) 2001-02-08 2011-03-16 キヤノン株式会社 プリントシステムおよびプリンタ
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1197561C (zh) 2001-07-03 2005-04-20 北京巨能亚太生命科学研究中心 L－苏糖酸钙在制备预防或治疗损及软骨的疾病的药物中的用途
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
JP2004166628A (ja) * 2002-11-21 2004-06-17 Nippon Supplement Kk α−グルコシダーゼ阻害剤の製造方法
CA2508947A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR20070034528A (ko) 2004-05-27 2007-03-28 캄피나 네덜란드 홀딩 베.붸. Ｄｐｐ－ｉｖ 매개 질병의 예방 및／또는 치료용 의약품제조를 위한 단백질 가수분해물의 용도
CN101146908B (zh) * 2005-03-22 2012-06-13 素出药株式会社 新型蛋白酶、生产该蛋白酶的微生物及其利用
JP2006296251A (ja) * 2005-04-19 2006-11-02 Gunze Ltd α−グルコシダーゼ阻害剤
JP4915833B2 (ja) 2005-07-01 2012-04-11 雪印メグミルク株式会社 ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
JP2007277163A (ja) 2006-04-06 2007-10-25 Uha Mikakuto Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
WO2008066070A1 (fr) 2006-11-29 2008-06-05 Uha Mikakuto Co., Ltd. Inhibiteur de dipeptidylpeptidase-iv
JP2008239521A (ja) * 2007-03-26 2008-10-09 Kaneka Corp アンジオテンシン変換酵素阻害剤およびその製造方法
JP2008239522A (ja) * 2007-03-26 2008-10-09 Kaneka Corp 抗アレルギー剤
JP5061710B2 (ja) 2007-05-10 2012-10-31 ユーハ味覚糖株式会社 ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1261917A (zh) * 1997-07-05 2000-08-02 雀巢制品公司 从米曲霉中克隆脯氨酰二肽基肽酶
CN1275083A (zh) * 1998-08-26 2000-11-29 日本合成化学工业株式会社 α－葡萄糖苷酶抑制剂
JP2005325062A (ja) * 2004-05-14 2005-11-24 Fuji Oil Co Ltd 糖尿病の予防用組成物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
孙森等.豆豉、纳豆及天培的研究进展.《中国调味品》.2008,(第03期),29-33.
豆豉、纳豆及天培的研究进展;孙森等;《中国调味品》;20080310(第03期);29-33 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20120189611A1 (en) 2012-07-26
EP2462943A4 (en) 2014-11-05
EP2462943A1 (en) 2012-06-13
JP5916387B2 (ja) 2016-05-11
WO2011016220A1 (ja) 2011-02-10
JPWO2011016220A1 (ja) 2013-01-10
US9399051B2 (en) 2016-07-26
US20140142036A1 (en) 2014-05-22
CN102470166A (zh) 2012-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102470166B (zh) 二肽基肽酶-4抑制剂
JP6759337B2 (ja) 酵素生産能が優秀である伝統発酵食品由来の新たな菌株及びこれを用いた穀物発酵酵素食品の製造方法
JP5274814B2 (ja) 美白剤
US10323062B2 (en) Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cardiovascular disease comprising the peptide having the ability to inhibit angiotensin-1 converting enzyme as an active ingredient
JP6189994B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害用飲食品組成物
JP2018531036A6 (ja) 酵素生産能が優秀である伝統発酵食品由来の新たな菌株及びこれを用いた穀物発酵酵素食品の製造方法
JP2013032334A (ja) 抗糖尿病組成物及び飲食品
US20100286034A1 (en) Uses for aqueous streams containing proteins
KR101418968B1 (ko) ＣＨＰ(ｃｙｃｌｏ(Ｈｉｓ-Ｐｒｏ))를 고농도로 함유한 대두 가수분해물을 포함하는 혈당 조절용 조성물
JP5976004B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
CN1273783A (zh) 大豆蛋白活性肽的制作方法
KR20230110470A (ko) 식용곤충 가수분해물 또는 상기 식용곤충 가수분해물의분획물을 유효성분으로 포함하는 고혈압의 개선 또는 예방용 식품조성물
WO2022202985A1 (ja) ペプチド、及び該ペプチドを有効成分として含有する組成物
JP2008239521A (ja) アンジオテンシン変換酵素阻害剤およびその製造方法
WO2009057725A1 (ja) 蛋白質分解酵素処理モロヘイヤ抽出物組成物とその製造方法及び該組成物を含む血圧降下剤又は飲食物
WO2014030977A1 (ko) 안지오텐신-i 전환 효소 저해능을 나타내는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2007091653A (ja) 薬効性組成物、該組成物を含有する医薬及び健康食品
KR102253996B1 (ko) 광어 가수분해물 유래의 펩티드를 포함하는 항고혈압용 조성물
WO2024038888A1 (ja) 組成物
JPWO2007139128A1 (ja) クレアチンホスホキナーゼ分泌抑制組成物
KR20230075184A (ko) 흰점박이 꽃무지 유충 가수분해물 유래의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항고혈압 식품 조성물
CN116709934A (zh) 用于增加肌肉量及抑制肌肉量降低的组合物、用于增加肌肉量及抑制肌萎缩的组合物
JP2024042331A (ja) そばに由来するタンパク質の加水分解物を含むｄｐｐｉｖ阻害剤
KR20230102039A (ko) 쌍별귀뚜라미 효소추출물을 유효성분으로 함유하는 면역력 증진용 조성물 및 이의 제조방법
JP2023110462A (ja) ジペプチジルペプチダーゼ－ｉｖ阻害活性を有するペプチド及びその利用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140409

Termination date: 20200803