CN102161702B - 人血白蛋白的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物制品技术中蛋白质的分离、提纯工艺方法，具体是一种人血白蛋白的生产方法。其主要特点是：用三步法进行分离，简化现有的分离工艺，提高了产品收率和生产效率，在压滤时加入合适比例的硅藻土作为助滤剂，提高过滤速度，改善过滤效果。加入层析步骤后，降低了人血白蛋白的多聚体含量，改进了人血白蛋白的稳定性，也控制了内毒素含量。产品的各项质量指标均超过国家标准。

Description

人血白蛋白的生产方法
技术领域
本发明涉及一种生物制品技术中蛋白质的分离、提纯工艺方法，具体是一种人血白蛋白的生产方法。
背景技术
人血白蛋白是人体血液中最主要的一种功能性蛋白质，其主要生理功能为调节人体渗透压和新陈代谢中物质运输，临床上主要用于治疗烧伤、烫伤及脑水肿和肝腹水等症。
目前主要的分离方法是以乙醇为沉淀剂的低温乙醇法和柱层析法，现行的低温乙醇法主要存在着工艺复杂，步骤多(仅分离步骤就有5-6步)，分离周期长等缺点，工艺复杂、步骤多则生产不易控制，周期长则效率不高；另一方面，在分离中多数不加助滤剂，使过滤速度慢，过滤效果不好即固液分离不充分，还有少量的固体组分混在清液中，导致产品质量不易控制，而且该工艺生产的制品纯度不高，一般在96％～98％左右，多聚体含量较高，约为2％～3％。柱层析法工艺虽然克服了以上缺点，但生产一次性投资大，生产成本高，不能灭活病毒等缺点，因此在大规模生产中较少被使用。专利申请号为200710035210.4曾介绍了一种白蛋白工艺，其采用五步沉淀，而后三步分离，即组分I、组分II+III分别沉淀，再一起分离，组分IV-1、组分IV-4分别沉淀，一起分离，然后再沉淀和分离组分V，相对每批生产周期长，而且在压滤时未加助滤剂，这将使过滤慢，同时，过滤效果即固液分离不完全。我公司根据低温乙醇法和柱层析法的特点，进行了研究，发明了低温乙醇法结合柱层析法分离人血白蛋白的新生产工艺。该工艺使人血白蛋白的纯度达到98％～100％，人血白蛋白的多聚体含量小于3％，人血白蛋白的收率达到2.8g～3.0g/100ml血浆。
发明内容
本发明涉及到一种人血白蛋白的生产方法，其特征是以人血浆为原料，以三步分离法进行分离，即第一步直接分离组分I+II+III；第二步直接分离组分IV；第三步分离得到组分V，即白蛋白粗品，再经一步层析精制即得到人血白蛋白成品。
本发明进一步的技术方案是：以乙醇作为沉淀剂，其添加浓度为18％～42％。
本发明更进一步的技术方案是：组分V沉淀溶解后经过滤，调节离子强度、pH后，用DEAE Sepharose FF柱层析。
本发明更进一步的技术方案是：以压滤机为分离设备进行固液分离，工作压力为0.5～2.0公斤/cm2。
本发明更进一步的技术方案是在进行固液分离时，加入硅藻土作为助滤剂，提高过滤效果，其添加的比例是全部过滤液的0.5％～2％(g/ml)。
本发明更具体的技术方案是：
第一步、分离组分I+II+III：将冰冻的人血浆在不高于37℃下融化，并调整温度到0～4℃，或者把新鲜的血浆直接调整到0～4℃，用PH值为4.0的醋酸缓冲液调节血浆的PH值为5.8～6.2，加入95％的乙醇，调节乙醇浓度到18％～22％，并降温到-4～-6℃，搅拌30～60分钟，静止1～2小时，加入硅藻土1％～2％(g/ml)，用压滤机进行分离，分离的清液入到另一反应罐中，压滤结束时打开压滤机收取组分I+II+III沉淀。
第二步、分离组份IV：将分离组分I+II+III的清液调整温度在-3～-5℃，用PH值为4.0的醋酸缓冲液调节PH值为5.8～6.2，加入95％的乙醇，调节乙醇浓度到38％～42％，并降温到-4～-6℃，静止1～2小时，加入硅藻土1％～2％(g/ml)，用压滤机进行分离，分离的清液入到另一反应罐中，压滤结束时打开压滤机收取组分IV沉淀。
第三步、分离组分V：将分离组分IV后的清液温度调整到-4～-6℃，用2M的醋酸调节PH值为4.75～4.85，搅拌1～2小时，同时调整温度到-8～-12℃，静止2～6小时，加入0.5％～1.0％(g/ml)的硅藻土到压滤机中，用压滤机进行分离，分离的清液进行回收乙醇，压滤结束时打开压滤机收取组分V沉淀，组分V即为人血白蛋白粗品。
第四步、层析超滤：用5～7倍量的温度为0～10℃的注射用水将组分V溶解，调节蛋白含量为3％～5％，调节pH为5.2～5.5，离子强度为：0.01～0.02，过滤，用DEAE Sepharose FF柱层析，洗脱液用1M碳酸氢钠调节PH值为6.20～6.60，用超滤机进行超滤透析，并浓缩蛋白浓度到20.2％～20.5％，加入辛酸钠作为保护剂，以巴氏灭活法灭活病毒，除菌过滤后分装即得成品。
本发明的其主要优点是：采用三步法进行分离，简化现有的分离工艺，提高了产品收率和生产效率，在压滤时加入合适比例的硅藻土作为助滤剂，提高过滤速度，改善过滤效果。加入层析步骤后，降低了人血白蛋白的多聚体含量，改进了人血白蛋白的稳定性，也控制了内毒素含量。产品的各项质量指标均超过国家标准。
附图说明
下面结合附图和实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1是本发明工艺流程方框示意图。
具体实施方式
实施例1：以1000kg血浆进行三步法分离白蛋白粗品为例：
第一步、分离组分I+II+III：将1000kg冰冻的人血浆在不高于37℃下融化，并调整温度到0℃，用PH值为4.0的醋酸缓冲液调节血浆的PH值到5.8，加入95％的乙醇，调节乙醇浓度到20％，并降温到-5℃，搅拌30分钟，静止1小时，加入硅藻土1.0％(g/ml)，用压滤机进行分离，分离的清液入到另一反应罐中，压滤结束时打开压滤机收取组分I+II+III，得组分I+II+III沉淀约90kg，此步用时为10小时。
第二步、分离组份IV：将分离组分I+II+III的清液调整温度在-3℃，用PH值为4.0的醋酸缓冲液调节PH值到5.8，加入95％的乙醇，调节乙醇浓度到40％，并降温到-4℃，静止1小时，加入硅藻土1％(g/ml)，用压滤机进行分离，分离的清液入到另一反应罐中共约1500kg，压滤结束时打开压滤机收取组分IV沉淀为80kg。此步用时约10小时。
第三步、分离组分V：将分离组分IV后的清液约1500Kg温度调整到-4℃，用2M的醋酸调节PH值到4.75，搅拌1小时，同时调整温度到-8℃，静止2小时，加入0.5％(g/ml)的硅藻土到压滤机中，用压滤机进行分离，分离的清液进行回收乙醇，压滤结束时打开压滤机收取组分V沉淀约110kg，组分V即为人血白蛋白粗品。此步用时约15小时。
如果每次投产1000kg血浆，采用本发明的三步法分离，得到白蛋白粗品——组分V只需要35小时，比传统工艺的3-4天，生产周期大大缩短。
第四步层析超滤：用5倍量的温度为2℃的注射用水550kg将组分V沉淀110kg溶解，得溶解液660kg，取样测定蛋白浓度和白蛋白纯度，调节溶解液的蛋白含量为5％，pH值为5.2，离子强度为0.01，进行过滤，过滤液入到另一个反应罐，用DEAE Sepharose FF柱层析，洗脱液用1M的碳酸氢钠调节pH值为6.20，用超滤机进行超滤，去掉乙醇，并浓缩蛋白浓度到20.5％，加入辛酸钠作为保护剂，得白蛋白液143L以巴氏灭活法进行病毒灭活，得到白蛋白原液，并取样测定白蛋白纯度，除菌过滤后分装既得成品。结果见表1.
表1：层析超滤过程结果分析
Figure BSA00000429045600041
从上表可以看出层析超滤后，人血白蛋白纯度达到98.9％，超过国家标准的96％，多聚体含量为2.2％，远低于国家标准的5％，同时收获率可达到每公斤血浆收获纯人血白蛋白29.0克。
实施例2：以1000kg血浆进行三步法分离白蛋白粗品为例：
第一步、分离组分I+II+III：将1000kg新鲜的血浆直接调整到4℃，用PH值为4.0的醋酸缓冲液调节血浆的PH值到6.2，加入95％的乙醇，调节乙醇浓度到22％，并降温到-6℃，搅拌60分钟，静止2小时，加入硅藻土2.0％(g/ml)，用压滤机进行分离，分离的清液入到另一反应罐中，压滤结束时打开压滤机收取组分I+II+III沉淀，得组分I+II+III沉淀约98kg，此步用时约10小时。
第二步、分离组份IV：将分离组分I+II+III的清液调整温度在-5℃，用PH值为4.0的醋酸缓冲液调节PH值到6.2，加入95％的乙醇，调节乙醇浓度到42％，并降温到-6℃，静止2小时，加入硅藻土2％(g/ml)，用压滤机进行分离，分离的清液入到另一反应罐中共约1500kg，压滤结束时打开压滤机收取组分IV沉淀为88kg。此步用时约10小时。
第三步、分离组分V：将分离组分IV后的清液约1500Kg温度调整到-6℃，用2M的醋酸调节PH值到4.85，搅拌2小时，同时调整温度到-12℃，静止6小时，加入1.0％(g/ml)的硅藻土到压滤机中，用压滤机进行分离，分离的清液进行回收乙醇，压滤结束时打开压滤机收取组分V沉淀约110kg，组分V即为人血白蛋白粗品。此步用时约15小时。
所以，如果每次投产1000kg血浆，采用本发明的三步法分离，得到白蛋白粗品——组分V只需要约35小时，比传统工艺的3-4天，生产周期大大缩短。
第四步层析超滤：用7倍量的温度为10℃的注射用水770kg将组分V沉淀110kg溶解，得溶解液880kg，取样测定蛋白浓度和白蛋白纯度，调节溶解液的蛋白含量为3％，pH值为5.5，离子强度为0.02，进行过滤，过滤液入到另一个反应罐，用DEAE Sepharose FF柱层析，洗脱液用1M的碳酸氢钠调节pH值为6.60，用超滤机进行超滤，去掉乙醇，并浓缩蛋白浓度到20.2％，加入辛酸钠作为保护剂，得白蛋白液143L以巴氏灭活法进行病毒灭活，得到白蛋白原液，并取样测定白蛋白纯度，除菌过滤后分装既得成品。结果见表2.
表2：层析超滤过程结果分析
Figure BSA00000429045600051
从上表可以看出层析超滤后，人血白蛋白纯度达到99.6％，远超过国家标准的96％，多聚体含量为1.7％，远低于国家标准的5％，同时收获率可达到每公斤血浆收获纯人血白蛋白28.8克。
实施例3：以1000kg血浆进行三步法分离白蛋白粗品为例：
第一步、分离组分I+II+III：将1000kg新鲜的血浆直接调整到2℃，用PH值为4.0的醋酸缓冲液调节血浆的PH值到6.0，加入95％的乙醇，调节乙醇浓度到18％，并降温到-4℃，搅拌60分钟，静止2小时，加入硅藻土1.5％(g/ml)，用压滤机进行分离，分离的清液入到另一反应罐中，压滤结束时打开压滤机收取组分I+II+III沉淀，得组分I+II+III沉淀约95kg，此步用时约10小时。
第二步、分离组份IV：将分离组分I+II+III的清液调整温度在-4℃，用PH值为4.0的醋酸缓冲液调节PH值到6.0加入95％的乙醇，调节乙醇浓度到38％，并降温到-5℃，静止2小时，加入硅藻土1.5％(g/ml)，用压滤机进行分离，分离的清液入到另一反应罐中共约1500kg，压滤结束时打开压滤机收取组分IV沉淀为84kg。此步用时约10小时。
第三步、分离组分V：将分离组分IV后的清液约1500Kg温度调整到-5℃，用2M的醋酸调节PH值到4.80，搅拌2小时，同时调整温度到-10℃，静止6小时，加入0.8％(g/ml)的硅藻土到压滤机中，用压滤机进行分离，分离的清液进行回收乙醇，压滤结束时打开压滤机收取组分V沉淀约110kg，组分V即为人血白蛋白粗品。此步用时约15小时。
所以，如果每次投产1000kg血浆，采用本发明的三步法分离，得到白蛋白粗品——组分V只需要约35小时，比传统工艺的3-4天，生产周期大大缩短。
第四步层析超滤：用6倍量的温度为5℃的注射用水660kg将组分V沉淀110kg溶解，得溶解液770kg，取样测定蛋白浓度和白蛋白纯度，调节溶解液的蛋白含量为3％，pH值为5.5，离子强度为0.02，进行过滤，过滤液入到另一个反应罐，用DEAE Sepharose FF柱层析，洗脱液用1M的碳酸氢钠调节pH值为6.60，用超滤机进行超滤，去掉乙醇，并浓缩蛋白浓度到20.2％，加入辛酸钠作为保护剂，得白蛋白液143L以巴氏灭活法进行病毒灭活，得到白蛋白原液，并取样测定白蛋白纯度，除菌过滤后分装既得成品。结果见表3.
表3：层析超滤过程结果分析
Figure BSA00000429045600061
从上表可以看出层析超滤后，人血白蛋白纯度达到99.2％，远超过国家标准的96％，多聚体含量为1.9％，远低于国家标准的5％，同时收获率可达到每公斤血浆收获纯人血白蛋白29.5克。

Claims (3)

1.一种人血白蛋白的生产方法，其特征在于：以人血浆为原料，以三步压滤分离法进行分离，即第一步直接分离组分I+II+III，具体步骤是将冰冻的人血浆在不高于37℃下融化，并调整温度到0～4℃，或者把新鲜的血浆直接调整到0～4℃，用PH值为4.0的醋酸缓冲液调节血浆的PH值到5.8～6.2，加入95％的乙醇，使乙醇浓度为18％～22％，并降温到-4～-6℃，搅拌30～60分钟，静止1～2小时，加入硅藻土1％～2％g/ml，用压滤机进行分离，分离的清液入到另一反应罐中，压滤结束时打开压滤机收取组分I+II+III；第二步直接分离组分IV，其具体步骤是将分离组分I+II+III的清液调整温度在-3～-5℃，用PH值为4.0的醋酸缓冲液调节PH值到5.8～6.2，加入95％的乙醇，使乙醇浓度为38％～42％，并降温到-4～-6℃，静止1～2小时，加入硅藻土1％～2％g/ml，用压滤机进行分离，分离的清液入到另一反应罐中，压滤结束时打开压滤机收取组分IV；第三步分离得到组分V，其具体步骤是将分离组分IV后的清液温度调整到-4～-6℃，用2M的醋酸调节PH值到4.75～4.85，搅拌1～2小时，同时调整温度到-8～-12℃，静止2～6小时，加入0.5％～1.0％g/ml的硅藻土到压滤机中，用压滤机进行分离，分离的清液进行回收乙醇，压滤结束时打开压滤机收取组分V，组分V即为人血白蛋白粗品；再进行层析超滤配制即得到人血白蛋白成品；其所述的压滤分离法是以压滤机为分离设备进行的固液分离，工作压力为0.5～2.0公斤/cm2，在进行压滤分离时，加入硅藻土作为助滤剂，其添加的比例是全部过滤液的0.5％～2％g/ml，在压滤分离时，是以乙醇作为沉淀剂，其添加的浓度为18％～42％。
2.根据权利要求1所述的一种人血白蛋白的生产方法，其特征在于，其所述的层析超滤，用的是DEAE Sepharose FF柱层析。
3.根据权利要求1所述的一种人血白蛋白的生产方法，其特征在于，其所述的层析超滤，其具体步骤是用5～7倍量的温度为2～10℃的注射用水将组分V溶解，调节蛋白含量为3％～5％，调节pH为5.2～5.5，离子强度为0.01～0.02，过滤，用DEAE Sepharose FF柱层析，洗脱液用1M碳酸氢钠调节PH为6.2～6.6，用超滤机进行超滤透析，并浓缩蛋白浓度到20.2％～20.5％，加入辛酸钠作为保护剂，以巴氏灭活法灭活病毒，除菌过滤后分装即得成品。
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Pledgor: Harbin Paisi Feike Biological Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2015990000191

PLDC Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20160413

Granted publication date: 20130529

Pledgee: Bank of Hankou Limited by Share Ltd Sales Department

Pledgor: Harbin Paisi Feike Biological Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2015990000191

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Method for producing human serum albumin

Effective date of registration: 20160418

Granted publication date: 20130529

Pledgee: Bank of Hankou Limited by Share Ltd Sales Department

Pledgor: Harbin Paisi Feike Biological Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2016990000303

PLDC Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20180420

Granted publication date: 20130529

Pledgee: Bank of Hankou Limited by Share Ltd Sales Department

Pledgor: Harbin Paisi Feike Biological Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2016990000303

CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: No.77 Siping Road, Limin Economic Development Zone, Hulan District, Harbin City, Heilongjiang Province

Patentee after: Harbin pesfico biopharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 150078 No. 640 Airport Road, Daoli District, Heilongjiang, Harbin

Patentee before: HARBIN PAISI FEIKE BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Production method of human serum albumin

Effective date of registration: 20210805

Granted publication date: 20130529

Pledgee: China Merchants Bank Co.,Ltd. Harbin Branch

Pledgor: Harbin pesfico biopharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2021230000027