CN102076666A - 氨基吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物：包含这些化合物的组合物；这些化合物在治疗(如哮喘或COPD)中的应用；和用这些化合物治疗患者的方法；其中R1-R11如本文定义。

Description

氨基吡啶衍生物
本发明涉及氨基吡啶衍生物和制备该衍生物的方法，在制备该衍生物中所用的中间体，含有该衍生物的组合物，和该衍生物的应用。
发明背景
本发明的氨基吡啶衍生物是组织激肽释放酶的抑制剂，并且具有许多治疗应用，特别是用于治疗炎性疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的化合物是人组织激肽释放酶(KLK1)的选择性抑制剂。具体地，它们显示的抑制KLK1的能力大于它们抑制其它胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的能力。
人组织激肽释放酶，KLK1(EC.3.4.21.35，也称为hK1，腺激肽释放酶和尿激肽释放酶)是属于激肽释放酶基因家族的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，该家族具有14个其它成员(包括前列腺特异性抗原)(G.M.Yousef等，Endocrine Rev.(内分泌综述)，2001，22，184)。其它紧密相关的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶包括血浆激肽释放酶，凝血酶，胰蛋白酶和纤溶酶。活性KLK1是一种膜结合酶并且被广泛表达。在胰腺、唾液腺、结肠、肾脏、淋巴结、前列腺、小肠、胃、甲状腺和阴道中观察到最强表达。在肺中存在KLK1的中度表达，并且在慢性肺损伤后还可以在患者的唾液中检测到表达和在痰中检测到其增加的活性。
KLK1可以通过有限蛋白酶解从激肽原释放激肽，胰激肽从低分子量激肽原释放，而缓激肽从高分子量激肽原释放(K.D.Bhoola等，Pharmacological Rev.(药理学综述)，1992，44，1)。激肽如胰激肽(Lys-缓激肽)和缓激肽是炎症的有效介体。激肽的作用是通过两种主要缓激肽受体亚型(B1和B2)的活化来介导的，B1和B2都是七个跨膜G蛋白偶联受体家族的成员。B1受体参与慢性应答并且在基础水平上具有低表达，但是在组织损伤和/或炎症后被上调，而B2受体参与急性应答并且被组成型表达。KLK1还激活基质金属蛋白酶(MMPs)，前-胶原酶和前-明胶酶，并且裂解胰蛋白酶样生长因子结合蛋白-3(J.A.Clements等，Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.，2004，41，265-312)。还报道了KLK1可以直接激活缓激肽受体(C.Hecquet等，Mol.Pharmacol.(分子药理学)，2000，39，508-515)。
已经显示激肽是变应性炎症如哮喘和枯草热中的重要介体(S.C.Chrstiansen等，J.Clin.Invest.(临床研究期刊)，1987，79，188-197)，并且主要负责在哮喘患者的气道中的激肽释放的酶是KLK1(S.C.Chrstiansen等，Am.Rev.Respir.Dis.(美国呼吸道疾病综述)，1992，145，900-905)。还已经证明炎性细胞释放KLK1(I.T.Lauredo等，Am.J.Physiol.Lung CellMol.Physiol.(美国生理学肺细胞分子生理学期刊)，2004，286，734)。抑制KLK1可能是一种治疗哮喘的新方法。
另外，KLK1已经涉及许多其它疾病状态，包括急性胰腺炎(T.Griesbacher，Pharmacology(药理学)，2000，60，113；T.Griesbacher等，Br.J.Pharmacol.(英国药理学期刊)，2003，139，299)，炎性肠病(A.Stadnicki，Digestive and Liver Disease(消化系统和肝脏疾病)，2005，37，648；A.Stadnicki等，Digestive Diseases and Science(消化系统疾病和科学)，2003，48，615)，关节炎(R.W.Colman，Immunopharmacology(免疫药理学)，1999，43，103；R.J.Williams，Brit.J.Rheumatology(英国风湿病学期刊)，1997，36，420)。
高水平的循环KLK1诱导慢性低血压，抑酶肽-一种非选择性KLK1抑制剂-已经显示抑制这个的作用(J.N.Sharma等，Pharmacology(药理学)，1995，50，363；Q.Song等，Immunopharmacology(免疫药理学)，1996，32，105)。
先前已经研究激肽拮抗剂(如缓激肽受体拮抗剂)作为潜在的治疗剂用于治疗许多炎性病症(F.Marceau和D.Regoli，Nature Rev.，DrugDiscovery(自然综述，药物发现)，2004，3，845-852)。特别是，已经研究缓激肽B2受体拮抗剂作为气道疾病的潜在治疗(W.M.Abraham等，Eur.J.Pharm.(欧洲药理学期刊)，2006，533，215)。
存在证据证明KLK1在癌症中发挥作用(K.D.Bhoola等，Curr.Opin.Invest.Drugs(研究药物新观点)，2007，8，462)。KLK1通过活化基质金属蛋白酶、前胶原蛋白酶和前明胶酶而在增加肿瘤侵入性中发挥作用(K.D.Bhoola等，Biol.Chem.(生物化学)，2001，382，77；H.Tschesche等，Adv.Exp.Med.Biol.(实验药物生物学进展)，1969，247A，545)。另外，KLK1通过释放促有丝分裂的激肽而间接参与促进增殖(R.A.Roberts等，J.Cell.Sci.(细胞科学期刊)，1989，94，527)。
KLK1还参与生长因子调节，并且涉及各种生长因子例如EGF，NGF的前体的加工。
KLK1的内源性抑制剂包括丝氨酸蛋白酶抑制剂、kallistatin、抗蛋白C(antiprotein C)，α1-抗胰蛋白酶，和α1-抗胰凝乳蛋白酶。抑酶肽也是一种有效的非选择性KLK1抑制剂。先前已经报道了KLK1的低分子量抑制剂(M.Szelke等，WO 199204371；M.Szelke等，WO 199507291；C.Olivier等，Peptides(肽)，2000，705；M.M.Staveski等，WO 2003101941；M.Tokumasu等，WO 2005095327；J.Burton等，US 5464820)。也已经报道KLK1抑制剂在变应性炎症(M.Szelke等，Braz.J.Med.Biol.Res.(巴西医药生物学研究期刊)，1994，27，1943；D.M.Evans等，Immunopharmacology(免疫药理学)，1996，32，117)，柠檬酸诱导的咳嗽(R.L.Featherstone等，Lung(肺)，1996，174，269)和急性胰腺炎(T.Griesbacher等，Br.J.Pharmacol.，2002，137，692)的动物模型中显示活性。KLK1抑制剂还显示在癌症模型中具有活性(KLK1抑制剂以剂量依赖性方式抑制基质胶(matrigel)侵袭试验中肿瘤细胞的迁移(W.C.Wolf等，Am.J.Pathol(美国病理学期刊)，2001，159，1797)。具有纳摩尔效力的抑制KLK1的人KLK1抗体已经在哮喘的变应性绵羊模型中显示活性。该抗体抑制晚期支气管收缩和完全阻断气道过度反应(D.J.Sexton等，WO 2006017538)。
体外结合和使KLK1失活的透明质酸已经显示阻断猪胰腺弹性蛋白酶在绵羊中诱导的支气管收缩(M.Scuri等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(美国呼吸道危重病护理药物期刊)，2001，164，1855)。
激肽释放酶-结合蛋白(KBP)是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂(丝氨酸蛋白酶抑制蛋白)，其特异性结合组织激肽释放酶并且抑制激肽释放酶活性。已经显示KBP抑制视网膜新血管生成，并且通过下调血管内皮生长因子(VEGF)来减少血管渗漏(G.Gao等，Diabetologia(糖尿病学)，2003，46，689)和通过减少VEGF生成来抑制胃癌生长(L.Lu等，Mol.Cancer.Ther.(分子癌症疗法)，2007，6，3297)。VEGF也已经与血视网膜屏障损坏相关联，血视网膜屏障损坏是糖尿病视网膜病的一个标志(D.A.Antonettie等，Diabetes(糖尿病)，1998，47，1953)。VEGF也参与慢性炎症中气道血管的重塑(D.M.McDonald，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(美国呼吸道危重病护理药物期刊)，2001，164，S39)。
相对于胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶家族其它成员、特别是血浆激肽释放酶的选择性是一个重要问题。先前已经报道了显示差的血浆激肽释放酶活性的组织激肽释放酶抑制剂(M.Szelke等，Brazilian J.Med.Biol.Res(巴西医药生物学研究期刊).1994，27，1935和D.M.Evans等，Immunopharmacology(免疫药理学)，1996，32，117)，但是仍需要更多的选择性抑制组织激肽释放酶的化合物。一些小组已经公开了合成的血浆激肽释放酶抑制剂。这些包括精氨酸酮基亚甲基衍生物(WO 92/04371和D.M.Evans等，Immunopharmacology(免疫药理学)，1996，32，115-116)，去甲胍基丁胺(noragmatine)和胍基丁胺衍生物(WO 95/07291，WO 94/29335)，苯甲脒衍生物(J.Sturzbecher等，Brazilian J.Med.Biol.Res.(巴西医药生物学研究期刊)，1994，27，1929-1934)，硼酸衍生物(US 5,187,157)和氨基甲基环己酰基衍生物(N.Teno等，Chem.Pharm.Bull.(化学药理学通报)，1993，41，1079-1090)。
本发明的化合物和它们的药用盐具有以下优势，即它们是KLK1的选择性抑制剂(并因此可能具有减小的副作用)。此外，与现有技术的化合物相比，它们可以更有效，它们可以更长效，它们可以具有更大的生物利用度或它们可以具有其它更理想的性质。
发明概述
一方面，本发明提供式(I)的化合物：
Figure BPA00001280951100051
其中：
R1和R2独立地选自H，OH，(C1-C10)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)烯基，(C3-C10)环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-；
R3选自H，(C1-C10)烷基和(C2-C6)烯基；
R4和R5选自H，(C1-C10)烷基，(C2-C6)烯基，(C3-C10)环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-；
R6和R7选自H，(C1-C10)烷基，(C2-C6)烯基，(C3-C10)环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C4)烷基-，芳基(C2-C4)烯基-，杂芳基(C1-C4)烷基-，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2芳基和-SO2芳基(C1-C4)烷基；
或R6和R7与它们连接的氮原子一起可以形成4-7元含N环，所述4-7元含N环任选地含有另一个选自N、O和S的杂原子且任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN和羟基，所述含N环也可以任选地与芳基稠合；
或R4和R6与它们连接的原子一起可以形成饱和或部分不饱和的4-7元含N环，所述4-7元含N环任选地含有另一个选自N、O和S的杂原子且任选地在碳上被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN和羟基；
或R5不存在和R4和R6与它们连接的原子一起可以形成5，6，9或10元单-或二-环含N芳环，所述含N芳环任选地含有另一个选自N、O和S的杂原子且任选地在碳上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN，芳基，COOR14和羟基；
或R4和R6可以一起形成根据式II或式III的基团：
R8，R9和R10独立地选自H，(C1-C10)烷基，卤素，羟基和(C1-C6)烷氧基；
R11选自H和(C1-C6)烷基；
R12选自H和(C1-C6)烷基；
R13选自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，CN，CF3，COOR14，卤素和NR14R15；
R14和R15独立地选自H和(C1-C6)烷基；
f和g独立地选自0，1，2和3，以使f+g＝1，2或3；
h选自1和2；
其中：
烷基可以任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，CN，CF3，COOR14，卤素和NR14R15；
烯基可以任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，CN，CF3，COOR14，卤素和NR14R15；
烷氧基可以任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C3-C10)环烷基，OH，CN，CF3，COOR14，卤素和NR14R15；
环烷基是非芳族单-或二-环烃环，其任选地与芳基稠合，其中所述环烷基环当可能时任选地含有，至多可达2个双键；并且其中，除非另外指出，所述环烷基可以任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，CN，CF3，COOR14，卤素和NR14R15；
杂环烷基是C-连接或N-连接的3至10元非芳族单-或二-环，其中所述杂环烷基环当可能时含有1、2或3个独立地选自N，NR14，S(O)q和O的杂原子；且所述杂环烷基环当可能时任选地含有1或2个双键，并且任选地在碳上被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，CN，CF3，卤素，COOR14，NR14R15和芳基；
芳基是含有6或10个碳原子的单环或稠合芳环体系；其中，除非另外指出，每个出现的芳基可以任选地被至多可达5个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，卤素，CN，COOR14，CF3和NR14R15；
杂芳基是5，6，9或10元单-或二-环芳环，其含有1或2个N原子和任选地NR14原子，或一个NR14原子和S或O原子，或一个S原子，或一个O原子；其中，除非另外指出，所述杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，卤素，CN，COOR14，CF3和NR14R15；
q是0，1或2；
及其互变异构体，立体异构体，药用盐和溶剂合物。
在另一方面，本发明提供如本文定义的式(I)化合物的前药，或其药用盐。
在还有的另一方面，本发明提供如本文定义的式(I)化合物的N-氧化物，或其前药或药用盐。
应当理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化形式，例如水合形式，以及非溶剂化形式存在。还应理解本发明包括所有这些溶剂化形式。
在式(I)化合物的一个子集中：
R1选自(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
R2选自H，(C1-C6)烷基，OH，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基和芳基；
R3选自H和(C1-C6)烷基；
R4选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷基-，芳基和芳基(C1-C4)烷基-；
R5选自H和(C1-C6)烷基；
R6选自H和(C1-C6)烷基；
R7选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷基-，芳基，杂芳基，芳基(C1-C4)烷基-，芳基(C2-C4)烯基-，杂芳基(C1-C4)烷基-和-SO2(C1-C6)烷基；
或R6和R7与它们连接的氮原子一起可以形成4-7元含N环，所述4-7元含N环任选地含有另一个选自N、O和S的杂原子且任选地与芳基稠合；
或R4和R6与它们连接的原子一起可以形成5或6元含N环，所述5或6元含N环任选地含有一个碳-碳双键，和任选地含有另一个选自O和S的杂原子，其中所述含N环任选地在碳上被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，卤素，CN和羟基；
或R5不存在和R4和R6与它们连接的原子一起可以形成5、6或9元单-或二-环含N芳环，所述5、6或9元单-或二-环含N芳环任选地含有另一个选自N和O的杂原子，和任选地在碳上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN，芳基，COOR14和羟基；
或R4和R6可以一起形成根据式II或式III的基团：
Figure BPA00001280951100081
R8，R9和R10独立地选自H，(C1-C10)烷基，卤素，羟基和(C1-C6)烷氧基；
R11选自H和(C1-C10)烷基；
R12选自H和(C1-C6)烷基；
R13是H；
f和g独立地选自0，1，2和3，以使f+g＝1，2或3；
h选自1和2；
其中烷基，烯基，烷氧基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基如上定义；
及其互变异构体，立体异构体，药用盐和溶剂合物。
本发明还包括下列方面和它们的组合：
在一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R1选自(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，芳基，杂芳基和芳基(C1-C4)烷基-。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R1选自(C1-C6)烷基，(C5-C10)环烷基，芳基和杂芳基。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R1选自(C5-C10)环烷基，芳基和杂芳基。
在还有的另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R1是任选取代的苯基。任选的取代基选自关于′芳基′定义的那些。
在一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R2选自H，(C1-C6)烷基，OH，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基和芳基。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R2选自H，(C1-C6)烷基，OH，(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)环烷基。
在还有的另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R2选自H，OH和(C4-C6)环烷基。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R2 is H.
在一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R3选自H和(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R3是H。
在一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R3是H且R3连接的碳原子是手性的并且具有(S)构型。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R3是H且R3连接的碳原子是手性的并且具有(R)构型。
在一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R4选自H，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷基-，芳基，杂芳基，杂芳基(C1-C4)烷基-和芳基(C1-C4)烷基-。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R4选自(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，芳基，杂芳基，杂芳基(C1-C4)烷基-和芳基(C1-C4)烷基-。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R4选自H，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，芳基和芳基(C1-C4)烷基-。
在还有的另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R4选自H和(C1-C6)烷基，(C4-C6)环烷基，任选取代的苯基和任选取代的苯基(C1-C4)烷基-。任选的取代基选自关于′芳基′定义的那些。
在一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R5选自H和(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R5是H。
在一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R4和R5之一是H且R4和R5中的另一个不是H，并且与R4和R5连接的碳原子是手性的并且具有(R)构型。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R4和R5之一是H且R4和R5中的另一个不是H，并且与R4和R5连接的碳原子是手性的并且具有(S)构型。
在一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R3是H且R3连接的碳原子是手性的并且具有(R)构型，并且其中R4和R5之一是H且R4和R5中的另一个不是H，并且与R4和R5连接的碳原子是手性的并且具有(S)构型。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R3是H且R3连接的碳原子是手性的并且具有(S)构型，并且其中R4和R5之一是H且R4和R5中的另一个不是H，并且与R4和R5连接的碳原子是手性的并且具有(R)构型。
在一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R6选自H，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷基-，芳基，芳基(C1-C4)烷基-和-SO2(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R6选自H和(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R6是H。
在一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R7选自H，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷基-，芳基，杂芳基，芳基(C1-C4)烷基-，芳基(C2-C4)烯基-，杂芳基(C1-C4)烷基-，-SO2(C1-C6)烷基和-SO2芳基。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R7选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C4)烷基-，芳基(C2-C4)烯基-，杂芳基(C1-C4)烷基-和-SO2(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R7选自H，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基-，芳基(C2-C4)烯基-，杂芳基(C1-C4)烷基-和-SO2(C1-C6)烷基。
在还有的另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R7选自H，(C1-C6)烷基，苯基和苯基(C1-C4)烷基-。
在还有的另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R7选自H和(C1-C6)烷基。
在一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R6和R7与它们连接的氮原子一起可以形成5-6元含N环，所述5-6元含N环任选地含有另一个选自N、O和S的杂原子且任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN和羟基，所述含N环也可以任选地与芳基稠合。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R6和R7与它们连接的氮原子一起可以形成5-6元含N环，所述5-6元含N环任选地含有另一个选自O的杂原子且任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN和羟基，所述含N环也可以任选地与芳基稠合。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R6和R7与它们连接的氮原子一起可以形成5-6元含N环，所述5-6元含N环任选地含有另一个选自O的杂原子且任选地与苯基稠合。
在还有的另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R6和R7与它们连接的氮原子一起可以形成5-6元含N环，所述5-6元含N环任选地含有另一个选自O的杂原子且任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN和羟基。
在还有的另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R6和R7与它们连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，哌啶基和吗啉基，其中这些基团中每一个可以任选地被1，2或3个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素和羟基。
在一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R4和R6与它们连接的原子一起可以形成饱和或不饱和4-7元含N环，所述4-7元含N环任选地含有另一个选自N、O和S的杂原子且任选地在碳上被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN和羟基；
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R4和R6与它们连接的原子一起可以形成4-7元含N环，所述4-7元含N环任选地含有一个碳-碳双键且任选地含有另一个选自N、O和S的杂原子，且任选地在碳上被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN和羟基。典型地在这方面，R5是H并且R4和R5连接的碳是手性的和具有(R)构型。
在还有的另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R4和R6与它们连接的原子一起可以形成5或6元含N环，所述5或6元含N环任选地含有一个碳-碳双键且任选地含有另一个选自O和S的杂原子，其中所述含N环任选地在碳上被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，卤素，CN和羟基。典型地在这方面，R5是H并且R4和R5连接的碳是手性的和具有(R)构型。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R5不存在和R4和R6与它们连接的原子一起可以形成5、6或9元含N单-或二-环芳环，所述5、6或9元含N单-或二-环芳环任选地含有另一个选自N和O的杂原子，并且任选地在碳上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，芳基，COOR14和羟基。
在还有的另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R4和R6与它们连接的原子一起可以形成选自以下的基团：吡咯烷基，噻唑烷基，四氢异喹啉基，二氢-1H-吡咯基，哌啶基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吲哚基和苯并咪唑基，其中这些基团中每一个可以任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，芳基，COOR14和羟基。
在一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R4和R6可以一起形成根据式II或式III的基团：
Figure BPA00001280951100121
其中R13是H且f和g独立地选自0，1，2和3，以使f+g＝1，2或3；和h选自1和2。
在一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R8，R9和R10独立地选自H，(C1-C10)烷基和卤素。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R8，R9和R10独立地选自H和(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R8，R9和R10独立地选自H和甲基。
在还有的另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R8，R9和R10之一是甲基并且另外两个是H。
在还有的另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R8，R9和R10是H。
在一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R11是H。
在一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中R12是H。
在一方面，本发明提供选自以下的式(I)化合物：
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-苄基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-二乙基氨基-乙酰氨基)-3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰胺；
(S)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-酰胺；
(S)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-3-(4-氯-苯基)-丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-3-甲基-丁酰胺；
(R)-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-4-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-酰胺；
(S)-2-(2-氨基-乙酰氨基)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(十氢-萘-1-基)-丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(十氢-萘-1-基)-2-(2-甲基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-酰胺；
(R)-2-氨基-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-3-甲基-丁酰胺；
(R)-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基}-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-邻-甲苯基-乙基}-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氰基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-2-基-乙基}-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基}-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-五氟苯基-乙基}-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基}-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-苯基-丙酰胺；
(R)-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-噻唑烷-4-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-2-((R)-2-氨基-2-苯基-乙酰氨基)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺；
(S)-2-((S)-2-氨基-2-苯基-乙酰氨基)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-(4-氯-苯基)-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-甲基氨基-3-苯基-丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(R)-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4-苯基-丁酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-环己基-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-(2-甲基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-(4-氯-苯基)-丙酰胺；
(R)-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-哌啶-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基乙基}-酰胺；
(R)-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-哌啶-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基}-酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(2-甲基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-苯基-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-甲基氨基-3-苯基-丙酰胺；
(S)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-甲基-2-甲基氨基-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-五氟苯基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-邻-甲苯基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-对-甲苯基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-吡啶-4-基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-喹啉-2-基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-酰胺；
(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-邻-甲苯基-乙基}-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-对-甲苯基-乙基}-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-吡啶-4-基-乙基}-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺
(R)-1-异丁基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
{(R)-2-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-乙酸甲酯；
{(R)-2-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-乙酸；
(R)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-酰胺；
(R)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-苄基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-苄基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-(4-氯-苄基)-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-(3-氯-苄基)-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(2R，4R)-4-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙酰氨基]-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙酰氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-[2-(异丁基-甲基-氨基)-乙酰氨基]-丙酰胺；
(R)-2-(异丙基-甲基-氨基)-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙酰氨基]-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(2-二异丙基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(2-二丙基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(2-二异丁基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(2-苯乙基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-[2-(甲基-苯乙基-氨基)-乙酰氨基]-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-{2-[甲基-((E)-3-苯基-烯丙基)-氨基]-乙酰氨基}-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-{2-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基]-乙酰氨基}-3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-{2-[(3-氯-苄基)-甲基-氨基]-乙酰氨基}-3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-{2-[(2-氯-苄基)-甲基-氨基]-乙酰氨基}-3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-{2-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙酰氨基}-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙酰氨基]-3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-[2-(异于基-甲基-氨基)-乙酰氨基]-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-[2-(环己基甲基-甲基-氨基)-乙酰氨基]-3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(2-哌啶-1-基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(2-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(2-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-[2-(甲基-苯基-氨基)-乙酰氨基]-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(异丁基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-3，3-二甲基-丁酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-3，3-二甲基-丁酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-异丙基氨基-3-苯基-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-3-苯基-丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-3-甲基-丁酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-酰胺；
(2R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(R)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-吡咯烷-2-甲酸[(R)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(R)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-噻唑烷-4-甲酸[(R)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-N-[(R)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-甲基氨基-3-苯基-丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-(4-氯-苯基)-丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺；
(R)-N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-((S)-2-氨基-2-苯基-乙酰氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺；
(S)-2-((R)-2-氨基-2-环己基-乙酰氨基)-N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-环己基-丙酰胺；
(R)-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2，4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-2，4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-2，4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-2-甲磺酰基氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基}-酰胺；
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-酰胺；
(S)-吡咯烷-2-甲酸{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-酰胺；
(S)-2-氨基-N-{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-3-苯基-丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-3，3-二甲基-丁酰胺；
(S)-N-{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-酰胺；
(R)-2-(2-氨基-乙酰氨基)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3，3-双环己基-丙酰胺；
(R)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3，3-双环己基-2-(2-甲基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(R)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3，3-双环己基-2-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-酰胺；
(S)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(1R，2R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-羟基-2-苯基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基}-甲基-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-酰胺；
1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
3，4，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基}-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(；6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-邻-甲苯基-乙基}-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基}-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-五氟苯基-乙基}-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-联苯基-4-基-乙基}-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-对-甲苯基-乙基}-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-喹啉-2-基-乙基}-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2，5-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-酰胺；
5-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
5-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1H-吡咯-2-甲酸；
5-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-咪唑-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-咪唑-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-咪唑-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
5-对-甲苯基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
5-对-甲苯基-1H-吡咯-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基}-酰胺；
5-对-甲苯基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
5-对-甲苯基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
5-对-甲苯基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
5-对-甲苯基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
1H-苯并咪唑-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
5-氟-1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
5-氟-1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸[(R)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-酰胺；
5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
5-氟-1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-苯并咪唑-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-五氟苯基-乙基}-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
5-氟-1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-苯并咪唑-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯并[b]噻吩-3-基-乙基}-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-酰胺；
(S)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-甲基氨基-3-苯基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(环己基甲基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(乙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(甲基-丙基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(丁基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-3-甲基-丁酰胺；
(S)-2-(异丙基-甲基-氨基)-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-二异丙基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-3-苯基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(乙基-甲基-氨基)-3-苯基-丙酰胺；
(S)-2-(异丙基-甲基-氨基)-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-哌啶-1-基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-二乙基氨基-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-吡咯烷-1-基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-吡咯烷-1-基-丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-羟基-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(乙基-甲基-氨基)-3-羟基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-二乙基氨基-3-羟基-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-二乙基氨基-3-羟基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-二乙基氨基-琥珀酰胺酸甲酯；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙酰氨基]-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(乙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(甲基-丙基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(丁基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-3-甲基-丁酰胺；
(S)-2-(异丙基-甲基-氨基)-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-二异丙基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-3-苯基-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-哌啶-1-基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-哌啶-1-基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-二乙基氨基-丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙酰氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(4-氟-苯基)-2-(2-哌啶-1-基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-二乙基氨基-乙酰氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-(甲基-丙基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-(乙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-二丙基氨基丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-二甲基氨基-3-羟基-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-(乙基-甲基-氨基)-3-羟基-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-3-羟基-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-二乙基氨基-3-羟基-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-二乙基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-二甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-环己基-2-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙酰氨基]-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-环己基-2-(2-二异丙基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(十氢-萘-1-基)-2-(2-二异丙基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-2-二甲基氨基-3-苯基-丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-3-苯基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-哌啶-1-基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-哌啶-1-基-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-(2-哌啶-1-基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基-3-甲基-戊酸[(s)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-3-苯基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-(乙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-二乙基氨基-丙酰胺；
N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-哌啶-1-基-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3-氯-苯基)-2-(2-哌啶-1-基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-2-(乙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-2-二乙基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-(乙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-二乙基氨基-丙酰胺；
N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-哌啶-1-基-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-哌啶-1-基-乙酰氨基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-哌啶-1-基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-哌啶-1-基-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-哌啶-1-基-乙酰氨基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-2-哌啶-1-基-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(4-氯-苯基)-2-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙酰氨基]-丙酰胺；
(S)-2-[(S)-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-甲基-戊酸(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
(S)-N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-二乙基氨基-乙酰氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙酰氨基]-丙酰胺；
(S)-N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(2-哌啶-1-基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-哌啶-1-基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-哌啶-1-基-丙酰胺；
(S)-N-{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-2-二甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-2-羟基-乙基}-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(R)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-环己基-2-[(S)-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-丁酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-(异丙基-甲基-氨基)-N-甲基-丙酰胺；
S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-二乙基氨基-N-甲基-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-二丙基氨基-丙酰胺；
及其互变异构体，立体异构体，药用盐和溶剂合物。
在另一方面，本发明提供选自以下的式(I)化合物：
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丁基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(2-二异丙基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(R)-1-甲基-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-3，3-二甲基-丁酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(乙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-二乙基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-二乙基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
及其互变异构体，立体异构体，药用盐和溶剂合物。
本领域技术人员将理解以上确认的化合物或在下文提供的实施例中确认的化合物中的每一种，单独地或与其他确认的化合物任意组合，代表着本发明的独立的方面。
治疗应用
如上所述，借助于它们抑制KLK1的能力，本发明的化合物具有许多治疗应用，特别是治疗炎性疾病如哮喘和COPD。
具体地，本发明的化合物可以用于治疗涉及气管炎症的呼吸疾病，例如哮喘(变应性和非变异性)，包括由哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)导致的恶化。这些化合物也可以用于治疗其它形式的变应性炎症，包括变应性鼻炎(枯草热)、鼻-结膜炎、鼻溢、荨麻疹、过多的肺粘液生成和腹水累积。
可以用本发明化合物治疗的其它炎性病症包括：多发性硬化、关节炎、类风湿性关节炎、骨病关节炎(osteopathic arthritis)、骨关节炎、鼻炎、窦炎、炎性肠病(如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、免疫介导的糖尿病、急性胰腺炎和间质性膀胱炎、热损伤、挤压伤、结膜炎、牙周病、慢性前列腺炎、慢性复发性腮腺炎、炎性皮肤病症(例如，银屑病，湿疹)、肝硬变、脊髓创伤和SIRS(全身炎症反应综合征)；平滑肌痉挛(例如，哮喘，心绞痛)、RDS(呼吸窘迫综合征)；低血压(例如，出血导致的休克，败血病或过敏反应，类癌综合征，倾倒综合征)；水肿(例如，烧伤，脑创伤，血管神经性水肿，无论是否是由于血管紧张素转化酶抑制剂治疗所导致)；疼痛和刺激(例如，烧伤，创伤，切口，皮疹，刺伤，昆虫咬伤)，偏头痛；通过抑制前列腺激肽释放酶的男用避孕药；防止在外科手术操作期间的过量失血。
本发明的化合物也可以用于治疗病症，所述病症可以是对炎性介质的释放的反应(例如咳嗽)。
本发明的化合物也可以用于治疗涉及生长因子(例如血管内皮生长因子(VEGF))调节的病症，其可能涉及增加的血管渗透性(糖尿病视网膜病和脓毒性休克)。
本发明的化合物可以用于治疗肿瘤性病症(例如，转移性胰腺癌，肿瘤血管发生)，特别是它们可以用于减少与肿瘤(例如癌症)相关的血管发生和肿瘤生长，以及调节血管发生和与肿瘤和肿瘤生长相关的其它过程，特别是可以用于阻断肿瘤血管发生和/或癌细胞侵入和转移。
哮喘
哮喘是一种慢性肺病，其可以分类成变应性的(内在的)或非变应性的(外在的)。患有哮喘的患者感觉呼吸困难，这是由于气道狭窄或阻塞导致，使得空气进出更难。该狭窄可以由气道炎症和支气管狭窄导致。哮喘的症状包括例如喘鸣，呼吸短促，支气管收缩，气道过度反应，降低的肺活量，纤维变性，气道炎症和粘液生成。哮喘的另一个症状是由最初哮喘发作导致的恶化，这是由该疾病导致的显著发病率的原因。KLK1抑制剂可以用于缓解或抑制至少一种哮喘症状。KLK1抑制剂也可以与另一种用于治疗哮喘的药剂联合施用，所述另一种用于治疗哮喘的药剂例如吸入的类甾醇、口服类甾醇、长效β激动剂、白三烯改性剂、色甘酸钠和奈多罗米、茶碱和抗-IgE抗体。
变应性鼻炎
变应性鼻炎或“枯草热”涉及对来自草、树和杂草的花粉的变应性反应。当患有变应性鼻炎的个体吸入花粉时，引发抗体生成和组胺释放。变应性鼻炎的症状包括但不限于咳嗽，头痛，眼睛、口、喉咙、或鼻痒，打喷嚏，鼻塞，喘鸣，咽喉痛和眼潮湿。与枯草热相关的症状依人而定并且变化显著，变应性鼻炎可以与其它病症如哮喘关联。
慢性阻塞性肺病(COPD)
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种涉及气道炎症的疾病。气肿，与慢性支气管炎一起，是COPD的一部分。它是一种严重的肺病并且是进行性的，通常在老年患者中发生。COPD导致称为肺胞或气囊的肺结构的过度充气。肺胞壁破裂导致肺呼吸能力的下降。患有该病的患者可能首先经历呼吸短促和咳嗽。KLK1抑制剂可以用于缓解COPD的至少一种症状。
咳嗽
咳嗽可以是由上呼吸道(喉咙和气管)的炎症所导致，所述炎症是由于病毒感染所导致。病毒感染包括：普通感冒，流感，喉炎，和支气管炎。这些病毒感染也可以扩散至下呼吸道(支气管)而导致咳嗽。咳嗽是许多疾病和病症的症状，所述疾病和病症包括：哮喘，支气管炎，流感和百日咳(whooping cough)(百日咳(pertussis))，并且咳嗽也可以作为使用某些药物如ACE抑制剂的副作用而产生。吸烟个体经常具有吸烟咳嗽，响亮的干咳，这经常导致吐痰。KLK1抑制剂可以用于缓解或预防至少一种咳嗽症状。
胰腺炎
胰腺炎是一种胰腺炎症。存在两种类型：
急性胰腺炎-该炎症在数小时内快速发生，并且通常消失不留下永久性损伤，但是如果并发症发生的话，它可以是致命的(5％病例)。
慢性胰腺炎-该病症通常以急性胰腺炎发作开始，并且最终变成持久病症。胰腺变得持续发炎。
KLK1抑制剂可以用于缓解或预防至少一种胰腺炎症状。
类风湿性关节炎(RA)
该种类的特征在于关节和/或其它内部器官的内层中的炎症。它典型地是慢性的，但是可以包括猝发。症状包括关节炎、肿胀、运动困难、疼痛和发热。KLK1抑制剂可以用于缓解或预防至少一种类风湿性关节炎的症状。
KLK1抑制剂可以与另一种用于治疗类风湿性关节炎的药剂一起施用，所述另一种用于治疗类风湿性关节炎的药剂诸如NSAIDs和阿司匹林，镇痛药和皮质类甾醇，它们帮助减少关节疼痛、僵硬和肿胀。
骨关节炎
骨关节炎是一种关节变性病。它的特征在于关节内软骨的损伤，由此导致骨彼此摩擦，导致疼痛和丧失运动。KLK1抑制剂可以用于缓解或预防至少一种骨关节炎症状。KLK1抑制剂可以与另一种用于治疗类风湿性关节炎的药剂一起施用，所述另一种用于治疗类风湿性关节炎的药剂诸如皮质类甾醇或NSAID。
血管发生相关的和肿瘤性病症
在一个实施方案中，可以将KLK1抑制剂施用于受试者以调节血管发生或与肿瘤和肿瘤生长相关的其它过程。
例如，KLK1可以用于减少血管发生(例如，不受控制的或不希望有的血管发生)，如与以下相关的血管发生：血管畸形和心血管病症(例如，动脉粥样硬化，再狭窄和动静脉畸形)，慢性炎性疾病(例如，糖尿病，炎性肠病，银屑病和类风湿性关节炎)，皮肤病学病症(例如，动脉溃疡，系统性血管炎和硬皮病)或眼病(例如由新生血管病导致的失明，新生血管性青光眼，角膜新血管生成，沙眼，糖尿病视网膜病和近视变性)。
特别是，KLK1抑制剂可以用于减少与瘤形成(例如癌症)和肿瘤生长(例如良性、恶性或转移性肿瘤的生长)相关的血管发生。
癌性病症的实例包括但不限于实体瘤，软组织肿瘤和转移病灶。实例包括肉瘤，腺癌和各种器官系统的癌，如感染肺、乳房、淋巴、肠胃(例如结肠)和生殖泌尿道(例如肾尿道上皮细胞)、咽、前列腺、卵巢的癌，以及腺癌，包括恶性肿瘤，如大多数结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、咽癌，小肠癌，食管癌和其它。
可以治疗的实体瘤的实例包括：纤维肉瘤，粘液肉瘤，脂肪肉瘤，软骨肉瘤(chrondrosarcoma)，骨源性肉瘤，脊索瘤，淋巴管内皮肉瘤(lymphanangioendotheliosarcoma)，滑膜瘤，间皮瘤，尤因瘤(Ewing’s tumour)，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，鳞状细胞癌，基底细胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，囊腺癌，髓样癌，支气管癌，肾细胞癌，肝癌(heptoma)，胆管癌，绒毛膜癌，精原细胞瘤，胚胎性癌，宫颈癌，睾丸癌，肺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，上皮细胞癌，胶质瘤，星形细胞瘤，髓母细胞瘤，颅咽管瘤，室鼓膜瘤，松果体瘤，血管母细胞瘤，听神经瘤，少突神经胶质瘤，脑脊膜瘤，黑素瘤，成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
KLK1抑制剂也可以用于治疗癌，例如上皮或内分泌组织的恶性肿瘤，包括呼吸系统癌，肠胃系统癌，泌尿生殖系统癌和黑素瘤。例举性的癌包括腺癌，子宫颈、肺、前列腺、头和颈、结肠和卵巢组织的癌。
KLK1抑制剂也可以用于治疗肉瘤，例如间叶细胞来源的恶性肿瘤。
KLK1抑制剂可以与另一种用于治疗肿瘤和/或转移性病症的药剂联合施用。这些其它的药剂的实例包括：
(i)其它抗血管生成药剂(例如，利诺胺，血管生长抑素，雷佐生)；
(ii)细胞生长抑制剂，如抗雌激素(例如，他莫西芬，托瑞米芬，雷洛昔芬)，孕激素(例如，乙酸甲地孕酮)，芳香酶抑制药(例如，阿那曲唑，来曲唑)，抗孕激素，抗雄激素(例如氟他米特，尼鲁米特，比卡鲁胺)，抗侵入剂(例如金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)。
(iii)抗增殖/抗肿瘤药物和它们的组合，如在药物肿瘤学中使用的那些，如抗代谢物(例如，氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶，嘌呤和腺苷类似物，阿糖胞苷)；嵌入抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类，如多柔比星，道诺霉素，表柔比星)；钯衍生物(例如顺铂，卡铂)；烷基化剂(例如苯丁酸氮芥，环磷酰胺)；抗有丝分裂剂(例如，长春花生物碱，如长春新碱和紫杉烷类，如
Figure BPA00001280951100491
(紫杉醇)，
Figure BPA00001280951100492
(多西他赛，拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷)和蛋白酶体抑制剂，如
Figure BPA00001280951100493
(硼替佐米)。
因此，本发明提供用于治疗的式(I)化合物。
本发明还提供式(I)化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防其中涉及KLK1活性的疾病或病症。其中涉及KLK1活性的疾病或病症包括炎症、呼吸病症、涉及生长因子调节的病症和肿瘤性疾病。这些疾病和病症的具体实例包括以上列出的那些。
本发明还提供了式(I)化合物，其用于治疗或预防其中涉及KLK1活性的疾病或病症。其中涉及KLK1活性的疾病或病症包括炎症、呼吸病症、涉及生长因子调节的病症和肿瘤性疾病。这些疾病和病症的具体实例包括以上列出的那些。
本发明还提供治疗其中涉及KLK1活性的疾病或病症的方法，包括向需要该治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。其中涉及KLK1活性的疾病或病症包括炎症、呼吸病症、涉及生长因子调节的病症和肿瘤性疾病。这些疾病和病症的具体实例包括以上列出的那些。
一方面，其中涉及KLK1活性的疾病或病症选自：炎性或呼吸障碍或病症，其选自哮喘(变应性和非变应性)、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎(枯草热)、咳嗽、由哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)导致的恶化、多发性硬化、关节炎、类风湿性关节炎、骨病关节炎(osteopathic arthritis)、骨关节炎、鼻炎、窦炎、炎性肠病(如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、免疫介导的糖尿病、急性胰腺炎和间质性膀胱炎、结膜炎、牙周病、慢性前列腺炎、慢性复发性腮腺炎、炎性皮肤病症(例如，银屑病，湿疹)和SIRS(全身炎症反应综合征)；平滑肌痉挛(例如，哮喘，心绞痛)、RDS(呼吸窘迫综合征)、鼻-结膜炎、鼻溢、荨麻疹或肿瘤性疾病。
另一方面，其中涉及KLK1活性的疾病或病症是选自哮喘(变应性和非变应性)、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎(枯草热)、咳嗽、由哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)导致的恶化。
另一方面，其中涉及KLK1活性的疾病或病症是选自哮喘(变应性和非变应性)和咳嗽的呼吸病症。
定义
术语″烷基″包括饱和烃残基，包括：
-至多可达10个原子(C1-C10)，或至多可达6个原子(C1-C6)，或至多可达4个原子(C1-C4)的直链基团。该烷基的实例包括但不限于C1-甲基，C2-乙基，C3-丙基和C4-n-丁基。
-3-10个原子(C3-C10)或至多可达7个原子(C3-C7)或至多可达4个原子(C3-C4)的支链基团。该烷基的实例包括但不限于C3-异-丙基，C4-仲-丁基，C4-异-丁基，C4-叔丁基和C5-新-戊基。
每个任选地如上所述被取代。
术语″烯基″包括单不饱和烃基残基，包括：
-2-6个原子(C2-C6)的直链基团。该烯基的实例包括但不限于C2-乙烯基，C3-1-丙烯基，C3-烯丙基，C4-2-丁烯基
-3-8个原子(C3-C8)的支链基团。该烯基的实例包括但不限于C4-2-甲基-2-丙烯基和C6-2，3-二甲基-2-丁烯基。
每个任选地如上所述被取代。
术语″烷氧基″包括O-连接的烃残基，包括：
-1-6个原子(C1-C6)或1-4个原子(C1-C4)的直链基团。该烷氧基的实例包括但不限于C1-甲氧基，C2-乙氧基，C3-正-丙氧基和C4-正-丁氧基。
-3-6个原子(C3-C6)或3-4个原子(C3-C4)的支链基团。该烷氧基的实例包括但不限于C3-异丙氧基，和C4-仲丁氧基和叔-丁氧基。
每个任选地如上所述被取代。
除非另外指出，卤素选自Cl，F，Br和I。
环烷基如上定义。常规的环烷基可以含有4-10个碳原子，或5-10个碳原子，或4-6个碳原子。适当的单环环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯，环戊-1，3-二烯，环己烯和环己-1，4-二烯(任选地如上所述被取代)。适当的二环环烷基的实例包括十氢萘，八氢-1H-茚(任选地如上所述被取代)。适当的环烷基的实例(当与芳基稠合时)包括茚满基和1，2，3，4-四氢萘基(任选地如上所述被取代)。
杂环烷基如上定义。适当的杂环烷基的实例包括环氧乙烷基，1-氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢吡喃基，哌啶基，N-甲基哌啶基，吗啉基，N-甲基吗啉基，硫代吗啉基，硫代吗啉基-1-氧化物，硫代吗啉基-1，1-二氧化物，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，氮杂
Figure BPA00001280951100511
基，氧氮杂
Figure BPA00001280951100512
基，二氮杂
Figure BPA00001280951100513
基，和1，2，3，4-四氢吡啶基(任选地如上所述被取代)。
芳基如上定义。典型地，芳基任选地被1，2或3个取代基取代。任选的取代基选自上述的那些。适当的芳基的实例包括苯基和萘基(各自任选地如上所述被取代)。
杂芳基如上定义。适当的杂芳基的实例包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并三唑基，喹啉基和异喹啉基(任选地如上所述被取代)。
诸如在″C-连接的杂环烷基″中的术语″C-连接的″，是指杂环烷基经由环碳原子与分子的其余部分连接。
诸如在″N-连接的杂环烷基″中的术语″N-连接的″，是指杂环烷基经由环氮原子与分子的其余部分连接。
诸如在″O-连接的烃残基″中的术语″O-连接的″，是指烃残基经由氧原子与分子的其余部分连接。
在诸如芳基(C1-C4)烷基-和-SO2(C1-C6)烷基的基团中，″-″表示基团与分子其余部分的连接点。
“药用盐”是指在生理学上或在毒理学上可耐受的盐，并且当合适时包括药用碱加成盐和药用酸加成盐。例如(i)在本发明的化合物含有一个或多个酸性基团(例如羧基)时，可以形成的药用碱加成盐包括钠、钾、钙、镁和铵盐，或与有机胺的盐，所述有机胺如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如赖氨酸)等；(ii)在本发明的化合物含有碱性基团如氨基时，可以形成的药用酸加成盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，琥珀酸盐，草酸盐，磷酸盐，乙磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，萘二磺酸盐，马来酸盐，富马酸盐，马尿酸盐，羟萘甲酸盐(xinafoates)，对-乙酰氨基苯甲酸盐，二羟基苯甲酸盐，羟基萘甲酸盐，琥珀酸盐，抗坏血酸盐，油酸盐，硫酸氢盐等。
也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
关于适当的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的″Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use(药用盐手册：性质，选择和应用)″(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
“前药”是指在体内通过代谢方式(例如，通过水解，还原或氧化)可以转变为本发明化合物的化合物。用于形成前药的适当基团在‘ThePractice of Medicinal Chemistry(药物化学实践)，第二版，第561-585页(2003)中和在F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.(药物代谢研究)，1987，18，379中描述。
本发明的化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化两种形式存在。术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本发明化合物和化学计算量的一个或多个药用溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当溶剂是水时使用术语“水合物”。
当本发明的化合物以一种或多种几何形式、光学形式、光学异构形式、非对映体形式和互变异构形式存在时，包括但不限于顺-和反-式，E-和Z-式，R-，S-和内消旋-式，酮-和醇-式。除非另外指出，对一种化合物的提及包括所有这些异构形式，包括其外消旋物和其他混合物。当适当时，这些异构体可以通过应用或改编已知方法(例如色谱分离技术和再结晶技术)而从它们的混合物中分离。当适当时，这些异构体可以通过应用或改编已知方法(例如不对称合成)来制备。
式(I)化合物的典型构型包括：
Figure BPA00001280951100531
式(I)化合物的其它典型构型包括：
Figure BPA00001280951100532
Figure BPA00001280951100541
在本发明上下文中，这里提到“治疗”包括治愈性的、缓解性的和预防性的治疗。
一般方法
应当评估式(I)化合物它们的生物药学性质，如溶解性和溶液稳定性(在不同pH下)、渗透性等，以便选择最适合的剂型和给药途径用于治疗所提议的适应证。
意欲用于药用的本发明的化合物可以作为结晶或无定形产物施用。它们可以例如通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发干燥、熔化凝固和挤出的方法作为固体栓、粉末或薄膜获得。包括静态/动态烤炉、红外、微波或射频干燥的常规干燥方法可以用于促进上述结晶或无定形产物的形成。
它们可以单独或联合一种或多种其它本发明的化合物或联合一种或多种其它药物(或作为其任何组合)施用。一般地，它们将与一种或多种药用赋形剂结合作为制剂施用。术语“赋形剂”在本文中用来描述除了本发明化合物以外的任何成分，其可以赋予制剂以功能(即，药物释放速率控制)和/或非功能(即，加工助剂或稀释剂)特性。赋形剂的选择很大程度上取决于诸如以下因素：具体的给药模式，赋形剂对溶解性和稳定性的影响，和剂型性质。
适合用于递送本发明化合物的药物组合物和它们的制备方法对于本领域技术人员而言是容易理解的。该组合物和它们的制备方法可以例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿氏药物科学)，第19版(Mack出版公司，1995)中找到。
因此，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的化合物可以口服施用。口服给药可以包括吞咽，以使所述化合物进入胃肠道，和/或经颊、经舌或舌下给药，通过这些途径所述化合物直接从口中进入血流。
适合用于口服给药的制剂包括固体栓、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散体系)，如片剂；含有多颗粒或纳米颗粒的软或硬胶囊，液体，乳剂或粉剂；锭剂(包括液体填充的锭剂)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；薄膜；珠粒(ovules)；喷雾剂；和口腔/粘膜粘附贴片。
适合于口服给药的制剂也可以设计成以立即释放方式或以保持速率的方式递送式(I)的化合物，其中释放曲线可以是延迟的、脉冲的、受控的、持续的、或延迟和持续的，或以优化所述化合物的治疗功效的方式改变。以速率保持的方式递送化合物的方式在本领域是已知的，并且包括缓释聚合物，该缓释聚合物可以与所述化合物一起配制以控制它们的释放。
持续速率的聚合物的实例包括可降解的和不可降解的聚合物，它们可以用于通过扩散或扩散与聚合物侵蚀的组合来释放所述化合物。保持速率的聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、聚甲基丙烯酸酯、聚环氧乙烷和聚乙二醇。
液体(包括多相和分散体系)制剂包括乳剂、混悬剂、溶液、糖浆和酏剂。这些制剂可以作为软或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制备)中的填料存在，并且典型地包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或适当的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过例如从小药囊重构固体来制备。
本发明的化合物也可以以快速溶解、快速崩解的剂型存在，所述剂型诸如在Liang和Chen，Expert Opinion in Therapeutic Patents(治疗剂专利专家意见)，2001，11(6)，981-986中描述的那些。
片剂制剂在H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical DosageForms(药物剂型)：Tablets(片剂)，卷1(Marcel Dekker，纽约，1980)中讨论。
本发明的化合物也可以直接施用到血流中、皮下组织中、肌肉中或内部器官中。用于肠胃外给药的适当方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、关节内和皮下。用于肠胃外给药的适当装置包括针(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂典型地是水性或油性溶液。当溶液是水性时，赋形剂诸如糖(包括但不限于葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇等)、盐、碳水化合物和缓冲剂(优选至3-9的pH)，但是对于一些应用，它们可以更适当地配制为无菌非水性溶液或干燥形式，以与适当的媒介如无菌无热原水联合使用。
肠胃外制剂可以包括衍生自以下的植入物：可降解聚合物，如聚酯(即，聚乳酸，聚交酯，聚交酯-共-乙交酯，聚己酸内酯，聚羟基丁酸酯)，聚原酸酯和聚酐。这些制剂可以经由外科手术切口施用到皮下组织、肌肉组织中，或直接施用到特定器官中。
使用本领域技术人员公知的标准药学技术，可以容易地完成例如通过冷冻干燥在无菌条件下制备肠胃外制剂。
用于制备肠胃外溶液的式(I)化合物的溶解性可以通过使用适当的配制技术来提高，所述配制技术诸如加入助溶剂和/或溶解性增强剂，如表面活性剂、胶束结构和环糊精。
本发明的化合物也可以典型地以来自干粉吸入器的干燥粉末(单独地，或作为例如与乳糖干混的混合物，或作为混合组成颗粒，例如与磷脂如卵磷脂混合的混合组成颗粒)、作为来自加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选使用电铃动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器的气溶胶喷雾(使用或不使用适当的推进剂)的形式或作为滴鼻剂，鼻内或通过吸入施用，所述推进剂如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末可以包括生物粘合剂，例如脱乙酰壳多糖或环糊精。
所述加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器含有本发明化合物的溶液或混悬剂，所述溶液或混悬剂包含例如乙醇，乙醇水溶液，或用于分散、增溶活性物质或延长活性物质释放的适当的备选试剂，作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂，如山梨聚糖三油酸酯，油酸或寡乳酸。
在用于干粉或混悬剂制剂之前，将药品微粉化为适于通过吸入递送的尺寸(典型地小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法实现，所述粉碎方法诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工以形成纳米颗粒、高压均化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩和药筒可以配制来含有本发明化合物、适当的粉末基质(如乳糖或淀粉)和性能改性剂(如l-亮氨酸，甘露糖醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或是一水合物的形式，优选后者。其它适当的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于吸入/鼻内给药的制剂可以配制成立即释放的和/或例如使用PGLA配制成修饰释放的。修饰释放的制剂包括缓释、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序性释放。
由于可能希望施用活性化合物的组合，例如以便治疗具体疾病或病症，所以本发明的范围包括两种或多种药物组合物，其中至少一种含有式(I)的化合物，所述两种或多种药物组合物可以便利地以适于共同施用所述两种或多种组合物的试剂盒的形式组合。
因此，本发明的试剂盒包括两种或多种分开的药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的式(I)的化合物)，和用于分开保留所述组合物的装置，如容器、刻度(divided)瓶、或刻度箔袋。该试剂盒的一个实例是用于包装片剂、胶囊等的常见的泡罩包装。
本发明的试剂盒特别适于施用不同的例如口服或肠胃外用剂型，用于以不同剂量间隔施用分开的组合物，或用于相对于彼此滴定分开的组合物。为了促进顺应性，试剂盒典型地包括给药指导，并且可以提供有所谓的记忆辅助物。
在本案中，本发明的化合物可以便利地与另外的一种或多种治疗剂组合。
例如，如上所述，KLK1抑制剂也可以与另一种用于治疗哮喘的药剂联合施用，所述用于治疗哮喘的药剂例如吸入的类甾醇、口服类甾醇、长效β激动剂、白三烯改性剂、色甘酸钠和奈多罗米、茶碱和抗-IgE抗体。
如果施用活性剂的组合，则它们可以同时、分开或顺序施用。
关于对人患者的施用，本发明化合物的总日剂量典型地在0.01mg和1000mg范围内，或在0.1mg和250mg之间，或在1mg和50mg之间，这取决于给药方式。总日剂量可以以单剂量或分剂量施用，并且可以根据医师的判断而落在本文给出的典型范围之外。这些剂量是基于平均体重约为60kg至70kg的人受试者。医师将很容易确定用于体重落在该范围之外的受试者(如婴儿和老年人)的剂量。
合成方法
本发明的化合物可以按照下列反应路线和实施例、使用适当材料进行制备，并且进一步通过下文提供的具体实施例举例说明。此外，通过使用本文所述的方法，本领域普通技术人员可以容易地制备落在本文要求保护的本发明范围之内的另外的化合物。然而，实施例中例举的化合物不应理解为形成唯一的被认为是本发明的种类。实施例进一步阐明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，可以将下列制备方法的条件和工艺的已知变化用于制备这些化合物。
本发明的化合物可以以它们的药用盐形式(诸如上文先前描述的那些)分离。
可能需要保护用于制备本发明化合物的中间体中的反应性官能团(例如，羟基，氨基，硫醇或羧基)，以避免它们不希望地参与导致本发明形成的反应。可以使用常规保护基，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective groups in organic chemistry(有机化学中的保护基)”John Wiley和Sons，第4版，2006中描述的那些。例如，适合用于本文的常见氨基保护基是叔丁氧羰基(Boc)，其容易通过在有机溶剂如二氯甲烷中用酸如三氟乙酸或盐酸处理来去除。备选地，氨基保护基可以是苄氧基羰基(Z)(其可以通过用钯催化剂在氢气氛下通过氢化来去除)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)(其可以通过仲胺如二乙胺或哌啶在有机溶剂中的溶液去除)。羧基典型地作为酯来保护，例如甲酯、乙酯、苄酯或叔丁酯，它们全都可以通过在碱(如氢氧化锂或氢氧化钠)的存在下水解来去除。苄基保护基也可以通过用钯催化剂在氢气氛下氢化来去除，而叔丁基也可以通过三氟乙酸去除。备选地，用乙酸中的锌去除三氯乙酯保护基。适合用于本文的常见羟基保护基是甲醚，去保护条件包括在48％HBr水溶液中回流1-24小时，或通过在二氯甲烷中与三溴硼烷搅拌1-24小时。备选地，当羟基作为苄基醚保护时，去保护条件包括用钯催化剂在氢气氛下氢化。
在下列反应路线中：
R1-R7和R11如之前关于式(I)化合物所定义；
PG1，PG2或PG3是适当的保护基；
R20是H，(C1-C10)烷基，卤素，羟基或(C1-C6)烷氧基；
R21是H，(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷基-，芳基，杂芳基，芳基(C1-C4)烷基-，芳基(C2-C4)烯基-，或杂芳基(C1-C4)烷基-；
R22是H，(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷基-，芳基，杂芳基，芳基(C1-C4)烷基-，芳基(C2-C4)烯基-，或杂芳基(C1-C4)烷基-；和
R23是H，(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷基-，芳基或芳基(C1-C4)烷基-。
根据通式I的化合物可以使用常规合成方法制备。在典型的第一步中，通过还原相应的腈(2)来制备5-氨基甲基-吡啶-2-基胺或取代的5-氨基甲基-吡啶-2-基胺(3)。这可以通过如下实现：在适当溶剂如甲醇中、在适当催化剂如披钯木炭存在下、在酸如盐酸存在下氢化直接还原所述腈，或在适当过渡金属如钴或镍氯化物的存在下、在适当溶剂如甲醇中在室温下用适当硼氢化物还原；或通过捕集出叔丁氧羰基(Boc)保护的胺(4)(使用例如在S.Caddick等，Tetrahedron Lett.，2000，41，3513中描述的方法)，其于是随后通过上述标准方法去保护，以给出胺(3)。
Figure BPA00001280951100601
备选地胺(3)可以从相应的酸(5)经由伯酰胺(6)来制备。典型地，在适当偶联剂的存在下，在适当溶剂如二氯甲烷和DMF中，在室温下用氨水处理酸(5)。获得的酰胺(6)然后用还原剂如氢化铝锂在适当溶剂如四氢呋喃中在室温下还原，获得胺(3)。
Figure BPA00001280951100602
在典型的第二步中，使用标准肽偶联条件将胺(3)与α氨基酸(7)偶联，所述α氨基酸(7)用标准保护基进行适当的氨基-保护，所述保护基如叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。这些基团的使用是本领域公知的。当R21具有反应性官能团如胺或羧酸时，该基团也可以被保护。标准的肽偶联方法包括：将酸与胺在羟基苯并三唑和碳二亚胺如水溶性碳二亚胺、或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲铵六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐或溴-三吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐的存在下，在有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下反应。
Figure BPA00001280951100611
使用先前描述的标准方法去除(8)的保护基，以获得胺(9)。
Figure BPA00001280951100612
使用上述标准肽偶联条件将胺(9)与α氨基酸(10)偶联，所述α氨基酸(10)用适当保护基进行适当的氨基-保护，所述保护基如叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。当R1或R2具有反应性官能团如胺或羧酸时，该基团也可以被保护。使用上述标准方法去除获得的被保护的二肽衍生物(11)的保护基，以获得胺(12)。
胺(12)进一步通过用适当的醛或酮还原性烷基化来衍生化，获得烷基化的胺(13)。典型地，使得胺(12)与醛或酮在适当还原剂(如氰基硼氢化钠或乙酰氧基硼氢化钠)的存在下、在适当溶剂(如甲醇)中在室温下反应。
化合物也可以如下制备：使用之前所述的标准肽偶联条件，将烷基化的α氨基酸(14)与胺(9)偶联。
Figure BPA00001280951100631
烷基化的α氨基酸(17)可以如下制备：将母体α氨基酸还原性烷基化，在所述母体α氨基酸中羧基是未保护的(16)或它是作为酯用标准保护基保护，所述标准保护基如甲酯、叔丁酯或三氯乙酯(18)，在烷基化后，使用之前所述的标准方法去除该保护基。进行还原性烷基化的典型条件在上面描述。
Figure BPA00001280951100632
备选地，α氨基酸(14)可以从相应的溴乙酸衍生物(19)通过与所需的胺反应、接着使用标准方法去保护来制备，所述溴乙酸衍生物适当地用标准保护基(如甲酯，叔丁酯，三氯乙酯)进行羧基保护。典型地，使得溴乙酸衍生物(19)与胺在碱如二异丙基乙基胺、或碳酸钾或钠的存在下，在适当溶剂如乙腈或四氢呋喃中在室温下反应。
Figure BPA00001280951100641
化合物(11)也可以从二肽(22)合成，所述二肽(22)用标准的保护基如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基(Z)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)进行适当的氨基-保护。该二肽可以从两个α氨基酸制备，这两个α氨基酸中之一用标准的保护基如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基(Z)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)进行氨基-保护，而另一个用标准的保护基如酯(诸如甲酯，叔丁酯，三氯乙酯)进行羧基保护。(21)的羧基保护基通过之前根据偶联反应所述的标准方法去除。酰胺键形成反应可以使用上述标准的肽偶联反应条件进行。
Figure BPA00001280951100651
胺12可以通过在碱的存在下与磺酰氯反应而进一步衍生化，以获得磺酰胺(23)，所述碱如三乙胺或二异丙胺。
Figure BPA00001280951100652
本发明还包括在合成式(I)化合物中有用的中间体化合物。因此，本发明的一个方面提供选自包括以下化合物的组的中间体化合物：
{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
(S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-萘-1-基-丙酰胺二(三氟乙酸盐)；
((R)-1-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯；
[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
(S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(十氢-萘-1-基)-丙酰胺二盐酸盐；
{(R)-1-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基氨基甲酰基]-2-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯；
{(S)-1-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯；
(S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺二盐酸盐；
{(R)-1-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-甲基-丁基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯；
(R)-2-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
(S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰胺二盐酸盐；
{(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
(S)-2-氨基-N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-3-萘-1-基-丙酰胺二盐酸盐；
{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
(R)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3，3-双环己基-丙酰胺二(三氟乙酸盐)；和
((S)-1-{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯。
在一方面，本发明提供了用于制备式(I)化合物的方法，
Figure BPA00001280951100671
所述方法包括：将式(IV)的化合物
Figure BPA00001280951100672
与式(V)的化合物在标准肽偶联条件下反应，
Figure BPA00001280951100673
其中R1-R12如之前关于式(I)的化合物所定义。
标准的肽偶联条件包括：酸与胺在羟基苯并三唑和碳二亚胺如水溶性碳二亚胺，或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基(pyrrolidino)-磷
Figure BPA00001280951100674
六氟磷酸盐或溴-三-吡咯烷子基-磷六氟磷酸盐，在有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下反应。这些反应典型地在溶剂如二氯甲烷和二甲基甲酰胺中进行。
实施例
本发明通过下列非限制性实施例举例说明，在这些实施例中使用下列缩略语和定义：
Figure BPA00001280951100681
除非另外指出，所有反应在氮气气氛下进行。
1H NMR谱图在Jeol EX 270(270MHz)或Brucker Avance III(400MHz)光谱仪上关于氘溶剂和在室温下记录。
使用LCMS获得分子离子，LCMS是使用Chromolith Speedrod RP-18e柱，50x4.6mm、在11分钟内从10％-90％0.1％HCO2H/MeCN至0.1％HCO2H/H2O的线性梯度、在流速为1.5mL/min下进行。使用Thermofinnigan Surveyor MSQ质谱仪收集数据，连同ThermofinniganSurveyor LC系统，使用电喷雾离子化。
使用Autonom软件生成化学名称，所述Autonom软件作为来自MDL信息系统的ISIS绘图软件包的一部分提供。
在产物通过快速色谱法纯化时，“硅胶”是指用于色谱法的硅胶，0.035-0.070mm(220-440目)(例如Merck硅胶60)，并且施用至多10p.s.i的氮气压力促进柱洗脱。使用Waters 2525二元梯度泵送系统、以典型地20ml/min的流速、使用Waters 2996光电二极管阵列检测器来进行反相制备HPLC纯化。
所有溶剂和商购试剂原样使用。
实施例1
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘 -1-基-乙基}-酰胺
Figure BPA00001280951100691
A.(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将2-氨基-5-氰基吡啶(2.0g，16.8mmol)溶解在甲醇(100ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入氯化镍(II)六水合物(0.4g，1.67mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.33g，33.6mmol)，接着逐份加入硼氢化钠(4.49g，117mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌18小时。通过蒸发去除MeOH。将残余物溶解在EtOAc(100ml)中，用饱和NaHCO3(1x50ml)，水(1x50ml)，盐水(1x50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发，获得棕色油。通过快速色谱法纯化，洗脱剂3％MeOH，97％CHCl3，获得橙色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝2.74g，12.25mmol，73％
[M+H]+＝224.1
B.5-氨基甲基-吡啶-2-基胺二盐酸盐
将(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(2.74g，12.25mmol)溶解在4M HCl/二噁烷(50ml)中。在室温1小时后真空去除溶剂，获得浅黄色固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝2.3g，12.1mmol，99％
[M+H]+＝124.1
C.{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将Boc-1Nal-OH(1.0g，2.66mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中。加入三乙胺(0.805g，7.96mmol)和HBTU(1.21g，3.18mmol)，接着加入5-氨基甲基-吡啶-2-基胺二盐酸盐(0.52g，2.66mmol)。在室温3小时后，将反应混合物用CHCl3(50ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂3％MeOH，97％ CHCl3，将级分合并和真空蒸发，获得无色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝1.18g，2.15mmol，81％
[M+H]+＝421.27
D.(S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-萘-1-基-丙酰胺二(三氟乙酸盐)
将{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(1.18g，2.81mmol)用三氟乙酸(30ml)处理。在室温1小时后，真空去除溶剂，获得浅棕色固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝1.53g，2.8mmol，99％
[M+H]+＝321.1
E.((R)-1-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-萘-1-基-丙酰胺二(三氟乙酸盐)(120mg，0.22mmol)溶解在CH2Cl2(20ml)和DMF(2ml)。将该溶液冷却至0℃。加入Boc-DIle-OH(65mg，0.28mmol)，接着加入HOBt(65mg，0.48mmol)和水溶性碳二亚胺(62mg，0.31mmol)。在15分钟后，加入三乙胺(49mg，0.49mmol)。在0℃至室温18小时后，将反应混合物用CHCl3(50ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂3％MeOH，97％CHCl3，将级分合并和真空蒸发，以获得无色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝98mg，0.18mmol，81％
[M+H]+＝534.3
F.(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺二(三氟乙酸盐)
将((R)-1-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(89mg，0.16mmol)用三氟乙酸(30ml)处理。在室温1小时后，真空去除溶剂，将残余物通过制备HPLC.(19x250mm Sunfire C-18柱)纯化，在35min分钟内在20ml/min下从10-90％ 0.1％TFA/MeCN至0.1％TFA/H2O中。将级分合并和冷冻干燥以获得白色固体，据鉴定为标题化合物。
产率65mg，0.125mmol，78％
[M+H]+＝434.2
1H NMR：(270MHz)(CD3OD)0.75(6H，t，J＝6.9Hz)，1.1-1.2(1H，m)，1.7-1.8(1H，m)，3.31-3.37(3H，m)，3.66-3.72(3H，m)，4.14-4.26(2H，m)，4.82-4.90(5H，m)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，s)，7.49-7.61(3H，m)，7.76-7.79(1H，m)，7.86-7.89(1H，m)，8.16-8.19(1H，m)，8.65(1H，s，br)。
实施例2
(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十 氢-萘-1-基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001280951100721
A.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(十氢-萘-1-基)-丙酸
将Boc-1-萘基丙氨酸(6.0g，19.053mmol)溶解在甲醇(150ml)中。将该溶液在5％披Rh炭(100mg)上在70psi和室温下氢化。在2天后通过硅藻土滤去催化剂，将残余物用MeOH(100ml)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，获得浅黄色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝6.15g，19.05mmol，100％
B.[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(十氢-萘-1-基)-丙酸(800mg，2.43mmol)溶解在CH2Cl2(60ml)和DMF(62ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入5-氨基甲基-吡啶-2-基胺二盐酸盐(760mg，3.86mmol)，接着加入HOBt(680mg，5.0mmol)和水溶性碳二亚胺(590mg，2.95mmol)。在15分钟后，加入三乙胺(115mg，1.13mmol)。在0℃至室温18小时后，将反应混合物用CHCl3(50ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂3％MeOH，97％CHCl3，将级分合并和真空蒸发以获得黄色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝310mg，0.72mmol，30％
C.(S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(十氢-萘-1-基)-丙酰胺二盐酸盐
将[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.72mmol)用在二噁烷(30ml)中的4M HCl处理。在室温1小时后真空去除溶剂，获得浅棕色固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝290mg，0.72mmol，100％
D.{(R)-1-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基氨基甲酰基]-2-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(十氢-萘-1-基)-丙酰胺二盐酸盐(82mg，0.22mmol)溶解在CH2Cl2(20ml)和DMF(2ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入Boc-DIle-OH(62mg，0.27mmol)，接着加入HOBt(61mg，0.45mmol)和水溶性碳二亚胺(54mg，0.27mmol)。在15分钟后，加入三乙胺(49mg，0.49mmol)。在0℃至室温18小时后，将反应混合物用CHCl3(50ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂3％MeOH，97％CHCl3，将级分合并和真空蒸发以获得黄色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝55mg，0.10mmol，46％
E.(R)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-酰胺二(三氟乙酸盐)
将{(R)-1-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基氨基甲酰基]-2-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.083mmol)用三氟乙酸(30ml)处理。在室温1小时后真空去除溶剂和通过制备HPLC(19x250mm Sunfire C-18柱)纯化残余物。在20ml/min下在35分钟内将10-90％0.1％TFA/MeCN加入至0.1％TFA/H2O中。将级分合并和冷冻干燥以获得白色固体，据鉴定为标题化合物。
产率27mg，0.04mmol，48％
[M+H]+＝444.3
1H NMR：(270MHz)(CD3OD)0.96-1.05(6H，m)，1.25-1.78(28H，m)，3.76-3.86(1H，m)，4.26-4.28(3H，m)，6.97(1H，d，J＝9Hz)，7.74(1H，s)，7.80-7.90(1H，m)
实施例3
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001280951100741
A.5-氨基甲基-吡啶-2-基胺二盐酸盐
溶解6-氨基-3-吡啶腈(12.5g，104mmol)(250ml)，加入6M HCl(35ml，210mmol)。加入10％Pd/C(2.5g)。将反应混合物在10psi振荡18小时，之后通过硅藻土滤去催化剂，将残余物用甲醇(200ml)和水(20ml)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，以获得白色固体。从MeOH/二乙基醚重结晶，获得白色固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝15.52g，79.2mmol，75％
[M+H]+＝124.17
B.{(S)-1-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯
将Boc-3，4-二氯-Phe-OH(1.71g，5.1mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)和DMF(3ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入5-氨基甲基-吡啶-2-基胺二盐酸盐(1.0g，5.1mmol)，接着加入HOBt(827mg，6.1mmol)和水溶性碳二亚胺(978mg，5.1mmol)。在15分钟后，加入二异丙基乙基胺(1.98g，15.3mmol)。在0℃至室温5小时后，将反应混合物用CHCl3(50ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂5％MeOH，95％CHCl3，将级分合并和真空蒸发以获得黄色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝1.44g，3.28mmol，64％
[M+H]+＝439.20
C.(S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺二盐酸盐
将{(S)-1-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(1.44g，3.28mmol)用在二噁烷(50ml)中的4M HCl处理。在室温1小时后真空去除溶剂，获得浅棕色固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝1.3g，3.15mmol，96％
[M+H]+＝339.0，340.9
D.{(R)-1-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-甲基-丁基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺二盐酸盐(1.3g，3.3mmol)溶解在CH2Cl2(20ml)和DMF(2ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入Boc-N-Me-DIle-OH(811mg，3.3mmol)，接着加入HOBt(536mg，3.9mmol)和水溶性碳二亚胺(633mg，3.3mmol)。在15分钟后，加入二异丙基乙基胺(1.3g，9.9mmol)。在0℃至室温5小时后，将反应混合物用CHCl3(50ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂4％MeOH，96％CHCl3，将级分合并和真空蒸发以获得黄色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝983mg，1.74mmol，53％
[M+H]+＝566.25，568.26
E.(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺二盐酸盐
将{(R)-1-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-甲基-丁基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(983mg，1.74mmol)用在二噁烷(30ml)中的4M HCl处理。在室温1小时后真空去除溶剂，从甲苯中共沸，从水中冷冻干燥残余物，以获得白色固体，据鉴定为标题化合物。
产率880mg，1.63mmol，94％
[M+H]+＝466.01
1H NMR：(270MHz)(CD3OD)0.75-0.90(7H，m)，1.20-1.40(1H，m)，1.70-1.90(1H，m)，2.62(3H，s)，2.85-3.00(1H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，4.20-4.40(2H，m)，4.60-4.70(1H，m)，4.90-5.10(2H，m)，6.90-7.10(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.70-7.90(2H，m)，8.75-8.85(1H，m)。
实施例4
(R)-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯 -苯基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001280951100771
A.(R)-2-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将Boc-DPro-OH(238mg，1.11mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中。加入三乙胺(323mg，3.32mmol)和HBTU(419mg，1.11mmol)，接着加入(S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺二盐酸盐(435mg，1.11mmol)。在室温下3小时后，将反应混合物用CHCl3(50ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂5％MeOH，99％CHCl3，将级分合并和真空蒸发以获得黄色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝263mg，0.49mmol，44％
[M+H]+＝536.2
B.(R)-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺二盐酸盐
将(R)-2-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(263mg，0.49mmol)用在二噁烷(30ml)中的4M HCl处理。在室温1小时后真空去除溶剂，从甲苯中共沸和从水中冷冻干燥残余物以获得白色固体，据鉴定为标题化合物。
产率232mg，0.46mmol，93％
[M+H]+＝436.0，438.1
1H NMR：(270MHz)(CD3OD)1.60-2.10(3H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.80-3.50(5H，m)，4.10-4.35(3H，m)，4.55-4.85(1H，m)，4.80-5.10(3H，m)，6.90-7.00(1H，m)，7.10-7.25(1H，m)，7.30-7.50(2H，m)，7.70-7.90(2H，m)，8.70-8.90(1H，m)
实施例5
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001280951100781
A.(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(N-Me-DPro-OH)
将H-DPro-OH(10.0g，86.9mmol)溶解在甲醇(200ml)中，加入甲醛(37wt％溶液，7ml)，接着加入10％Pd/C(5g)。将反应混合物在15psi振荡18小时。之后通过硅藻土滤去催化剂，用MeOH(100ml)洗涤残余物。将合并的滤液真空蒸发以获得白色固体，将该白色固体从MeOH/二乙基醚再结晶，获得白色晶体固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝10.72g，83mmol，96％
[M+H]+＝130.17
B.[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将Boc-3，4-二氟-Phe-OH(5.0g，16.6mmol)溶解在CH2Cl2(100ml)和DMF(10ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入5-氨基甲基-吡啶-2-基胺二盐酸盐(3.58g，18.2mmol)，接着加入HOBt(2.69g，19.9mmol)和水溶性碳二亚胺(3.18g，16.6mmol)。在15分钟后，加入二异丙基乙基胺(6.44g，49.8mmol)。在0℃至室温5小时后，将反应混合物用CHCl3(150ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x50ml)，水(1x50ml)，盐水(1x50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂5％MeOH，95％CHCl3，将级分合并和真空蒸发以获得黄色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝5.79g，14.2mmol，88％
[M+H]+＝407.16
C.(S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰胺二盐酸盐
将[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(5.79g，14.2mmol)用在二噁烷(50ml)中的4M HCl处理。在室温1小时后真空去除溶剂，获得浅棕色固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝5.4g，14.2mmol，100％
[M+H]+＝307.05
D.(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺二盐酸盐
将((S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰胺二盐酸盐(5.55g，14.6mmol)溶解在CH2Cl2(100ml)和DMF(10ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入N-Me-DPro-OH(1.89g，14.63mmol)，接着加入HOBt(2.37g，17.5mmol)和水溶性碳二亚胺(3.93g，20.5mmol)。在15分钟后，加入二异丙基乙基胺(5.67g，43.9mmol)。在0℃至室温5小时后，将反应混合物用CHCl3(150ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x50ml)，盐水(1x50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂7％MeOH，93％CHCl3，将级分合并和真空蒸发，以获得白色固体。将该固体溶解在二噁烷(100ml)中的4M HCl，在30分钟后，真空去除溶剂，从水和MeCN中冷冻干燥残余物，获得白色固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝2.9g，5.91mmol，40％
[M+H]+＝418.06
1H NMR：(270MHz)(CD3OD)1.60-2.25(3H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.90(3H，s)，3.10-3.20(2H，m)，3.25-3.35(2H，m)，3.60-3.75(1H，m)，4.10-4.35(3H，m)，4.60-4.80(1H，m)，4.90-5.10(2H，m)，6.90-7.30(4H，m)，7.70-7.90(2H，m)，8.75-8.90(1H，m)
实施例6
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001280951100811
A.(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸
将H-DPro-OH(5.0g，43.3mmol)溶解在甲醇(200ml)中，加入丙酮(3.78g，58.1mmol)，接着加入10％Pd/C(2.5g)。将反应混合物在15psi振荡18小时。之后通过硅藻土滤去催化剂和将残余物用MeOH(100ml)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，以获得白色固体，将该白色固体从MeOH/二乙基醚中再结晶，获得白色晶体固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝5.747g，33.4mmol，77％
[M+H]+＝158.14
B.(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺二(三氟乙酸盐)
将(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸(187mg，1.19mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中。加入三乙胺(601mg，5.95mmol)和HBTU(451mg，1.19mmol)，接着加入((S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰胺二盐酸盐(451mg，1.19mmol)。在室温3小时后，将反应混合物用CHCl3(50ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。将残余物通过制备HPLC(19x250mm Sunfire C-18柱)纯化。在20ml/min下在35分钟内从10-90％ 0.1％TFA/MeCN至0.1％TFA/H2O中。将级分合并和冷冻干燥以获得白色固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝63mg，0.094mmol，8％
[M+H]+＝446.13
1H NMR：(270MHz)(CD3OD)1.15-1.21(6H，m)1.70(1H，br，s)1.95(1H，br，s)2.31(1H，br，s)2.80-3.07(3H，m)3.42-3.52(2H，m)4.12-4.18(3H，m)4.50-4.56(1H，m)4.87(5H，br，s)6.85-7.08(4H，m)7.64-7.70(2H，m)
实施例7
(R)-1-苄基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺
A.(R)-1-苄基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺二(三氟乙酸盐)
将(R)-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺二盐酸盐(50mg，0.075mmol)置入甲醇/乙酸(9∶1，10ml)中。加入苯甲醛(7.9mg，0.075mmol)，将该溶液在室温搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(9.45mg，0.15mmol)。在室温18小时后，真空去除溶剂，将残余物溶解在CHCl3(50ml)中，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。将残余物通过制备HPLC(19x250mm Sunfire C-18柱)纯化。在20ml/min下在35分钟内从10-90％ 0.1％TFA/MeCN至0.1％TFA/H2O中。将级分合并和冷冻干燥以获得白色固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝15mg，0.02mmol，26％
[M+H]+＝526.06
1H NMR：(270MHz)(CD3OD)1.60-2.60(4H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.00-3.10(1H，m)，3.20-3.40(3H，m)，3.45-3.60(1H，m)，4.05-4.40(5H，m)，4.50-4.60(1H，m)，4.75-4.95(1H，m)，6.90-7.00(1H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.30-7.50(7H，m)，7.65-7.80(2H，m)，8.60-8.70(1H，m)
实施例8
(R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨 基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001280951100831
A.(R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺三氟乙酸盐
将(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺二(三氟乙酸盐)(80mg，0.15mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入三乙胺(30mg，0.30mmol)，接着加入甲磺酰氯(17mg，0.15mmol)。在0℃ 1小时后，用CHCl3(150ml)稀释反应混合物，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x50ml)，盐水(1x50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。将残余物通过制备HPLC(19x250mm Sunfire C-18柱)纯化。在20ml/min下在35分钟内从10-90％ 0.1％TFA/MeCN至0.1％TFA/H2O中。将级分合并和冷冻干燥以获得白色固体，据鉴定为标题化合物。
产率10mg，0.015mmol，10％
[M+H]+＝544.01
1H NMR：(270MHz)(CD3OD)0.54(3H，d，J＝6.70Hz)，0.75-1.10(5H，m)，1.45-1.60(1H，m)，1.70-1.90(1H，m)，2.86(3H，s)，2.87(3H，s)，3.10-3.30(3H，m)，3.84(1H，d，J＝10.88Hz)，4.10-4.40(2H，m)，4.50-4.70(1H，m)，6.95(1H，d，J＝9.15Hz)，7.15-7.30(1H，m)，7.35-7.50(2H，m)，7.70-7.80(2H，m)，8.35-8.50(1H，m)，8.60-8.70(1H，m)
实施例9
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-萘-1-基-乙基]-酰胺
A.5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺
将6-氨基-2-甲基烟酰腈(2.0g，15.03mmol)溶解在甲醇(150ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入氯化钴六水合物(8.0g，33.7mmol)，接着逐份加入硼氢化钠(6.4g，168mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌3小时，加入3M HCl(100ml)。通过蒸发去除MeOH。将水性残余物用EtOAc(100ml)洗涤，用氢氧化铵碱化，用CHCl3(3x150ml)萃取。将合并的有机萃取液用水(1x50ml)，盐水(1x50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发，以获得棕色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝820mg，5.99mmol，40％
B{(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将Boc-1Nal-OH(1.5g，4.76mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中。加入三乙胺(0.95g，9.5mmol)和HBTU(1.98g，5.23mmol)，接着加入5-氨基甲基-吡啶-2-基胺二盐酸盐(0.83g，4.76mmol)。在室温3小时后，将反应混合物用CHCl3(50ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂3％MeOH，97％CHCl3，将级分合并和真空蒸发，以获得无色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝1.5g，3.44mmol，72％
[M+H]+＝435.29
C.(S)-2-氨基-N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-3-萘-1-基-丙酰胺二盐酸盐
将{(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.44mmol)用在二噁烷(30ml)中的4M HCl处理。在室温1小时后真空去除溶剂，获得浅棕色固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝969mg，2.38mmol，69％
[M+H]+＝334.1
D.(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺二(三氟乙酸盐)
将N-Me-DPro-OH(66mg，0.51mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中。加入三乙胺(110mg，1.1mmol)和HBTU(211mg，0.56mmol)，接着加入(S)-2-氨基-N-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-3-萘-1-基-丙酰胺二盐酸盐(200mg，0.51mmol)。在室温下3小时后，将反应混合物用CHCl3(50ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。将该残余物通过制备HPLC(19x250mm Sunfire C-18柱)纯化。在20ml/min下在35分钟内从10-90％ 0.1％TFA/MeCN至0.1％TFA/H2O中。将级分合并和冷冻干燥以获得白色固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝118mg，0.27mmol，54％
[M+H]+＝446.02
1H NMR：(400MHz)(DMSO-d6)1.8-2.0(1H，m)，2.2-2.3(3H，m)，2.5-2.6(2H，m)，2.7-2.8(3H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.3-3.8(6H，m)，3.7-4.3(3H，m)，4.7-4.8(1H，m)，6.7-6.9(1H，d，J＝8Hz)，7.1-7.2(1H，m)，(7.3-7.4(2H，m)，7.7-8.0(3H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.7(1H，m)，9.1-9.3(1H，m)，9.4-9.6(1H，m)
实施例10
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-二乙基氨基-乙酰氨基)-3-(3，4-二氟-苯 基)-丙酰胺
Figure BPA00001280951100861
A.二乙基氨基-乙酸叔丁酯
将二乙基胺(177mg，2.42mmol)和碳酸钾(401mg，2,90mmol)加入在乙腈(10ml)中的溴乙酸叔丁酯(470mg，2.42mmol)。在室温搅拌18小时后，真空去除溶剂，将残余物置入乙酸乙酯(50ml)中。将该溶液用水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发，获得棕色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝240mg，1.28mmol，53％
[M+H]+＝188.5
B.二乙基氨基-乙酸三氟乙酸盐
将二乙基氨基-乙酸叔丁酯(240mg，1.28mmol)溶解在CH2Cl2(4ml)中。加入三氟乙酸(4ml)。在室温6小时后，真空去除溶剂，获得棕色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝310mg，1.26mmol，99％
[M+H]+＝132.66
C.(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2-(2-二乙基氨基-乙酰氨基)-3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰胺二(三氟乙酸盐)
将((S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰胺二盐酸盐(155mg，0.41mmol)溶解在CH2Cl2(20ml)和DMF(2ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入二乙基氨基-乙酸三氟乙酸盐(100mg，0.41mmol)，接着加入HOBt(66mg，0.49mmol)和水溶性碳二亚胺(86mg，0.45mmol)。在15分钟后，加入三乙胺(200mg，2.04mmol)。在0℃至室温4小时后，将反应混合物用CHCl3(150ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂10％MeOH，90％CH2Cl2，将级分合并和真空蒸发，以获得无色油。将残余物通过制备HPLC.(19x250mm Sunfire C-18柱)进一步纯化。在20ml/min下在35分钟内从0-60％ 0.1％TFA/MeCN至0.1％TFA/H2O中。将级分合并和冷冻干燥以获得白色固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝60mg，0.09mmol，23％
[M+H]+＝418.06
1H NMR：(400MHz)(CD3OD)1.26(6H，t，J＝6.9Hz)，2.91-2.97(1H，m)，3.10-3.21(5H，m)，3.86-4.00(2H，m)，4.22-4.34(2H，m)，4.63-4.68(1H，m)，6.97(1H，d，J＝9.2Hz)，7.02-7.05(1H，m)，7.12-7.23(2H，m)，7.73(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，8.74(1H，t，J＝5.8Hz)。
实施例11
(S)-2-氨基-3-甲基-戊酸[(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双 环己基-乙基]-酰胺
Figure BPA00001280951100881
A.(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3，3-双环己基-丙酸
将Boc-D-3，3-二苯基丙氨酸(4.86g，14.06mmol)溶解在甲醇(200ml)中。将该溶液在60psi和室温下在5％披Rh碳(500mg)上氢化。在室温下2天后，加入另外5％披Rh碳(500mg)，氢化在60psi和室温下继续另外3天。之后通过硅藻土滤去催化剂和将残余物用MeOH(100ml)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，以获得泡沫状白色固体，据鉴定为标题化合物，
产率＝4.95g，14mmol，100％
[M+H]+＝354.28
B.{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3，3-双环己基-丙酸(995mg，2.82mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中。加入三乙胺(712mg，7.04mmol)和HBTU(1.07g，2.81mmol)，接着加入5-氨基甲基-吡啶-2-基胺二盐酸盐(460mg，2.32mmol)。在室温3小时后，将反应混合物用CHCl3(50ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂3％MeOH，97％CHCl3，将级分合并和真空蒸发，以获得无色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝872mg，1.90mmol，81％
[M+H]+＝495.39
C.(R)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3，3-双环己基-丙酰胺二(三氟乙酸盐)
将{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(872mg，1.90mmol)溶解在TFA(30ml)中。在室温下一小时后，去除溶剂，获得浅橙色物，据鉴定为标题化合物。
产率＝1.105g，1.88mmol，99％
[M+H]+＝359.30
D.((S)-1-[(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基氨基甲酰基]-2-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3，3-双环己基-丙酰胺二(三氟乙酸盐)(90mg，0.158mmol)溶解在CH2Cl2(20ml)和DMF(2ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入Boc-Ile-OH(42mg，0.187mmol)，接着加入HOBt(47mg，0.31mmol)和水溶性碳二亚胺(35mg，0.18mmol)。在15分钟后，加入三乙胺(31mg，0.31mmol)。在0℃至室温18小时后，将反应混合物用CHCl3(50ml)稀释，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x20ml)，盐水(1x20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂4％MeOH，96％CHCl3，将级分合并和真空蒸发，以获得无色油，据鉴定为标题化合物。
产率＝73mg，0.13mmol，83％
[M+H]+＝572.6
E.(S)-2-氨基-3-甲基-戊酸{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-酰胺二(三氟乙酸盐)
将((S)-1-{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基氨基甲酰基}-2-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.11mmol)用TFA(20ml)处理。在室温下1小时后，真空蒸发溶剂，以获得无色油，据鉴定为标题化合物。从水中冷冻干燥，获得白色固体。将残余物进一步通过制备HPLC纯化。(19x250mm Sunfire C-18柱)在20ml/min下在35分钟内从10-90％0.1％ TFA/MeCN至0.1％TFA/H2O中。将级分合并和冷冻干燥以获得白色固体，据鉴定为标题化合物。
产率15mg，0.021mmol，19％
[M+H]+＝472.4
1H NMR：(270MHz)(CD3OD)0.95-1.25(18H，m)，1.52-1.70(14H，m)，3.94(1H，d，J＝4.2Hz)，4.19-4.27(2H，m)，4.58(1H，d，J＝7.2Hz)，4.90(5H，s)，6.98(1H，d，J＝9.19Hz)，7.79(1H，d，J＝1.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝2.9Hz，9.2Hz)，8.70-8.90(1H，m)
表1
如关于实施例1-4所述，合成化合物。
Figure BPA00001280951100901
Figure BPA00001280951100902
Figure BPA00001280951100911
Figure BPA00001280951100921
Figure BPA00001280951100931
Figure BPA00001280951100941
Figure BPA00001280951100951
Figure BPA00001280951100961
表2
如关于实施例1-7以及9和10所述，合成化合物。
Figure BPA00001280951100962
Figure BPA00001280951100963
Figure BPA00001280951100981
Figure BPA00001280951100991
Figure BPA00001280951101011
Figure BPA00001280951101021
Figure BPA00001280951101031
Figure BPA00001280951101041
表3
如关于实施例1-7以及9和10所述，合成化合物。
Figure BPA00001280951101043
Figure BPA00001280951101051
表4
如关于实施例8所述，合成化合物。
Figure BPA00001280951101062
Figure BPA00001280951101063
Figure BPA00001280951101071
表5
如关于实施例1-7和9-11所述，合成化合物。
Figure BPA00001280951101072
Figure BPA00001280951101073
表6
如关于实施例1-11所述，合成化合物。
Figure BPA00001280951101081
Figure BPA00001280951101082
实施例226
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4- 二氟-苯基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001280951101083
A.3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰 基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺三氟乙酸盐
将((S)-2-氨基-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-丙酰胺二盐酸盐(800g，2.11mmol)溶解在CH2Cl2(100ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入3-甲基吡咯-2-甲酸(264mg，2.11mmol)，接着加入HOBt(399mg，2.95mmol)和水溶性碳二亚胺(486mg，2.53mmol)。在15分钟后，加入三乙胺(640g，0.63mmol)。在18小时0℃至室温后，用CHCl3(150ml)稀释反应混合物，将该溶液用饱和NaHCO3(1x20ml)，水(1x50ml)，盐水(1x50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)和通过PS纸过滤并真空蒸发。残余物通过快速色谱法(硅胶)纯化，洗脱剂7％MeOH，93％CHCl3，将级分合并和真空蒸发而获得橙色油。将残余物通过制备HPLC.(19x250mm Sunfire C-18柱)纯化，在35分钟内从10-90％ 0.1％TFA/MeCN至0.1％TFA/H2O，20ml/min。将级分合并和冷冻干燥，以获得浅粉色固体，据鉴定为标题化合物。
产率＝368mg，0.70mmol，33％
[M+H]+＝414.22
1H NMR：(CD3OD，400MHz)2.30(3H，s)2.81-3.25(2H，m)4.17-4.35(2H，m)4.71(1H，t，J＝8.0Hz)5.25(4H，br s)6.00(1H，s)6.74-6.78(1H，m)7.08-7.14(3H，m)7.73-7.77(2H，m)8.73-8.79(1H，m)10.56(1H，s)。
表7
如关于实施例226所述，合成化合物。
Figure BPA00001280951101092
Figure BPA00001280951101101
Figure BPA00001280951101111
Figure BPA00001280951101121
Figure BPA00001280951101131
表8
如关于实施例226所述，合成化合物。
Figure BPA00001280951101141
Figure BPA00001280951101142
Figure BPA00001280951101161
Figure BPA00001280951101171
表9
如关于实施例1-4所述，合成化合物。
Figure BPA00001280951101172
Figure BPA00001280951101173
Figure BPA00001280951101181
表10
如关于实施例1-7以及9和10所述，合成化合物。
Figure BPA00001280951101182
Figure BPA00001280951101183
Figure BPA00001280951101191
Figure BPA00001280951101201
Figure BPA00001280951101211
Figure BPA00001280951101221
Figure BPA00001280951101231
Figure BPA00001280951101241
表11
如关于实施例1至7以及9和10所述，合成化合物。
Figure BPA00001280951101251
Figure BPA00001280951101252
表12
如关于实施例1至7和9至11所述，合成化合物。
Figure BPA00001280951101253
Figure BPA00001280951101261
表13
如关于实施例1至11所述，合成化合物。
Figure BPA00001280951101262
Figure BPA00001280951101263
表14
实施例的1H NMR数据
Figure BPA00001280951101264
Figure BPA00001280951101271
Figure BPA00001280951101281
Figure BPA00001280951101291
Figure BPA00001280951101301
Figure BPA00001280951101311
Figure BPA00001280951101321
Figure BPA00001280951101331
Figure BPA00001280951101341
Figure BPA00001280951101371
Figure BPA00001280951101381
Figure BPA00001280951101391
Figure BPA00001280951101401
Figure BPA00001280951101411
Figure BPA00001280951101421
Figure BPA00001280951101431
Figure BPA00001280951101441
Figure BPA00001280951101451
Figure BPA00001280951101461
Figure BPA00001280951101471
Figure BPA00001280951101481
Figure BPA00001280951101491
Figure BPA00001280951101501
Figure BPA00001280951101521
Figure BPA00001280951101531
Figure BPA00001280951101541
Figure BPA00001280951101551
Figure BPA00001280951101561
Figure BPA00001280951101571
Figure BPA00001280951101581
Figure BPA00001280951101591
Figure BPA00001280951101601
Figure BPA00001280951101611
Figure BPA00001280951101621
Figure BPA00001280951101631
表15
实施例名称。
Figure BPA00001280951101632
Figure BPA00001280951101641
Figure BPA00001280951101651
Figure BPA00001280951101661
Figure BPA00001280951101671
Figure BPA00001280951101681
Figure BPA00001280951101701
Figure BPA00001280951101711
Figure BPA00001280951101721
Figure BPA00001280951101731
Figure BPA00001280951101751
Figure BPA00001280951101761
Figure BPA00001280951101771
Figure BPA00001280951101781
Figure BPA00001280951101791
Figure BPA00001280951101811
Figure BPA00001280951101821
Figure BPA00001280951101831
Figure BPA00001280951101841
Figure BPA00001280951101861
Figure BPA00001280951101871
生物学方法
式(I)化合物抑制KLK1的能力可以使用下列生物学测定进行测定：
测定关于KLK1的IC50
使用标准出版的方法测定KLK1体外抑制活性(参见例如Johansen等，Int.J.Tiss.Reac.1986，8，185；Shori等，Biochem.Pharmacol.(生物化学药理学)，1992，43，1209；Stürzebecher等，Biol.Chem.(生物化学)Hoppe-Seyler，1992，373，1025)。将人KLK1(Callbiochem)与荧光底物H-DVal-Leu-Arg-AFC和各种浓度的测试化合物一起在37℃温育。通过测量在410nm的光学吸光度变化，测定残余的酶活性(初始反应速率)，并且测定测试化合物的值。
测定酶选择性
使用适当的酶和生色底物(Chromogenix AB)，进一步筛选所选化合物针对其他胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的抑制活性。测试了针对下列人类酶的活性(底物在括号中)：-血浆激肽释放酶(S-2302)，凝血酶(S-2238)，纤溶酶(S-2390)和胰蛋白酶(S-2222)。将该酶在37℃与生色底物温育。通过测量在405nm的光学吸光度变化，测定残余的酶活性(初始反应速率)。
在以下表16和17中显示从这些测定中获得的数据：
表16(体外活性)
  实施例号   IC50 vs KLK1(nM)   实施例号   IC50 vs KLK1(nM)
  1   0.96   222   39.7
  2   1.0   223   17.37
  3   0.22   224   61.6
  4   0.7   225   51.1
  5   1.3   226   10.1
  6   2.0   227   5.3
  7   10.5   228   32.1
  8   1.7   229   3.4
  9   6.3   230   20.3
  10   13.7   231   3.1
  11   4.9   232   1.5
  12   6.3   233   2.1
  13   9.8   234   3.2
  14   0.96   235   2.4
  15   1.2   236   9.0
  16   1.1   237   10.9
  17   211   238   35.2
  18   5.0   239   6.5
  19   21.6   240   1.5
  20   4.3   241   3.8
  21   22.8   242   4.4
  22   2.2   243   3.4
  24   27.8   244   7.8
  25   9.8   245   13.7
  26   20.5   246   3.5
  27   2.5   247   200
  28   32.1   248   12.7
  29   10.2   249   6.9
  30   1.1   250   0.8
  31   18.1   251   128
  实施例号   IC50 vs KLK1(nM)   实施例号   IC50 vs KLK1(nM)
  32   2.8   252   43.2
  33   5.3   253   12.5
  34   3.3   254   37.2
  35   0.47   255   105
  36   1.6   256   122
  37   626   257   12.1
  38   9.2   258   10.3
  39   5.8   259   85.4
  40   6.6   260   150
  41   0.76   261   13.2
  42   1.4   262   28.3
  43   2.9   263   20.5
  44   5.4   264   3.1
  45   3.1   265   21.6
  46   1.2   266   5.7
  47   316   267   8.2
  48   8.0   268   7.7
  49   4.2   269   26.1
  50   29.1   270   20.9
  51   0.26   271   3.3
  52   24.5   272   10.3
  53   11.2   273   375
  54   0.29   274   4.8
  55   0.70   275   147
  56   7.1   276   30.5
  57   4.6   277   0.9
  58   48.6   278   3.2
  59   0.56   279   4.5
  60   0.71   280   1.9
  61   0.4   281   1.8
  62   2.4   282   1.3
  63   0.66   283   5.1
  64   3.1   284   5.2
  65   2.7   285   6.5
  66   20.7   286   4.3
  67   3.1   287   75.6
  68   9.2   288   93.2
  69   42.2   289   30.5
  70   1.1   290   626
  72   7.2   291   165
  73   1.1   292   31.5
  74   1.8   293   36.3
  75   2.2   294   35.6
  76   21.8   295   192
  77   2.9   296   40.9
  78   1.2   297   40.1
  80   16.1   298   9.4
  实施例号   IC50 vs KLK1(nM)   实施例号   IC50 vs KLK1(nM)
  81   5.0   299   8.1
  82   11.2   300   7.4
  83   158   301   11.0
  84   8.0   302   7.2
  85   13.9   303   240
  86   15.5   304   148
  87   6.4   305   119
  88   6.7   306   163
  89   11.0   307   22.0
  90   0.86   308   15.6
  91   2.1   309   42.3
  92   3.6   310   48.9
  93   0.85   311   46.5
  94   12.5   312   38.4
  95   1.8   313   8.7
  96   5.5   314   15.6
  97   45.2   315   68.6
  98   1.3   316   76.7
  99   17.1   317   14.7
  100   85.8   318   12.1
  101   24.1   319   110
  102   258   320   98.5
  103   5.4   321   85.4
  104   24.4   322   12.4
  105   3.8   323   48.1
  106   3.9   324   68.4
  107   71.2   325   21.3
  108   34.0   326   25.4
  109   21.7   327   17.8
  110   4.0   328   179
  111   15.0   329   299
  112   257   330   23.6
  113   14.5   331   32.0
  114   28.4   332   21.5
  115   19.5   333   184
  116   16.1   334   235
  117   0.45   335   15.8
  118   2.1   338   881
  119   1.8   339   39.8
  120   1.6   340   0.38
  121   11.0   341   2.2
  122   1.8   342   2.7
  123   1.4   343   91.0
  124   36.8   344   21.3
  125   8.8   345   7.7
  126   9.3   346   21.3
  127   0.9   347   24.5
  实施例号   IC50 vs KLK1(nM)   实施例号   IC50 vs KLK1(nM)
  128   7.6   348   11.1
  129   215   349   7.8
  130   5.0   350   28.5
  131   0.54   351   8.8
  132   6.4   352   13.7
  133   16.5   353   7.8
  134   13.5   354   11.6
  135   17.3   355   2.5
  136   8.6   356   3.8
  137   288   357   3.0
  138   39.8   358   10.4
  139   3.7   359   5.0
  140   4.3   360   20.2
  141   13.7   361   55.6
  142   15.0   362   25.9
  143   21.0   363   84.4
  144   20.9   364   43.7
  145   10.5   365   2.5
  146   102   366   54.5
  147   49.6   367   10.8
  148   55.7   368   19.4
  149   36.8   369   29.1
  150   12.0   370   11.3
  151   17.7   371   7.3
  152   5.7   372   34.3
  153   69.9   373   25.7
  154   216   374   52.7
  155   63.3   375   4.9
  156   80.6   376   2.7
  157   123.3   377   32.2
  158   114.4   378   2.5
  159   165.1   379   128
  160   184.8   380   13.9
  161   93.5   381   1.1
  162   38.1   382   48.6
  163   56.5   383   45.9
  164   345   384   9.7
  165   83.5   385   107
  166   726   386   260
  167   258   387   170
  168   291   388   22.2
  169   334   389   42.9
  170   16.6   390   2.7
  171   1.3   391   49.4
  172   12.7   392   47.2
  173   78.3   393   26.9
  174   90.0   394   8.4
  实施例号   IC50 vs KLK1(nM)   实施例号   IC50 vs KLK1(nM)
  175   2.0   395   0.17
  176   4.0   396   1.4
  177   1.9   397   44.2
  178   15.9   398   0.82
  179   3.01   399   0.74
  180   7.9   400   1.7
  181   1.1   401   0.16
  182   21.2   402   13.0
  183   5.1   403   1.1
  184   44.4   404   33.4
  185   14.5   405   7.1
  186   0.81   406   4.7
  187   0.71   407   17.0
  188   1.2   408   4.8
  189   4.2   409   0.63
  190   1.8   410   2.6
  191   33.3   411   12.7
  192   60.4   412   9.3
  193   10.9   413   7.9
  194   5.1   414   0.77
  195   5.4   415   5.3
  196   23.2   416   6.2
  197   84.6   417   0.83
  198   28.0   418   2.0
  199   1.4   419   16.3
  200   22.1   420   117
  201   1.3   421   67.4
  202   22.5   422   3.0
  203   4.5   423   129
  204   5.9   424   28.0
  205   6.7   425   14.9
  208   32.1   426   2.7
  209   36.0   427   106
  210   39.0   428   9.9
  211   0.29   429   1.7
  212   29.8   430   59.8
  213   2.8   431   50.6
  214   16.9   432   17.0
  215   12.6   433   100
  216   24.4   434   43.9
  217   29.3   435   5.0
  218   35.3   436   3.6
  219   3.6   437   4.2
  220   55.5   438   5.4
  221   50.5   439   107
表17(选择性数据)
Figure BPA00001280951101931
Figure BPA00001280951101941

Claims (15)

1.式(I)的化合物：
Figure FPA00001280951000011
其中：
R1和R2独立地选自H，OH，(C1-C10)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)烯基，(C3-C10)环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-；
R3选自H，(C1-C10)烷基和(C2-C6)烯基；
R4和R5选自H，(C1-C10)烷基，(C2-C6)烯基，(C3-C10)环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-；
R6和R7选自H，(C1-C10)烷基，(C2-C6)烯基，(C3-C10)环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C4)烷基-，芳基(C2-C4)烯基-，杂芳基(C1-C4)烷基-，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2芳基和-SO2芳基(C1-C4)烷基；
或R6和R7与它们连接的氮原子一起可以形成4-7元含N环，其任选地含有另一个选自N、O和S的杂原子和任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN和羟基，所述含N环也可以任选地与芳基稠合；
或R4和R6与它们连接的原子一起可以形成饱和或部分不饱和的4-7元含N环，其任选地含有另一个选自N、O和S的杂原子和任选地在碳上被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN和羟基；
或R5不存在且R4和R6与它们连接的原子一起可以形成5，6，9或10元单-或二-环含N芳环，其任选地含有另一个选自N、O和S的杂原子和任选地在碳上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN，芳基，COOR14和羟基；
或R4和R6可以一起形成根据式II或式III的基团：
Figure FPA00001280951000021
R8，R9和R10独立地选自H，(C1-C10)烷基，卤素，羟基和(C1-C6)烷氧基；
R11选自H和(C1-C6)烷基；
R12选自H和(C1-C6)烷基；
R13选自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，CN，CF3，COOR14，卤素和NR14R15；
R14和R15独立地选自H和(C1-C6)烷基；
f和g独立地选自0，1，2和3，以使f+g＝1，2或3；
h选自1和2；
其中：
烷基可以任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，CN，CF3，COOR14，卤素和NR14R15；
烯基可以任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，CN，CF3，COOR14，卤素和NR14R15；
烷氧基可以任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C3-C10)环烷基，OH，CN，CF3，COOR14，卤素和NR14R15；
环烷基是任选地与芳基稠合的非芳族单-或二-环烃环，其中所述环烷基环当可能时任选地含有至多可达2个双键；并且其中除非另外指出，所述环烷基可以任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，CN，CF3，COOR14，卤素和NR14R15；
杂环烷基是C-连接的或N-连接的3至10元非芳族的单-或二-环，其中所述杂环烷基环当可能时含有1、2或3个独立地选自N，NR14，S(O)q和O的杂原子；且所述杂环烷基环当可能时任选地含有1或2个双键，并且任选地在碳上被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，CN，CF3，卤素，COOR14，NR14R15和芳基；
芳基是含有6或10个碳原子的单环或稠合芳环体系；其中，除非另外指出，每个出现的芳基可以任选地被至多可达5个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，卤素，CN，COOR14，CF3和NR14R15；
杂芳基是5，6，9或10元单-或二-环芳环，其含有1或2个N原子和任选地NR14原子，或一个NR14原子和S或O原子，或一个S原子，或一个O原子；其中，除非另外指出，所述杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，卤素，CN，COOR14，CF3和NR14R15；
q是0，1或2；
及其互变异构体，立体异构体，药用盐和溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐或溶剂合物，其中R1选自(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，芳基，杂芳基和芳基(C1-C4)烷基-，且R2选自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，OH，(C3-C10)环烷基和芳基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐或溶剂合物，其中R4选自(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基，芳基，杂芳基，杂芳基(C1-C4)烷基-和芳基(C1-C4)烷基-，并且R5选自H和(C1-C6)烷基。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐或溶剂合物，其中：
R4和R6与它们连接的原子一起可以形成4-7元含N环，其任选地含有一个碳-碳双键、任选地含有另一个选自N、O和S的杂原子和任选地在碳上被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN和羟基；或
R5不存在且R4和R6与它们连接的原子一起可以形成5、6或9元单-或二-环含N芳环，其任选地含有另一个选自N和O的杂原子且任选地在碳上被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，芳基，COOR14和羟基；或
R4和R6可以一起形成根据式II或式III的基团：
Figure FPA00001280951000041
其中R13是H且f和g独立地选自0，1，2和3，以使f+g＝1，2或3；且h选自1和2。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐或溶剂合物，其中R6选自H和(C1-C6)烷基，且R7选自H，(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷基-、芳基(C2-C4)烯基-、杂芳基(C1-C4)烷基-、-SO2(C1-C6)烷基和-SO2芳基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐或溶剂合物，其中R6和R7与它们连接的氮原子一起可以形成5-6元含N环，所述5-6元含N环任选地含有另一个选自N、O和S的杂原子且任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CN和羟基，所述含N环也可以任选地与芳基稠合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐或溶剂合物，其中R8，R9和R10独立地选自H、(C1-C10)烷基和卤素，且R11和R12是H。
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-萘-1-基-乙基}-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-3-甲基-2-甲基氨基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-丙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-异丁基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(2-二异丙基氨基-乙酰氨基)-丙酰胺；
(R)-1-甲基-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-哌啶-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-3，3-二甲基-丁酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸{(R)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2，2-双环己基-乙基}-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(S)-1-[(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(乙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-2-二乙基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-环己基-乙基}-2-二乙基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(十氢-萘-1-基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(R)-2-二甲基氨基-3-甲基-戊酸[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
(R)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-二甲基氨基-3-甲基-丁酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-{(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-间-甲苯基-乙基}-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
(S)-N-[(S)-1-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2-(异丙基-甲基-氨基)-丙酰胺；
和它们的互变异构体、立体异构体、药用盐或溶剂合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药用盐或溶剂合物，其用于治疗。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药用盐或溶剂合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防涉及KLK1活性的疾病或病症。
11.一种治疗涉及KLK1活性的疾病或病症的方法，包括向需要其的受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药用盐或溶剂合物。
12.权利要求10的应用或权利要求11的方法，其中所述涉及KLK1活性的疾病或病症选自：炎性或呼吸障碍或病症，其选自哮喘(变应性和非变应性)、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎(枯草热)、咳嗽、由哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)导致的恶化、多发性硬化、关节炎、类风湿性关节炎、骨病关节炎(osteopathic arthritis)、骨关节炎、鼻炎、窦炎、炎性肠病(如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、免疫介导的糖尿病、急性胰腺炎和间质性膀胱炎、结膜炎、牙周病、慢性前列腺炎、慢性复发性腮腺炎、炎性皮肤病症(例如，银屑病，湿疹)和SIRS(全身炎症反应综合征)；平滑肌痉挛(例如，哮喘，心绞痛)、RDS(呼吸窘迫综合征)、鼻-结膜炎、鼻溢、荨麻疹或肿瘤性疾病。
13.权利要求10的应用或权利要求11的方法，其中所述涉及KLK1活性的疾病或病症选自哮喘(变应性和非变应性)、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎(枯草热)、咳嗽、由哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)导致的恶化。
14.权利要求10的应用或权利要求11的方法，其中所述涉及KLK1活性的疾病或病症选自哮喘(变应性和非变应性)和咳嗽。
15.药物组合物，其包含：根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药用盐或溶剂合物，和药用载体、稀释剂或赋形剂。
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