MX2010011896A - Derivados de aminopiridina. - Google Patents

Derivados de aminopiridina.

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MX2010011896A
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David Philip Rooker
Christine Elizabeth Allan
John Horton
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Abstract

La presente invención provee compuestos de la fórmula (I) composiciones que comprenden tales compuestos; el uso de tales compuestos en terapia (como asma o EPOC); y métodos de tratamiento de pacientes con tales compuestos; en donde R1 - R11 son como se definen en la presente.

Description

DERIVADOS DE AMINOPIRIDINA La presente invención se refiere a derivados de aminopiridina y a procesos para la preparación de intermediarios usados en la preparación de composiciones que los contienen y a los usos de tales derivados.
Antecedentes de la invención Los derivados de aminopiridina de la presenté invención son inhibidores de la calicreína tisular y tiene una cantidad de aplicaciones terapéuticas, en particular en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .
Los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de la calicreína tisular humana (KLK1) . En particular, muestran una capacidad de inhibición de la KLK1 que es mayor que su capacidad para inhibir otras* serina proteasas de tipo tripsina.
La calicreína tisular humana, KLK1 (EC .3.4.21.35 , también conocida como hKl, calicreína glandular y calicreína urinaria) es una serina proteasa de tipo tripsina que pertenece a la familia de genes de calicreína de la cual también hay otros catorce miembros (incluyendo antígeno específico de próstata) (G. M. Yousef et al., Endocrine Rev. , 2001, 22, 184). Otras serina proteasas de tipo tripsina íntimamente relacionadas incluyen calicreína plasmática, trombina, tripsina y plasmina. La KLKl activa es una enzima unida a membrana y está ampliamente expresada. La expresión más potente se observa en el páncreas, la glándula salival, el colon, el riñon, los nodos linfáticos, la próstata, el intestino delgado, el estómago, la glándula tiroidea y la vagina. Hay una moderada expresión de KLKl en el pulmón, así como expresión en la saliva y su mayor actividad también se detectó en el esputo de pacientes después de una lesión pulmonar crónica.
La KLKl puede liberar las quininas de los quininógenos por proteólisis limitada, la calidina se libera de quininógeno de bajo peso molecular, mientras que la bradiquinina se libera de quininógeno de alto peso molecular (K. D. Bhoola et al., Pharma.cologica.1 Rev. , 1992, 44, 1). Las quininas tales como calidina (Lis-bradiquinina) y bradiquinina son potentes mediadores de inflamación. Las acciones de las quininas son mediadas por activación de dos principales subtipos de receptores de bradiquinina, Bl y B2, los cuales son miembros de las siete familias de receptores acoplados por proteína G a transmembrana. Los receptores Bl están implicados en respuestas crónicas y tienen una baja expresión en niveles básales, pero están regulados hacia arriba después de una lesión tisular y/o inflamación, mientras que los receptores B2 están implicados en respuestas agudas y se expresan de modo constitutivo. La KLKl también activa las metaloproteasas de matriz (MMP) , procolagenasa y progelatinasas y cliva la proteína de unión 3 del factor de crecimiento tipo insulínico (J.' A. Clements et al., Crit . Rev. Clin. Lab. Sci., 2004, 41, 265-312). También . hay informes de que la KLKl pueda activar directamente los receptores de bradiquinina (C. Hecquet et al., Mol. Pharmacol., 2000, 39, 508-515) .
Se mostró que las quininas son mediadores importantes en la inflamación alérgica como asma y fiebre del heno (S. C. Chtiansen et al., J. Clin. Invest . , 1987, 79, 188-197) y que la enzima mayormente responsable de la liberación de quininas en las vías aéreas de sujetos asmáticos es la KLKl (S. C. Chtiansen et al., Ara. J?ev. Respir. Dis., 1992, 145, 900-905) . También se demostró que las células inflamatorias liberan KLKl (I. T. Lauredo et al., Am. J. Phisiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2004, 286, 734). La inhibición de KLKl puede ser un nuevo enfoque para el tratamiento de asma.
Además, la KLKl fue . implicada en una cantidad de otros estados patológicos incluyendo pancreatitis aguda (T. Griesbacher, Phar acology, 2000, 60, 113; T. Griesbacher et al., Br. J. Pharmacol., 2003, 139, 299), enfermedad de intestino inflamatorio (A. Stadnicki, Digestive and Liver Disease, 2005, 37, 648; A. Stadnicki et al., Digestive Diseases and Science, 2003, 48, 615), artritis (R. W. Colman, Immunopharmacology, 1999, 43, 103; R. J. Williams, Brit. J. Rheumatology, 1991, 36, 420) .
Altos niveles de KLK1 en circulación inducen hipotensión crónica; se mostró que la aprotinina, un inhibidor no selectivo de KLK1, suprime esto (J. N. Sharma et al, Pharmacology, 1995, 50, 363; Q. Song et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 105).
Los antagonistas de las quininas (tales como los antagonistas del receptor de bradiquinina) fueron investigados previamente como potenciales agentes terapéuticos para el tratamiento de una cantidad de trastornos inflamatorios (F. Marceau y D. Regoli, Wature Rev. , Drug Discovery, 2004, 3, 845-852). En particular, se investigaron los antagonistas del receptor de la bradiquinina B2 como tratamientos potenciales para la enfermedad de las vías aéreas (W. M. Abraham et al., Eur. J. Pharm. , 2006, 533, 215).
También hay evidencia de que la KLK1 desempeña un papel en el cáncer (K. D. Bhoola et al., Curr. Opin. Invest. Drugs, 2007, 8, 462). La KLK1 desempeña un papel importante en el incremento de la invasividad tumoral por activación de las metaloproteasas de matriz, procolagenasas y progelatinasas (K. D. Bhoola et al., Biol. Che . , 2001, 382, 77; H. Tschesche et al., Adv. Exp. Med. Biol., 1969, 247A, 545) . Adicionalmente, la KLK1 está implicada indirectamente en la promoción de la proliferación a través de la liberación de quininas mitogénicas (R. A. Roberts et al., J. Cell. Sci., 1989, 94, 527) .1 La KLK1 también está implicada en la regulación del factor de crecimiento y está implicada en el procesamiento de precursores de diversos factores de crecimiento, por ejemplo, EGF, NGF.
Los inhibidores endógenos de KLK1 incluyen las serpinas, calistatina, antiproteína C, oíi-antitripsina y OÍI-antiquimotripsina . La aprotinina también es un' potente inhibidor no selectivo de la' KLK1. Los inhibidores de la KLK1 de bajo peso molecular fueron informados previamente (M. Szelke et al., O 199204371; M. Szelke et al., O 19-9507291; C. Olivier et al., Peptides, 2000, 705; M. M. Staveski et al., WO 2003101941; M. Tokumasu et al., WO 2005095327; J. Burton et al., US 5464820) . Se informó que los inhibidores de la KLK1 desempeñan una actividad en modelos animales de inflamación alérgica (M. Szelke et al., Braz. J. ed. Biol. Res., 1994, 27, 1943; D. M. Evans et al., Imnunopharmacology, 1996, 32, 117), tos inducida por ácido cítrico (R. L. Featerstone et al., Lung, 1996, 174, 269) y pancreatitis aguda (T. Griesbacher et al., Br. J. Pharmacol., 2002, 137, 692). También se mostró que los inhibidores de la KLK1 son activos en modelos de cáncer (la migración de células tumorales en un ensayo de invasión en matrigel está inhibida en función de la dosis por un inhibidor de la KLKl) (W. C. Wolf et al., Am. J. Patol, 2001, 159 , 1797) . Se mostró que un anticuerpo humano de . la KLKl que inhibe la KLKl con potencia nanomolar es activo en un modelo de asma en ovejas alérgicas. El anticuerpo inhibía la última fase de la broncoconstriccion y bloqueaba por completo la hiperrespuesta de las vías aéreas (D. J. Sexton et al., WO 2006017538).
Se mostró que el ácido hialurónico que se une e inactiva la KLKl in vitro bloquea la broncoconstriccion en ovejas inducida por elastasa pancreática porcina (M. Scuri et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 2001, 164, 1855).
La proteína de unión con la calicreína (KBP) es un inhibidor de la serina proteasa (serpina) que se une específicamente con la calicreína tisular e inhibe la actividad de la calicreína. Se mostró que la KBP inhibe la neovascularización retiniana y reduce el derrame vascular por regulación hacia abajo del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (G. Gao et al., Diabetologia, 2003, 46, 689) e inhibe el crecimiento de carcinoma gástrico al reducir la producción de VEGF (L. Lu et al., Mol. Cáncer. Ther. , 2007, 6, 3297). También se unió a VEGF con la fractura de la barrera hematorretiniana que es un sello distintivo de la retinopatía diabética (D. A.
Antonettie et al., Diabetes, 1998, 47, 1953). También se implicó a VEGF en la remodelación de la vasculatura de las vías aéreas en la inflamación crónica (D. . McDonald, Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 2001, 164, S39) .
La selectividad respecto de los demás miembros de lá familia de serinas proteasas de tipo tripsina, en particular la calicreína plasmática, es un hito importante. Los inhibidores de la calicreína tisular que muestran una pobre actividad de calicreína plasmática fueron informados previamente (M. Szelke et al., Brazilian J. Med. Biol . Res. 1994, 27, 1935 y D. M. Evans et al., Immunopharmacologiy, 1996, 32, 117), pero queda una necesidad de otros compuestos que inhiban selectivamente la calicreína tisular. Diversos grupos revelaron inhibidores sintéticos de calicreína plasmática. . Ellos incluyen derivados de arginina cetometileno (documento WO 92/04371 y D. M. Evans et al., Iwmunopharmacology, 1996, 32, 115-116), derivados de noragmatina y agm tina (documentos WO 95/07291, WO 94/29335), derivados de benzamidina (J. Sturzbecher et al., Brazilian J. ' Med. Biol. Res., 1994, 27, 1929-1934), derivados de ácido borónico (documento US 5.187.157) y derivados de aminometilciclohexanoílo (N. Teño et al., Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1079-1090).
Los compuestos de la presente invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que son inhibidores selectivos de la KLK1 (y así han de tener probablemente reducidos efectos colaterales) . Además, pueden ser más potentes, pueden tener una acción más prolongada, pueden tener una .mayor biodisponibilidad o pueden tener otras propiedades más deseables que los compuestos de la técnica anterior.
Síntesis de la invención En un aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) : (I) en donde : R1 y R2 están seleccionados, de modo independiente, de H, OH, alquilo (Ci-C10) , alcoxi (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-Ci0) , heterocicloalquilo, -arilo, heteroarilo, . arilalquilo (Cx-d)- y heteroarilalquilo (Ci-C4)-) R3 está seleccionado de H, alquilo (Ci-Ci0) y alquenilo (C2-C6) ; R4 y R5 están seleccionados de H, alquilo (Ci-Ci0) , alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (Ci-C4)- y heteroarilalquilo (Cx-Cj-; R6 y R7 están seleccionados de H, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-Ci0) , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (Ci-C4)-, arilalquenilo (C2-C4)-, heteroarilalquilo (Ci-C4)-, -S02alquilo (Ci-C6) , S02arilo y -S02arilalquilo (C1-C4) ; o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de 4-7 miembros que contiene N, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N, O y S , y que opcionalmente está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C5) , halo, CN e hidroxilo, dicho anillo que contiene N también puede estar opcionalmente fusionado con un grupo arilo; o R4 y Re junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 4-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene N, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que opcionalmente está sustituido en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci-C6) , halo, CN e hidroxilo; o R5 está ausente y R4 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo aromático que contiene N mono- o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N, 0 y S, y que está opcionalmente sustituido en el carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Cg) , halo, CN, arilo, COOR14 e hidroxilo; o R4 y R6 pueden formar juntos un grupo de acuerdo con la fórmula II o la fórmula III: (II) (III) R8, R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H, alquilo (C1-C10) , halógeno, hidroxilo y alcoxi (Ci-C6) ; R11 está seleccionado de . H y alquilo {C -Ce) ; R12 está seleccionado de H y alquilo (Ci-Ce) ; R13 está seleccionado de H, alquilo (Ci-C6) , alcoxi .(Ci-CG) , OH, CN, CF3, COOR14, halo y NR14R15; R14 y R15 están seleccionados, de modo independiente, de H y alquilo (Ci-C6) ; f y g están seleccionados, de modo independiente, de 0 , 1, 2 y 3, de modo que f + g.= 1, 2 ó 3; h está seleccionado de 1 y 2; en donde: alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de cicloalquilo (C3-Ci0) , alcoxi (Ci-Ce) , OH, CN, CF3, COOR14, halo y NR14R15; alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de cicloalquilo (C3-Ci0) , alcoxi (Ci-C6) , OH, CN, CF3í COOR14, halo . y NR14R15; alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 · sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de cicloalquilo (C3-Cio) , OH, CN, CF3, COOR14, halo y NR14R15 ; cicloalquilo es un anillo hidrocarbonado mono- o bicíclico no aromático, opcionalmente fusionado con un grupo arilo, en donde dicho anillo cicloalquilo contiene opcionalmente, de ser posible, hasta dos enlaces ' dobles; y en donde, salvo que. se establezca otra cosa, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C3) , alcoxi (Ci-C3) , OH, CN, CF3, COOR14 , halo y NR14R15 ; heterocicloalquilo es un anillo mono- o bicíclico no aromático de 3 a 10 miembros unido a C o unido a N, en donde dicho anillo heterocicloalquilo contiene, de ser posible, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de N, NR14, S(0)q y O; y dicho anillo heterocicloalquilo contiene opcionalmente, de ser posible, 1 ó 2 enlaces dobles, y está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi ( x-C6) , OH, CN, CF3, halo, COOR14, NR14R15 y arilo; arilo es un sistema de anillos aromáticos individuales o fusionados que contiene 6 6 10 átomos de carbono; en donde, salvo que se establezca otra cosa, cada aparición de arilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C3) , alcoxi ' (Ci-C6) , OH, halo, CN, COOR14, CF3 y NR14R15; heteroarilo es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de N y, opcionalmente, un átomo de NR14, o un átomo de NR14 y un átomo de S o de O, o un átomo de S, o un átomo de O; en donde, salvo que se establezca otra cosa, dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , OH, halo, CN, COOR14, CF3 y NR14R15; q es 0, 1 ó 2 ; y sus tautómeros, estereoisómeros , sales y solvatos farmacéuticamente aceptables .
En otro aspecto, la presente invención provee un profármaco de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
En otro aspecto más, la presente invención provee un N-óxido de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la presente, o un profármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables'. » Se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como no solvatadas. Se ha de entender que la presente invención comprende todas las esas formas solvatadas .
En un subgrupo de compuestos de la fórmula (I) : R1 está seleccionado de alquilo (d-C6) , cicloalquilo (C3-Cío) # heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R2 está seleccionado de H, alquilo (Ci-C6) , OH, alcoxi (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C10) y arilo; R3 está seleccionado de H y alquilo (Ci-C6) ; R4 está seleccionado de H, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-Ci0) , cicloalquil (C3-Ci0) -alquilo (C1-C4) -, arilo y arilalquilo (Ci-C4)- R5 está seleccionado de H y alquilo (Ci-C3) ; R6 está seleccionado de H y alquilo (Ci-C6) ; R7 está seleccionado de H, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-Cio) , cicloalquil (C3-Ci0) -alquilo (Ci-C4)-, arilo, heteroarilo, arilalquilo (Ci-C4)-, arilalquenilo (C2-C )-, heteroarilalquilo (Cx-C4)- y -S02alquilo (Ci-C6) ; o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de 4-7 miembros que contiene N, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que está opcionalmente fusionado con un grupo arilo; o R4 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo que contiene N de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene un enlace doble de carbono-carbono, y que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de O y S, en donde dicho anillo que contiene N está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2 s.ustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (C^-Ce) , halo, CN e hidroxilo; o R5 está ausente y R4 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo aromático con N mono-o bicíclico de 5 , 6 ó 9 miembros, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N y O, y que está opcionalmente sustituido en el carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , halo, CN, arilo, COOR14 e hidroxilo; o R4 y R6 pueden formar juntos un grupo de acuerdo con la fórmula II o la fórmula III: (II) (III) R8, R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H, alquilo (Ci-Ci0) , halógeno, hidroxilo y alcoxi (d-C6) ; R11 está seleccionado de H y alquilo (Ci-Ci0) ; R12 está seleccionado de H y alquilo (Ci-C6) ; R13 es H; f y g están seleccionados, de modo independiente, de 0, 1, 2. y 3, de modo que f + g = l, 2 ó 3; h está seleccionado de 1 y 2; en donde alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo son como se definieron con anterioridad; y sus tautómeros, estereoisómeros , sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también comprende los siguientes aspectos y sus combinaciones: En un aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 está seleccionado de alquilo ( Cx-Cio ) , cicloalquilo ( C3 -Ci0 ) , arilo, heteroarilo y arilalquilo ( Ci-C4 ) - .
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 está seleccionado de alquilo ( Ci-C6 ) , cicloalquilo ( C5-Ci0 ) , arilo y heteroarilo.
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 está seleccionado de cicloalquilo ( C5-Ci0 ) , arilo y heteroarilo.
En otro aspecto más, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 está opcionalmente sustituido fenilo. Los sustituyentes ' opcionales están seleccionados de aquellos definidos con anterioridad para 'arilo' .
En un .aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R2 está' seleccionado de H , alquilo ( Ci-C6 ) , OH , alcoxi ( Ci-C6 ) , cicloalquilo ( C3 -Cío ) y arilo.
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R2 está seleccionado de H , alquilo ( Ci-C6 ) , OH , alcoxi ( Ci-C6 ) y cicloalquilo ( C3 - Cio ) ¦ .
En otro, aspecto más, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R2 está seleccionado de H, OH y cicloalquilo (C4-C6) .
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de. la fórmula ( I ) , en donde R2 es H .
En un aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 es^tá seleccionado de H y alquilo ( Ci-C3 ) .
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula ( I ) , en donde R3 es H .
En un aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 es H y el átomo de carbono al que R3 está unido es quiral y tiene una configuración (S) .
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (?) , en donde R3 es H y el átomo de carbono al que R3 está unido es quiral y tiene una configuración (R) .
En un aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I), en- donde R4 está seleccionado de H, alquilo ( Ci-Cio ) , cicloalquilo ( C3-Ci0 ) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (Ci-C4)-, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C4)- y arilalquilo (Ci-C4)-.
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R4 está seleccionado de alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-Ci0) , arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C4)- y arilalquilo (Ci-C4) -.
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R4 está seleccionado de H, alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-Ci0) , arilo y arilalquilo (Ci-C4)-.
En otro aspecto más, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R4 está seleccionado de H y alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C4-C6) , fenilo opcionalmente sustituido y fenilalquilo (Ci-C4)-opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales están seleccionados de aquellos definidos con anterioridad para 'arilo' .
En un aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R5 está seleccionado de H y alquilo ( Cx-C6 ) .
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R5 es H.
En un aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde uno de R4 y R5 es H y el otro de R4 y R5 no es H, y el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos es quiral y tiene una configuración (R) .
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde uno de R4 y R5 es H y el otro de R4 y R5 no es H, y el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos es quiral y tiene una configuración (S) .
En un aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 es H y el átomo de carbono al que R3 está unido es quiral y tiene una configuración (R) , y en donde uno de R4 y R5 es H y el otro de R4 y R5 no es H, jy el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos es quiral y tiene una configuración (S) .
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , en donde R3 es H y el átomo de carbono al que R3 está unido es quiral y tiene una configuración (S) , y en donde uno de R4 y R5 es H,y el otro de R4 y R5 no es H, y el átomo de carbono al que R4 y R5 están unidos es quiral y tiene una configuración (R) .
En un aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R6 está seleccionado de H, alquilo (Ci-Ci0) , cicloalquilo (C3-Ci0) , cicloalquil (C3-Ci0)-alquilo (Ci-C4)-, arilo, arilalquilo (Ci-C4)- y -S02alquilo (Ci-Ce) .
En otro aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R6 está seleccionado de H y alquilo (Ci-C6) · En otro aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R6 es H.
En un aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I), en donde R7 está seleccionado de H, alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3-Ci0) , cicloalquil (C3-C10)-alquilo (Ci-C4)-, arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4)-, arilalquenilo (C2-C4)-, heteroarilalquilo (Ci-C4)-, -S02alquilo (Ci-C6)# y -S02arilo.
En . otro aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R7 está seleccionado de H, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-Ci0) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (Ci.-C4)-, arilalquenilo (C2-C4)-, heteroarilalquilo (Ci-C4)- y -S02alquilo (Ci-C6) .
En otro aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) ,. en donde R7 está seleccionado de H, alquilo (Ci-Ce) , arilo, arilalquilo (Ci-C4)-, arilalquenilo (C2-C4)-, heteroarilalquilo (Ci-C4)- y -S02alquilo (Ci-C6) .
En otro aspecto más, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R7 está seleccionado de H, alquilo (Ci-C6) , fenilo y fenilalquilo (Ci-C4)-.
En otro aspecto más, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R7 está seleccionado de H y alquilo (Ci-C6) .
En un aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo con N de 5-6 miembros, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , halo, CN e hidroxilo, dicho anillo que contiene N también puede estar opcionalmente fusionado con un grupo arilo.
En otro aspecto, la. presente invención provee compuestos de ,1a fórmula (I) , en donde R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo con N de 5-6 miembros, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de O, y está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (C!-C6) , alcoxi (Ci-Ce) , halo, CN e hidroxilo, dicho anillo que contiene N también puede estar opcionalmente fusionado con un grupo arilo.
En otro aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula . (I) , en donde R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo con N de 5-6 miembros, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de O, y está opcionalmente fusionado con un grupo fenilo.' En otro aspecto más, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo con N de 5-6 miembros, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de O, y está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C3) , alcoxi (Ci-C6) , halo, CN e hidroxilo.
En otro aspecto más, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un grupo seleccionado de pirolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, piperidinilo y morfolinilo, en donde cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo { x-C6) , alcoxi (Ci-C6) , halo e hidroxilo.
En un aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R4 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo con contenido de N de 4-7 miembros saturado o insaturado, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-CG) , halo, CN-e hidroxilo.
En otro aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R4 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 4-7 miembros que contiene N, que opcipnalmente contiene un enlace doble de carbono-carbono, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , halo, CN e hidroxilo. Típicamente en este aspecto, R5 es H y el carbono al que R4 y R5 están unidos es quiral y tiene una configuración (R) .
En otro aspecto más, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R4 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo que contiene N de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene un enlace doble de carbono-carbono, y que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de O y S, en donde dicho anillo que contiene N está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (C!-C6) , halo, CN e hidroxilo. Típicamente en este aspecto, R5 es H y el carbono al que R4 y R5 están unidos es quiral y tiene una configuración (R) .
En otro aspecto, la presente · invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R5 está ausente y' R4 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo aromático mono- o bicíclico con contenido de N de 5 , 6 ó 9 miembros, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N y 0, y que está opcionalmente sustituido en el carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (C!-C6) , halo, arilo, C00R14 e hidroxilo.
En otro aspecto más, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R4 y Re junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un grupo seleccionado de pirrolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, . dihidro-lH-pirrolilo, piperidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo y bencimidazolilo, en donde cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Gi-C6) , halo, arilo, COOR14 e hidroxilo.
En un aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R4 y R6 pueden formar juntos un grupo de acuerdo con la fórmula II o la' fórmula III: (II) (III) en donde R13 es H y f y g están seleccionados, de modo independiente, de 0, 1, 2 y 3, de modo que f + g = 1, 2 ó 3 ; y h está seleccionado de 1 y 2.
En un aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R8, R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H, alquilo (Ci-Ci0) y halógeno.
En otro aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I), en donde R8, R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H y alquilo (Ci-C6) .
En otro aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R8, R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H y metilo.
En otro aspecto más, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde uno de R8, R9 y R10 es metilo y los otros dos son H.
En otro aspecto más, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R8 , R9 y R10 son H.
En un aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R11 es H.
En un aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) , en donde R12 es H.
En un aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de: { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil}-amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidih-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-bencil- pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2- (metansulfonil-metil-amino) -3-metil-pentanoico; { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- (2-dietilamino-acetilamino) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -propionamida; { (R) -1- [( 6-amiño-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil}-amida del ácido (S) -2-amino-3-metil-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido (S)-2-amino-3-metil-pentanoico; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -3- (4-cloro-fenil) -propionamida; (R) -2-amino-N-.[ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -3-metil-butiramida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-4-metil-pentanoico; (S) -2- (2-amino-acetilamino) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (decahidro-naftalen-l-il) -propionamida; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmet.il) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (decahidro-naftalen-l-il) -2- (2-metilamino-acetilamino) -propionamida; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil} -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil} -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; (R) -2-amino-N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil} -3-metil-butiramida; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil} -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil- etil}-amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico; { (S) -1- [ (6-araino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil- etil}-amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico ; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-o-tolil- etil}-amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-fluoro- fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil- pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3- trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3- metil-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-ciano- fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil- pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4- difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil- pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-' fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil- pentanoico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen- 2-il-etil}-amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4- dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil- pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-met.il-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-hidroxi-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino^3-metil-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2,4,5-trifluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-benzo [b] tiofen-3-il-etil} -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico ,- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-hidroxi-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico ; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2,4,5-trifluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3, 5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-pentafluorofenil-etil } -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-benzo [b] tiofen-3-il-etil } -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-ter-butil-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3^fenil-propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (S) -tiazolidin-4-carboxílico; (S) -2- ( (R) -2-amino-2-fenil-acetilamino) -N- ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -propionamida; (S) -2- ( (S) -2-amino-2-fenil-acetilamino) -N- ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -propionamida; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3- (4-cloro-fenil) -propionamida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2-metilamino-3-fenil-propionamida; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3 , 3-dimetil-butiramida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2-metilamino-propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1,2, 3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2 , 5-dihidro-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -4 , 4-difluoro-pirrolidin-2-carboxílico; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -4-fenil-butiramida; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3-ciclohexil-pro ionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -2- (2-metilamino-acetilamino) -propionamida; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -3- (4-cloro-fenil) -propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoró-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-iletil} -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-benzo [b] tiofen-3-il-etil} -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxílico; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2- (2-metilamino-acetilamino) -propionamida; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -3-fenil-propionamida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) carbamoil] -2- (3 , 4- difluoro-fenil) -etil] -2-metilamino-3-fenil-propionamida,- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4- difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (S) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4- difluoro-fénil) -etil] -amida del ácido (S) -2-amino-3-metil- pentanoico; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-metilamino-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-metilamino-propionamida; N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4- difluoro-fenil) -etil] -2-metil-2-metilamino-propionamida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4- fluoro-fenil) -etil] -2-metilamino-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4- fluoro-fenil) -etil] -2-metilamino-propionamida; ' (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4- fluoro-fenil) -etil] -3-metil-2-metilamino-butiramida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4- dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil- pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil } -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2,4,5-trifluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-benzo [b] tiofen-3-il-etil}-amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-pentaflüorofenil-etil} -amida del ácido (R)-l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etil}-amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxilico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-ter-butil-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; « { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-o-tolil-etil}-amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etilj-amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-p-tolil-etil}-amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-metoxi-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2- carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-piridin-4-il-etil} -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-quinolin-2-il-etil } -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil} -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (S)-l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil } -amida del ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxilico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido. (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmet.il) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-o-tolil-etil}-amida del ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil}-amida del ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-p-tolil-etil}-amida del ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-metoxi-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridirí-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-piridin-4-il-etil} -amida del ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida del ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-etil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-propil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [*(6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-isobutil-pirrolidin-2-carboxílico; éster metílico del ácido { (R) -2- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3, 4-difluoro-fenil) -etilcarbamoil] -pirrolidin-l-il} -acético; ácido { (R) -2- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etilcarbamoil] -pirrolidin-l-i1} -acético; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-etil-pirrolidin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil}-amida del ácido (R) -l-etil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-etil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-propil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-bencil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-bencil- pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1- (4-cloro-bencil) -pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1- (3-cloro-bencil) -pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil-piperidina-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-piperidina-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-isopropil-piperidina-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-isopropil-piperidina-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-metil-l , 2 ,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico; (S) -N- ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -2- [2- ( isopropil-metil-amino) -acetilamino] -propionamida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- [2- (bencil-metil-amino) -acetilamino] -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-acetilamino) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , -dicloro-fenil) -2- [2- (isobutil-metil-amino) -acetilamino] -propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2- (isopropil-metil-.amino) -3-metil-pentanoico; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2- [2- (isopropil-metil-amino) -acetilamino] -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2- (2-diisopropilamino-acetilamino) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2-(2-dipropilamino-acetilamino) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2- (2-diisobutilamino-acetilamino) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3, 4-difluoro-fenil) -2- (2-fenetilamino-acetilamino) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2 [2- (metil-fenetil-amino) -acetilamino] -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2 (2- [metil- ( (E) -3-fenil-allil) -amino] -acetilamino} - propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2-{2- [ (4-cloro-bencil) - metil-amino] -acetilamino} -3- (3 , 4-difluoro-fenil) - propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2-{2- [ (3-cloro-bencil) - metil-amino] -acetilamino} -3- (3 , 4-difluoro-fenil) - propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2-{2- [ (2-cloro-bencil) - metil-amino] -acetilamino} -3- (3 ,.4-difluoro-fenil) -' propionamida; (S) -N- ('G-amino-piridin-S-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2 {2- [ (4-metoxi-bencil) -metil-amino] -acetilamino} - propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- [2- (butil-metil-amino) • acetilamino] -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2 [2- (isobutil-metil-amino) -acetilamino] -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- [2- (ciclohexilmetil- metil-amino) -acetilamino] -3- (3 , 4-difluoro-fenil) - propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2-(2-piperidin-l-il-acetilamino) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2-(2-morfolin-4-il-acetilamino) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2-(2-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il-acetilamino) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2-(2-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il-acetilamino) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2- [2- (metil-fenil-amino) -acetilamino] -propionamida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (isobutil-metil-amino) -propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-dimetilamino-3-metil-pentanoico; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmet.il) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-3 , 3-dimetil- butiramida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4- fluoro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4- fluoro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro- fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-dimetilamino-3-metil- pentanoico; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmétil) -carbamoil] -2- (4- fluoro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-3 , 3-dimetil-butiramida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-isopropilamino-3-fenil- propionamida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-3-fenil- propionamida; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -3-metil- butiramida; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido (R) -2-' amino-3-metil-pentanoico; [ (R) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (2R) -3-metil-2- metilamino-pentanoico; [ (R) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-i.lmetil) -carbamoil] -2-(3 , -dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (S) -tiazolidin-4-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -4 , 4-difluoro-pirrolidin-2-carboxílico; (S) -N- [ (R) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2-metilamino-3-fenil-propionamida; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3- (4-fluoro-fenil) -propionamida; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3- (4-cloro-fenil) -propionamida; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3-piridin-3-il-pro ionamida; (R) -N- (6-amino-2-raetil-piridin-3-ilmetil) -2- ( (S) -2-amino-2-fenil-acetilamino) -3- (3 , -dicloro-fenil) -propionamida; (S) -2- ( (R) -2-amino-2-ciclohexil-acetilamino) -N- (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -propionamida; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- ( 3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3 , 3-dimetil-butiramida; (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3-ciclohexil-propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxilico; [ (S) -1- [ ( 6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1,2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil} -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l-metil- pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- ? (6-amino-2 , 4-dimetil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2 , 4-dimetil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -. 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-2 , 4-dimetil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido (R)-2-amino-3-metil-pentanoico; { (S) -1- [ (6-amino-5-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil}-amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metansulfonil-pirrolidin-2-carboxilico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-metansulfonilamino-3-metil-pentanoico; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] '-2 - (3 , 4-dicloro^fenil) -etil] -2- (metansulfonil-metil-amino) -propionamida; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-benzo [b] tiofen-3-il-etil} -amida del ácido (R) -2- (metansulfonil-metil-amino) -3-metil-pentanoico; { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil } -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico; { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil} -amida del ácido (S) -pirrolidin-2-carboxílico; (S) -2-amino-N- { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmet.il) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil}-3-fenil-propionamida; (S) -2-amino-N-{ (R) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmet.il) -carbamoil] -2, 2-diciclohexil-etil } -3, 3-dimetil-butiramida; , (S) -N-{ (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2, 2-diciclohexil-etil}-2-metilamino-propionamida; { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil} -amida del ácido (S) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; (R) -2- (2-amino-acetilamino) -N- ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -3 , 3-diciclohexil-propionamida; (R) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3 , 3-diciclohexil-2- (2-metilamino-acetilamino) -propionámida; (R) -N- (6-aminp-piridin-3-ilmetil) -3 , 3-diciclohexil-2- (2-dimetilamino-acetilamino) -propionámida; { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil } -amida del ácido (S) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico;.
{ (IR, 2R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-hidroxi-2-fenil-etil } -amida del ácido (S) -2-amino-3-metil-pentanoico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etil}-metil-amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido lH-pirrol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil} -amida del ácido lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 4 , 5-trimetil-lH-pirrol-2-carboxxlico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil} -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; - [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH- pirrol-2-carboxilico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil}-amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxilico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etil}-amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxilico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil} -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida' del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2- carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-o-tolil-' etil} -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2,4,5-trifluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino^piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-hidroxi-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2,4,5-trifluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-benzo [b] tiofen-3-il-etil } -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-pentafluorofenil-etil} -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; { (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-bifenil-4-il-etil} -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxilico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-p-tolil-etilj-amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lHi-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-ter-butil-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxllico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-quinolin-2-il-etil} -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH- pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 4-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 4-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmet.il) -carbamoil] -2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2,5-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico,- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-cloro-fenil) -etil] -amida del. ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil} -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílicp; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil} -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; éster metílico del ácido 5- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etilcarbamoil] -lH-pirrol-2-carboxílico; ácido 5- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3-trifluorometil-fenil) -etilcarbamoil] -lH-pirrol-2- carboxílico; ácido 5- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3-trifluorometil-fenil) -etilcarbamoil] -4-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3,5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil} -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico ; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxilico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico;' { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil } -amida de ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3,5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxilico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , -difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ ( 6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-imidazol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-imidazol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil} -amida del ácido lH-imidazol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido l-metil-lH-imidazol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 2 , 5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil} -amida del ácido 5-p-tolil-lH-pirrol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil]—2 -benzo [b] tiofen-3-il-etil} -amida del ácido 5-p-tolil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-p-tolil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3^ilmetil) -carbamoil] -2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-p-tolil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-p-tolil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-p-tolil-lH-pirrol-2-carboxílico; { (S) -?- [ (6-amino-piridin-3.-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil} -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil} -amida del ácido lH-benzoimidazol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil} -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil} -amida del ácido 5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil} -amida del ácido 5-hidroxi-lH-indol-2- carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil} -amida del ácido 5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido l-metil-lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-fluorb-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; 5-metoxi- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-( 3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; [ (R) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil} -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil} -amida del ácido 5 -metoxi- lH-indol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil } -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxilico,- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , -dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-metoxi-lH- indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(2-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmet.il) -carbamoil] -2- (2,4,5-trifluoro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico; [ (S)'-l- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-benzoimidazol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-pentafluorofenil-etil} -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; [ (S).-l- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido , 5-metoxi-lH-indol-2-carbox lico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-benzoimidazol-2-carboxílico;.
[ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-benzo [b] tiofen-3-il-etil}-amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(lH-indol-3-il) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxllico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(lH-indol-3-il) -etil] -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil} -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico; { (S) -1- [ (6-amino-piridin/-3-ilmetil) -carbamoil] -2- ciclohexil-etil} -amida del ácido (S) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3-metil-2-metilamino-butiramida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-, cloro-fenil) -etil] -3-metil-2-metilamino-butiramida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3- cloro-fenil) -etil] -2-metilamino-3-fenil-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- · (3 , 4-difluoro-fenil) -etil]' -2- (ciclohexilmetil-metil-amino) - propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (etil-metil-amino) - propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3, 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (metil-propil-amino) - propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (butil-metil-amino) - propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -3- metil-butiramida; [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmet.il) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (S) -2- (isopropil-metil-amino) -3-metil-pentanoico; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , -difluoro-fenil) -etil] -2-diisopropilamino-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [(6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-3-fenil-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (etil-metil-amino) -3-fenil-propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (S) -2- (isopropil-metil-amino) -3-metil-pentanoico; N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -2-piperidin-l-il-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-dietilamino-propionamida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-pirrolidin-l-il-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-pirrolidin-l-il-propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-dimetilamino-3- metil-peritanoico; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -3-hidroxi-2- ( isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (etil-metil-amino) -3-hidroxi-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-dietilamino-3-hidroxi-propionamida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-dietilamino-3-hidroxi-propionamida; éster metílico del ácido (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -3-dietilamino-succinámico; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2- [2- (2 , 6-dimetil-piperidin-l-il) -acetilamino] -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2- (2-pirrolidin-l-il-acetilamino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- (etil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- (metil-propil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- (butil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -3-metil-butiramida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (S) -2- (isopropil-metil-amino) -3-metil-pentanoico; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2-diisopropilamino-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -3-fenil-propionamida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2-piperidin-l-il-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2-piperidin-l-il-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2-dietilamino-propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-dimetilamino-3-metil-pentanoico; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- [2- (2 , 6-dimetil-piperidin-l-il) -acetilamino] -3- (4-fluoro-fenil) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (4-fluoro-fenil) -2- (2-piperidin-l-il-acetilamino) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- (2-dietilamino-acetilamino) -3- (4-fluoro-fenil) -propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil}-2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil} -amida del ácido (S) -l-metil-pirrolidin-2-carboxilico; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciolohexil-etil}-2- (metil-propil-amino) -propionamida; (S)-N-{ (S) -1- [ (6-aihino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil} -2- (etil-metil-amino) -propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil} -2-dipropilaminoprdpionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil} -2-dimetilamino-3-hidroxi-propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil}-2- (etil-metil-amino) -3-hidroxi-propionamida; (S) -N- { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil }-3-hidroxi-2- (isopropil-metil-amino) - propionamida; (S)-N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmet'il) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil}-2-dietilamino-3-hidroxi-propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil} -2-dietilamino-propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil } -2-dimetilamino-propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3-ciclohexil-2- [2- (2,6-dimetil-piperidin-l-il) -acetilamino] -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3-ciclohexil-2-(2-diisopropilamino-acetilamino) -propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (decahidro-naftalen-1-il) -2- (2-diisopropilamino-acetilamino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -2- ( isopropil-metil-amino) -propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -2-dimetilamino-3-fenil-propionamida ; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-dimetilamino-3-metil-pentanoico; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-3-fenil-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , -dicloro-fenil) -etil] -2- ( isopropil-metil-amino) -propionamida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2-piperidin-l-il-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2-piperidin-l-il-propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -2- (2-piperidin-l-il-acetilamino) -propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-dimetilamino-3-metil-pentanoico,- (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-3-fenil-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -2- (etil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3- cloro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -2-dietilamino-propionamida; N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -2-piperidin-l-il-propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3-cloro-fenil) -2- (2-piperidin-l-il-acetilamino) -propionamida; (S) -N- { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil}-2- (etil-metil-amino) -propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil}-2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil } -2-dietilamino-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -2- (etil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -pro ionamida ; (S).-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -2-dietilamino-propionamida; N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -2-piperidin-l-il-propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- (2-piperidin-l-il-acetilamino) -3- (3-trifluorometil-fenil) -propionamida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -2-piperidin-l-il-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -2-piperidin-l-il-propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- (2-piperidin-l-il-acetilamino) -3- (4-trifluorometil-fenil) -propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-dimetilamino-3-metil-pentanoico; N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,5-difluoro-fenil) -etil] -2-piperidin-l-il-propionamida; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (4-cloro-fenil) -2- [2- (2 , 6-dimetil-piperidin-l-il) -acetilamino] -propionamida; (6-amino-piridin-3-ilmetil) -amida del ácido (S) -2- [ (S) -2- ( isopropil-metil-amino) -propionilamino] -4-metil-pentanoico; (S) -N- (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -2- (2-dietilamino-acetilamino) -3- (4-fluoro-fenil) -propionamida; (S) -N- (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2- [2- (2 , 6-dimetil-piperidin-l-il) -acetilamino] -propionamida; (S) -N- (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2- (2-piperidin-l-il-acetilamino) -propionamida; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-piperidin-l-il-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-piperidin-l-il-propionamida; (S) -N-{ (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2, 2-diciclohexil-etil } -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N-{ (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2,2-diciclohexil-etil } -2-dimetilamino-propionamida; (S) -N-{ (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-2-hidroxi-etil}-2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (R) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3-ciclohexil-2- [ (S) -2-( isopropil-metil-amino) -propionilamino] -butiramida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil } -2- (isopropil-metil-amino) -N-metil-propionamida; S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil } -2-dietilamino-N-metil-propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil}-2-dipropilamino-propionamida; y sus tautómeros, estereoisómeros , sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de: { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil } -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2 carboxílico; ¦ [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2 carboxílico; [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2 metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2 carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-fluoro- fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2 carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-isopropil pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-etil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-propil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-isobutil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-etil-pirrolidin-2-carboxílico; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2- (2-diisopropilamino-acetilamino) -pro ionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l-metil-piperidina-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-piperidina-2-carboxílico; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) - propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del' ácido (R) -2-dimetilamino-3-metil-pentanoico; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , -difluoro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-3 , 3-dimetil-butiramida; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido ('R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico; { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2,2-diciclohexil-etil } -amida del ácido (S) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido. 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metilrpiridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico ; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3-metil-2-metilamino-butiramida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , -difluoro-fenil) -etil] -2- (etil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , -difluoro-fenil) -etil] -2-dietilamino-propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridirt-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil}-2- ( isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil } -2-dietilamino-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-dimetilamino-3- metil-pentanoico; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil}-2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; y sus tautómeros,. estereoisómeros, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
El especialista en la técnica apreciará que cada uno de los compuestos identificados con anterioridad o identificados en los Ejemplos provistos en la presente más abajo, tomados solos o con cualquier combinación de otros compuestos identificados, representa un aspecto independiente de la invención.
Aplicaciones terapéuticas Tal como se mencionó previamente, los compuestos de la presente invención tienen una cantidad de aplicaciones terapéuticas, en particular en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como asma y EPOC, en virtud de su capacidad de inhibición de KLKl.
En particular, los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de trastornos respiratorios que implican inflamación de las vías aéreas, por ejemplo, asma (alérgica y no alérgica) que incluyen exacerbaciones resultantes de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Dichos compuestos también se pueden usar para tratar otras formas de inflamación alérgica que incluye rinitis alérgica (fiebre del heno) , rinoconjuntivitis , rinorrea, urticaria, producción excesiva de mucosidad' en los pulmones y formación de ascitis.
Otros trastornos inflamatorios que se pueden tratar con los compuestos de la presente invención incluyen esclerosis múltiple, artritis, artritis reumatoidea, artritis osteopática, osteoartritis , rinitis, sinusitis, enfermedad de intestino inflamatorio (tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , diabetes inmunomediada, pancreatitis aguda y cistitis intersticial, lesión térmica, lesión por choque, conjuntivitis, enfermedad periodontal, inflamación de próstata crónica, parotitis recurrente crónica, trastornos cutáneos inflamatorios (por ejemplo, psoriasis, eczema), cirrosis hepática, trauma de la espina dorsal y SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) ; espasmo de la musculatura lisa (por ejemplo, asma, angina), RDS (síndrome de distrés respiratorio); hipotensión (por ejemplo, shock debido a hemorragia, septicemia o anafilaxis, síndrome carcinoide, síndrome de dumping); edema (por ejemplo, quemaduras, trauma cerebral, edema angioneurótico como resultado o no o tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina) ; dolor e irritación (por ejemplo, quemaduras, heridas, cortes, sarpullidos, picaduras, mordeduras de insectos) , migraña; agentes anticonceptivos masculinos en virtud de la inhibición de la calicreína prostética; prevención de pérdida de sangre excesiva durante intervenciones quirúrgicas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar trastornos que pueden ser una respuesta a la liberación de un mediador inflamatorio (por ejemplo, tos) .
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar trastornos que incluyen la regulación de factores de crecimiento (por ejemplo, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) ) que puede implicar mayor permeabilidad vascular (por ejemplo, retinopatía diabética y shock séptico) .
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar un trastorno neoplásico (por ejemplo, adenocarcinomas pancreáticos metastásicos , angiogénesis tumoral) , en particular se pueden usar para reducir la angiogénesis asociada con neoplasmas, por ejemplo, cáncer y crecimiento tumoral y para modular la angiogénesis y otros procesos asociados con neoplasia y crecimiento tumoral y en particular se pueden usar para bloquear angiogénesis tumoral y/o invasión de células cancerosas y metástasis.
Asma El asma es una condición pulmonar crónica que puede ser clasificada como alérgica (intrínseca) o no alérgica (extrínseca) . Los pacientes con asma experimentan una dificultad para respirar como un resultado de estrechamiento u obstrucción de las vías aéreas, dificultando el movimiento de aire hacia adentro y hacia afuera. Este estrechamiento puede resultar de una inflamación dé las vías aéreas y broncoconstricción. Los síntomas del asma incluyen, por ejemplo, jadeo, respiración corta, broncoconstricción, hiperreactividad de las vías aéreas, menor capacidad pulmonar, fibrosis, inflamación de las vías aéreas y producción de mucosidad. Otro síntoma del asma son exacerbaciones resultantes del ataque de asma original que implica una significativa morbididad de la enfermedad. Un inhibidor de la KLKl se puede usar para mejorar o prevenir al. menos un síntoma del asma. Un inhibidor de la KLKl también se puede administrar junto con otro' agente para tratar asma, por ejemplo, esteroides inhalados, un esteroide oral, un beta-agonista de acción prolongada, un modificador de leucotrienos , cromolina sódica y nedocromilo, teofilina y un anticuerpo anti-IgE.
Rinitis alérgica La rinitis alérgica o "fiebre del heno" implica una reacción alérgica al polen de pastos, árboles y malezas. Cuando el polen es inhalado por un individuo que padece de rinitis alérgica, se dispara la producción de anticuerpos y la liberación de histamina. Los síntomas de la rinitis alérgica incluyen, pero sin limitación, tos, cefaleas, dolor de ojos, boca, garganta o nariz, . estornudos, congestión nasal, jadeo, garganta irritada y ojos llorosos. Los síntomas asociados con la fiebre del heno varían significativamente de persona a persona, y la rinitis alérgica se puede asociar con otras condiciones patológicas como el asma.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad que implica inflamación de las vías aéreas. Enfisema, junto con bronquitis crónica, es parte de . la EPOC. Es una enfermedad pulmonar grave y es progresiva, que ocurre usualmente en pacientes mayores . La EPOC causa superinflación de las estructuras en los pulmones conocidas como alvéolos o sacos de aire . Las paredes de los alvéolos se quiebran, dando como resultado una disminución de la capacidad respiratoria de los pulmones. Los pacientes con esta enfermedad pueden experimentar primero respiración corta y tos . El inhibidor de la KLK1 se puede usar para mejorar al menos un síntoma de EPOC.
Tos La tos puede ser causada por inflamación del tracto respiratorio superior (garganta y tráquea) debido a una infección viral. Las infecciones virales incluyen resfrío común, gripe, laringitis y bronquitis. Estas infecciones virales también se pueden expandir al tracto respiratorio inferior (bronquios) para causar una tos. La tos es un síntoma de varias enfermedades y condiciones patológicas que incluyen: asma, . bronquitis, influenza y pertusis y también puede dar como resultado como efecto colateral del uso de determinados fármacos tales como inhibidores de ACE.
Los fumadores tienen con frecuencia la tos de un fumador, una tos fuerte y seca que a menudo da como resultado la expiración de flema. El inhibidor de la KLK1 se puede usar para aliviar o prevenir al menos un síntoma de tos.
Pancreatitis La pancreatitis es una inflamación del páncreas. Hay dos tipos: Pancreatitis aguda - la inflamación se produce rápidamente "en algunas horas, y se irá usualmente sin- dejar daño permanente, a pesar de que puede ser fatal si se producen complicaciones. (5% de los casos) .
Pancreatitis crónica - esta condición se inicia a menudo con ataques de pancreatitis aguda, y eventualmente se vuelve una condición patológica permanente. El páncreas se torna constantemente inflamado.
El inhibidor de la KLK1 se puede usar para mejorar o prevenir al menos un síntoma de pancreatitis .
Artritis reumatoidea (RA) Este orden se caracteriza por inflamación en revestimiento de las articulaciones y/u otros órganos internos. Es típicamente crónica, pero puede incluir arrebatos. Los síntomas incluyen inflamación de articulaciones, hinchazón, dificultad para moverse, dolor y fiebre. Un inhibidor de la KLKl puede usarse para mejorar o prevenir al menos un síntoma de artritis reumatoidea.
Un inhibidor de la KLKl se puede administrar con otro agente para tratar artritis reumatoidea, tales como NSAID y aspirina, analgésicos y corticosteroides que ayudan a reducir el dolor articular, la rigidez y la hinchazón.
Osteoartritis La osteoartritis es una enfermedad articular degenerativa. Se caracteriza por la fractura del cartílago en la articulación, provocando así que los huesos se gasten uno contra otro, causando dolor y pérdida de movimiento. Un inhibidor de la KLKl se puede usar para mejorar o prevenir al menos un síntoma de osteoartritis . Un inhibidor de la KLKl se puede administrar con otro agente para tratar artritis reumatoidea, tales como un corticosteroide o un NSAID.
Trastros neoplásicos y asociados con angiogénesis En una forma de realización, un inhibidor de la KLKl se puede administrar a un sujeto para modular la angiogénesis u otros procesos asociados con neoplasia y crecimiento tumoral .
Por ejemplo, un inhibidor de la KLKl se puede usar para reducir la angiogénesis (por ejemplo, angiogénesis no controlada o indeseada) como angiogénesis asociada con malformaciones vasculares y trastornos cardiovasculares (por ejemplo, aterosclerosis , reestenosis y malformaciones arteriovenosas) , enfermedades inflamatorias crónicas (por ejemplo, diabetes mellitus, enfermedad de intestino inflamatorio, psoriasis y artritis reumatoidea) , trastornos dermatológicos (por ejemplo, úlceras arteriales, vasculitis sistémicas y esclerodermia) o trastornos oculares (por ejemplo, ceguera causada por enfermedad neovascular, glaucoma neovascular, neovascularización de la córnea, tracoma, retinopatía diabética y degeneración miópica) .
En particular, se puede usar un inhibidor de KLK1 para reducir la angiogénesis asociada con neoplasia, por ejemplo, cáncer y crecimiento tumoral, por ejemplo, crecimiento de un tumor benigno, maligno o metastásico.
Los ejemplos de trastornos cancerosos incluyen, pero sin limitación, tumores sólidos, tumores del tejido blando y lesiones metastásicas . Los ejemplos incluyen sarcomas, adenocarcinomas y carcinomas de diversos sistemas orgánicos tales como los que afectan el pulmón, mama, linfoide, gastrointestinal (por ejemplo, colon) y tracto genitourinario (por ejemplo, células uroteliales renales) , faringe, próstata, ovario, así como adenocarcinomas que incluyen malignidades tales como la mayoría de los cánceres de colon, cáncer rectal, carcinoma celular renal, cáncer de hígado, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, faringe, cáncer de intestino delgado, cáncer de esófago y otros .
Los tumores sólidos de ejemplo que se pueden tratar incluyen: fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, crondrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, linfanangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma celular renal, heptoma, carcinoma de . los conductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemagioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma .
El inhibidor de la KLK1 también se puede usar para tratar un carcinoma, por ejemplo, una malignidad de epitelial o tejidos endocrinos que incluye carcinomas del sistema respiratorio, carcinomas del sistema gastrointestinal, carcinomas del sistema genitourinario y melanoma. Los carcinomas de ejemplo incluyen adenocarcinoma, carcinomas del tejido de cérvix, pulmón, próstata, mama, cabeza y cuello, colon y ovario.
El inhibidor de la KLK1 también se puede usar para tratar sarcomas, por ejemplo, tumores malignos de derivación mesenquimal.
El inhibidor de la KLK1 puede ser administrado en combinación con otro agente para tratar trastornos neoplásicos y/o metastásicos . Los ejemplos de tales otros agentes incluyen: (i) otros agentes antiangiogénicos (por ejemplo, linomide, angiostatina, razoxano) ; (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifano, toremifeno, raloxifeno) , progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol) , inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol) , antiprogestógenos , antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida) , agentes antiinvasivos (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa tal como marimastato e inhibidores de la función receptora del activador de plasminógeno de uroquinasa) . (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, tal como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina) ; antibióticos antitumorales intercalantes (por ejemplo, antraciclinas tipo doxorrubicina, daunomicina, epirubicina) ; derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino) , agentes alquilantes (por ejemplo, clorambucilo, ciclofosfamida) ; agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca tales como vincristina y taxoides tipo TAXOL® (paclitaxel) , TAXOTERE® (docetaxei) , inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido) e inhibidores de la proteasoma como VELCADE® (bortezomib) .
Conforme a ello, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) para usar en terapia.
La presente invención también provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición patológica en la que está implicada la actividad dé KLKl. Las enfermedades o condiciones patológicas en las que está implicada la actividad de KLKl incluyen inflamación, trastornos respiratorios, trastornos que .implican la regulación de factores de crecimiento y trastornos neoplásicos. Los ejemplos específicos de tales enfermedades y condiciones patológicas incluyen las listadas con anterioridad.
La presente invención también provee un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición patológica en la que está implicada la actividad de la KLKl. Las enfermedades o condiciones patológicas en las que está implicada la actividad de KLKl incluyen inflamación, trastornos respiratorios, trastornos que incluyen la regulación de factores de crecimiento y trastornos neoplásicos. Los ejemplos específicos de estas enfermedades y condiciones patológicas incluyen las enumeradas con anterioridad.
La presente invención también provee un método de tratamiento de una enfermedad o condición patológica en la que está implicada la actividad de KLKl, que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) . Las enfermedades o condiciones patológicas en las que está implicada la actividad de KLKl incluyen inflamación, trastornos respiratorios, trastornos que incluyen la regulación de factores de crecimiento y trastornos neoplásicos. Los ejemplos específicos de estas enfermedades y condiciones patológicas incluyen las enumeradas con anterioridad .
En un aspecto, la enfermedad o condición patológica en la que está implicada la actividad de KLK1 está seleccionado de un trastorno o condición patológica inflamatoria o respiratoria seleccionados de asma (alérgica y no alérgica) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , rinitis alérgica (fiebre del heno) , tos, exacerbaciones resultantes de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , esclerosis múltiple, artritis, artritis reumatoidea, artritis osteopática, osteoartritis, rinitis, sinusitis, enfermedad de intestino inflamatorio (tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), diabetes inmunomediada, pancreatitis aguda y cistitis intersticial, conjuntivitis, enfermedad periodontal, inflamación de próstata crónica, parotitis recurrente crónica, trastornos cutáneos inflamatorios (por ejemplo, psoriasis, eczema) , y SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) ; espasmo de la musculatura lisa (por ejemplo, asma, "angina), RDS (síndrome de distrés respiratorio) , rinoconjuntivitis , rinorrea, urticaria o un trastorno neoplásico.
En otro aspecto, la enfermedad o condición patológica en la que está implicada la actividad de KLK1 es un trastorno respiratorio seleccionado de asma (alérgica y no alérgica) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , rinitis alérgica (fiebre del heno) , tos, exacerbaciones resultantes de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .
En otro aspecto, la enfermedad o condición patológica en la que está implicada la actividad de KLK1 es un trastorno respiratorio seleccionado de asma (alérgica y no t alérgica) y tos.
Definiciones El término "alquilo" incluye residuos' hidrocarbonados saturados que incluyen: grupos lineales de hasta .10 átomos (C1-C10) , o de hasta 6 átomos (Ci-C6) , o de hasta 4 átomos (Ci-C4) . Los ejemplos de tales grupos . alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo d, etilo C2, propilo C3 y n-butilo C4. grupos ramificados de entre 3 y 10 átomos (C3-Ci0) , o de hasta 7 átomos (C3-C7) , o de hasta 4 átomos (C3-C4) . Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, iso-propilo C3, sec-butilo C4, iso-butilo C4, ter-butilo C4 y neo-pentilo C5, cada uno opcionalmente sustituido tal como se estableció con anterioridad.
El término "alquenilo" incluye residuos hidrocarbonados monoinsaturados que incluyen: - grupos lineales de entre 2 y 6 átomos (C2-C6) . Los ejemplos de tales grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, vinilo C2, 1-propenilo C3, alilo C3, 2- butenilo C4 grupos ramificados de entre 3 y 8 átomos (C3-C8) . Los ejemplos de tales grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, 2-metil-2-propenilo C4 y 2 , 3-dimetil-2- butenilo C6, cada uno opcionalmente sustituido como se estableció con anterioridad .
El término "alcoxi" incluye residuos hidrocarbonados ligados a 0 que incluyen: grupos lineales de entre 1 y 6 átomos (Ci-C6) , o de entre 1 y 4 átomos (Ci-C4) . Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi Ci, etoxi C2, n- propoxi C3 y n-butoxi C4. - grupos ramificados de entre 3 y 6 átomos (C3-C6) o de entre 3 y 4 átomos (C3-C) . Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, iso-propoxi C3 y sec-butoxi C4 y ter-butoxi, cada uno opcionalmente sustituido como se estableció con anterioridad.
Salvo que se establezca otra cosa, halo está seleccionado de Cl, F, Br y I .
Cicloalquilo es como se definió con anterioridad. Los grupos cicloalquilo convenientemente pueden contener de 4 a 10 átomos de carbono, o de 5 a 10 átomos de carbono, o de 4 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopenteno, ciclopenta-l , 3-dieno, ciclohexeno y ciclohexa-1 , 4-dieno (opcionalmente sustituido como se estableció con anterioridad) . Los ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos apropiados incluyen decahidronaftaleno, octahidro-lH-indeno (opcionalmente sustituido como se estableció con anterioridad) . Los ejemplos de grupos cicloalquilo apropiados, cuando están fusionados con arilo, incluyen indanilo y 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo (opcionalmente sustituido como se estableció con anterióridad) .
El heterocicloalquilo es como se definió con anterioridad. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo apropiados incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo, morfolinilo, N-metil morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-l-óxido/ tiomorfolinil-1 , 1-dióxido, piperazinilo, . N-metilpiperazinilo, azepinilo, oxazepinilo, diazepinilo y 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropiridinilo (opcionalmente sustituido como se estableció con anterioridad) .
El arilo es como se definió con anterioridad. Típicamente, el arilo estará opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes . Los sustituyentes opcionales están seleccionados de los establecidos con anterioridad. Los ejemplos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo (cada uno opcionalmente sustituido como se estableció con anterioridad) .
El heteroarilo es como se definió con anterioridad.
Los ejemplos de grupos heteroarilo apropiados incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo (opcionalmente sustituido como se estableció con anterioridad) .
El término "unido a C", como en "heterocicloalquilo unido a C" , significa que el grupo heterocicloalquilo está unido con el resto de la molécula por medio de un · átomo de carbono del anillo.
El término "unido a N", como en "heterocicloalquilo unido a N" , significa que el grupo heterocicloalquilo está unido con el resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno del anillo.
El término "unido a O", como en "residuo hidrocarbonado unido a 0", significa que el residuo hidrocarbonado está unido con el resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno.
En grupos tales como arilalquilo (Ci-C4)- y -S02alquilo (Ci-C6) , "-" denota el punto de unión del grupo con el resto de la molécula.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal fisiológica o toxicológicamente tolerable e incluye, de ser apropiado, sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables y sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo (i) cuando un compuesto de la invención contiene uño o varios grupos ácidos, por ejemplo, grupos carboxi, las sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables que se pueden formar incluyen sales de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio y de amonio, o sales con aminas orgánicas, tales como dietilamina, N-metil-glucamina, dietanolamina o aminoácidos (por ejemplo, lisina) y similares; (ii) cuando un compuesto de la invención contiene un grupo básico, tal como un grupo amino, las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables que se pueden formar incluyen clorhidratos, bromhidratos , sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatós, tartratos, . mesilatos, succinatos, oxalatos, fosfatos, esilatos, tosilatos, bencensulfonatos , naftalendisulfonatos, maleatos, fumaratos, hipuratos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos, dihidroxibenzoatos , idroxinaftoatos , succinatos, ascorbatos, oleatos, bisulfatos y similares.
Las hemisales de ácidos y bases también pueden formar, por ejemplo1, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión de sales apropiadas, ver "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y ermut ( iley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002) .
"Profármaco" se refiere a un compuesto que se puede convertir in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis, reducción u oxidación) en un compuesto de la invención. Los grupos apropiados para formar profármacos se describen en 'The Practice of Medicinal Chemistry, 2"d Ed. pp. 561-585 (2003) y en F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como formas solvatadas . El término v solvato' se usa en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o varias moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol . El término 'hidrato' se emplea cuando el solvente es agua.
Cuando los compuestos de la invención existen en una o varias formas geométricas, ópticas, enantioméricas , diastereoméricas y tautoméricas , incluyendo, pero sin limitación, las formas cis y trans, E y Z, R, S y meso, ceto y enol . A menos que se establezca otra cosa, una referencia a un compuesto particular incluye todas esas formas isoméricas, incluyendo sus mezclas racémicas y otras mezclas. De ser apropiado, tales isómeros se pueden separar de sus mezclas por aplicación o adaptación de métodos conocidos (por ejemplo, técnicas de cromatografía y técnicas de recristalización) . De ser apropiado, dichos isómeros se pueden preparar por aplicación o adaptación de métodos conocidos (por ejemplo, síntesis asimétrica)'.
Las configuraciones típicas de los compuestos de la fórmula (I) incluyen: Otras configuraciones típicas de los compuestos de la fórmula (I) incluyen: En el contexto de la presente invención, las referencias en la presente a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Métodos generales Los compuestos de la fórmula (I) se deben evaluar en cuanto a sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad de la solución (a través del pH) , permeabilidad, etc. , a fin de seleccionar la forma de dosificación más apropiada y la vía de administración para el tratamiento de la indicación propuesta.
Los . compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos . Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas, por medio de métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización, secado por evaporación, congelación por fusión y extrusión. Los procesos de secado convencionales que incluyen secado en horno estático/dinámico, infrarrojo, microondas o radiofrecuencia se pueden usar para ayudar en la formación de los productos cristalinos y amorfos anteriores.
Se pueden administrar solos o en combinación con uno o varios otros compuestos de la invención o en combinación con uno o varios otros fármacos (o como cualquiera de sus combinaciones). En general, se administrarán como una formulación en asociación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. El término * excipiente' se usa en la presente para describir cualquier ingrediente distinto de los compuestos de la invención, que pueden impartir ya sea una característica funcional (es decir, control de la velocidad de liberación del fármaco) y/o no funcional (es decir, ayuda de procesamiento o diluyente) de las formulaciones. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre ·. la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para el suministro de compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán obvios para los especialistas en la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación se pueden hallar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995) .
Conforme a ello, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que los compuestos penetran en el tracto gastrointestinal y/o la administración bucal, lingual o sublingual por la cual el compuesto penetra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones apropiadas para la . administración oral incluyen tapones sólidos, microparticulados sólidos, semisólidos y líquidos (incluyendo sistemas de fases múltiples o dispersados) tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nanopaírticulados , líquidos, emulsiones o polvos; obleas (incluyendo las rellenas con líquido) ; gomas de mascar; geles; formas de dosificación de rápida dispersión; películas; óvulos; sprays; y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones apropiadas para la administración oral también se pueden diseñar para suministrar los compuestos de la fórmula (I) en una manera de liberación inmediata o en una manera de velocidad sostenida, en donde el perfil de liberación se puede retrasar, pulsar, controlar, sostener o retardar y sostener o modificar de modo tal que optimice la eficacia terapéutica de dichos compuestos. Los medios para suministrar los compuestos de una manera de velocidad sostenida son conocidos en' la técnica e incluyen polímeros de liberación lenta que se pueden formular con dichos compuestos para controlar su liberación.
Los ejemplos de polímeros de velocidad sostenida incluyen polímeros degradables y no degradables que se pueden usar para liberar dichos compuestos por difusión o una combinación de difusión y erosión polimérica. Los ejemplos de polímeros de velocidad sostenida incluyen hidroxiprdpilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidoná, goma xantán, polimetacrilatos , óxido de polietileno y polietilenglicol.
Las formulaciones líquidas (que incluyen sistemas de múltiples fases y dispersos) incluyen emulsiones, suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones se pueden presentar como rellenos en cápsulas blandas o duras (preparadas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden típicamente un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol , propilenglicol, metilcelulosa o un aceite apropiado, y uno o varios agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sachet.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de rápida disolución, rápida desintegración tales como las descritas en Liang y Chen, Expert Opinión in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
La formulación de comprimidos se trata en Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, Vol . 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980) .
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en tejido subcutáneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios apropiados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial , intraperitoneal , intratecal, intraventricular, intrauretral , intrasternal , intracranial , intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos "apropiados para la administración parenteral incluyen inyectores con agujas (incluyendo microagujas) , inyectores sin agujas y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas u oleosas. Cuando la solución es acuosa, los excipientes tales como azúcares (incluyendo, pero con restricción a la glucosa, manitol, sorbitol, etc.), sales, carbohidratos y agentes tatnpón (con preferencia hasta un pH de 3 a 9) , pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular más apropiadamente como una solución no acuosa estéril o como una forma seca para usar junto con un vehículo apropiado como agua estéril libre de pirógenos.
Las formulaciones parenterales pueden incluir implantes derivados de polímeros degradables tales como poliésteres (es decir, ácido poliláctico, poliláctido, poliláctido-coglicólido, policaprolactona, polihidroxibutirato) , poliortoésteres y polianhídridos . Estas formulaciones se pueden administrar por incisión quirúrgica en el tejido subcutáneo, tejido muscular o directamente en órganos específicos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se puede lograr fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los especialistas en la técnica .
La solubilidad de compuestos de la fórmula (I) usada en la preparación de soluciones parenterales se puede incrementar con el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de cosolventes y/o agentes mejoradores de la solubilidad tales como tensioactivos , estructuras de micelas y ciclodextrinas .
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (ya sea solos, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos', tal como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco, como un spray en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, spray, atomizador .(con preferencia, un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina) , o nebulizador, con o sin el uso de un propelente apropiado, como 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano o 1, 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina .
El recipiente presurizado, bomba, spray, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión de los compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo apropiado o dispersión, solubilización o extensión de la velocidad de la sustancia activa, un propelente como solvente y un ¦ tensioactivo opcional como trioleato de sorbitano, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes de usar en un polvo seco o una formulación en suspensión, el producto farmacológico se microniza hasta un tamaño apropiado . para el suministro por inhalación (típicamente menos de 5 micrones) . Esto se puede lograr por medio de un método de trituración apropiado como trituración a chorro en espiral, trituración a chorro en lecho fluido, procesamiento de fluidos supercríticos para formar nanopartículas , homogeneización a alta presión o secado por nebulización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) , blísters y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla de polvos del compuesto de la . invención, una base en polvo apropiada como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento como 1-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, con preferencia lo último. Otros excipientes apropiados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para ser formulaciones inmediatas y/o de liberación modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Como puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, a los fines de tratamiento de una enfermedad o condición patológica particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene uri compuesto de la fórmula (I) , se pueda combinar de modo conveniente en la forma de un kit apropiado para coadministración de las composiciones.
Así, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, donde al¦ menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o envase con lámina dividido. Un ejemplo de tal kit es el blister familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulás, y similares.
. El kit de la invención es apropiado en particular para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones por separado en .diferentes intervalos de dosificación o para titular las composiciones separadas contra otras. Para ayudar a la aceptación, el kit comprende típicamente direcciones para administración y se puede proveer con un llamado ayuda-memoria.
En el presente caso, los compuestos de la presente invención se pueden combinar convenientemente con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Por ejemplo, tal como se mencionó con anterioridad, también se puede administrar un inhibidor de KLKl junto con otro agente para el tratamiento de asma, por ejemplo, esteroides inhalados, un esteroide oral, un beta-agonista de acción prolongada, un modificador de leucotrienos , cromolina sódica y nedocromilo, teofilina y un anticuerpo anti-IgE.
Si se administra una combinación de agentes activos, entonces se puede administrar de forma simultánea, separada o secuencial.
Para administrar a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el rango de 0,01 mg y 1000 mg, o entre 0,1 mg y 250 mg, o entre 1 mg y 50 mg de acuerdo, de hecho, con el modo de administración. La dosis diaria total se puede administrar en dosis individuales o divididas y según la discreción del médico, puede caer fuera del rango típico dado en la presente. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humanó promedio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico será capaz de determinar dosis para' sujetos cuyo peso caiga fuera de este rango, tales como niños y personas mayores .
Métodos de síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, usando materiales apropiados, y también se ejemplifican por medio de los ejemplos específicos provistos en la presente más abajo. Más aún, al utilizar los procedimientos descritos en la presente, un especialista en la técnica puede preparar fácilmente compuestos adicionales que entran dentro del alcance de la presente invención reivindicado aquí. Los compuestos ilustrados en los ejemplos no están construidos, sin embargo, para formar el único género que es considerado como invención. Los ejemplos también ilustran detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los especialistas en la técnica comprenderán fácilmente, que las variaciones conocidas de las condiciones y los procesos de los siguientes procedimientos de preparación se pueden usar para obtener estos compuestos .
Los compuestos de la invención se pueden aislar en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas previamente en la presente con anterioridad.
Puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (por ejemplo, hidroxi, amino, tio o carboxi) en intermediarios usados en la preparación de compuestos de la invención para impedir su participación no deseada en una reacción que lleva a la formación de los compuestos. Se pueden usar los grupos de protección convencionales, por ejemplo, aquellos descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006. Por ejemplo, un grupo protector de amino común apropiado para usar en la presente es ter-butoxicarbonilo (Boc) , que se elimina fácilmente por tratamiento con un ácido como ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en un solvente orgánico como diclorometano . De modo alternativo, el grupo protector de amino puede ser un grupo benciloxicarbonilo (Z) que se puede eliminar por hidrogenación con un catalizador de paladio bajo una atmósfera de hidrógeno o un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) que se puede eliminar por medio de soluciones de aminas orgánicas secundarias como dietilamina o piperidina en un solvente orgánico. Los grupos carboxilo están típicamente protegidos como ésteres tales como metilo, etilo, bencilo o ter-butilo, que se pueden eliminar todos por hidrólisis en presencia de bases como hidróxido de litio o de sodio. Los grupos protectores de bencilo también se pueden eliminar por hidrogenación con un catalizador de paladio bajo una atmósfera de hidrógeno mientras que los grupos ter-butilo también se pueden eliminar por medió de ácido trifluoroacético . De modo alternativo, se elimina un grupo protector de éster de tricloroetilo con zinc en ácido acético. Un grupo protector dé hidroxi común apropiado para usar en la presente es un éter metílico, las condiciones desprotección comprenden reflujo en HBr acuoso al 48% durante 1-24 horas, o agitando con tribromuro de borano en diclorometano durante 1-24 horas. De modo alternativo, cuando un grupo hidroxi se protege como un éter bencílico, las condiciones de desprotección comprenden hidrogenación con un catalizador de paladio bajo una atmósfera de hidrógeno.
En los siguientes esquemas: R1-!*7 y R11 son como se definió previamente para los compuestos de la fórmula (I) ; PGi, PG2 o PG3 es un grupo protector apropiado; R20 es H, alquilo (Ci-Ci0) , halógeno, hidroxilo o alcoxi (Cx- C6) ; R21 es H, alquilo (Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-Ci0) , cicloalquil ( C3-C10) -alquilo (Ci-C4)-, arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) -, arilalquenilo (C2-C4)- o heteroarilalquilo (C1-C4) - ; R22 es H, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-Ci0) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (C1-C4)-, arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) -, arilalquenilo (C2-C4)- o heteroarilalquilo (C1-C4) - ; y R23 es H, alquilo (C!-C6) , cicloalquilo (C3-Ci0) , cicloalquil (C3-C10) -alquilo (Ci-C4)-, arilo o arilalquilo (C1-C4)-.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general I se pueden preparar usando métodos de síntesis convencionales. En una primera etapa típica, se prepara la 5-aminometil-piridin-2-ilamina o 5-aminometil-piridin-2-ilamina sustituida. (3) por. reducción del correspondiente nitrilo (2). Esto se puede lograr ya sea por reducción directa del nitrilo por hidrogenación en un solvente apropiado como metanol en presencia de un catalizador apropiado como paladio sobre carbón en presencia de un ácido como ácido clorhídrico o reducción con un borhidruro apropiado en presencia de un metal de transición apropiado como cloruro de cobalto o níquel en un solvente apropiado como metano! a temperatura ambiente; o atrapando la amina protegida con ter-butoxicarbonilo (Boc) (4) (usando, por ejemplo, el método descrito en S. Caddick et al., Tetrahedron Letfc., 2000, 41, 3513) que luego se desprotege por medios estándar descritos previamente para dar la amina (3) . 4 De modo alternativo, la amina (3) se puede preparar a partir del correspondiente ácido (5) por .medio de una amida primaria (6). Típicamente, el ácido (5) se trata con amoníaco en presencia de un reactivó de acoplamiento apropiado en un solvente apropiado como diclorometano y DMF a temperatura ambiente. La amida (6) resultante se reduce luego con un agente de reducción como hidruro de litio y aluminio en un solvente apropiado como tetrahidrofurano a temperatura ambiente para obtener amina (3) .
En una segunda etapa típica, la amina (3) se acopla us'ando condiciones de acoplamiento de péptidos estándar con un aminoácido alfa (7) apropiadamente amino-protegido con un grupo protector estándar como ter-butiloxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Z) o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) . El uso de tales grupos es bien conocido en la técnica. Cuando R21 tiene un grupo funcional reactivo como una amina o un ácido carboxílico, este grupo también se protegerá. Los métodos de acoplamiento de péptidos estándar incluyen la reacción de los ácidos con aminas en presencia de hidroxibenzotriazol y carbodiimida como carbodiimida hidrosoluble o hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametilaminio o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-'fosfonio o hexafluorofosfato de bromo-trispirolidino-fosfonio en presencia de bases orgánicas trietilamina, diisopropiletilamina El grupo protector de (8) se elimina usando métodos estándar descritos previamente para obtener la amina (9) .
La amina (9) se acopla usando las condiciones de acoplamiento de péptidos estándar descritas previamente con un aminoácido alfa (10) apropiadamente amino-protegido con un grupo protector apropiado como ter-butiloxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Z) o 9- fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) . Cuando R1 o R2 tiene un grupo funcional reactivo como una amina o un ácido carboxílico, este grupo también .se protegerá. El grupo protector del derivado dipeptidico protegido resultante (11) se elimina usando los métodos estándar descritos previamente para dar la amina (12) .
La amina ,(12) luego se deriva por alquilación reductiva con un aldehido o cetona apropiados para obtener la amina (13) alquilada. Típicamente, se hace reaccionar la amina (12) con el aldehido o cetona en presencia de un agente de reducción apropiado como cianoborhidruro de sodio o acetoxiborhidruro de sodio en un solvente apropiado como metanol, a temperatura ambiente.
El compuesto 15 también se puede preparar por acoplamiento del aminoácido alfa (14) alquilado con la amina (9) usando condiciones de acoplamiento de' péptidos estándar descritas previamente.
Los . aminoácidos alfa (17) alquilados se pueden preparar por medio de alquilacion reductiva del aminoácido alfa principal en el cual el grupo carboxilo está desprotegido (16) o en el cual está protegido como un éster con un grupo protector estándar como un éster metílico, ter-butílico o tricloroetílico (18) , después de la alquilacion, este grupo protector se elimina usando métodos estándar descritos previamente. Las condiciones típicas para llevar a cabo la alquilación reductiva se describen con anterioridad.
De modo alternativo, el aminoácido alfa (14) se puede preparar a partir del correspondiente derivado de ácido bromoacético, apropiadamente carboxil-protegido con un grupo protector estándar como un éster metílico, ter- butílico, tricloroetílico (19) por reacción con la amina requerida seguido de la desprotección usando métodos estándar. Típicamente, se hace reaccionar el derivado deácido bromoacético (19) con la amina en presencia de una base como diisopropiletilamina o carbonato de potasio o de sodio en un solvente apropiado como acetonitrilo o tetrahidrofurano a temperatura ambiente . 14 El compuesto (11) también se puede sintetizar a partir del dipéptido (22) apropiadamente amino-protegido con un grupo protector estándar como ter-butiloxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Z) o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) . Dicho dipéptido se puede preparar a partir de dos aminoácidos alfa, uno de los cuales está amino-protegido con un grupo protector estándar como ter-butiloxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Z) o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) , mientras que el otro está carboxil-protegido con un grupo protector estándar como un éster como éster metílico, ter-butílico, tricloroetílico . El grupo protector carboxilo de (21) se elimina por medio de métodos estándar descritos previamente después de la reacción de acoplamiento. Las reacciones que forman enlaces amida se pueden llevar a cabo usando las condiciones de acoplamiento de péptidos estándar descritas con anterioridad.
La amina 12 también se puede derivar luego por reacción con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base tales como trietilamina o diisopropilamina para obtener la sulfonamida (23) .
La presente invención también comprende compuestos intermediarios que tienen utilidad en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) . Conforme a ello, un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto intermediario seleccionado del grupo que incluye: éster ter-butílico del ácido { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalenyl-il-etil } -carbámico; ditrifluoroacetato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3-naftalen-l-il-propionamida; éster ter-butílico del ácido ( (R) -l-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etilcarbamoil}-2-metil-butil) -carbámico; éster ter-butílico del ácido [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -carbámico; diclorhidrato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (decahidro-naftalen-l-il) -propionamida; éster ter-butílico del ácido { (R) -1- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etilcarbamoil] -2-metil-butil }-carbámico; éster ter-butílico del ácido { (S) -1- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicioro-fenil) -etilcarbamoil] -2-metil-butil }-carbámico; diclorhidrato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -propionamida; éster ter-butílico del ácido { (R) -1- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2-metil-butil }-metil-carbámico; éster ter-butílico del ácido (R) -2- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -pirrolidin-l-carboxílico; éster ter-butílico del ácido [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-.(3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -carbámico; diclorhidrato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 3- (3 , 4-difluoro-fenil) -propionamida; éster ter-butílico del ácido { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil}-carbámico; diclorhidrato de (S) -2-amino-N- (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -3-naftalen-l-il-propionamida; éster ter-butílico del ácido { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil} -carbámico; ditrifluoroacetato de (R) -2-ámino-N- (6-amino-piridin-3- ' ilmetil) -3 , 3-diciclohexil-propionamida; y éster ter-butílico del ácido ( (S) -l-{ (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etilcarbamoil } -2-metil-butil) -carbámico .
En un aspecto, la presente invención provee un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) , que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) : ^ con un compuesto de la fórmula en condiciones de acoplamiento de péptidos estándar; en donde R1-!?12 son como se definieron previamente para los compuestos de la fórmula (I) .
Las condiciones de acoplamiento de péptidos estándar incluyen la reacción de ácidos con aminas en presencia de hidroxibenzotriazol y carbodiimida como carbodiimida hidrosoluble , o hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametilaminio o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio o hexafluorofosfato de bromo-trispirolidino-fosfonio en presencia de bases orgánicas tales como , trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. Estas reacciones se llevan a cabo típicamente solventes tales como diclorometano y dimetilformamida.
Ejemplos La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos no limitativos, en los que se usan las siguientes abreviaturas y definiciones: DMF ?,?-dimetilformamida EtOAc Acetato de etilo h Horas Hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotnazol-1-N)-1, 1 ,3,3- HBTU tetrametiluronio HOBt hidroxibenzotriazol lle Isoleucina LCMS Cromatografía liquida-espectrometría de masa Me metilo MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol Min Minutos MS Espectro de masa Nal Naptilalanina Espectro de resonancia magnética nuclear - los espectros RMN RMN se registraron a una frecuencia de 270 ó 400 MHz, salvo que se indique otra cosa Fracción de éter de petróleo con un punto de ebullición a Éter pet. 60-80 °C Phe Fenilalanina Pro Prolina Hexafluorofosfato de benzotriazol— 1— il— oxi— tris— pirroíidino— PyBOP® fosfonio THF tetrahidrofurano TFA Ácido trifluoroacético Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno, salvo que se especifique otra cosa.
Los espectros de 1H R N se registraron en un espectrómetro Jeol EX 270 (270MHz) o Brucker Avance III (400MHz) con referencia al solvente de deuterio y a temperatura ambiente.
Se obtuvieron los iones moleculares usando LCMS que se llevó a cabo usando una columna Chromolith Speedrod RP-18e, 50 x 4,6 mm, con un gradiente lineal 10% a 90% de HC02H al 0,1% / MeCN en HC02H al 0,l%/H2O durante 11 min, tasa de flujo. 1,5 mL/min. Los datos se recogieron usando un espectrómetro de masa Thermofinnigan Surveyor MSQ con ionización por electonebulización junto con un sistema Thermofinnigan Surveyor LC.
Los nombres químicos se generaron usando el software Autonom provisto como parte del paquete ISIS draw de MDL Information Systems.
Cuando los productos se purificaron por cromatografía flash, 'sílice' se refiere a gel de sílice para cromatografía, 0,035 a 0,070 mm (220 a 440 de malla) (por ejemplo, Merck silica gel 60) , y una presión aplicada de nitrógeno de hasta 10 p.s.i de elución en columna acelerada. Las purificaciones por HPLC preparativa en fase inversa se llevaron a cabo usando un sistema de bombeo en gradiente binario Waters 2525 con tasas de flujo de típicamente 20 ml/min usando un detector de haces de fotodiodos Waters 2996.
Todos los solventes y reactivos comerciales se usaron tal como se recibieron.
EJEMPLO 1 { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil}-amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico A. Ester ter-butílico del ácido (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbámico Se disolvió 2-amino-5-cianopiridina (2,0 g, 16,8 mmol) en metanol (100 mi) . Esta solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron cloruro de níquel (II) hexahidratado (0,4 g, 1,67 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (7,33 g, 33,6 mmol) seguido de borhidruro de sodio (4,49 g, 117 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C hasta temperatura ambiente durante 18 h. El MeOH se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mi) , se lavó con NaHC03 saturado (1x50 mi) , agua (1x50 mi) , salmuera (1x50 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un aceite marrón. Se purificó por cromatografía flash, eluyente 3% de . MeOH, 97% de CHC13 para dar un aceite anaranjado identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 2,74 g, 12,25 mmol, 73% [M+H] + = 224, 1 B. Diclorhidrato de 5-aminometil-piridin-2-ilamina El éster ter-butílico del ácido (5-amino-piridin-3-ilmetil) -carbámico (2,74 g, 12,25 mmol) se disolvió en HC1 4 M/dioxano (50 mi) . Después de una hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío para dar un sólido amarillo pálido identificado como el compuesto del título. · Rendimiento = 2,3 g, 12,1 mmol, 99% [M+H] + = 124, 1 C. Éster ter-butílico del ácido { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil}-carbámico Boc-lNal-OH (l,0g, 2,66 mmol) se disolvió en CH2C12 (30 mi). Se añadieron trietilamina (0,805 g, 7,96 mmol) y HBTU (1,21 g, 3,18 mmol) seguido de diclorhidrato de 5-aminometil-piridin-2-ilamina (0,52 g, 2,66 mmol). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (50 mi) , esta solución se lavó con NaHC03 sat. (1x20 mi), agua (1x20 mi), salmuera (1x20 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice) , eluyente 3% de MeOH, 97% de CHC13, las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un aceite incoloro identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 1,18 g, 2,15 mmol, 81% [M+H] + = 421,27 D. Ditrifluoroacetato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3-naftalen-l-il-propionamida Se trató el éster ter-butílico del ácido {(S)-l-[(6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil}-carbámico (1,18 g, 2,81 mmol) con ácido trifluoroacético (30 mi) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío para dar un sólido marrón pálido identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 1,53 g, 2,8 mmol, 99% [M+H] + = 321, 1 E. Ester ter-butílico del ácido ( (R) -l-{ (S) -1- [ (6-ámino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etilcarbamoil}-2-metil-butil) -carbámico El ditrifluoroacetato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3-naftalen-l-il-propionamida (120 mg, 0,22 mmol) se disolvió en CH2C12 (20 mi) y DMF (2 mi). Esta solución se enfrió hasta" 0 °C. Se añadió Boc-DIle-OH (65 mg, 0,28 mmol) seguido de HOBt (65 mg, 0,48 mmol) y carbodiimida hidrosoluble (62 mg, 0,31 mmol). Después de 15 min, se añadió trietilamina (49 mg, 0,49 mmol) . Después de 18 h desde 0 °C hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (50 mi) , esta solución se lavó con NaHC03 sat.. (1x20 mi) , agua (1x20 mi) , salmuera (1x20 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice), eluyente 3% de MeOH, 97% de CHC13, las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un aceite incoloro identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 98 mg, 0,18 mmol, 81% [M+H]+ = 534,3 F. Ditrifluoroacetato de { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil}-amida de ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico Se trató el éster ter-butílico del ácido ( (R) -l-{ (S) - 1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etilcarbamoil} -2-metil-butil) -carbámico (89 mg, 0,16 mmol) con ácido trifluoroacético (30 mi) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa, (columna 19x250 mm Sun ire C-18) 10 al 90% de TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,1%/H20 durante 35 min a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 65 mg, 0,125 mmol, 78% [M+H] + = 434, 2 XH R N: (270MHz) (CD3OD) 0,75 (6H, t, J = 6,9Hz), 1,1-1,2' (1H, m) , 1,7-1,8 (1H, m) , 3,31-3,37 (3H, m) , 3,66-3,72 (3H, m) , 4,14-4,26 (2H, m) , 4,82-4,90 (5H, m) , 6,87 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,39 (2H, s) , 7,49-7,61 (3H, m) , 7,76-7,79 (1H, m) , 7,86-7,89 (1H, m) , 8,16-8,19 (1H, m) , 8,65 (1H,S, br) .
EJEMPLO 2 [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico A. Ácido (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3- (decahidro-naftalen-l-il) -propionico La Boc-l-naptilalanina (6,0 g, 19,053 mmol) se disolvió en metanol (150 mi) . Esta solución se hidrogenó sobre 5% Rh sobre carbón (100 mg) a 70psi y temperatura ambiente. Después de 2 días, el catalizador se filtró a través de celite y el residuo se lavó con MeOH (100 mi) . Los filtrados combinados se evaporaron al vacío para dar un aceite amarillo pálido identificado, como el compuesto del título.
Rendimiento = 6,15 g, 19,05 mmol, 100% B. Ester ter-butílico del ácido [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -carbámico Se disolvió ácido (S) -2-ter-butoxicarbonilamino-3-(decahidro-naftalen-l-il) -prppiónico (800 mg, 2,43 mmol) en CH2C12 (60 mi) y DMF (62 mi) . Esta solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió diclorhidrato de 5-aminometil-piridin-2-ilamina (760 mg, 3,86 mmol) seguido de HOBt (680 mg, 5,0 mmol) y carbodiimida hidrosoluble (590 mg, 2,95 mmol). Después de 15 min, se agregó trietilamina (115 mg, 1,13 mmol) . Después de 18 h desde 0 °C hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción .se diluyó con CHC13 (50 mi), esta solución se lavó con NaHC03 sat . (1x20 mi), agua (1x20 mi) , salmuera (1x20 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice), eluyente 3% de MeOH, 97% de CHC13, las fracciones. se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un aceite amarillo identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 310 mg, 0,72 mmol, 30% C. Diclorhidrato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (decahidro-naf alen-l-il) -propionamida Se trató el éster ter-butllico del ácido [(S)-l-[(6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-1-il) -etil] -carbámico (310 mg, 0,72 mmol) con HC1 4 M en dioxano (30 mi) . Después de una hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío para dar un' sólido marrón pálido identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 290 mg, 0,72 mmol, 100% D. Éster ter-butílico del ácido { (R) -1- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftaien-l-il) -etilcarbamoil] -2-metil-butil}-carbámico Se disolvió diclorhidrato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (decahidro-naftalen-l-il) -propionamida (82 mg, 0,22 mmol) en CH2C12 (20 mi) y DMF (2 mi). "Esta solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió Boc-DIle-OH (62 mg, 0,27 mmol) seguido de HOBt (61 mg, 0,45 mmol) y carbodiimida hidrosoluble (54 mg, 0,27 mmol) . Después de 15 min, se añadió trietilamina (49 mg, 0,49 mmol). Después de 18 h desde 0 °C hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (50 mi) , esta solución se lavó con NaHC03 sat. (1x20 mi), agua (1x20 mi), salmuera (1x20 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice) , eluyente 3% de MeOH, 97% de CHC13, las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío . para dar un aceite amarillo identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 55 mg, 0,10 mmol, 46% E. Ditrifluoroacetato de [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico Se trató el éster ter-butílico del ácido {(R)-1-[(S)-1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etilcarbamoil] -2-metil-butil } -carbámico (45 mg, 0,083 mmol) con ácido trifluoroacético (30 mi). Después de una hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna 19x250 mm Sunfire C-18) . 10 a 90% de TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,l%/H2O durante 35 min a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título. Rendimiento = 27 mg, 0,04 mmol, 48% [M+H]+ = 444,3 XH RMN: (270MHz) (CD30D) 0,96-1,05 (6H, m) , 1,25-1,78 (28H, m) , 3,76-3,86 (1H, m) , 4,26-4,28 (3H, m) , 6,97 (1H, d, J = 9Hz),, 7,74 (1H, s) , 7,80-7,90 (1H, m) EJEMPLO 3 [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro- fenil) -etil] -amida del (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico A. Diclorhidrato de 5-aminometil-piridin-2-ilamina Se disolvió 6-amino-3-piridincarbonitrilo (12,5 g, 104 mmol) (250 mi) , se añadió HC1 6 M (35 mi, 210 mmol) . Se agregó Pd/C al 10% (2,5 g) . La mezcla de reacción se agitó a 10 psi durante 18 horas, tras lo cual el catalizador se filtró a través de celite y el residuo se lavó con metanol (200 mi) y agua (20 mi) . Los filtrados combinados se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco. Se recristalizó en eOH/éter dietílico para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título Rendimiento = 15,52 g, 79,2 mmol, 75% [M+H] + = 124, 17 B. Ester ter-but lico del ácido { (S) -1- [ (S) -1- [ (6-amino- piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3, 4-dicloro-fenil) - etilcarbamoil] -2-metil-butil}-carbámico El Boc-3 , 4-dicloro-Phe-OH (l,71g, 5,1 mmol) se disolvió en CH2C12 (30 mi) y DMF (3 mi) . Esta solución se enfrió hasta O °C. Se añadió diclorhidrato de 5-aminometil-piridin-2-ilamina (1,0 g„ 5,1 mmol) seguido de HOBt (827 mg, 6,1 mmol) y carbodiimida hidrosoluble (978 mg, 5,1 mmol) . Después de 15 min, se añadió diisopropiletilamina (1,98 g, 15,3 mmol) . Después ,de 5 h desde 0 °C hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (50 mi), esta solución se lavó con NaHC03 sat . (1x20 mi) , agua (1x20 mi) , salmuera (1x20 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice) , eluyente 5% de MeOH, 95% de CHCI3, las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un aceite amarillo identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 1,44 g, 3,28 mmol, 64% [M+H]+ = 439,20 C. Diclorhidrato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -propionamida Se trató el éster ter-butílico del ácido {(S)-1-[(S)-1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2-metil-butil}-carbámico (1,44 g, 3,28 mmol) con HC1 4 M en dioxano (50 mi). Después de una hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío para dar un sólido marrón pálido identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 1,3 g, 3,15 mmol, 96% [M+H]+ = 339,0, 340,9 D. Ester ter-butílico del ácido { (R) -1- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3, -dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2-metil-butil}-metil-carbáitiico El diclorhidrato de (S) -2-amino-N- ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -propionamida (l,3g, 3,3 mmol) se disolvió en CH2C12 (20 mi) y DMF (2 mi) . Esta solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió Boc-N- e-DIle-OH (811 mg, 3,3 mmol) seguido de HOBt (536 mg, 3,9 mmol) y carbodiimida hidrosoluble (633 mg, 3,3 mmol) . Después de 15 min, se añadió diisopropiletilamina (1,3 g, 9,9 mmol). Después de 5 h desde 0 °C hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (50 mi) , esta solución se lavó con NaHC03 sat, (1x20 mi), agua (1x20 mi), salmuera (1x20 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice) , eluyente 4% de MeOH, 96% de CHC13, las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un aceite amarillo identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 983 mg, 1,74 mmol, 53% [M+H]+ = 566,25, 568,26 E. Diclorhidrato de [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] -amida de ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico El éster ter-butílico del ácido { (R) -1- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbaraoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -2-metil-butil} -metil-carbámico (983 mg, 1,74 mmol) se trató con HC1 4 en dioxano (30 mi) . Después de una hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío, se azetropó en tolueno y el residuo se liofilizó en agua para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 880 mg, 1,63 mmol, 94% [M+H]+ = 466,01 XH RMN: (270MHz) (CD30D) 0,75-0,90 (7H, m) , 1,20-1,40 (1H, m) , 1,70-1,90 (1H, m) , 2,62 (3H, s) , 2,85-3,00 (1H, m) , 3,15-3,25 (1H, m) , 3,30-3,35 (2H, m) , 3,65-3,7.5 (1H, m) , 4,20-4,40 (2H, m) , 4,60-4,70 (1H, m) , 4,90-5,10 (2H, m) , 6,90-7,10 (1H, m) , 7,20-7,30 (1H, m) , 7,40-7,50 (2H, m) , 7,70-7,90 (2H, m) , 8,75-8,85 (1H, m) .
EJEMPLO 4 [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico A. Ester ter-butílico del ácido (R) -2- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -pirrolidin-l-carboxílico El Boc-DPro-OH (238 mg, 1,11 mmol) se disolvió en CH2C12 (30 mi). Se añadió trietilamina (323 rag, 3,32 mmol) y HBTU (419 mg, 1,11 mmol) seguido de diclorhidrato de (S)-2-' amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- ( , 4-dicloro-fenil) -propionamida (435 mg, 1,11 mmol). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (50 mi), esta solución se lavó con NaHC03 sat . (1x20 mi) , agua (1x20 mi) , salmuera (1x20 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice) , eluyente 5% de MeOH, 99% de CHCI3, las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un aceite amarillo identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 263 mg, 0,49 mmol, 44% [M+H] + = 536, 2 B. Diclorhidrato de [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico El éster ter-butílico del ácido (R) -2- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etilcarbamoil] -pirrolidin-l-carboxílico (263 mg, 0,49 mmol) se trató con HC1 4 M en dioxano (30 mi) . Después de una hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío, se azetropó en tolueno y el residuo se liofilizó en agua para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 232 mg, 0,46 mmol, 93% [M+H]+ = 436,0, 438,1 1H RMN: (270MHz) (CD3OD) 1,60-2,10 (3H, m) , 2,20-2,40 (1H, m) , 2,80-3,50 (5H, m) , 4,10-4,35 (3H, m) , 4,55-4,85 (1H, m) , 4,80-5,10 (3H, m) , 6,90-7,00 (1H, m) , 7,10-7,25 (1H, m) , 7,30-7,50 (2H, m) , 7,70-7,90 (2H, m) , 8,70-8,90 (1H, m) EJEMPLO 5 [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbantoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico A. Ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico (N-Me-DPro-OH) El H-DPro-OH (10,0 g,. 86,9 mmol) se disolvió en metanol (200 mi) , se añadió formaldehído (solución al 37% en peso, 7 mi) seguido de Pd/C al 10% (5 g) . La mezcla de reacción se agitó a 15 psi durante 18 horas. Después de este tiempo, el catalizador se filtró a través de Celite y el residuo se lavó con MeOH (100 mi) . Los filtrados combinados se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco que se recristalizó en MeOH/éter dietílico para dar un sólido cristalino blanco identificado como el compuesto del título Rendimiento = 10,72 g, 83 mmol, 96% [M+H]+ = 130,17 B. Ester ter-butílico del ácido [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3, 4-difluoro-fenil) -etil] -carbámico El Boc-3 , 4-difluoro-Phe-OH (5,0 g, 16,6 mmol) se disolvió en CH2C12 (100 mi) y DMF (10 mi) . Esta solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió diclorhidrato de 5-aminometil-piridin-2-ilamina (3,58 g, 18,2 mmol) seguido de HOBt (2,69 g, 19,9 mmol) y carbodiimida hidrosoluble (3,18 g, 16,6 mmol) . Después de 15 min, se añadió diisopropiletilamina (6,44 g, 49,8 mmol). Después de 5 h desde 0 °C hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (150 mi), esta solución se lavó con NaHC03 sat . (1x50 mi) , agua (1x50 mi) , salmuera (1x50 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice) , eluyente 5% de MeOH, 95% de CHCI3, las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un aceite amarillo identificado como el compuesto del título., Rendimiento = 5,79 g, 14,2 mmol, 88% [M+H] + = 407, 16 C. Diclorhidrato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -propionamida El éster ter-butílico del ácido [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -carbámico (5,79 g, 14,2 mmol) se trató con HC1 4 M en dioxano (50 mi) . Después de una hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío para dar un sólido marrón pálido identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 5,4 g, 14,2 mmol, 100% [ +H]+ = 307,05 D. Diclorhidrato de [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3, 4-difluoro-fenil) -etil] -amida de ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico El (diclorhidrato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -propionamida (5,55 g, 14,6 mmol) se disolvió en CH2C12 (100 mi) y DMF (10 mi) . Esta solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió N-Me-DPro-OH (1,89 g, 14,63 mmol) seguido de HOBt (2,37 g, 17,5 mmol) y carbodiimida hidrosoluble (3,93 g, 20,5 mmol). Después de 15 min, se añadió diisopropiletilamina (5,67 g, 43,9 mmol).
Después de 5 h desde O °C hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (150 mi) , esta solución se lavó con NaHC03 sat . (1x20 mi), agua (1x50 mi), salmuera (1x50 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice) , eluyente 7% de MeOH, 93% de CHC13, las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se disolvió en HC1 4 M en dioxano (100 mi) , después de 30 min, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se liofilizó en agua y MeCN para obtener un sólido blanco identificado como el compuesto del título. Rendimiento = 2,9 g, 5,91 mmol, 40% [M+H]+ = 418,06 XH RMN: (270MHz) (CD3OD) 1,60-2,25 (3H, m) , 2,40-2,60 (1H, m) , 2,90 (3H, s) , 3,10-3,20 (2H, m) , 3,25-3,35 (2H, m) , 3,60-3,75 (1H, m) , 4,10-4,35 (3H, m) , 4,60-4,80 (1H, m) , 4,90-5,10 (2H, m) , 6,90-7,30 (4H, m) , 7,70-7,90 (2H, m) , 8,75-8,90 (1H, m) EJEMPLO 6 [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico A. Ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico El H-DPro-OH (5,0 g, 43,3 mmol) se disolvió en metanol (200 ml) , se añadió acetona (3,78 g, 58,1 mmol) seguido de Pd/C al 10% (2,5 g) . La mezcla de reacción se agitó a 15 psi durante 18 horas. Después de este tiempo, el catalizador se filtró a través de celite y el residuo se lavó con MeOH (100 ml) . Los filtrados combinados se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco que se recristalizó en eOH/éter dietílico para dar un sólido cristalino blanco identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 5,747 g, 33,4 mmol, 77% [M+H]+ = 158,14 B. Ditrifluoroacetato de [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico El ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico (187 mg, 1,19 mmol) se disolvió en CH2C12 (30 ml) . Se añadió trietilamina (601 mg, 5,95 mmol) y HBTU (451 mg, 1,19 mmol) seguido de diclorhidrato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -propionamida (451 mg, 1,19 ramol) . Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (50 mi) , esta solución se lavó con NaHC03 sat . (1x20 mi), agua (1x20 mi) , salmuera (1x20 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna 19x250 mm Sunfire C-18) . 10 al 90% de TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,l%/H2O durante 35 min a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 63 mg, 0,094 mmol, 8% [M+H]+ = 446,13 XH RMN: (270MHz) (CD3OD) 1,15-1,21 (6H, m) 1,70 (1H, br, s) 1,95 (1H, br, s) 2,31 (1H, br, s) 2,80-3,07 (3H, m) 3,42-3,52 (2H, m) 4,12-4,18 (3H, m) 4,50-4,56 (1H, m) 4,87 (5H, br, s) 6,85-7,08 (4H, m) 7,64-7,70 (2H, m) EJEMPLO 7 [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido ( ) -1-bencil-pirrolidin-2-carboxílico A. Ditrifluoroacetato de [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-bencil-pirrolidin-2-carboxílico Se extrajo el diclorhidrato de [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] -amida de ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico (50 mg, 0,075 mmol)'1 en metanol/ácido acético (9:1, 10 mi). Se añadió benzaldehído (7,9 mg, 0,075 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó cianoborhidruro de sodio (9,45 mg, 0,15 mmol). Después de 18 horas a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en CHC13 (50 mi) , esta solución se lavó con NaHC03 sat . (1x20 mi), agua (1x20 mi), salmuera (1x20 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna 19x250 mm Sunfire C-18) . 10 al 90% de TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,l%/H2O durante 35 min a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 15 mg, 0,02 mmol, 26% [M+H]+ = 526,06 ¾ RMN: (270MHz) (CD3OD) 1,60-2,60 (4H, m) , 2,80-2,90 (1H, m) , 3,00-3,10 (1H, m) , 3,20-3,40 (3H, m) , 3,45-3,60 (1H, m) , 4,05-4,40 (5H, m) , 4,50-4,60 (1H, m) , 4,75-4,95 (1H, m) , 6,90-7,00 (lH,' m) , 7,05-7,10 (1H, m) , 7,30-7,50 (7H, m) , 7,65-7,80 (2H, m) * 8,60-8,70 (1H, m) EJEMPLO 8 [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2- (metansulfonil-metil-amino) -3-metil-pentanoico Trifluoroacetato de [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3- ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2- (metansulfonil-metil-amino) -3-metil- pentanoico El ditrifluoroacetato de [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico (80 mg, 0,15 mmol) se disolvió en CH2C12 (30 mi) . Esta solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió trietilamina (30 mg, 0,30 mmol) seguido de cloruro de metansulfonilo (17 mg, 0,15 mmol). Después de 1 h a 0 °C, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (150 mi), esta solución se lavó con NaHC03 sat . (1x20 mi) , agua (1x50 mi) , salmuera (1x50 ral) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna 19x250 mm Sunfire C-18) . 10 al 90% TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,l%/H2O durante 35 min a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título. Rendimiento 10 mg, 0,015 mmol, 10% [M+H] + = 544, 01 XH RMN: (270MHz) (CD30D) 0,54 (3H, d, J = 6,70Hz), 0,75-1,10 (5H, m) , 1,45-1,60 (1H, m) , 1,70-1,90 (1H, m) , 2,86 (3H, s) , 2,87 (3H, s) , 3,10-3,30 (3H, m) , 3,84 (1H, d, J = 10,88Hz), 4,10-4,40 (2H, m) , 4,50-4,70 (1H, m) , 6,95 (1H, d, J = 9,15Hz), 7,15-7,30 (1H, m), 7,35-7,50 (2H, m) , 7,70-7,80 (2H, m) , 8,35-8,50 (1H, m) , 8,60-8,70 (1H, m) EJEMPLO 9 [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil] -amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico A. 5-aminometil-6-metil-piridin-2-ilamina El 6-amino-2-metilnicotinonitrilo (2,0 g, 15,03 ramol) se disolvió en metanol (150 mi) . Esta solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de cobalto hexahidratado (8,0 g, 33,7 mmol) seguido de borhidruro de sodio (6,4 g, 168 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C hasta temperatura ambiente durante 3 h y se añadió HCl 3 M (100 mi) . El eOH se eliminó por evaporación. El residuo acuoso se lavó con EtOAc (100 mi),, se alcalinizó con hidróxido de amonio y se extrajo con CHC13 (3 x 150ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1x50 mi) , salmuera (1x50 mi) , se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío para dar un aceite marrón identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 820 mg, 5,99 mmol, 40% B. Ester ter-butílico del ácido { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil}-carbámico El Boc-lNal-OH (l,5g, 4,76 mmol) se disolvió en CH2C12 (30 mi). Se añadió trietilamina (0,95 g, 9,5 mmol) y HBTU (1,98 g, 5,23 mmol) seguido de ¦ diclorhidrato de 5-aminometil-piridin-2-ilamina (0,83 g, 4,76 mmol). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (50 mi) , esta solución se lavó con NaHC03 sat . (1x20 mi), agua (1x20 mi), salmuera (1x20 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice) , eluyente 3% de MeOH, 97% de CHC13, las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un aceite incoloro identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 1,5 g, 3,44 mmol, 72% [M+H]+ = 435,29 C. Diclorhidrato de (S) -2-amino-N- (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -3-naftalen-1-il-propionamida El éster ter-butílico del ácido { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil}-carbámico (1,5 g, 3,44 mmol) se trató con HC1 4 M en dioxano (30 mi) . Después de una hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío para dar un sólido marrón pálido identificado como el compuesto del título .
Rendimiento = 969 mg, 2,38 mmol, 69% [M+H] + = 334, 1 D. Ditrifluoroacetato de { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil}-amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico El N-Me-DPro-OH (66 mg, 0,51 mmol) se disolvió en CH2C12 (30 mi) . Se añadió trietilamina (110 mg, 1,"1 mmol)- y HBTU (211 mg, 0,56 mmol) seguido de diclorhidrato de (S)-2-amino-N- (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -3-naftalen-1-il-propionamida (200 mg, 0,51 mmol). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (50 mi), esta solución se lavó con NaHC03 sat . (1x20 mi) , agua (1x20 mi) , salmuera (1x20 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna 19x250 mm Sunfire C-18) . 10 al 90% TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,l%/H2O durante 35 min a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título. Rendimiento = 118 mg, 0,27 mmol, 54% [M+H] + = 446, 02 XH RMN: (400MHz) (DMSO-d6) 1,8-2,0 (1H, m) , 2,2-2,3 (3H, m) , 2,5-2,6 (2H, m) , 2,7-2,8 (3H, m) , 3,0-3,3 (1H, m) , 3,3-3,8 (6H, m) , 3,7-4,3 (3H, m) , 4,7-4,8 (1H, m) , 6,7-6,9. (1H, d, J = 8 Hz) , 7,1-7,2 (1H, m) , (7,3-7,4 (2H, m) , 7,7-8,0 (3H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) , 8,7 (1H, m) , 9,1-9,3 (1H, m) , 9,4-9,6 (1H, m) EJEMPLO 10 (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- (2-dietilamino- acetilamino) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -propionamida A. Ester ter-butílico del ácido dietilamino-acético Se añadieron dietilamina (177 mg, 2,42 mmol) y carbonato de potasio (401 mg, 2,90 mmol) a una solución de ter-butilbromoacetato (470 mg, 2,42 mmol) en acetonitrilo (10 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo en acetato de etilo (50 mi) . Esta solución se lavó con agua (1x20 mi) , salmuera (1x20 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un aceite marrón identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 240 mg, 1,28 mmol, 53% [M+H]+ = 188,5 B. Trifluoroacetato de ácido dietilamino-acético El éster ter-butílico del ácido dietilamino-acético (240 mg, 1,28 mmol) se disolvió en CH2C12 (4 mi). Se añadió ácido trifluoroacético (4 mi) . Después de 6 horas a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío para dar un aceite marrón identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 310 mg, 1,26 mmol, 99% [M+H]+ = 132,66 C. Ditrifluoroacetato de (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- (2-dietilamino-acetilamino) -3- (3, 4-difluoro-fenil) -propionamida El diclorhidrato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3 ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -propionamida (155 mg, 0,41 mmol) se disolvió en CH2C12 (20 mi) y DMF (2 mi) . Esta solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió trifluoroacetato de ácido dietilamino-acético (100 mg, 0,41 mmol) seguido de HOBt (66 mg, 0,49 mmol). y carbodiimida hidrosoluble (86 mg, 0,45 mmol). Después de 15 min, se añadió trietilamina (200 mg, 2,04 mmol). Después de 4 h desde 0 °C hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (150 mi), esta solución se lavó con NaHC03 sat . (1x20 mi), agua (1x20 mi), salmuera (1x20 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice) , eluyente 10% de MeOH, 90% de CH2C12, las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un aceite incoloro. El residuo luego se purificó por HPLC preparativa (columna 19x250 mm Sunfire C-18) 0 al 60% TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,l%/H2O durante 35 min a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título. Rendimiento = 60 mg, 0,09 mmol, 23% [M+H]+ = 418,06 ?? R N: (400MHz) (CD3OD). l,26 (6H, t, J = 6,9Hz), 2,91-2,97 (1H, m) , 3,10-3,21 (5H, m) , 3,86-4,00 (2H, m) , 4,22-4,34 (2H, m) , 4,63-4,68 (1H, m) , 6,97 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,02-7,05 (1H, m) , 7,12-7,23 (2H, m) , 7,73 (1H, s) , 7,77· (1H, dd, J = 9,2, 2,0Hz), 8,74 (1H, t, J = 5,8Hz).
EJEMPLO 11 [ (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2,2-diciclohexil-etil] -amida del ácido (S) -2-amino-3-metil-pentanoico A. Ácido (R) -2-ter-butoxicarbonilamino-3 , 3-diciclohexil-propiónico La Boc-D-3 , 3-difenilalanina (4,86 g, 14,06 mmol) se disolvió en metanol (200 mi) . Esta solución se hidrogenó sobre 5% de Rh sobre carbón (500 mg) a 60 psi y temperatura ambiente. Después de 2 días a temperatura ambiente, se agregó además 5% de Rh sobre carbón (500 mg) y se continuó hidrogenando a 60 psi y temperatura ambiente durante otros 3 días. Después de este tiempo, el catalizador se filtró a través de celite y el residuo se lavó con eOH (100 mi) . Los filtrados combinados se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco espumoso identificado como el compuesto del título, Rendimiento = 4,95 g, 14 mmol, 100% [M+H]+ = 354,28 B. Ester ter-butílico del ácido { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil}-carbámico El ácido (R) -2-ter-butoxicarbonilamino-3 , 3-diciclohexil-propiónico (995 mg, 2,82 mmol) se disolvió en CH2C12(30 mi). Se añadió trietilamina (712 mg, 7,04 mmol) y HBTU (1,07 g, 2,81 mmol) seguido de diclorhidrato de 5-aminometil-piridin-2-ilamina (460 mg, 2,32 mmol). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (50 mi) , esta solución se lavó con NaHC03 sat . (1x20 mi), agua (1x20 mi), salmuera (1x20 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash, (sílice), eluyente 3% de MeOH, 97% de CHC13, las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un aceite incoloro identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 872 mg, 1,90 mmol, 81% [M+H] + = 495, 39 C. Ditrifluoroacetato de (R) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3 , 3-diciclohexil-propionamida El éster ter-butílico del ácido { (R) -1- [ ( 6-amino-piridin-S-'ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil}-carbámico (872 mg, 1,90 mmol) se disolvió en TFA (30 mi) . Después de una hora a temperatura ambiente, el solvente se eliminó para dar un aceite anaranjado pálido identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 1,105 g, 1,88 mmol, 99% [M+H]+ = 359,30 D. Ester ter-butílico del ácido ( (S) -1- [ (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etilcarbamoil] -2-metil-butil) -carbámico El ditrifluoroacetato de (R) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3 , 3-diciclohexil-propionamida (90 mg, 0,158 mmol) se disolvió en CH2C12 (20 mi) y DMF (2 mi). Esta solución se enfrió hasta 0. °C. Se añadió Boc-Ile-OH (42 mg, 0,187.mmol) seguido de HOBt (47 mg, 0,31 mmol) y carbodiimida hidrosoluble (35 mg, 0,18 mmol). Después de 15 min, se agregó trietilamina (31 mg, 0,31 mmol). Después de 18 h desde 0 °C hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (50 mi), esta solución se lavó con NaHC03 sat. (1x20 mi) , agua (1x20 mi) , salmuera (1x20 mi) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice) , eluyente 4% de MeOH, 96% de CHC13 las fracciones se combinaron y se evaporaron, al vacío para dar un aceite incoloro identificado como el compuesto del título.
Rendimiento = 73 mg, 0,13 mmpl, 83% [M+H]+ = 572,6 E. Ditrifluoroacetato de { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil}-amida del ácido (S) -2-amino-3-metil-pentanoico Se trató el éster ter-butílico del ácido ( (S) (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2, 2-diciclohexil-etilcarbamoil}-2-metil-butil) -carbámico (65 mg, 0,11 mmol) con TFA (20 mi) . Después de una hora a temperatura ambiente, el solvente se evaporó al vacío para dar un aceite incoloro identificado como el compuesto del título. Se liofilizó en agua para dar un sólido blanco. El residuo luego se purificó por HPLC preparativa (columna 19x250 mm Sunfire C-18) 10 al 90% TFA al' 0,1%/MeC en TFA al 0,l%/H2O durante 35 min a 20 ml/min. Las fracciones e combinaron y se liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título.
Rendimiento 15 mg, 0,021 mmol, 19% [M+H]+ = 472,4 ¾ RM : (270MHz) (CD3OD) 0,95-1,25 (18H, m) , 1,52-1,70 (14H, m) , 3,94 (1H, d, J = 4,2Hz), 4,19-4,27 (2H, m) , 4,58 (1H, d, J = 7,2Hz), 4,90 (5H, s) , 6,98 (1H, d, J = 9,19Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,91 (1H, dd, J = 2,9Hz, 9,2Hz), 8,70-8,90 (1H, m) TABLA 1 Los compuestos se sintetizaron tal como se describió para los Ejemplos 1 a 4 25. 25 TABLA 2 Los compuestos se sintetizaron tal como se describió para los Ejemplos 1 a 7 y 9 y 10 TABLA 3 Los compuestos se sintetizaron tál como se describió para los Ejemplos 1 a 7 y 9 y 10 Ejemplo Estereoquímica Peso Y R1 R8 R9 R10 [WI+HJ+ N.° de Y molar 186 R o? Me H H 443,33 444,3 187 R C9 Me H H 457,34 458,4 480,20, 188 R Me H H 479,19 482,23 450,7, 189 R Me H H 449,14 452,1 TABLA 4 Los compuestos se sintetizaron tal como se describió para los Ejemplos 8 TABLA 5 Los compuestos se sintetizaron tal como se describió para los Ejemplos 1 a 7 y 9 a 11 Ejemplo Peso Y Estereoquímica de Y [M+H]+ N.° molar 214 R 471 ,36 472,4 215 S 455,33 456,35 216 S 505,34 506,36 217 S 471 ,36 472,39 TABLA 6 Los compuestos se sintetizaron tal como se describió para los Ejemplos 1 a 11 Ejemplo 226 [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico A. Trifluoroacetato de [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico El diclorhidrato de (S) -2-amino-N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -propionamida (800 g, 2,11 mmol) se disolvió en CH2C12 (100 mi). Esta solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió ácido 3-metilpirrol-2-carboxílico (264 mg, 2,11 mmol) seguido de HOBt (399 mg, 2,95 mmol) y carbodiimida hidrosoluble (486 mg, 2,53 mmol) . Después de 15 min, se añadió trietilamina (640 g, 0,63 mmol). Después de 18 h desde 0 °C hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 (150 mi) , esta solución se lavó con NaHC03 sat. (1x20 mi), agua (1x50 mi) , salmuera (1x50 mi) , se secó (Na2S0) y se filtró a través de papel PS y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice), eluyente 7% de MeOH, 93% de CHCI3, las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un aceite anaranjado. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna 19x250 mm Sunfire C-18) 10 al 90% TFA al 0,1%/ eCN en TFA al 0 , 1%/H20 durante 35 min a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido rosa pálido identificado como el compuesto del titulo.
Rendimiento = 368 mg, 0,70 mmol, 33% [M+H]+ = 414,22 ¾ RMN: (CD3OD, 400 MHz) 2,30 (3H, s) 2,81-3,25 (2H, m) 4,17-4,35 (2H, m) 4,71 (1H, t, J = 8,0 Hz) 5,25 (4H, br s) 6,00 (1H, s) 6,74-6,78 (1H, m) 7,08-7,14 (3H, m) 7,73-7,77 (2H, m) 8,73-8,79 (1H, m) 10,56 (1H, s) .
TABLA 7 Los compuestos se sintetizaron tal como se describió para el Ejemplo 226 TABLA 8 Los compuestos se sintetizaron tal como se describió para el Ejemplo 226 TABLA 9 Los compuestos se sintetizaron tal como se describió para los Ejemplos 1 a 4 TABLA 10 Los compuestos se sintetizaron tal como se describió para los Ejempl Ejemplo Estereoquímica Peso Y R1 [M+H]+ N.° de Y molar 343 S 487,28 488,61 344 S 405,20 406,49 345 s 419,21 420,53 346 1 7 s 433,23 434,48 347 í s 447,24 448,57 TABLA 11 Los compuestos se sintetizaron tal como se describió para los Ejemplos 1 a 7 y 9 y 10 429 Me H H 473,26 474,53 430 Me H H 445,23 446,49 431 R Me H H 459,24 460,50 432 0 S Me H H 429,50 460,50 TABLA 12 Los compuestos se sintetizaron tal como . se describió para los Ejemplos 1 a 7 y 9 a 11 TABLA 13 Los compuestos se sintetizaron tal como se describió para los Ejemplos 1 a 11 Estereo¬ Ejemplo Peso Y química R2 R11 [M+H]+ N.° molar de Y 435 S OH H 419,29 420,57 436 S Me H 417,31 418,50 437 I 7 s H Me 417,31 418,49 438 s H Me 417,31 418,46 439 s H Me 431 ,33 432,57 TABLA 14 Datos de 1H RMN para los ejemplos 0,75-1,30 (8H, m), 1,65-1,80 (1H, m), 2,80- 2,95 (1H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,25-3,35 CD3OD 270 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 4,15^,35 (2H, m), 4,65-4,80 (1H, m), 4,90-5,10 (3H, m), 6,90- 7,20 (4H, m), 7,70-7,85 (2H, m) 0,70-1,00 (6H, m), 1,10-1,30 (1H, m), 1,60- 1,80 (1H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,65-3,75 (1H, m), CD3OD 270 4,15^,40 (2H, m), 4,50-4,70 (1H, m), 4,80- 5,00 (4H, m), 6,90-7,10 (3H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,65-7,80 (2H, m), 8,70-8,90 (1H, m) 0,48 (3H, t, J = 7,13Hz) 0,65-0,80 (3H, m), 1,00-1,20 (1H, m), 1,55-1,70 (1H, m), 3,00- 3,10 (1H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 3,60-3,80 CD3OD 270 (2H, m), 4,10-4,35 (2H, m), 4,80-^,95 (1H, m), 4,95-5,05 (4H, m), 6,74 (1H, d, J = 9,15Hz), 7,30-7,85 (9H, m), 8,70-8,80 (1H, m) 0,70-0,90 (7H, m), 1,15-1,30 (1H, m), 1,65- 1,80 (1H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), CD3OD 270 4,15-4,35 (2H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 4,90- 5,10 (3H, m), 6,90-7,00 (1H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,35-7,50 (2H, m), 7,70-7,80 (2H, m) 1,34 (3H, d, J = 7,0Hz), 2,65 (3H, s), 2,86-3,01 (1H, m), 3,06-3,19 (1H, m), 3,65-3,76 (1H, m), 4,21-4,30 (2H, m), 4,61-4,72 (1H, m), 4,85 84 CD3OD 400 (4H, s), 6,99 (1H, d, J = 9,3Hz), 7,03-7,07 (1H, m), 7,13-7,20 (2H, m),7,77 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,82-7,85 (1 H, m), 8,72-8,76 (1 H, m) 1,50 (3H, d, J = 6,96Hz), 2,56 (3H, s), 2,96- 3,01 (1H, m), 3,06-3,11 (1H, m), 3,84 (1H, q, J = 6,9Hz), 4,15-4,28 (2H, m), 4,60 (1H, t, J = 85 CD3OD 400 2,0Hz), 4,86 (4H, s), 6,95-6,98 (1H, m), 7,04- 7,07 (1H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 7,74-7,84 (2H, m), 8,56-8,68 (1H, m) 1,45 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,97- 3,03 (1H, m), 3,12-3,18 (1H, m), 4,22-4,28 (2H, m), 4,62-4,68 (1H, m), 8,86 (3H, s), 6,99 86 CD3OD 400 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,05-7,07 (1H, m), 7,13- 7,20 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,95Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2,0, 9,2Hz), 8,31 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,66-8,68 (1H, m) 1,12-1,16 (4H, m), 2,63 (3H ,s), 2,88-2,97 (1H, m), 3,12-3,20 (1H, m), 3,87 (1H, q, J = 4,0 Hz), 87 CD3OD 400 4,22 (2H, s), 4,59-4,66 (1H, m), 5,01 (4H, brs), 6,95-7,01 (3H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 7,69- 7,77 (2H,m) 1,20-1,35 (6H, m), 1,60-1,80 (2H, m), 1,90- 2,10 (1H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 3,15-3,70 118 CD3OD 270 (8H, m), 4,00-4,30 (3H, m), 4,75-4,95 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 9,40Hz), 7,30-7,90 (8H, m), 8,15-8,20 (1H, m), 8,55-8,70 (1H, m) 1,20-1,30 (6H, m), 1,75-1,85 (2H, m),2,03- 2,15 (2H, m), 2,25-2,50 (1H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,07-3,14 (2H, m),3,49-3,70 (2H, m), 119 CD3OD 270 4,17-4,22 (3H, m), 4,61-4,65 (1H, m), 4,90-. 5,10 (1H, m), 6,92-7,02 (3H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,70-7,74 (2H, m), 8,65-8,80 (1H, m) 1,26-1,30 (6H, m), 1,72-1,84 (2H, m), 2,00- 2,09 (1H, m), 2,33-2,41 (1H, m), 2,92-2,98 (1H, m), 3,14-3,27 (2H, m), 3,50-3,63 (2H, m), 120 CD3OD 400 4,23-4,36 (3H, m), 4,67 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,93 (4H, br, s), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,18-7,35 (4H, m), 7,71-7,78 (2H, m) 1,26-1,30 (6H, m), 1,74-1,83 (2H, m), 2,00- 2,08 (1H, m), 2,36-2,40 (3H, m), 2,95-3,00 (1H, m), 3,15-3,26 (2H, m), 3,50-3,64 (2H, m), 121 CD3OD 400 4,14-4,25 (3H, m), 4,68 (1h, t, J = 8,0 Hz), 4,91 (5H ,br, s), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,04-7,16 (4H, m), 7,64-7,79 (2H, m) 1,26-1,30 (6H, m), 1,76-1,84 (2H, m), 2,01- 2,10 (1H, m), 2,37-2,42 (1H, m), 3,09-3,14 (1H, m), 3,20-3,33 (2H, m), 3,50-3,63 (2H, m), 126 CD3OD 400 4,21-4,32 (3H, m), 4,80 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,88 (4H, br, s) 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,28 (2H, m), 7,37-7,47 (1H, m), 7,70 (1H, s) 7,75- 7,83 (1H, m), 8,69 (1H, t, J = 8,0 Hz) 1,07-1,17 (6H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 1,93- 2,00 (1H, m), 2,30-2,35 (1H, m), 2,96-3,04 (1H, m), 3,14-3,21 (2H, m), 3,40-3,52 (2H, m), 127 CD3OD 400 4,04-^,24 (3H, m), 4,65 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,88 (4H, br, s), 6,90 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,05-7,18 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,62-7,73 (2H, m) 1,25-1,30 (6H, m), 1,76-1,89 (2H, m), 2,04- 2,11 (1H, m), 2,37-2,44 (1H, m), 3,14-3,26 (2H, m), 3,31-3,38 (1H, m), 3,50-3,65 (2H, m), 128 CD3OD 400 4,15-4,37 (3H, m), 4,75 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,99 (4H, br, s), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,67-7,71 (2H, m), 7,78 (1 H, dd,J = 8,0, 4,0 Hz) 1,26-1,30 (5H, m), 1,78-1,87 (1H, m), 2,04- 2,09 (1H, m), 2,39-2,44 (1H, m), 3,24-3,33 129 CD3OD 400 (3H, m), 3,44-3,63 (3H, m), 4,24^,35 (3H, m), 4,82-4,89 (7H, m), 6,99 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,77 (1 H, s), 7,84-7,89 (2H, m) 0,97 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,71-1,79 (1H, m), 1,90-2,04 (2H, m), 2,07- 2,23 (1H, m), 2,39-2,48 (1H, m), 2,85-3,04 (4H, m), 3,11-3,21 (2H, m), 3,74-3,79 (1H, m), 133 CD3OD 400 4,13 (1H, t, J = 8,5Hz), 4,18-4,34 (2H, m), 4,65 (1H, dd, J = 6,7,8,85Hz), 4,87 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 9,4Hz), 7,01-7,05 (1H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 10,1Hz), 7,78-7,81 (1H, m), 8,73-8,76 (1H, m) 1,70-1,80 (1H, m), ,1,81-2,00 (1H, m), 2,05- 2,20 (1H, m), 2,30-2,50 (1H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 3,10-3,40 (6H, m), 3,70-3,85 (1H, m), 135 CD3OD 400 3,95-4,00 (1H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,20- 4,50 (3H, m), 4,60^4,70 (1H, m), 6,90-7,10 (1H, m),7,11-7,30 (1H, m), 7,65-7,75 (1H, m), 7,80-7,90 (1H, m), 8,65-8,80 (1H, m) 1,27 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,71-1,80 (1H, m), 1,83-1,94 (1H, m), 2,07-2,17 (1H, m), 2,37- 2,44 (1H, m), 2,89-2,98 (2H, m), 3,07-3,32 136 CD3OD 400 (6H, m), 3,66-3,72 (1H, m), 4,09 (1H, t, J = 8,4Hz), 4,15-4,36 (2H, m), 4,63-4,67 (1H, m), 6,95-7,09 (3H, m), 7,22-7,30 (2H, m), 7,72- 7,86 (2H, m), 8,69-8,72 (1 H, m) 2,87-2,98 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,04-3,15 (2H, m), 3,20-3,26 (1H, m), 4,16-4,18 (2H, m), 4,20^,34 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 15,4Hz), 149 CD3OD 400 4,57 (1H, d, J = 15,5Hz), 4,65 (1H, dd, J = 7,05, 8,61Hz), 4,86 (4H, s), 6,97 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,04-7,07 (1H, m), 7,12-7,36 (4H, m), 7,74- 7,79 (2H, m), 8,72-8,75 (2H, m) 1,28-1,30 (6H, m), 2,75 (3H, s), 2,89-2,97 (2H, m), 3,07-3,30 (2H, m), 3,40-3,45 (1H, m), 3,83-3,95 (2H, m), 4,12-4,27 (2H, m), 4,65 150 CD3OD 270 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,95 (2H, br, s), 6,93-6,96 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,71 (2H, br, s) 1,25-1,50 (9H, m), 2,59 (3H, s), 2,85-3,15 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,75-3,95 (2H, m), 151 CD3OD 270 4,05^,35 (2H, m), 4,55-4,70 (1H, m), 4,90- 5,10 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,60-7,75 (2H, m) 2,79 (3H, s), 2,85-3,30 (3H, m), 3,80-3,95 (2H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 152 CD3OD 270 4,90-5,10 (1H, m), 6,90-7,00 (1H, m), 7,10- 7,20 (1H, m), 7,30-7,50 (8H, m), 7,60-7,80 (2H,m), 8,60-8,80 (1H,m) 0,43-0,54 (1H, m), 0,58-0,65 (6H, m), 0,97- 1,10 (1H, m), 1,78-1,83 (1H, m), 2,64 (6H, s), 2,66-2,72 (1H, m), 2,89-2,99 (2H, m), 3,45- 178 CD3OD 400 3,53 (2H, m), 3,96-4,08 (2H, m), 4,31-4,37 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 9,4Hz), 6,86-6,88 (1H, m), 6,93-7,00 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,1, 9,2Hz), 8,51-8,59 (2H, m) 1,07 (9H, s), 3,00 (6H, s), 3,08-3,17 (2H, m), 3,62 (1H, s), 4,21^,29 (2H, m), 4,52-4,58 (1H, 179 CD3OD 400 m), 4,86 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,06- 7,09 (1H, m), 7,14-7,21 (2H, m), 7,76-7,79 (2H, m), 8,74-8,77 (1H, m), 8,94-8,96 (1H, m) 1,32 (6H, d, J = 8,0 Hz), 2,62-2,68 (5H, m), 2,84-2,95 (2H, m), 3,11-3,16 (2H, m), 3,81- 3,86 (2H, m), 4,23 (3H, d, J = 4,0 Hz), 4,59- 180 CD3OD 400 4,66 (2H, m), 6,95-7,04. (3H, m), 7,23-7,27 (2H, m), 7,69-7,77 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 8,70 (1H, t, J = 8,0 Hz) 1,14-1,18 (2H, m), 1,23 (6H, d, J = 6,6Hz), 1,28-1,39 (2H, m), 1,50 (3H, d, J = 6,9Hz), 2,61 (3H, s), 2,85-2,94 (1H, m), 3,11-3,25 (1H, m), 3,91 (1H, t, J = 6,7Hz), 4,18 (1H, d,. J = 181 CD3OD 400 15,1Hz), 4,28 (1H, d, J = 15,1Hz), 4,58-4,78 (1H, m), 4,86 (1H, s), 6,92-6,96 (1H, m), 6,98- 7,04 (2H, m), 7,25-7,28 (2H, m), 7,74-7,78 (2H, m) 0,95-1,23 (10H, m), 1,53-1,76 (16H, m), 2,02- 2,07 (4H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 3,32-3,41 (2H, m), 4,22-4,26 (2H; m), 4,40-4,42 (1H, m), 215 CD3OD 270 4,61 (1H, d, J = 7,0Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2,9Hz, 9,2Hz), 8,70-8,90 (1H, m) 1,11-1,22 (17H, m), 1,56-1,70 (14H, m), 3,81 (1H, s), 4,24-4,29 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 217 CD3OD 270 7,2Hz), 4,86-4,89 (5H, m), 6,99 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,82 (1H, d), 7,93 (1H, dd, J = 2,0Hz, 9,2Hz), 8,60-8,70 (1H, m) 0,98-1,28 (8H, m); 1,52 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,63-1,81 (14H, m), 2,65 (3H, s), 3,93-3,95 (1H, m), 4,17-4,20 (1H, m), 4,28-4,30 (1H, m), 218 CD3OD 270 4,60 (1H, d, J = 7,6Hz), 4,96 (5H, s), 6,98 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,78 (1H, d), 7,919 (1H, dd, J = 1,9Hz, 9,1 Hz), 8,70-8,80 (1H, m) 0,97-1,28 (18H, m), 1,54-1,70 (14H, m),2,59 (3H, s), 3,3 (1H, d, J = 4,7Hz), 4,23-4,29 (2H, 219 CD3OD 270 m), 4,58 (1H, d, J = 7,7Hz), 4,90 (4H, s), 6,98 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,91 (1H, dd, J = 2,3Hz, 9,2Hz), 8,70-8,90 (1H, m) 0,95-1,23 (8H, .m), 1,52-1,73 (14H, m), 3,29- 3,32 (2H, m), 3,67-3,86 (2H, m), 4,21-4,26 220 CD3OD 270 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 6,4Hz), 4,49 (5H, s), 6,98 (1H, d, J = 9,4Hz), 7,76 (1H, d), 7,89 (1H, dd, J = 2Hz, 9,2Hz), 8,60-8,70 (1H, m) 2,25 (3H, s) 3,16-3,30 (3H, m) 4,17-4,26 (2H, m) 4,68 (1H, t, J = 8,0 Hz) 4,94-4,99 (4H, m) 261 CD3OD 400 6,00-6,01 (1H, m) 6,99-7,01 (3H, m) 7,21-7,25 (2H, m) 7,72-7,75 (2H, m) 10,72 (1H, s) 2,30 (3H, s) 3,26-3,46 (2H, m) 4,30 (2H ,d, J = 4,0 Hz) 4,86 (1H, t, J = 8,0 Hz) 4,91 (4H, br s) 262 CD3OD 400 6,05 (1H, d, J = 4,0 Hz) 6,83 (1H, s) 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz) 7,20-7,27 (2H, m) 7,32-7,46 (2H, m) 7,72-7,77 (2H, m) 10,75 (1H, s) 2,29 (3H, s) 3,12-3,37 (2H, m) 4,22 (2H, d, J = 4,0 Hz) 4,84 (1H, t, J = 8,0 Hz) 4,99-5,08 (5H 263 CD3OD 400 ,m 06,05 (1H, d, J = 4,0 Hz) 6,78-6,85 (1H, m) 6,98-7,07 (1H, m) 7,22-7,24 (1H, m) 7,43 (1H, t, J = 4,0 Hz) 7,75-7,80 (2H, m) 10,76 (1 H, s) 2,32 (3H, s) 3,12-3,19 (2H, m) 4,19^,35 (2H, m) 4,76 (1H, t, J = 4,0 Hz) 4,93 (4H, br s) 6,06 264 CD3OD 400 (1H, s) 6,858 (1H, t, J = 4,0 Hz) 7,00 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz) 7,20-7,29 (1H, m) 7,41-7,48 (2H, m) 7,74-7,78 (2H, m) 10,75 (1 H, br s) 2,30 (3H, s) 3,12-3,31 (2H, m) 4,19^,39 (2H, m) 4,82 (1H, t, J = 4,0 Hz) 5,00 (4H, br s) 6,04 265 CD3OD 400 (1H, d, J = 4,0 Hz) 6,83 (1H, s) 6,98-7,04 (3H, m) 7,08-7,10 (1H, m) 7,25-7,32 (1H, m) 7,72- 7,85 (2H, m) 10,80 (1H,s) 0,93-0,97 (3H, m), 1,32-1,40 (2H, m), 1,53 (3H, d, J = 6,9Hz), 1 ,61-1 ,70 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,83-3,14 (4H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,17- 369 CD3OD 400 4,28 (2H, m), 4,63-4,67 (1H, m), 6,95-7,02 (3H, m), 7,19-7,28 (2H, m), 7,71 (1H, s), 7,74 (1H, dd, J = 9,2, 2,0Hz), 8,69 (1H, t, J = 5,7Hz). 0,99-1,13 (9H, m), 1,27 (3H, d, J = 6,4Hz), 1,37 (1H, s), 2,40-2,53 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,94- 3,00 (1H, m), 3,16-3,21 (1H, m), 3,78-3,79 370 CD3OD 400 (1H, m), 4,27-4,38 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,07 (2H, t, J = 8,6Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,79-7,84 (2H, m), 8,81-8,89 (1H, m). 0,98 (3H, d, J = 6,4Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,2Hz),1,27 (3H, d, J = 6,4Hz), 1,36-1,39 (1H, m), 1,58-1,63 (1H, m), 2,05- 2,13 (1H, m), 2,46-2,49 (1H, m), 2,67 (3H, s), 371 CD3OD 400 2,71-2,75 (1H, m), 2,94-3,00 (1H, m), 3,15- 3,20 (1H, m), 3,79 (1H, s), 4,27-4,36 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,07 (2H, t, J = 8,4Hz), 7,32-7,35 (2H, m), 7,79-7,84 (2H, m), 8,80 (1H.S). 0,99-1,00 (2H, m),1,07 (6H, t, J = 7,24Hz),1,22-1,40 (6H, m), 1,61 (3H, d, J = 6,92Hz), 1,66-1,87 (10H, m), 3,10-3,19 (2H, m, br), 3,21-3,28 (2H, m), 4,13 (1H, dd, J = 385 CD3OD 400 7,37, 13,84Hz), 4,32 (2H, d, J = 5,72Hz), 4,49 (1H, dd, J = 6,08, 9,2Hz), 4,91 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,25 Hz) 7,81 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J = 2,04, 9,16Hz), 8,77-8,80 (1H, m) 0,84-0,95 (2H, m), 1,08-1,29 (4H, m), 1,52- 1,70 (7H, m), 2,88 (6H, s), 3,91 (1H, t, J = 4,3Hz), 3,96-4,04 (2H, m), 4,14-4,24 (2H, m), 386 CD3OD 400 4,35-4,39 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,4Hz), 7,77 (1H, dd, J = 9,2, 2,1 Hz), 8,59 (1H, t, J =5,8Hz). 0,98-1,09 (2H, m), 1,19-1,33 (4H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,66-1,80 (7H, m), 3,00 (3H, s), 3,31-3,37 (2H, m), 4,10-4,17 (3H, m), 4,28- 387 CD3OD 400 4,38 (2H, m), 4,49-4,53 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 9,4Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,91 (1H, dd, J = 9,2, 2,2Hz), 8,72 (1H, t, J = 5,8Hz). 0,99-1,10 (2H, m), 1,21-1,33 (4H, m), 1,39 (3H, d, J = 6,3Hz)', 1,44 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,63-1,84 (7H, m), 2,89 (3H, s), 3,67 (1H,br s), 388 CD3OD 400 4,06-^,16 (3H, m), 4,32 (2H, s), 4,51^,55 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,4Hz), 7,91 (1H, dd, J = 9,2, 2,1Hz), 8,71 (1H, t, J =5,8Hz). 0,94-1,08 (2H, m), 1,18-1,43(161-1, m), 1,65- 1,83'(7H, m), 3,76-3,83 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,26-4,39 (2H, m), 4,47-4,52 (1H, m), 7,04 393 CD3OD 400 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,4Hz), 7,92 (1H, dd, J = 9,1, 2,1Hz), 8,77 (1H, d, J = 7,2Hz), 8,85 (1H, t, J = 5,8Hz). 1, 13-1, 85(31 H, m), 3,77-3,85 (2H, m), 3,97- 4,03 (2H, m), 4,26-4,47 (3H, m), 7,03-7,05 394 CD3OD 400 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,92 (1H, dd, J = 9,2, 2,0Hz), 8,71-8,91 (2H, m). 1,18-1,86 (28H, m), 2,79 (3H, s), 3,56 (1H, s), 4,08-4,13 (1H, m), 4,32 (2H, s), 4,42-4,46 (1H, 395 CD3OD 400 m), 7,04 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,81 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J = 9,2, 2,1 Hz), 8,84-8,91 (1H, m). 1,15-1,85 (19H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,22- 2,31 (1H, m), 2,63-2,72 (1H, m), 2,96-2,97 396 CD3OD 400 (3H, m), 3,25-3,32 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,19-4,45 (4H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,82 (1H, s), 7,91-7,95 (1H, m), 8,84-8,95 (1H, m). 0,98-1,81 (19H, m), 3,04 (6H, s), 3,10-3,16 (1H, m), 3,41-3,45 (1H, m), 3,91-3,97 (1H, m), 4,07-4,13 (1H, m), 4,18-4,26 (1H, m), 4,39- 397 CD3OD 400 4,43 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,28-7,41 (5H, m), 7,84 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J = 9,3, 2,0Hz), 8,56-8,61 (1H, m) 8,79-8,81 (1H, m) . 1,3.3 (3H, d, J = 4,0 Hz) 1,37-1,44 (1H, m) 1,72-1,83 (6H, br m) 2,82-2,97 (3H, m) 3,00- 3,07 (1H, m) 3,23-3,28 (1H, m) 3,47 (1H, br d, CD3OD 400 J = 4,0 Hz) 3,78-3,83 (1H, m) 4,07-4,19 (2H, m) 4,50^,57 (1H, m) 4,81 (3H, br s) 6,87-6,94 (1H, m) 7,12 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz) 7,32-7,38 (2H, m) 7,61-7,67 (2H, m) 1,05 (1H, t, J = 8,0 Hz) 1,39 (4H, d, J = 4,0 Hz) 1,45-1,53 (1H, m) 1,69-1,77 (4H, m) 2,57-2,68 (2H, m) 2,76 (2H, s) 2,79-2,87 (2H, m) 2,97- CD3OD 400 3,07 (1H, m) 3,11-3,23 (2H, m) 3,67-3,78 (1H, m) 4,04^,18 (2H, m) 4,59-4,65 (1H, m) 6,86 (1H, d, J = 12,0 Hz) 7,07-7,77 (1H, m) 7,29- 7,33 (2H, m) 7,62-7,66 (2H, m) 1,47-1,57 (1H, br m) 1,85-2,04 (5H, br m) 2,82-3,10 (3H, m) 3,16-3,22 (1H, m) 3,36-3,37 (1H, m) 3,65 (1H, d, J = 4,0 Hz) 3,83-3,91 (2H, CD3OD 400 m) 4,20-4,32 (2H, m) 4,65^,71 (1H, m) 4,99 (4H, br s) 7,01 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz) 7,22 (1H, dd ,J = 8,0, 4,0 Hz) 7,44-7,48 (2H, m) 7,77-7,82 (2H, m) 1,05 (2H, d, J = 8,0 Hz) 1,24 (3H, d, J = 8,0 Hz) 1,32 (1H, d, J = 4,0 Hz) 1,49-1,72 (6H, br m) 2,95-3,01 (1H, m) 3,15-3,21 (1H, m) 3,26 (1H, 426 CD3OD 400 d, J = 6,4 Hz) 3,36-3,37 (2H, m) 3,75-3,87 (2H, m) 4,14-4,28 (2H, m) 4,71-4,77 (1H, m) 4,98 (2H, s) 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz) 7,21-7,31 (4H, m) 7,75-7,83 (2H, m) 8,79-8,89 (1H, m) 1,01 (6H, dd, J = 6,24, 14,0Hz), 1,34 (3H, s, br), 1,43 (3H, s, br), 1,60 (3H, d, J = J = 6,83Hz), 1,64-1,75 (4H, m), 2,79 (3H, s), 3,57 (1H, s, br), 4,10=4,12 (1H, m),4,26-4,46 (3H, m), 4,91 427 CD3OD 400 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,17 Hz) 7,80 (1H, d, J = 1,4Hz), 7,92 (1H, dd, J = 2,2, 9,28Hz), 8,79- 8,82 (1H,m) 1,19-1,21 (6H, br m) 2,50 (3H, s) 2,95-3,05 (1H, m) 3,11-3,27 (5H, m) 3,33-3,36 (1H, m) 3,89-4,09 (2H, m) 4,19-4,30 (2H, m) 4,68 (1H, 428 CD3OD 400 t, J = 4,0 Hz) 4,94 (2H, br s) 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz) 7,00-7,05 (2H, m) 7,25-7,33 (2H, m) 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz) 8,70 (1H, t, J = 4,0 Hz) TABLA 15 Nombres de los ejemplos.
Ejemplo Nombre N.0.
[ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 12 2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido (S) -2-amino-3-metil-pentanoico (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -3- (4-cloro-fenil) -propionamida (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -3-metil-butiramida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-4-metil-pentanoico (S) -2- (2-amino-acetilamino) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (decahidro-naftalen-l-il) -propionamida (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -propionamida (S) -N- ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (decahidro-naftalen-l-il) -2- (2-metilamino-acetilamino) -propionamida { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ílmetil) -carbamoil] - 2-ciclohexil-etil}-amida del ácido (R)-2-amino- 3-metil-pentanoico { (S) -1- [ (S-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil} -amida del ácido (R)-3-metil-2-metilamino-pentanoico (R) -2-amino-N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftaien-l-il-etil}-3-meti1-butiramida { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil }-amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-2-amino-3-metil-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etil} -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil } -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-o-tolil-etil }-amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3 -metil-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-ciano-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil~pentanoico ·[ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-2-amino-3-metil-pentanoico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-2-il-etil }-amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-2-amino-3 -metil-pentanoic.o [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-'(4-hidroxi-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-2-amino-3-metil-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2 , 4 , 5-trifluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida . del ácido (R)-2-amino-3-metil-pentanoico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-benzo [b] tiofen-3-il-etil}-amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-3-metil-2-metilamino-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoicó [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-hidroxi-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-3-metil-2-metilamino-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2 , 4 , 5-trifluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2- (3 , 5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2-pentafluorofenil-etil} -amida del ácido (R)-3-metil-2-metilamino-pentanoico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2-benzo [b] tiofen-3-il-etil } -amida del ácido (R)- 3-metil-2-metilamino-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2- (4-ter-butil-fenil) -etil] -amida del ácido (R) - 3-metil-2-metilamino-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3-fenil-propionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (S)-tiazolidin-4-carboxílico (S) -2- ( (R) -2-amino-2-fenil-acetilamino) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -propionamida (S) -2- ( (S) -2-amino-2-fenil-acetilamino) -N- (6-amino-p-iridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -propionamida (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3- (4-cloro-fenil) -propionamida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2-metilamino-3-fenil-propionamida (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3 , 3-dimetil-butiramida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2-meti1amino- ropionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1,2,3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , -dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2 , 5-dihidro-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -4 , 4-difluoro-pirrolidin-2-carboxílico (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -4-feni1-butiramida (R.) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3-cic1ohexi1-propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -2- (2-metilamino-acetilamino) -propionamida (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -3- (4-cloro-fenil) -propionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-ca boxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxilico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin^3-ilmetil) -carbamoil] - 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2-naftalen-l-iletil} -amida del ácido (R)-piperidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 76 2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)- piperidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 77 2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)- piperidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 78 2-benzo [b] tiofen-3-il-etil} -amida del ácido (R)- piperidin-2-carboxílico (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3,4- 79 difluoro-fenil) -2- (2-metilamino-acetilamino) - propionamida (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3- 80 ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fénil) - etil] -3-fenil-propionamida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3- 81 ilmetil) carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] - 2-metilamino-3-fenil-propionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 82 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (S) -3-metil-2-metilamino-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 83 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (S) -2-amino-3-metil-pentanoico (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 84 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- meti1amino-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 85 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- metilamino-propionamida N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 86. carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-metil- 2-metilamino-propionamida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 87 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- metilamino-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 88 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- metilamino-propionamida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 89 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -3-metil-2- metilamino-butiramida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 90 2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) - l-metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 91 2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 92 2-naftalen-l-il-etil}-amida del ácido (R)-l- metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 93 2- (4-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l- metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 94 2- (2 , 4, 5-trifluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 95 2-benzo [b] tiofen-3-il-etil} -amida del ácido (R) - l-metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 96 2- (3 , 5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 97 2-pentafluorofenil-etil } -amida del ácido (R) -1- metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 98 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1- metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 99 2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l-. metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 100 2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l- metil-pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 101 2-fenil-etil} -amida del ácido (R) -1-metil- pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 102 2- (4-ter-butil-fenil) -etil] -amida del ácido (R) - l-metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 103 2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1- metil-pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 104 2-o-tolil-etil} -amida del ácido (R)-l-metil- pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 105 2-m-tolil-etil} -amida del ácido (R)-l-metil- pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmet.il) -carbamoil] - 106 2-p-tolil-etil} -amida del ácido (R) -1-metil- pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 107 2- (3-metoxi-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l- metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 108 2- (2-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1- metil-pirrolidin-2-cárboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 109 2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l- metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 110 2- (2 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) - l-metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 111 2- (2-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 112 2-piridin-4-il-etil} -amida del ácido (R) -1- metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 113 2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida del ácido (R)-l- metil-pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 114 2-quinolin-2-il-etil} -amida del ácido (R)-l- metil-pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 115 2-ciclohexil-etil} -amida del ácido (R)-l-metil- pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - ¦ 116 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (S) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 117 2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) - l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 118 2-naftalen-l-il-etil }-amida del ácido (R) -1- isopropil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1-. [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 119 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l- isopropil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 120 2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l- isopropil-pi rolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 121 2-o-tolil-etil}-amida del ácido (R) -1-isopropil- pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 122 2-m-tolil-etil} -amida del ácido (R) -1-isopropil- pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 123 2-p-tolil-etil } -amida del ácido (R) -1-isopropil- pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 124 2- (3-metoxi-fenil) -eti'l] -amida del ácido (R) -1- isopropil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 125 2- (2-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1- isopropil-pirrolidin-2-carboxílico [.(S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 126 2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l- isopropil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 127 2- (2 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) - l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 128 2- (2-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 129 2-piridin-4-il-etil}-amida del ácido (R)-l- isopropil-pirrolidin-2-carboxílico t (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 130 2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida del ácido (R)-l- isopropil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 131 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-etil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 132 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-propil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 133 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-isobutil-pirrolidin-2-carboxílico éster metílico del ácido { (R) -2- [ (S) -1- [ (6- amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4- 134 difluoro-fenil) -etilcarbamoil] -pirrolidin-l-il } - acético ácido { (R) -2- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3- 135 ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) - etilcarbamoil] -pirrolidin-l-il } -acético [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 136 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1- etil-pirrolidin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 137 2-m-tolil-etil } -amida del ácido (R) -1-etil- pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- t (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 138 2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1- etil-pirrolidin-2-carbbxílico' [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 139 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1- propil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 140 2- (3 , 4-difl oro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-bencil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amin"o-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 141 2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) - l-bencil-pirrolidin-2-carbóxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 142 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1- (4-cloro-bencil) -pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 143 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1- (3-cloro-bencil) -pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 144 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-piperidina-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 145 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l- metil-piperidina-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 146 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-isopropil-piperidina-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 147 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1- isopropil-piperidina-2-carboxílico [ (S) -?- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del . ácido 148 (2R, 4R) -4-hidroxi-l-metil-pirrolidin-2- carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2- (3 , -difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 149 (R) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-3- carboxílico (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 150 dicloro-fenil) -2- [2- (isopropil-metil-amino) - acetilamino] -propionamida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 151 carbamoil] -2- (3 , -dicloro-fenil) -etil] -2- ( isopropil-metil-amino) -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- [2- (bencil- 152 metil-amino) -acetilamino] -3- (3 , 4-dicloro-fenil) - propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3,4- 153 dicloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-acetilamino) - propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 154 dicloro-fenil) -2- [2- (isobutil-metil-amino) - acetilamino] -propionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 155 2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)- 2- (isopropil-metil-amino) -3-metil-pentanoico (S) -N- ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 156 difluoro-fenil) -2- [2- (isopropil-metil-amino) - acetilamino] -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 157 difluoro-fenil) -2- (2-diisopropilamino- acetilamino) -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 158 difluoro-fenil) -2- (2-dipropilamino-acetilamino) - 'propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 159 difluoro-fenil) -2- (2-diisobutilamino- acetilamino) -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 160 difluoro-fenil) -2- (2-fenetilamino-acetilamino) - propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3,4- 161 difluoro-fenil) -2- [2- (metil-fenetil-amino) - acetilamino] -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 162 difluoro-fenil) -2-{2- [metil- ( (E) -3-fenil-alil) - amino] -acetilamino} -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2-{2- [ (4- 163 cloro-bencil) -metil-amino] -acetilamino}-3- (3,4- difluoro-fenil) -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2-{2- [ (3- 164 cloro-bencil) -metil-amino] -acetilamino}-3- (3,4- difluoro-fenil) -propionamida (S) -N- ( 6-amino-piridin-3-ilmetil ) -2-{2- [ (2- 165 cloro-bencil) -metil-amino] -acetilamino} -3- (3,4- difluoro-fenil) -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 166 difluoro-fenil) -2- {2- [ (4-metoxi-bencil) -metil- amino] -acetilamino} -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- [2- (butil- 167 metil-amino) -acetilamino] -3- (3 , 4-difluoro- fenil) -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3,4- 168 difluoro-fenil) -2- [2- (isobutil-metil-amino) - acetilamino] -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- [2- 169 (ciclohexilmetil-metil-amino) -acetilamino] -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 170 J difluoro-fenil) -2- (2-piperidin-l-il- acetilamino) -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 171 difluoro-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-acetilamino) - propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 172 difluoro-fenil) -2- (2-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin- 2-il-acetilamino) -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 173 difluoro-fenil) -2- (2-3 , 4-di.hidro-2H-quinolin-l- il-acetilamino) -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 174 difluoro-fenil) -2- [2- (metil-fenil-amino) - acetilamino] -propionamida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 175 carbamoil] -2- (3 , -difluoro-fenil ) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 176 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil ) -etil] -2- ( isopropil-metil-amino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 177 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (isobutil-metil-amino) -propionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 178 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-dimetilamino-3-metil-pentanoico (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 179 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- dimetilamino-3 , 3-dimetil-butiramida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 180 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino)-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 181 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- ( isopropil-metil-amino) -propionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 182 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-2- dimetilamino-3-metil-pentanoico (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 183 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2÷ dimetilamino-3 , 3-dimetil-butiramida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 184 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- isopropilamino-3-fenil-propionamida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 185 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- dimetilamino-3-fenil-propionamida (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin- 186 3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-1- il) -etil] -3-metil-butiramida [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 187 carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] - amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico .
[ (R) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 188 carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (2R) -3-metil-2-meti.lamino-pentanoico [ (R) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 189 carbamoil] -2- (3 , -dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -pirrolidin-2-carboxílico [ (R) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 190 carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (R) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 191 carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (S) -tiazolidin-4-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 192 carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -4 , 4-difluoro-pirrolidin-2-carboxílico (S) -N- [ (R) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3- 193 ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil ) -etil] - 2-metilamino-3-fenil-pro ionamida (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ ( 6-amino-2-metil-piridin- 194 3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil ) - etil] -3- (4-fluoro-fenil) -propionamida (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin- 195 3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3., 4-dicloro-fenil) - etil] -3- (4-cloro-fenil) -propionamida (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin- 196 3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) - etil] -3-piridin-3-i1-propionamida (R) -N- (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -2- 197 ( (S) -2-amino-2-fenil-acetilamino) -3- (3 , 4- dicloro-fenil) -propionamida (S) -2- ( (R) -2-amino-2-ciclohexil-acetilamino) -N- 198 (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- dicloro-fenil) -propionamida (R) -2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin- 199 3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) - etil] -3 , 3-dimetil-butiramida (R) -r2-amino-N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3-ciclohexil-propionamida t (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -piperidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2 , 4-dimetil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2 , 4-dimetil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-2, 4-dimetil-piridin-3-ilmetil) - 208 carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] - amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico { (S) -1- [ (6-amino-5-metil-piridin-3-ilmetil) - 209 carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido (R) -2-amino-3-metil-pentanoico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 210 2- (3 , 4-dicloro-fenil) -étil] -amida del ácido (R) - 1-metansulfonil-pirrolidin-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 211 2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) - 2-metansulfonilamino-3-metil-pentanoico (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 212 carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2- (metansulfonil-metil-amino) -propionamida { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 213 2-benzo [b] tiofen-3-il-etil } -amida del ácido (R) - 2- (metansulfonil-metil-amino) -3-metil-pentanoico { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 214 2 , 2-diciclohexil-etil}-amida del ácido (R) -2- amino-3-metil-pentanoico { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - i 215 2 , 2-diciclohexil-etil}-amida del ácido (S)- pirrolidin-2-carboxílico (S) -2-amino-N-{ (R) -1- [ ( 6-amino-piridin-3- 216 ilmetil) -carbamoil] -2, 2-diciclohexil-etil } -3- fenil-propionamida (S) -2-amino-N-{ (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil } -3,3-dimetil-butiramida (S) -N-{ (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil } -2-metilamino-propionamida { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2 , 2-diciclohexil-etil} -amida del ácido (S)-3-metil-2-metilamino-pentanoico (R) -2- (2-amino-acetilamino) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3 , 3-diciclohexil-propionamida (R) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3,3-diciclohexil-2- (2-metilamino-acetilamino) -propionamida (R) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3 , 3-diciclohexil-2- (2-dimetilamino-acetilamino) -propionamida { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2 , 2-diciclohexil-etil} -amida del ácido (S)-l-metil-pirrolidin-2-carboxílico { (IR, 2R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-hidroxi-2-fenil-etil } -amida del ácido (S) -2-amino-3-metil-pentanoico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 2-fenil-etil }-metil-amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxilico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 227 2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 228 2-naftalen-l-il-etil}-amida del ácido ??-pirrol- 2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 229 · 2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 230 2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3,4, 5-trimetil-lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 231 2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 232 ,2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 233 2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 234 2-m-tolil-etil}-amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH- pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 235 2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 236 2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 237 2-fenil-etil}-amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH- pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - * 238 2-ciclohexil-etil} -amida del ácido 3,5-dimetil- lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 239 2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 240 2- (2-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 241 2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 242 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del cido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 243 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 244 2-o-tolil-etil } -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH- pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 245 2- (2 , 4 , 5-trifluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-atnino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 246 2- (4-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3,.5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 247 2- (4-hidroxi-fenil) -etil] -amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirroÍ-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil).-carbamoil] - 248 2- (2 , 4 , 5-trifluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 249 2- (3 , 5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 250 2-benzo [b]'tiofen-3-il-etil } -amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 251 2-pentafluorofenil-etil } -amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -252 2-bifenil-4-il-etil } -amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 253 2-p-tolil-etil } -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH- pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 254 2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmet.il) -carbamoil] - 255 2- (4-etoxi-fenil) -etil] -amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 256 2- (4-ter-butil-fenil) -etil] -amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carbox lico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 257 2-quinolin-2-il-etil }-amida del ácido 3,5- dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 258 2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 259 2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 4-metil- lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 260 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 4- metil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 261 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3- metil-lH-pirrol-2-carboxilico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 262 2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil- lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 263 2- (2 , 5-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3- rae il-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino- iridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 264 2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3- me il-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 265 2- (2-fl oro-fenil) -etil] -amida del ácido 3- metil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 266 2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil- lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 267 2- (4-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil- lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 268 2-m-tolil-etil } -amida del ácido 3-metil-lH- pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 269 2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3- metil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 270 2- (3 , 5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3- metil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 271 2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3 -metil - lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 272 2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 273 2-ciclohexil-etil}-amida del ácido 3-metil-lH- pirrol-2-carboxílico éster metílico del ácido 5- [ (S) -1- [ (6-amino- piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3- 274 trifluorometil-fenil) -etilcarbamoil] -lH-pirrol- 2-carboxílico ácido 5- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 275 carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) - etilcarbamoil] -lH-pirrol-2-carboxílico ácido 5- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 276 carbamoil] -2- (3-trifluorómetil-fenil) - etilcarbamoil] -4-metil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] - 277 amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2- carboxílico ' { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 278 carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido 3, 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 279 carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-,fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m-tolil-etil }-amida de ácido 3,5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (2-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 1H-imidazol-2-carboxílico [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -cárbamoil] - 288 2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 1H- imidazol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -cárbamoil] - 289 . 2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido 1H- imidazpl-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -cárbamoil] - 290 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 1- metil-lH-imidazol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -cárbamoil] - 291 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 2,5- dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -cárbamoil] - 292 2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido 5-p-tolil- lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -cárbamoil] - 293 2-benzo [b] tiofen-3-il-etil } -amida del ácido 5-p- tolil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -cárbamoil] - 294 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 5- p-tolil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -cárbamoil] - 295 2- (2-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-p- tolil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -cárbamoil] - 296 2- ( , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-p- tolil-lH-pirrol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 297 2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-p- tolil-lH-pirrol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 298 2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido lH-indol- 2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 299 2-naftalen-l-il-etil }-amida del ácido 1H- benzoimidazol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 300 2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido 5-metoxi- lH-indol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 301 2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido 5-fluoro- lH-indol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 302 2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido 5-hidroxi- lH-indol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 303 carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 304 carbamoil] -2-naftalen-l-il-etil } -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 305 carbamoil] -2-naf alen-l-il-etil } -amida del ácido 5-fluoro-lH-indol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 306 2-naftalen-l-il-etil}-amida del ácido 1-metil- lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 307 2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 308 2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 309 carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] - amida del ácido lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 310 carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] - amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 311 2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 1H- indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 312 2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 5- metoxi-lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 313 2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 1H- indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 314 2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 5- metoxi- lH-indol-2-carboxílico [ (R) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 315 carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 316 carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 317 2-m-tolil-etil} -amida del ácido lH-indol-2- carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 318 2-m-tolil-etil}-amida del ácido 5-metoxi-lH- indol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 319 carbamoil] -2-m-tolil-etil} -amida del ácido 1H- indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 320 carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil ) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 321 carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 322 carbamoil] -2- (2-trifluorometil-fenil) -etil] - amida del ácido lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 323 2- (3 , 5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 1H- indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 324 2- (2 , 4, 5-trifluoro-fenil) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 325 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 1H- indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 326 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 5- fluoro- lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 327 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido' 5- metoxi-lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 328 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 1H- benzoimidazol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 329 2-pentafluorofenil-etil } -amida del ácido 1H- indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 330 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 1H- indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 331 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 5- fluoro- lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 332 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 5- metoxi-lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 333 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 1H- benzoimidazol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 334 2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida del ácido 1H- indol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 335 2-benzo [b] iofen-3-il-etil } -amida del ácido 1H- indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 336 carbamoil] -2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida del ácido lH-indol-2-carboxílico [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) - 337 carbamoil] -2- (lH-indol-3-il) -etil] -amida del ácido 5-metoxi- lH-indol-2-carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 338 2-ciclohexil-etil } -amida del ácido 'lH-indol-2- carboxílico { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 339 2-ciclohexil-etil}-amida del ácido (S)-3-metil- 2-metilamino-pentanoico (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 340 carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3-metil- 2-metilamino-butiramida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 341 carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -3-metil-2- metilamino-butiramida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 342 carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -2-metilamino- 3-fenil-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 343 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (ciclohexilmetil-metil-amino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 344 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil ) -etil] -2- dimetilamino-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 345 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (étil- metil-amino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 346 carbamoil] -2- (3 , -difluoro-fenil) -etil] -2- (metil-propil-amino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 347 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (buti1-metil-amino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 348 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -3-metil-butiramida [ (S) -G- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 349 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (S) -2- (isopropil-metil-amino) -3-metil-pentanoico (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 350 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- diisopropi1amino-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 351 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- dimetilamino-3-fenil-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 352 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (etil- meti1-aminó) -3-feni1-propionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 353 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (S) -2- ( isopropil-metil-amino) -3-metil-pentanoico N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 354 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- piperidin-l-il-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 355 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- dietilamino-propionamida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 356 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- pirrolidin-l-il-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 357 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- pirrolidin-l-il-propionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 358 2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-dimetilamino-3-metil-pentanoico (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 359 carbamoil] -2- (3 ,.4-difluoro-fenil) -etil] -2- dimeti1amino-3-meti1-butiramida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 360 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -3- hidroxi-2- (isopropil-metil-amino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 361 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (etil- me il-amino) -3-hidroxi-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 362 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil ) -etil] -2- dietilamino-3-hidroxi-propionamida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 363 carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- dietilamino-3-hidroxi-propionamida éster metílico del ácido (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino- 364 piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro- fenil) -etil] -3-dietilamino-succinámico (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 365 3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2- [2- (2 , 6-dimetil- piperidin-l-il) -acetilamino] -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 366 difluoro-fenil) -2- (2-pirrolidin-l-il- acetilamino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 367 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- (etil- metil-amino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 368 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- (metil- propil-amino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetü) - 369 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- (butil- metil-amino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 370 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -3-metil-butiramida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 371 2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (S)-2- (isopropil-metil-amino) -3-metil-pentanoico (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 372 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- diisopropilamino-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 373 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -3-fenil-propionamida (R) -N- [ (S) -1- t (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 374 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2-piperidin- 1-i1-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 375 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2-piperidin- 1-i1-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 376 carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- dietilamino-propionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 377 2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-2- dimetilamino-3-metil-pentanoico (S) -?- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- [2- (2, 6- 378 dimetil-piperidin-l-il) -acetilamino] -3- (4- fluoro-fenil) -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (4-fluoro- 379 fenil) -2- (2-piperidin-l-il-acetilamino) - propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- (2- 380 dietilamino-acetilamino) -3- (4-fluoro-fenil ) - propionamida (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 381 carbamoil] -2-ciclohexil-etil}-2- (isopropil- metil-amino) -propionamida { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 382 2-ciclohexil-etil} -amida del ácido (S) -l-metil- pirrolidin-2-carboxílico (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 383 carbamoil] -2-ciclohexil-etil } -2- (metil-propil- amino) -propionamida (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 384 carbamoil] -2-ciclohexil-etil } -2- (etil-metil- amino) -propionamida (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 385 carbamoil] -2-ciclohexil-etil } ÷-2- dipropilaminopropionamida (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 386 carbamoil] -2-ciclohexil-etil } -2-dimetilamino-3- hidroxi-propionamida (S) -N-{ (S) -1- t (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 387 carbamoil] -2-ciclohexil-etil } -2- (etil-metil- amino) -3-hidroxi-propionamida (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 388 carbamoil] -2-ciclohexil-etil}-3-hidroxi-2- (isopropil-metil-amino) -propionamida (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 389 carbamoil] -2-ciclohexil-etil }-2-dietilamino-3- idroxi-propionamida (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 390 carbamoil] -2-ciclohexil-etil'} -2-dietilamino- propionamida (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 391 carbamoil] -2-ciclohexil-etil} -2-dimetilamino- propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3-ciclohexil- 392 2- [2- (2 , 6-dimetil-piperidin-l-il) -acetilamino] - propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3-ciclohexil- 393 2- (2-diisopropilamino-acetilamino) -propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (decahidro- 394 naftalen-l-il) -2- (2-diisopropilamino- acetilamino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amiiio-piridin-3-ilmetil) - 395 carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 396 2- (decahidro-naf alen-l-il) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico .
(R) -N- [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmet.il) - 397 carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etií] -2- dimetilamino-3-fenil-propionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 398 2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) - 2-dime i1amino-3-meti1-pentanoico (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 399 carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2- dimetilamino-3-metil-butiramida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 400 carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2- dime ilamino-3-fenil-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 401 carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 402 carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2- piperidin-l-il-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 403 carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2- piperidin-l-il-propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4- 404 dicloro-fenil) -2- (2-piperidin-l-il-acetilamino) - propionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -405 2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-2- dimetilamino-3-metil-pentanoico (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 406 carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -2- dimetilamino-3-metil-butiramida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 407 carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -2- dimetilamino-3-fenil-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 408 carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -2- (etil- metil-amino) -propionamida < (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 409 carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -2- (isopropil- metil-amino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3,-ilmetil) - 410 carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -2- dietilamino-propionamida N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 411 carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -2-piperidin- 1-i1-propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3-cloro- 412 fenil) -2- (2-piperidin-l-il-acetilamino) - propionamida (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 413- carbamoil] -2-m-tolil-etil}-2- (etil-metil-amino) - propionamida (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 414 carbamoil] -2-m-tolil-etil }-2- (isopropil-metil- amino) -propionamida (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 415 carbamoil] -2-m-tolil-etil }-2-dietilamino- propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 416 carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -2- (etil-metil-amino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 417 carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -2- ( isopropil-metil-amino) -propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 418 carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -2- dietilamino-propionamida N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 419 carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -2- piperidin-l-il-propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- (2- 420 piperidin-l-il-acetilamino) -3- (3-trifluorometil- fenil) -propionamida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 421 carbamoil] -2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -2- piperidin-l-il-propionamida (S) -N- [ (S) -1- t (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 422 carbamoil] -2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -2- piperidin-l-il-propionamida (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -2- (2- 423 piperidin-l-il-acetilamino) -3- (4-trifluorómetil- fenil) -propionamida [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] - 424 2- (3 , 5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-dimetilamino-3-metil-pentanoico N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 425 carbamoil] -2- (3 , 5-difluoro-fenil ) -etil] -2- piperidin-l-il-propionamida (S) -N- ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (4-cloro- 426 fenil) -2- [2- (2 , 6-dimetil-piperidin-l-il) - acetilamino] -propionamida (S) -2- [ (S) -2- (isopropil-metil-amino) - 427 propionilamino] -4-metil-pentanoico (6-amino- piridin-3-ilmetil) -amida (S) -N- (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetll) -2- (2- 428 dietilamino-acetilamino) -3- (4-fluoro-fenil) - propionamida (S) -N- (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -3- 429 (3 , 4-difluoro-fenil) -2- [2- (2 , 6-dimetil- piperidin-l-il) -acetilamino] -propionamida (S) -N- (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -3- 430 (3 , 4-difluoro-fenil) -2- (2-piperidin-l-il- acetilamino) -propionamida (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3- 431 ilmetil) -carbamoil] -2- (3', 4-difluoro-fenil) - etil] -2-piperidin-1-i1-propionamida (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-432 ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) - etil] -2-piperidin-l-il-propionamida (S) -N-{ (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 433 carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil}-2- (isopropil- metil-amino) -propionamida (S) -N-{ (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 434 carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil } -2- dimetilamino-propionamida (S) -N-{ (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 435 carbamoil] -2-ciclohexil-2-hidroxi-etil }-2- ( isopropi1-meti1-amino) -propionamida (R) -N- ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -3-ciclohexil- 436 2- [ (S) -2- (isopropil-metil-amino) - propionilamino] -butiramida (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 437 carbamoil] -2-ciclohexil-etil}-2- (isopropil- metil-amino) -N-meti1-propionamida S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 438 carbamoil] -2-ciclohexil-etil } -2-dietilamino-N- me il-propionamida (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) - 439 carbamoil] -2-ciclohexil-etil } -2-dipropilamino- propionamida Métodos biológicos La capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para inhibir LK1 se puede determinar usando los siguientes ensayos biológicos : Determinación de IC50 para KLK1 Se determinó la capacidad de inhibición de KLK1 in vitro usando métodos publicados estándar (ver, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025) . Se incubó KLK1 humano (Callbiochem) a 37 °C con el sustrato fluorogénico H-DVal-Leu-Arg-AFC y diversas concentraciones del compuesto de ensayo. Se determinó la actividad enzimática residual (velocidad inicial de reacción) midiendo el cambio de la absorbancia óptica a 410 nm y el valor de IC50 para el compuesto de ensayo.
Determinación de la selectividad enzimática Los compuestos seleccionados luego se controlaron en cuanto a la actividad de inhibición contrá otras serina proteasas de tipo tripsina usando la enzima y el sustrato cromogénico apropiados (Chromogenix AB) . Se ensayó la actividad contra las siguientes enzimas humanas (sustrato entre paréntesis) : calicreína plasmática (S-2302) , trombina (S-2238) , plasmina (S-2390) y tripsina (S-2222) . La enzima se incubó a 37 °C con el sustrato cromogénico. Se determinó la actividad enzimática residual (velocidad inicial de reacción) midiendo el cambio de la absorbancia óptica a 405 nm..
Los datos adquiridos de estos ensayos se muestran en las siguientes Tablas 16 y 17: TABLA 16 (actividad in vitro) TABLA 17 (datos de selectividad) Ejemplo IC50 (nM) N.° Plasma Trombina Tripsina Plasmlta calicreína 1 >10000 > 10000 >10000 > 10000 2 >10000 > 10000 > 10000 >10000 3 >10000 > 10000 > 10000 >10000 4 >10000 >10000 > 10000 >10000 5 >10000 > 10000 >10000 >10000 11 >10000 > 10000 > 10000 > 10000 13 > 10000 >10000 > 10000 >10000 20 >10000 >10000 >10000 > 10000 25 >10000 >10000 >10000 > 10000 26 > 10000 >10000 >10000 > 10000 27 >10000 > 10000 >10000 > 0000 29 >10000 > 10000 >10000 >10000 30 > 10000 >10000 >10000 > 10000 54 > 10000 >10000 >10000 > 10000 55 >10000 >10000 >10000 > 10000 59 >10000 >10000 >10000 > 10000 60 >10000 >10000 >10000 > 10000 61 >10000 > 10000 >10000 > 10000 62 >10000 > 10000 >10000 >10000 90 >10000 >10000 >10000 > 10000 91 >10000 > 10000 >10000 >10000 Ejemplo IC50 (nM) N.° Plasma Trombina Tripsina Plasmita calicreína 92 > 10000 > 10000 > 10000 >10000 213 >10000 >10000 >10000 >10000 131 0000 >10000 >10000 > 10000 145 >10000 > 10000 >10000 > 10000 157 > 10000 , > 10000 >10000 > 10000 176 >10000 >10000 >10000 >10000 226 >10000 >10000 >10000 > 10000 227 >10000 >10000 >10000 > 10000 228 >10000 > 10000 >10000 >10000 229 >10000 >10000 >10000 >10000 231 >10000 >10000 >10000 >10000 232 >10000 >10000 >10000 >10000 233 >10000 > 10000 >10000 > 10000 234 >10000 > 10000 >10000 > 10000 235 >10000 > 10000 >10000 >10000 242 > 0000 >10000 >10000 > 10000 243 >10000 > 10000 >10000 >10000 277 >10000 >10000 >10000 > 10000 355 >10000 > 10000 >10000 > 10000 365 >10000 >10000 >10000 > 10000 381 >10000 > 10000 >10000 > 10000 390 >10000 >10000 >10000 > 10000 398 >10000 >10000 >10000 > 10000 Ejemplo ICso (nM) N.° Plasma Trombina Tripsina Plasmita caiicreína 400 >10000 >10000 >10000 >10000 437 >10000 >10000 >10000 >10000

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (i) caracterizado porque: R1 y R2 están seleccionados, de modo independiente, de H, OH, alquilo (Ci-Ci0) , alcoxi (Ci-C¿) , alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-Ci0) , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (Ci-C4)- y heteroarilalquilo (Ci-C4)-; R3 está seleccionado de H, alquilo (C1-C10) y alquenilo (C2-C6) ; R4 y R5 están seleccionados de H, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4)-y heteroarilalquilo (C1-C4)-; R6 y R7 están seleccionados de H, alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2_C6) , cicloalquilo (C3-C10) , · heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4)-, arilalquenilo (C2-C4)-, heteroarilalquilo (C1-C4)-, S02alquilo (Cx-C6) , -S02arilo y -S02arilalquilo (Cx-C4) ; o Re y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de 4-7 miembros que contiene N, que opcionalmente contiene otro heteroatomo seleccionado de N, O Y S, y que está opcionalmente sustituido con 1 6 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , halo, CN e hidroxilo, dicho anillo que contiene N también puede estar opcionalmente fusionado con un grupo arilo; o R4 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 4-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene N, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , halo, CN e hidroxilo; o R5 está ausente y R4 y Rs junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo aromático mono- o bicíclico que contiene N de 5 , 6, 9 ó 10 miembros, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que está opcionalmente sustituido en el carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Cx-C6) , halo, CN, arilo, COOR14 e hidroxilo; o R4 y Rs pueden formar juntos un grupo de acuerdo con la fórmula II o la fórmula III: (II) (III) R8, R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H, alquilo (C1-C10) , halo, hidroxilo y alcoxi (Cx-Cg) ; R11 está seleccionado de . H y alquilo (Ci-C6) ; R12 está seleccionado de H y alquilo (Ci-C6) ; R13 está seleccionado de H, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , OH, CN, CF3, COOR14, halo y NR14R15 ; R14 y R15 están seleccionados, de modo independiente, de H y alquilo. (Ci-C6) ; f y g están seleccionados, de modo independiente, de 0, 1, 2 y 3, de modo que f + g = l, 2 ó 3; h está seleccionado de 1 y 2; en donde: alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes .seleccionados, de modo independiente, de cicloalquilo (C3-Ci0) , alcoxi (Ci-C6) , OH, CN, CF3, COOR14, halo y NR14R15; alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de cicloalquilo (C3-Ci0) , alcoxi (Ci-C6) , OH, CN, CF3 , COOR14, halo y NR14R15; alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de cicloalquilo (C3-Cio) , OH, CN, CF3, COOR14, halo y NR14R15; cicloalquilo es un anillo hidrocarbonado mono- o bicíclico no aromático, opcionalmente fusionado con un grupo arilo, en donde dicho anillo cicloalquilo contiene opcionalmente, de ser posible, hasta dos enlaces dobles; y en donde, salvo que se establezca otra cosa, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 6 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (C1-C6) , alcoxi (Ci-Cs) , OH, CN, CF3, COOR14 , halo y NR1 R15; heterocicloalquilo es un anillo mono- o biciclico no aromático de 3 a 10 miembros unido a C o unido a N, en donde dicho anillo heterocicloalquilo contiene, de ser posible, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de N, NR14, S(0)q y O; y dicho anillo heterocicloalquilo contiene opcionalmente, de ser posible, 1 ó 2 enlaces dobles, y está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci-C6) , OH, CN, CF3, halo, COOR14, NR1 R15 y arilo; arilo es un sistema de anillos aromáticos individuales o fusionados que contiene 6 ó 10 átomos de carbono; en donde, salvo que se establezca otra cosa, cada. aparición de arilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , OH, halo, CN, COOR14, CF3 y NR1 R15 ; heteroarilo es un anillo aromático mono- o biciclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de N y, opcionalmente, un átomo de NR14, o un átomo de NR14 y un átomo de S o de O, o un átomo de S, o un átomo de 0; en donde, salvo que se establezca otra cosa, dicho heteroarilo puede . estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Cx-C6) , OH, halo, CN, C00R14, CF3 y NR1 R15 q es 0, 1 ó 2; y sus tautómeros, estereoisómeros , sales y solvatos farmacéuticamente aceptables . 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o uno de sus tautómeros, estereoisómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R1 está seleccionado de alquilo (Ci-Ci0) , cicloalquilo (C3-' Cío) , arilo, heteroarilo y arilalquilo (Ci-Cj- y R2 está seleccionado de H, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (d-C6) , OH, cicloalquilo (C3-Ci0) y arilo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o uno de sus tautómeros, estereoisómeros, sales . o solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R4 está seleccionado de alquilo (Ci-Ci0) , cicloalquilo (C3-C10) , arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (Cx-C4) - y arilalquilo (Cx-C4)- y R5 está, seleccionado de H y alquilo (Cx-C6) . . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o uno de sus tautómeros, estereoisómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: R4 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 4-7 miembros que contiene N, que opcionalmente contiene un enlace doble de carbono-carbono, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N, O y S, y está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo ( Ci-C6 ) , alcoxi ( Ci-C6 ) , halo, CN e hidroxilo; o R5 está ausente y R4 y R6 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo aromático con N mono- o bicíclico de 5 , 6 ó 9 miembros, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N y O, y que está opcionalmente sustituido en el carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados , de modo independiente, de alquilo 14 ( Ci-C6 ) , alcoxi ( Cu -Ce ) , halo, arilo, COOR hidroxilo; o R4 y Rs pueden formar juntos un grupo acuerdo con la fórmula II o la fórmula III: (II) (III) en donde R13 es H y f y g están seleccionados, de modo independiente, de 0 , 1, 2 y 3, de modo que f + g = 1, 2 ó 3; y h está seleccionado de 1 y 2. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o uno de sus tautómeros, estereoisómeros , sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R6 est seleccionado de H y alquilo (Ci-C6) , y R7 está seleccionado de H, alquilo (Ci-Cio) , cicloalquilo (C3-Ci0) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (Cx-C )-, arilalquenilo (C2-C4)-, heteroarilalquilo (C1-C4)-, -S02alquilo (Ci-C6) y -S02arilo. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o uno de sus tautómeros, estereoisómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo con N de 5-6 miembros, que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , halo, CN e hidroxilo, dicho anillo que contiene N también puede estar opcionalmente fusionado con un grupo arilo. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o uno de sus tautómeros, estereoisómeros , sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R8, R9 y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H, alquilo (Ci-Ci0) y halógeno, y R11 y R12 son H. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque está seleccionado de: { (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-naftalen-1-il-etil } -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-cloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -3-metil-2-metilamino-pentanoico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,5-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-pirrolidin-2 carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-isopropil pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ ( 6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-isopropil-pirrolidin-2 carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del . ácido (R) -1-etil pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l-propil pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -1-isobutil pirrolidin-2-carboxílico,- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-etil-pirrolidin-2 carboxílico; (S) -N- (6-amino-piridin-3-ilmetil) -3- (3 , 4-difluoro-fenil) -2 (2-diisopropilamino-acetilamino) -propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l-metil- piperidina-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -l-metil-piperidina-2 carboxílico; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; . [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-dimetilamino-3 metil-pentanoico; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-(3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-3 , 3-dimetil-butiramida; [ (S) -1- [ ( 6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l-metil . r pirrolidin-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido (R)-l-metil pirrolidin-2-carboxílico; { (R) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2 , 2-diciclohexil-etil} -amida del ácido (S) -1-metil-pirrolidin 2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2 carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; • [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (4-fluoro-fenil) -etil] -amida del ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; [ (S) -1- [ (6-amino-2-metil-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amida del ácido 3,5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -3-metil-2-metilamino-butiramida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2- (etil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -2-dietilamino-propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-ciclohexil-etil } -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-'ciclohexil-etil} -2-dietilamino-propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (decahidro-naftalen-l-il) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) - propionamida; [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3,4- dicloro-fenil) -etil] -amida del ácido (R) -2-dimetilamino-3- metil-pentanoico ; (R) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2-dimetilamino-3-metil- butiramida,-' (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) - propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3- cloro-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N-{ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2-m- tolil-etil } -2- (isopropil-metil-amino) -propionamida; (S) -N- [ (S) -1- [ (6-amino-piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -2- (3- trifluorometil-fenil) -etil] -2- (isopropil-metil-amino) - propionamida; y sus tautómeros, estereoisómeros , sales y solvatos f rmacéuticamente aceptables . 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o uno de sus tautómeros, estereoisómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se usa en terapia. 10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o uno de sus 5 tautómeros, estereoisómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición patológica en la que está implicada la actividad de KLK1. 10. 11. Un método de tratamiento de una enfermedad o condición patológica en la que está implicada la actividad de KLK1, caracterizado porque comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 8, o uno de sus tautómeros, estereoisómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables . 12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 o el método de acuerdo con la reivindicación 11, 20 caracterizado porque la enfermedad o condición patológica en la que está implicada la actividad de KLK1 está seleccionada de un trastorno o condición patológica inflamatoria o respiratoria seleccionada de asma (alérgica y no alérgica) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica 25 (EPOC) , rinitis alérgica (fiebre del heno) , tos, exacerbaciones resultantes de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , esclerosis múltiple, artritis, artritis reumatoidea, artritis osteopática, osteoartritis , rinitis, sinusitis, enfermedad de intestino inflamatorio (como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , diabetes inmunomediada, pancreatitis aguda y cistitis intersticial, conjuntivitis, enfermedad periodontal, inflamación de próstata crónica, parotitis recurrente crónica, trastornos cutáneos inflamatorios (por ejemplo, psoriasis, eczema) y SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) ; espasmo de la musculatura lisa (por ejemplo, asma, angina) , RDS (síndrome de distrés respiratorio) , rinoconjuntivitis, rinorrea, urticaria o un trastorno neoplásico. 13. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 o el método de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad o condición patológica en la que está implicada la actividad de KLK1 está seleccionada de asma (alérgica y no alérgica) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , rinitis alérgica (fiebre del heno) , tos, exacerbaciones resultantes de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , 14.. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 o el método de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad o condición patológica en la que está implicada la actividad de KLK1 está seleccionada de asma (alérgica y no alérgica) y tos. 15. Una. composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o uno de sus tautómeros, estereoisómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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