JP2023518948A - アンギオテンシンｉｉに関連する疾患、障害又は状態の治療及び／又は予防に有用な新規化合物 - Google Patents

アンギオテンシンｉｉに関連する疾患、障害又は状態の治療及び／又は予防に有用な新規化合物 Download PDF

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Abstract

本開示は、式Ｉの化合物、並びにペプチドアンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害及び／又は状態の治療におけるそれらの有用性に関する。【化１】JPEG2023518948000091.jpg71165【選択図】図１０

Description

本開示は、新規化合物、ペプチドアンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害及び／若しくは状態の治療及び／又は予防に有用な医薬品としてのそれらの使用、並びにそのような化合物を調製するためのプロセスに関する。
レニン－アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は、血圧、体液と電解質のバランス、及び全身の血管抵抗を調節するホルモン系である。レニン－アンギオテンシン系（ＲＡＳ）には、アンギオテンシノーゲン（ＡＧＴ）、レニン、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）、アンギオテンシンＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）、並びに２つのＡｎｇ ＩＩ受容体ＡＴ１及びＡＴ２が含まれる。アンギオテンシノーゲンは、４５２個のアミノ酸を有するタンパク質であり、酵素レニンによって切断されてペプチドであるアンギオテンシノーゲンＩ（Ａｎｇ Ｉ）を生成し、次いで、これは、アンギオテンシン変換酵素ＡＣＥによってＡｎｇ ＩＩに切断される。Ａｎｇ ＩＩは、受容体ＡＴ１及びＡＴ２を活性化させることによりアゴニストとして作用し、それによって生理学的及び病態生理学的状態を調節する。重要なことに、Ａｎｇ ＩＩは、ＡＴ１受容体によって媒介される強力な高血圧効果を提供し、多くの心血管機能を調節する。
レニン－アンギオテンシン系（ＲＡＳ）におけるＡＣＥ及びレニン酵素の中心的な役割は、構造に基づく薬物設計の出発点であり、これらの酵素を阻害する医薬品が生み出された。ＡＴ１受容体に選択的拮抗薬として作用する医薬品Ｌｏｓａｒｔａｎが、１９９５年に市場に導入され、バルサルタン、カンデサルタン及びイルベサルタンなどの他の多くの「サルタン」薬が続いた。レニン阻害薬アリスキレンが、２００７年に米国で高血圧の治療のために承認された。
また、ＡＴ２受容体で選択的に作用するアゴニストが、レニン－アンギオテンシン系（ＲＡＳ）に関連する障害の治療に使用され得ること、ＡＴ２受容体の活性化が、ＡＴ１受容体によって媒介される効果とは反対の効果を持つ場合が多いことも提案されている。ＡＴ１受容体は、人体のほとんどの臓器で発現されるが、ＡＴ２受容体は、胎児の組織で発見されており、出生後に発現が大幅に低下する。しかしながら、ＡＴ２受容体の発現は、心不全、腎不全、心筋梗塞、脳病変、血管損傷及び創傷治癒などの病的状態で上方調節される。
ＡＴ２受容体は、アポトーシス及び細胞増殖の阻害にも関与していることが示されている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２０００；５２：４１５－４７２）。
ＷＯ０２／０９６８８３は、ＡＴ２受容体における選択的アゴニストとして有用な三環式化合物を開示している。化合物は、イミダゾール部分を含み得る。化合物は、消化不良、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）及び多臓器不全（ＭＯＦ）などの胃腸状態（例えば、国際特許出願第９９／４３３３９号を参照）、並びに心血管疾患の治療に使用され得る。
ＥＰ０５１２６７５ Ａ１は、メチレンを介して新規置換フェニルチオフェン又はフェニルフラン誘導体に結合した置換イミダゾールが、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストであり、高血圧及びうっ血性心不全の治療に有用であることを開示している。
ＤＥ１０ ２０１２ ００４ ５８９ Ａ１は、神経変性疾患、好ましくは、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症の治療に有用な新規アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニストを開示している。
米国特許出願第２００４／０１６７１７６号は、アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニストとして有用な三環式複素環の調製を記載している。
ヒト肝ミクロソームにおいて安定性が改善されたＡＴ２受容体リガンドの合成のためのエステル交換法は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１８；２８：５１９－５２２に記載されている。
Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２０１８；３８：６０２－６２４は、小分子ＡＴ２受容体アゴニストを開示している。選択的小分子ＡＴ２受容体アゴニスト化合物２１ Ｃ２１の発見について記載されている（国際特許出願第２００２／０９６８８３号も参照）。現在、Ｃ２１が、ＩＰＦを含むＡＴ２受容体関連疾患の治療のために臨床開発中である（例えば、国際特許出願第２０１６／１３９４７５号を参照）。
Ｃ２１は、とりわけ、脳卒中、脊髄損傷、鎌状赤血球症、筋ジストロフィー、がん治療関連の心臓毒性、末梢神経障害、及び全身性硬化症の治療において潜在的に有用であることも示されている（例えば、国際特許出願第２００４／０４６１４１号、同第２０１６／０９２３２９号、同第２０１６／１０７８７９号、同第２０１６／１３９４７５号、同第２０１７／２２１０１２号、同第２０１９／００８３９３号、及び米国特許出願第２０１２／０３５２３２号を参照）。
化合物Ｃ２１は、ＣＹＰファミリーからの一連の酸化酵素を阻害することが報告されており、Ｃ２１のイミダゾール環をメチル基又はトリフルオロメチル基で置換すると、ＣＹＰ３Ａ４及び２Ｃ９の阻害レベルが低下することが報告されている。更に、Ｃ２１の小さな構造変更により、選択的ＡＴ２受容体アゴニストから選択的ＡＴ２受容体アンタゴニストＣ３８／Ｍ１３２に変換された。
Figure 2023518948000002
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は、例えば、医薬品などの様々な化合物のクリアランスに重要である、哺乳類に存在する酵素のファミリーである。したがって、望ましくない副作用を避けるために、様々なＣＹＰとの薬物相互作用を考慮することが重要である。ＣＹＰ阻害程度が大きすぎると、医薬品としての化合物の有用性に潜在的に悪影響を及ぼし得る。
ＣＹＰ阻害が低減された選択的ＡＴ２受容体アゴニストは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０；１８：４５７０－４５９０に記載されている。
アンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害若しくは状態を治療及び／又は予防するためのＡＴ２受容体アゴニストとして作用する小分子などの薬学的に活性な化合物が、依然として必要とされている。特に、１つ以上のＣＹＰの許容レベルのＣＹＰ阻害を示すような医薬品が必要とされている。
本開示は、アンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害若しくは状態を治療及び／又は予防するためのＡＴ２受容体アゴニストとして作用する小分子などの医薬品を提供する。当該医薬品は、１つ以上のＣＹＰの許容レベルのＣＹＰ阻害を示し得る。
更に、本開示は、１つ以上のＣＹＰの許容レベルのＣＹＰ阻害を示す、選択的ＡＴ２受容体アゴニストとして作用する小分子などの医薬品を提供する。
この点において、式Ｉ：
Figure 2023518948000003
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式Ｉの化合物において、
Ｒ１が、
Ｈ、
ＯＲ６、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、チアゾール、オキサゾール及びピラゾールからなる群から選択される０、１若しくは２個の置換基で置換された（すなわち、任意選択的に、１若しくは２個の置換基で置換された）Ｃ２～Ｃ６アルキル、
ＯＲ６、ＳＲ７及びＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される０、１若しくは２個の置換基で置換された（すなわち、任意選択的に、１若しくは２個の置換基で置換された）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、
チアゾール、
フェニル部分が、ＯＲ６、ＳＲ７及びＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される０、１若しくは２個の置換基で置換されている（すなわち、任意選択的に、１若しくは２個の置換基で置換されている）ベンジル、又は
（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１０を表し、
Ｒ２が、
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
ＯＲ６、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、チアゾール、オキサゾール及びピラゾールからなる群から選択される０、１若しくは２個の置換基で置換された（すなわち、任意選択的に、１若しくは２個の置換基で置換された）Ｃ２～Ｃ６アルキル、
ＯＲ６、ＳＲ７及びＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される０、１若しくは２個の置換基で置換された（すなわち、任意選択的に、１若しくは２個の置換基で置換された）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、
フェニル部分が、ＯＲ６、ＳＲ７及びＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される０、１若しくは２個の置換基で置換されている（すなわち、任意選択的に、１若しくは２個の置換基で置換されている）ベンジル、又は
（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１０を表し、
ただし、Ｒ１及びＲ２が、両方Ｈになることはなく、
Ｒ３が、
Ｈ、
ハロゲン、又は
Ｆ及びＣｌからなる群から選択される０、１、２若しくは３個のハロゲンで置換された（すなわち、任意選択的に、１、２若しくは３個のハロゲンで置換された）Ｃ１～Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ４及びＲ５が、独立して、０、１、２若しくは３個のＦで置換された（すなわち、任意選択的に、１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換された）Ｃ１～Ｃ６アルキルを表し、
Ｘが、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、
Ｙが、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、
ただし、
（ａ）Ｘ及びＹは同じではなく、
（ｂ）ＸがＣＨ＝ＣＨを表す場合、ＹはＣＨのみを表すことができ、
（ｃ）ＹがＣＨ＝ＣＨを表す場合、ＸはＣＨのみを表すことができ、
Ｚが、単結合、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
Ｈ又は０、１、２若しくは３個のＦで置換された（すなわち、任意選択的に、１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換された）Ｃ１～Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ１０が、フェニル、チアゾール、オキサゾール及びピラゾールからなる群から選択され、
ｎが、０、１、２、３又は４であり、
ｍが、０又は１である、化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本明細書に開示される前述の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）は、以降では、「本発明の化合物」、「本開示の化合物」、「本明細書に記載の化合物」又は「式Ｉの化合物」と互換可能に称される。
治療有効量の、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤とともに含む、薬学的組成物も提供される。
更に、医薬としての使用のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物が提供される。医薬は、ペプチドアンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防のための医薬であり得る。
また、慢性閉塞性肺疾患などの閉塞性肺疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患、呼吸器ウイルス感染に起因する肺炎（ウイルス性肺炎）などのウイルス性呼吸器感染症、及びより好ましくは、高血圧症、心不全、脳卒中、慢性腎臓疾患（腎症を含む）、特発性肺線維症などの肺線維症、全身性硬化症などの硬化症、肺サルコイドーシスなどのサルコイドーシス、及び本明細書で以前に記載されていないが以降に列挙されるもののうちの１つ以上を含む他の状態、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患、障害及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防に使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物も提供される。
また、高血圧症、心不全、脳卒中、腎症、特発性肺線維症などの肺線維症、全身性硬化症などの硬化症、肺サルコイドーシスなどのサルコイドーシス、及び本明細書で以前に記載されていないが以降に列挙されるもののうちの１つ以上を含む他の状態、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患、障害及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防のための医薬を製造するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物も提供される。
高血圧、心不全、脳卒中、腎症、特発性肺線維症などの肺線維症、全身性硬化症などの硬化症、肺サルコイドーシスなどのサルコイドーシス、及び本明細書で以前に記載されていないが以降に列挙されるもののうちの１つ以上を含む他の状態、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患、障害及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防のための方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の式Ｉの化合物又は本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法も提供される。
本開示は、本明細書で以前に定義された、式Ｉ：
Figure 2023518948000004
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
疑義を避けるために、当業者は、明細書中での本発明の特定の態様の化合物（本明細書で以前に定義された式Ｉの化合物を指す本発明の任意の態様など）への言及は、その全ての実施形態及び特定の特徴への言及を含み、その実施形態及び特定の特徴を組み合わせて、本発明の更なる実施形態及び特徴が形成され得ることを理解するだろう。
別段の指示がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって理解される一般的な意味を有する。
用語「アルキル」は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖を意味する。「アルキル」が不飽和アルキル鎖、すなわちアルケンである場合、それは２つ以上の炭素原子を含むことが理解されるべきである。
用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、直鎖を示すか、又は十分な数（すなわち、必要に応じて、最小２又は３）の炭素原子が存在する場合、１～６個の炭素原子を含む分岐鎖及び／若しくは環状（したがって、Ｃ３～６シクロアルキル基を形成する）の飽和又は不飽和アルキル鎖を示す。十分な数（すなわち、最小４つ）の炭素原子が存在するとき、そのような基はまた、部分環状であってもよい（したがって、Ｃ４～６部分シクロアルキル基を形成する）。
「Ｃ２～Ｃ６アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、及びネオヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「Ｃ２～Ｃ６アルキル」は、２～６個の炭素原子を含む、本明細書で以前に定義された直鎖若しくは分岐鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖を示す。「Ｃ２～Ｃ６アルキル」の例としては、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、及びネオヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「Ｃ１～Ｃ３アルキル」は、１～３個の炭素原子を含む、本明細書で以前に定義された直鎖若しくは分岐鎖の飽和又は不飽和アルキル鎖を示す。「Ｃ１～Ｃ３アルキル」の例としては、エチル、プロピル及びイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、３、４、５又は６個の炭素原子から構成される、本明細書で以前に定義された飽和又は不飽和の非芳香族単環式環を示す。「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
言及され得る部分環状アルキル基（「部分シクロアルキル」基とも称され得る）の例としては、シクロプロピルメチルが挙げられる。十分な数の炭素原子が存在する場合、そのような基は、多環式（例えば、二環式若しくは三環式）及び／又はスピロ環式であってもよい。
用語「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
本明細書に記載のＲ１置換基が、例えば、チアゾールを表す場合、式Ｉの化合物のイミダゾール環に次のように結合し得ることが理解されよう。
Figure 2023518948000005
本発明の化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は、決して相互依存していない。例えば、２つ以上のハロ基が存在する状況では、それらの基は同じであるか、又は異なり得る（例えば、２つのクロロ基、又はフルオロ基とクロロ基）。同様に、２つ以上のアルキル基が存在する場合、問題の基は、それらの炭素原子の数に関して、及び／又はそれらが線状、分岐、不飽和、若しくはその他であるかどうかに関して同じであるか、又は異なり得る。
特に明記しない限り、置換基は、それらが結合し得る基上の任意の点に位置し得る。この点で、１つ以上の置換基によって置換され得るアルキル基（例えば）はまた、そのような置換基によって終端され得る（すなわち、例えば、アルキル鎖の末端に位置することを意味する）。
疑義を避けるために、置換基自体が１個以上の置換基（例えば、１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル）で置換されていると記載されている場合、これらの置換基（例えば、ハロゲン）は、可能な場合、同じ又は異なる原子上に位置し得る。
当業者であれば、本発明の主題である本発明の化合物には、入手可能なもの、すなわち、安定した形態で調製され得るものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物には、単離、例えば、反応混合物からの有用な純度までの単離を生き残るのに十分に頑強である化合物が含まれる。
式Ｉの化合物は、例えば、以降に記載されるように、当業者に周知の技術に従って製造され得る。
一実施形態では、式Ｉの化合物のＸ及びＹを含む部分は、フェニル環であってもよく、それにより、式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物が提供される。
Figure 2023518948000006
代替的に、式Ｉの化合物のＸ及びＹを含む部分は、チオフェンであってもよく、それによって式Ｉｃの化合物が提供される。
Figure 2023518948000007
別の実施形態では、式Ｉの化合物のＸ及びＹを含む部分はチアゾールであってもよく、それにより式Ｉｄの化合物が提供される。
Figure 2023518948000008
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、Ｒ１及びＲ２について以下の値を有してもよい：
Ｒ１は、ＯＲ６、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、又はチアゾール、オキサゾール若しくはピラゾールからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換された（すなわち、任意選択的に、１又は２個の置換基で置換された）Ｃ２～Ｃ６アルキルを表すことができ、
Ｒ２は、Ｈを表すことができる。
例えば、Ｒ１は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択されてもよく、Ｒ２は、Ｈを表すことができる。
更なる例において、Ｒ１は、ＯＲ６又はハロゲンから選択される１又は２個の置換基によって任意選択的に置換されたＣ２～６アルキル（例えば、エチル、プロピル若しくはブチル）を表すことができ、Ｒ２は、Ｈを表すことができる。
例えば、Ｒ１は、－ＯＨ基によって任意選択的に置換されたエチル又はプロピル、例えば、２－ヒドロキシプロプ－２－イル又は１－エタノールを表すことができ、Ｒ２は、Ｈを表すことができる。Ｒ１はまた、Ｆによって任意選択的に置換されたエチル又はプロピル、例えば、２－フルオロプロプ－２－イルを表すことができ、Ｒ２は、Ｈを表すことができる。
別の例では、Ｒ１は、イソプロピル又はシクロプロピルなどのＣ２～Ｃ６アルキル基を表すことができ、Ｒ２は、Ｈを表すことができる。
更に別の例では、Ｒ１は、チアゾールを表すことができ、Ｒ２は、Ｈを表すことができる。
更に別の例では、Ｒ１は、２－ヒドロキシプロプ－２－イル、又はより好ましくはｔｅｒｔ－ブチルを表すことができ、Ｒ２は、Ｈを表すことができる。
言及され得る本発明の他の化合物には、
Ｒ１が、Ｈを表すことができ、
Ｒ２が、ＯＲ６、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、又はチアゾール、オキサゾール若しくはピラゾールからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換された（すなわち、任意選択的に、１又は２個の置換基で置換された）Ｃ２～Ｃ６アルキルを表すことができる、化合物が含まれる。
例えば、Ｒ１は、Ｈを表すことができ、Ｒ２は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択されてもよい。
更なる例において、Ｒ１は、Ｈを表すことができ、Ｒ２は、ｔｅｒｔ－ブチルを表すことができる。
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択されるＲ４置換基を有してもよい。例えば、Ｒ４置換基は、ｔｅｒｔ－ブチル、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はｎ－ブチル、例えば、ｎ－ブチル又は特にメチルであってもよい。
追加的又は代替的に、本明細書に記載の式Ｉの化合物は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択されるＲ５置換基を有してもよい。例えば、Ｒ５置換基は、イソプロピル又はイソブチルであってもよい。
例えば、本明細書に記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され、
Ｒ５が、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される、化合物が提供される。
更に、本明細書に記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、イソプロピル又はイソブチルである、化合物が提供される。
更なる例において、本明細書に記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、ｎ－プロピルである、化合物が提供される。
なお更なる例において、本明細書に記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ４が、ｎ－ブチルであり、
Ｒ５が、イソプロピル又はイソブチルである、化合物が提供される。
別の例では、本明細書に記載の式Ｉの化合物であって、
Ｒ４が、ｎ－ブチルであり、
Ｒ５が、ｎ－プロピルである、化合物が提供される。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄのうちのいずれか１つの化合物であって、式中：
Ｒ１が、ＯＲ６又はハロゲンから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されたＣ２～４アルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３が、両方ともＨを表し、
Ｒ４が、Ｃ１～２アルキルを表し、
Ｒ５が、イソプロピル又はイソブチルを表し、
ｎが、０を表す、化合物を含む。
本発明のより好ましい化合物には、式Ｉｃ、又はより好ましくはＩａのうちのいずれか１つの化合物であって、式中、
Ｒ１が、ＯＨ若しくはフルオロによって任意選択的に置換された直鎖若しくは分岐鎖のプロピル又はブチル基を表し、例えば、Ｒ１が、ｔｅｒｔ－ブチル又は２－ヒドロキシプロプ－２－イルを表し、
Ｒ４が、メチルを表し、
Ｒ５が、イソプロピルを表す、化合物を含む。
本開示はまた、本明細書に記載の式Ｉの化合物であって、メチレン基を介してイミダゾール部分の窒素原子に結合するフェニル環が、非置換であってもよい、化合物を提供する。したがって、「ｎ」の値は、０であってもよい。
本開示は、以下：
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（２－イソブチル－４－（４－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（２－イソブチル－４－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（２－イソブチル－４－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（２－プロピル－４－（４－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（５－イソブチル－４’－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（５－イソブチル－４’－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（５－イソブチル－４’－（（２－（イソプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（５－イソブチル－４’－（（２－（イソプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（５－イソブチル－４’－（（２－（シクロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（５－イソブチル－４’－（（２－（シクロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－ｔｅｒｔブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸２－メトキシエチル、
（（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチル－チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチル－チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
のうちの１つ以上である化合物、又は上記化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩を提供する。
更に、本発明は、以下：
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（２－イソブチル－４－（４－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（２－イソブチル－４－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（２－イソブチル－４－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（２－プロピル－４－（４－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（５－イソブチル－４’－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（５－イソブチル－４’－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（５－イソブチル－４’－（（２－（イソプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（５－イソブチル－４’－（（２－（イソプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（５－イソブチル－４’－（（２－（シクロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（５－イソブチル－４’－（（２－（シクロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－ｔｅｒｔブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸２－メトキシエチル、
（（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニルカルバミン酸メチル
のうちの１つ以上である化合物、又は上記化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩を提供する。
いずれにせよ、本発明の好ましい化合物には、以降に記載される実施例の化合物が含まれる。
薬学的製剤及び医療用途
本開示は、治療上許容される量の、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその治療上許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とともに含む、薬学的組成物も提供する。
本発明の化合物は、上記状態のうちのいずれかの治療的、対症療法的、及び／又は診断的治療、並びに予防的治療（これにより、状態の低下及び／又は悪化の予防及び／又は抑止を含む）の両方で示される。
本発明の化合物は、通常、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、鼻腔内、気管内、気管支内に、他の非経口経路によって、又は吸入若しくは肺経路若しくはそれらの任意の組み合わせを介して、薬学的に許容される剤形で、溶液中、懸濁液中、エマルジョン（ナノ懸濁液を含む）、又はリポソーム製剤中で投与される。追加の投与の方法には、動脈内、筋肉内、腹腔内、門脈内、皮内、硬膜外、髄腔内投与、又はそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
薬学的組成物は、ロゼンジ、カプセル又はシロップなどの経口剤形の形態であってもよい。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、異なる投与経路を使用して、単独で（例えば、別々に）、及び／若しくは連続して、並びに／又は同時に並行して（例えば、同時発生的に）投与され得るが、好ましくは、既知の薬学的製剤（経口投与用の錠剤、カプセル又はエリキシル、直腸投与用の坐剤、非経口若しくは筋肉内投与用の若しくは吸入による滅菌溶液、懸濁液又は乳濁液などを含む）によって投与される。吸入による投与は、好ましくはネブライザーを使用して行われ、例えば、本発明の化合物を、好ましくは治療対象に刺激又は咳を引き起こさずに、肺胞及び細気管支を含む小さな肺組織に送達する。
治療有効量の本発明の化合物の投与は、投与経路の組み合わせによって、別々に（例えば、互いに約２時間以上離れて）、連続して（例えば、互いに約２時間以内に）、又は同時に並行して（例えば、同時発生的に）のいずれかに、吸入を介して及び経口的に、有効投薬量を達成することを含み、行われてもよい。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という表現は、化合物が投与される患者において所望の治療効果を誘発するのに十分な、本明細書に記載の化合物の量を意味する。更に、本明細書に記載の患者は、ヒトであってもよい。
医薬としての使用のための、本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物も提供される。医薬は、ペプチドアンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防のための医薬であり得る。医薬は、ペプチドアンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防において使用され得、上記医薬は、１つ以上のＣＹＰの許容レベルのＣＹＰ阻害を示す。
したがって、ペプチドアンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防に使用するための、本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物が提供される。したがって、任意選択的に薬学的組成物の形態である、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ペプチドアンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防に使用することができ、上記化合物、その薬学的に許容される塩、又は薬学的組成物は、１つ以上のＣＹＰの許容レベルのＣＹＰ阻害を示す。
更に、ペプチドアンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防のための医薬の製造に使用するための、本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物が提供される。
更に、ペプチドアンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防方法であって、そのような治療並びに／又は予防を必要とする患者に、治療有効量の、本明細書に記載の式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。
疑義を避けるために、「許容レベルのＣＹＰ阻害を示す」という表現は、ＣＹＰ阻害が望ましくないこと、及び／又はＣＹＰ阻害のレベルが、例えば、５０％未満、例えば、４０～２０％、例えば、２０％未満、例えば、１０～０％、例えば０％未満、例えば、－５０％であることを意味する。
疑義を避けるために、「ペプチドアンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害及び／又は状態」という表現は、ＡＴ２受容体の活性化が望まれるか、若しくは必要とされる、疾患、障害及び／又は状態を意味する。
したがって、いくつかの実施形態において、ＡＴ２受容体の活性化が望まれるか、若しくは必要とされるが、ＣＹＰの阻害が望まれない、疾患、障害及び／又は状態を治療する方法であって、治療有効量又は投薬量を達成するために、別々に、連続して、又は同時に並行してのいずれかで、好ましくは吸入を介して、及び経口的に、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
そのような製剤は、標準及び／又は許容された薬務に従って調製され得る。
本発明の製剤で治療するのに適した対象には、哺乳動物対象、特にヒト対象が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＡＴ２受容体が発現し、それらの刺激が望まれるか、若しくは必要とされる疾患、障害及び／又は状態において有用であると期待される。特に、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＡＴ２受容体の活性化が望まれるか、又は必要とされるが、ＣＹＰの阻害は望まれない疾患、障害及び／又は状態の治療に有用である。
「アンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害及び／又は状態」によって、以下に述べるような、ＡＴ２受容体の活性化によって治療可能であることが知られている疾患、障害又は状態を含むが、そのような状態の既存の治療は、ＣＹＰによって代謝される他の治療薬の投与を含み得る。したがって、そのような疾患、障害又は状態は、少なくとも１つのＣＹＰ酵素の阻害が要求されない、有利な及び／若しくは所望の状態、又はそのような阻害が患者に有害であるか、若しくは有害である状態を含み得る。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び／又は経口若しくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するため、有用である。
特に、本発明の化合物は、Ａｎｇ ＩＩ受容体のアゴニストである。したがって、本発明の化合物は、Ａｎｇ ＩＩの内因性産生が不十分である、及び／又はＡｎｇ ＩＩ受容体の活性の増加が望まれるか、若しくは必要とされる、疾患、障害及び／又は状態において有用であると期待される。
より具体的には、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体のアゴニストであり、特に、例えば、以下に記載される試験で実証され得るように、そのサブ受容体の選択的（対ＡＴ１受容体）アゴニストである。
ＡＴ２受容体アゴニストには、ＡＴ２受容体を完全に活性化するものと、部分的に活性化するものとが含まれる。したがって、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体に選択的に結合し、ＡＴ２受容体においてアゴニスト活性を示し得る。ＡＴ２受容体に「選択的に結合」する化合物とは、所定の濃度での関連化合物の親和性比（ＡＴ２：ＡＴ１）が少なくとも５０：１、例えば、少なくとも１００：１、好ましくは少なくとも１０００：１であることを含むものである。
この点に関して、本発明の化合物は、血管収縮、線維症、細胞増殖及び／若しくは分化の増加、心臓収縮性の増加、心臓血管肥大の増加、並びに／又は体液及び電解質の保持の増加、並びに皮膚疾患及び筋骨格疾患を特徴とする状態の治療に示される。
本発明の化合物はまた、トロンボキサン受容体活性を示し得る。この点に関して、本発明の化合物は、血小板活性化及び／又は凝集に対する阻害効果（したがって、例えば、抗血栓効果）を有してよく、並びに／又は治療的方法で血管収縮及び／若しくは気管支収縮を低減し得る。
本発明の化合物は、ストレス関連疾患の治療において、並びに／又は微小循環及び／若しくは粘膜保護メカニズムの改善において更に示される。
したがって、本発明の化合物は、上記に示されるように特徴付けられ得る、例えば、胃腸管、心臓血管系、気道、腎臓、眼、女性の生殖（排卵）系及び中枢神経系（ＣＮＳ）障害の障害である、障害の治療において有用であることが期待される。
言及され得る胃腸管の障害には、食道炎、バレット食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良（非潰瘍性消化不良を含む）、胃食道逆流、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肝障害（肝炎など）、胆嚢疾患、多臓器不全（ＭＯＦ）及び敗血症が含まれる。言及され得る他の胃腸疾患には、口内乾燥症、胃炎、胃不全麻痺、過酸性、胆道の疾患、コエリシア、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘、大腸炎、食欲不振、嘔吐、悪心、消化不良及びショーグレン症候群が含まれる。
言及され得る気道の障害には、喘息などの炎症性疾患、閉塞性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患など）、非感染性肺炎、肺高血圧症、及び成人呼吸困難症候群が含まれる。
言及され得る腎臓の疾患には、腎不全、腎炎、及び腎高血圧症が含まれる。
言及され得る眼の疾患には、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及び網膜微小血管新生が含まれる。
言及され得る女性の生殖器系の疾患には、排卵機能障害が含まれる。
言及され得る心臓血管系疾患には、高血圧、心臓肥大、心不全（駆出率が維持された状態の心不全を含む）、アテローム性動脈硬化症、動脈血栓症、静脈血栓症、内皮機能障害、内皮病変、バルーン拡張後狭窄、血管新生、糖尿病性合併症、微小血管機能障害、アンギナ、心不整脈、間欠性跛行、妊娠高血圧腎症、心筋梗塞、再梗塞、虚血性病変、勃起不全及び新生内膜増殖が含まれる。
言及され得るＣＮＳの疾患には、認知機能障害、食物摂取の機能障害（空腹／満腹）及び喉の渇き、脳卒中、脳出血、脳塞栓及び脳梗塞、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病、並びにパーキンソン病が含まれる。
本発明の化合物はまた、成長代謝及び増殖の調節、例えば、加齢、肥大性疾患、前立腺肥大症、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチなどの関節炎、又は全身性エリテマトーデス）、乾癬、肥満の治療、神経細胞の再生、潰瘍の治癒、脂肪組織の過形成の阻害、幹細胞の分化及び増殖、線維性疾患、がん（例えば、胃腸管（食道又は胃を含む）内のがん、若しくは胃腸管のがん）、前立腺、乳房、肝臓、腎臓、並びにリンパ腺のがん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍など）、アポトーシス、腫瘍（全般）及び肥大、糖尿病、神経病変及び臓器拒絶反応の治療において、有用であり得る。
本発明の化合物はまた、脳卒中、脊髄損傷、鎌状赤血球症、筋ジストロフィー、がん治療関連の心臓毒性、末梢神経障害、及び特に全身性硬化症の治療においても有用である。
本明細書に記載のペプチドアンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害及び／又は状態は、高血圧、心不全、脳卒中、腎症、特発性肺線維症などの肺線維症、全身性硬化症などの硬化症、肺サルコイドーシスなどのサルコイドーシス、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。
ＡＴ２受容体の活性化が所望又は要求されるが、ＣＹＰ酵素の阻害が望まれない特定の疾患、障害及び／又は状態は、間質性肺疾患（例えば、肺線維症、ＩＰＦ、全身性硬化症及びサルコイドーシス）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬及び炎症性腸疾患）、慢性腎臓病（例えば、糖尿病性腎症）、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症及び／又は梗塞（例えば、心筋梗塞及び脳卒中）である。したがって、本発明の化合物は、ＩＰＦなどの間質性肺疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患、糖尿病性腎症などの慢性腎臓病、肺動脈性肺高血圧症を含む肺高血圧症、及び／又は心筋梗塞などの梗塞の治療に特に有用である。
本発明の化合物は、サルコイドーシス又は線維症、より具体的には、肺線維症、特に、ＩＰＦなどのＩＬＤ、並びに全身性硬化症、関節リウマチ、筋炎若しくは全身性エリテマトーデスなどのＩＬＤを誘発し得る状態、又は肺高血圧症及び／若しくは肺動脈性肺高血圧症などのＩＬＤと関連する状態の治療及び／又は予防に特に適応となるものである。
本発明の化合物は、肺線維症、特に、ＩＰＦの治療に特に有用である。
本発明の更なる態様によれば、肺線維症、特に、ＩＰＦの治療方法が提供され、この方法は、そのような状態に苦しむ人への治療有効量の本発明の化合物の投与を含む。
ＩＰＦを含む肺線維症の治療において、本発明の化合物は、線維症の減少及び細胞外マトリックスの更なる沈着の防止を伴う、抗線維化効果を有し得る。本発明の化合物は、肺の瘢痕化／創傷治癒を低減し、また抗アポトーシス効果を有し、それにより、肺線維症の発症の開始因子である肺胞内皮細胞のアポトーシスを防止し得る。本発明の化合物はまた、抗増殖効果を有してよく、したがって、肺線維症における線維芽細胞及び筋線維芽細胞のがん様増殖を低減し得る。本発明の化合物はまた、肺線維症における血管リモデリングを改善し、それにより二次性肺高血圧症を軽減し得る。
本発明の化合物は、抗炎症、抗成長因子（例えば、トランスフォーミング成長因子ベータ）及び／又は抗サイトカイン効果を更に示し得る。
更に、本発明の化合物はまた、線維性結合組織の過剰な蓄積を特徴とする１つ以上の内臓の線維性状態の治療又は予防、及び／又は線維形成及びそれに関連する可能性のある罹患率及び死亡率の治療又は予防において有用であり得る。このような線維症は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、多臓器炎症などの急性炎症状態、及び内的若しくは外的外傷（例えば、損傷）若しくは感染によって引き起こされ得る傷害並びに／又は不全に関連している可能性がある。
したがって、そのような状態は、ウイルス、細菌、又は真菌感染によって引き起こされる敗血症又は敗血症性ショックに起因し得る。更に、急性肺損傷、ＡＲＤＳ、及び特に、ＳＡＲＳは、新型ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を含むコロナウイルスなどのウイルスによって引き起こされる可能性があり、内部組織の損傷、呼吸器上皮などの関連する内部（例えば、粘膜）の組織の機能障害を引き起こす可能性があり、その結果、ウイルス誘発性肺炎、肺機能障害、呼吸機能障害、苦痛及び／又は不全を引き起こす。そのような組織の損傷は、重度の線維症も引き起こし得る。そのような組織の損傷は、重度の線維症も引き起こし得る。例えば、新型コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（コロナウイルス疾患２０１９又はＣＯＶＩＤ－１９）によって引き起こされるＳＡＲＳ疾患は、多くの場合、線維症を引き起こすことが知られている。
本発明の化合物は、それらが代謝加水分解よりも強力であり、及び／若しくは代謝加水分解に対して安定であり、並びに／又は本明細書で以前に言及された許容レベルのＣＹＰ酵素阻害を有するという利点を有する。
本明細書に記載の化合物は、上記疾患状態のうちのいずれか（ＩＰＦなど）又はその他の治療に使用するためであるか否かに関わらず、先行技術において知られている化合物よりも、より有効であり、より毒性が低く、より長く作用し、より強力であり、より副作用が少なく、より容易に吸収され、かつ／又はより優れた薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／若しくはより低いクリアランス）を有し、並びに／又は他の有用な薬理学的、物理的若しくは化学的特性を有し得るという利点を有してもよい。そのような効果は、医療専門家、治療対象、又は観察者によって、臨床的、客観的、及び／又は主観的に評価され得る。
組み合わせ
本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書で以前に言及されたものを含む様々な状態を治療するための併用療法において、１つ以上の更なる医薬品と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物は最小限のＣＹＰ酵素阻害を示すので、そのような組み合わせは、関連する状態での使用のために用いられる他の治療薬自体がＣＹＰ酵素によって代謝される場合に特に有利である。
故に、本発明の化合物は、Ｃ２１などの当技術分野で知られている他のＡＴ２アゴニストと組み合わせて、並びに当技術分野で知られているＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて、及び／又はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤と組み合わせて、投与することができる。
実施形態に従って使用され得るＡＴ１受容体アンタゴニストの非限定的であるが例示的な例には、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、ポミサルタン、プラトサルタン、リピアサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン及び／又はそれらの組み合わせが含まれる。実施形態に従って使用され得るＡＣＥ阻害剤の非限定的であるが例示的な例には、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、シラザプリル、スピラプリル、テモカプリル、セロナプリル、デレプリル、ムーベルチプリル、及び／又はそれらの組み合わせが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の有効成分には、クロモグリク酸二ナトリウム；ボセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン、マシテンタンなどのエンドセリン受容体アンタゴニスト；シルデナフィル及びタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；イロプロスト及びトレプロスチニルなどのプロスタサイクリン（エポプロステノール）及びその類似体；インターフェロンガンマ－１ｂ、エタネルセプト、インフリキシマブ及びアダリムマブを含む他の生物学的製剤；及びメトトレキサートが含まれる。本発明の化合物と同時投与され得る開発中の更なる有効成分には、パムレブルマブ（抗ＣＴＧＦ、Ｆｉｂｒｏｇｅｎ）、ＧＬＰＧ１６９０（オートタキシン阻害剤、Ｇａｌａｐａｇｏｓ）、ＴＤ１３９（ガレクチン－３阻害剤、Ｇａｌｅｃｔｏ）、ＰＲＭ－１５１（組換えペントラキシン－２、Ｐｒｏｍｅｄｉｏｒ）、ＢＢＴ－８７７（オートタキシン阻害剤、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ／Ｂｒｉｄｇｅ）、ＣＣ－９０００１（ＪＮＫ阻害剤、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＢＩ－４０５０（デュアルＧＰＲ４０アゴニスト／ＧＰＲ８４アンタゴニスト、Ｐｒｏｍｅｔｉｃ）、ＢＭＳ－９８６０２０（リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニスト、ＢＭＳ）、ＲＶＴ－１６０１（マスト細胞安定剤、Ｒｅｓｐｉｖａｎｔ）、ＳＭＯ４６４６（ｗｎｔ－シグナル阻害剤、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＤ２５（Ｒｈｏ関連キナーゼ阻害剤、Ｋａｄｍｏｎ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＢＧ０００１１（インテグリン拮抗薬、Ｂｉｏｇｅｎ）、ＰＬＮ－７４８０９（インテグリン拮抗薬、Ｐｉｌａｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、サラカチニブ（ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＡＴ－１２５１（リシルオキシダーゼ阻害剤２、ＰｈａｒｍＡｋｅａ）、ＡＢＭ－１２５（ＩＬ－２５ＭＡＢ、Ａｂｅｏｍｅ）及びＴＡ５－１１５（マルチキナーゼ阻害剤、Ｏｔｓｕｋａ）が含まれる。
治療される状態が、ＩＰＦ、全身性硬化症、又は当技術分野で知られている線維性疾患などの間質性肺疾患である場合、本発明の化合物は、好ましくは、ガレクチン－３阻害剤、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ１）アンタゴニスト、オートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤、組換えヒトペントラキシン－２タンパク質、又はピルフェニドン及び／若しくはニンテダニブを含むがこれらに限定されないそのような治療のための確立された治療法と組み合わせて投与される。好ましくは、本発明の化合物の組み合わせは、ピルフェニドン、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせであり、この化合物は、ＣＹＰ１ＡなどのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている。
更に、治療される症状が慢性腎臓関連疾患である場合、本発明の化合物は、好ましくは、ＣＹＰ２Ｃ９などのＣＹＰ酵素によって代謝されるイルベサルタン及び／又はトルセミドなど、そのような治療にも使用される１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与される。
治療される症状が肺高血圧症である場合、本発明の化合物は、好ましくは、ＣＹＰ３Ａ４などのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている化合物であるセレキシパグ及び／又はシルデナフィルなど、そのような治療にも使用される１つ以上の薬物と組み合わせて投与される。
治療又は予防される症状が心筋梗塞及び／又は脳卒中関連疾患である場合、本発明の化合物は、好ましくは、ＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ２ＣＰ及び／又はＣＹＰ３Ａ４などのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている化合物であるプロプラノロール、ワルファリン、クロピドグレル、アトルバスタチン、シロスタゾール、リドカイン及び／若しくはシンバスタチン、又はそれらの薬学的に許容される塩など、そのような治療にも使用される１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与される。
治療される状態が関節リウマチ、多発性硬化症又は乾癬などの自己免疫疾患である場合、本発明の化合物は、好ましくは、ＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ２ＣＰ、ＣＹＰ２Ｃ１９及び／若しくはＣＹＰ３Ａ４などのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている化合物であるロキセン、セレコキシブ、メロキシカム若しくはその類似体（例えば、ピロキシカム）又はインドメタシンなどのステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；又は、チザニジン、シクロホスファミド、シクロスポリン、デフラザコート及び／若しくはヒドロコルチゾン、リルゾール、又はそれらの薬学的に許容される塩などの薬物を含むがこれらに限定されない、そのような治療にも使用される１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与される。
したがって、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体の活性化が所望又は要求されるが、ＣＹＰ酵素の阻害が望ましくなく、したがって、ＣＹＰ酵素経路を介して代謝される、有用であるか、又は有用であり得る、ピルフェニドン、ナプロキセン、プロプラノロール、リルゾール、チザニジン、ワルファリン、セレコキシブ、クロピドグレル、イルベサルタン、メロキシカム、ピルフェニドン、トルセミド、シクロホスファミド、インドメタシン、アトルバスタチン、シロスタゾール、シクロスポリン、デフラザコート、ヒドロコルチゾン、リドカイン、セレキシパグ、シルデナフィル及び／又はシンバスタチンを含む、本明細書で以前に言及された１つ以上の他の治療薬と組み合わせて、本明細書で以前に言及されたものを含む疾患を治療するために投与され得る疾患、障害及び／又は状態の治療において特に有用である。最も好ましくは、本発明の化合物は、ＩＰＦなどの間質性肺疾患を治療するためにピルフェニドンと組み合わせて投与される。
本発明の化合物と併用され得る治療薬には、ウイルス感染症の種々に適用されたより多くの標準的療法が含まれ、以下のものが含まれる。抗体療法（例えば、ＬＹ－ＣｏＶ５５５／ＬＹ－ＣｏＶ０１６（バムラニビマブ及びエテセビマブ）、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２（カシリビマブ及びイムデビマブ）、ＲＥＧＮ３０４８－３０５１、ＴＺＬＳ－５０１、ＳＮＧ００１（Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ）、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ；Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラブリズマブ（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ；Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レンジルマブ、レロンリマブ、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ；Ｒｏｃｈｅ）、サリルマブ（Ｋｅｖｚａｒａ；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、及びオクタガム（Ｏｃｔａｐｈａｒｍａ））、抗ウイルス薬（例えば、オセルタミビル、レムデシビル、ファビラビル、モルヌピラビル、シメプレビル、ダクラタスビル、ソホスブビル、リバビリン、ウミフェノビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ；ＡｂｂＶｉｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ Ｃｏ．ＫＧ）、テイコプラニン、バリシチニブ（Ｏｌｕｍｉａｎｔ；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｖｉ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ；Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤 カモスタット、又はカモスタットメシレート、アクテンブラ（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＴ－１００（ｒｈＳＰ－Ｄ）、ＭＫ－７１１０（ＣＤ２４Ｆｃ；Ｍｅｒｃｋ））、ＯＹＡ１（ＯｙａＧｅｎ９）、ＢＰＩ－００２（ＢｅｙｏｎｄＳｐｒｉｎｇ）、ＮＰ－１２０（Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ；Ａｌｇｅｒｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ガリデシビル（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａ）、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、ケトロラック、ナプロキセンなど）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、インターフェロン（例えば、インターフェロンβ（インターフェロンβ－１ａ）、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、レナリドマイド、ポマリドマイド、及びサリドマイド）、鎮痛剤（例えば、パラセタモール又はオピオイド）、抗真菌剤（例えば、デキストロメトルファン）、ワクチン接種（例えば、Ｉｎｏｖｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｄｖａｃｃｉｎｅ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＩＮＯ－４８００（利用可能な場合））、ＣＯＶＩＤ－１９回復血漿（ＣＣＰ）及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ若しくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染から回復した人々の血液由来の抗体による受動抗体療法。
言及され得る更なる治療薬には、抗線維症（エグニンテダニブ、特にピルフェニドン）、ビタミン（例えば、ビタミンＢ、Ｃ、及びＤ）、並びにアセチルシステイン及びアンブロキソールなどの粘液溶解剤が含まれる。
本発明による、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と併用され得る他の治療薬には、コルチコステロイドが含まれる。コルチコステロイドには、天然コルチコステロイドと合成コルチコステロイドの両方が含まれる。
言及され得る天然に存在するコルチコステロイドには、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、アルドステロン、コルチコステロン、コルチゾン、プレグネノロン、プロゲステロン、並びにコルチコステロイド生合成における天然に存在する前駆体及び中間体、並びに１１－デオキシコルチゾール、２１－デオキシコルチゾール、１１－デヒドロコルチコステロン、１１－デオキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシ－１１－デオキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシコルチコステロン、２１－デオキシコルチゾン、１１β－ヒドロキシプレグネノロン、１１β，１７α，２１－トリヒドロキシプレグネノロン、１７α、２１－ジヒドロキシプレグネノロン、１７αヒドロキシプレグネノロン、２１－ヒドロキシプレグネノロン、１１－ケトプロゲステロン、１１β－ヒドロキシプロゲステロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン及び１８－ヒドロキシプロゲステロンなどの天然に存在するコルチコステロイドの他の誘導体が含まれる。
言及され得る合成コルチコステロイドには、コルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、チキソコルトール及びチキソコルトールピバレート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、クロロプレドニゾン、クロプレドノール、ジフルプレドナート、フルドロコルチゾン、フルオシノロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ロテプレドノール、プレドニカルベート及びトリアムシノロンなどのヒドロコルチゾンタイプ（グループＡ）のもの；アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノロンセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニド、シクレソニド、デフラザコート、フォルモコルタル、フルドロキシコルチド、フルニソリド及びフルオシノロンアセトニドなどのアセトニド及び関連物質（グループＢ）；ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート及びベタメタゾンバレラート、デキサメタゾン、フルコルトロン、ハロメタゾン、モメタゾン及びモメタゾンフロエート、アルクロメタゾン及びアルクロメタゾンジプロピオナート、クロベタゾール及びクロベタゾールプロピオナート、クロベタゾン及びクロベタゾンブチラート、クロコルトロン、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、ジフルオコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルプレドニデン及びフルプレドニデンアセタート、フルチカソン、フルチカゾンフロエート及びフルチカソンプロピオナート、メプレドニソン、パラメタゾン、プレドニリデン、リメキソロン及びウロベタゾールなどの（β）メタゾンタイプ（グループＣ）のもの；フルゲストン、フルオロメトロン、メドリゾン及びプレベジオロンアセタートなどのプロゲステロンタイプのもの；及びクロルマジノンアセタート、シプロテロンアセタート、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート及びセゲステロンアセタートなどのプロゲステロン誘導体（プロゲスチン）；並びにコルチバゾール及び６－メチル－１１β，１７β－ジヒドロキシ－１７α－（１－プロピニル）アンドロスタ－１，４，６－トリエン－３－オンなどの他のコルチコステロイドが含まれる。
好ましいコルチコステロイドには、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、及び特にデキサメタゾンが含まれる。
更に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と併用され得る治療薬としては、Ｈ２受容体遮断薬、抗凝固薬、抗血小板薬、並びにスタチン、抗菌薬及び抗アレルギー／抗喘息薬が挙げられる。
言及され得るＨ２受容体遮断薬にはファモチジンが含まれる。言及され得る抗凝固剤は、ヘパリン及び低分子量ヘパリン（例えば、ベミパリン、ナドロパリン、レビパリン、エノキサパリン、パルナパリン、セルトパリン、ダルテパリン、チンザパリン）、直接作用型経口抗凝固薬（例えば、ダビガトラン、アルガトロバン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ベトリキサバン、ダレクサバン、オタミキサーバン、レタキサバン、エリバキサバン、ヒルジン、レピルジン及びビバリルジン）、クマリン型ビタミンＫ拮抗薬（例えば、クマリン、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン及びフェニンジオン）並びに第Ｘａ因子の合成五糖阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス及びイドラビオタパリヌクス）を含む。言及され得る抗血小板薬は、不可逆的シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、スピリン及びトリフルサル）、アデノシン二リン酸受容体阻害剤（例えば、カングレロル、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル及びチクロピジン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シロスタゾール）、プロテアーゼ活性化受容体１拮抗薬（例えば、ボラパキサル）、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド及びチロフィバン）、アデノシン再取り込み阻害薬（例えば、ジピリダモール）、並びにトロンボキサン阻害剤（例えば、テルトロバン、ラマトロバン、セラトロダスト及びピコタミド）を含む。言及され得るスタチンは、アトルバスタチン、シンバスタチン及びロスバスタチンを含む。言及され得る抗菌剤には、アジスロマイシン、セフトリアキソン、セフロキシム、ドキシサイクリン、フルコナゾール、ピペラシリン、タゾバクタム、及びテイコプラニンが含まれる。言及され得る抗アレルギー／抗喘息薬は、クロルフェニラミン、レボセチリジン、モンテルカストを含む。
したがって、対象はまた（及び／又はすでに）上記の他の治療薬のうちのいずれかのうちの１つ以上を投与されている可能性があり、これは、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩による治療の前、それに加えて、及び／又はその後に、処方用量の、これらの他の治療薬のうちの１つ以上を投与されることを意味する。
本発明の化合物が、明細書で以前に言及されるように他の治療薬と「組み合わせる」場合、有効成分は同じ製剤で一緒に投与されるか、又は異なる製剤で別々に（同時に又は連続して）投与され得る。
そのような組み合わせ生成物は、他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物の投与を提供し、したがって別個の製剤（それらの製剤のうちの少なくとも１つが本発明の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療薬を含む）として提示されても、組み合わせ調剤として提示（すなわち、製剤化）（すなわち、本発明の化合物及び他の治療薬を含む単一製剤として提示）されてもよい。
組み合わせは、任意選択的に使用説明書を含むパーツキットとして提供されてもよい。代替的に、組み合わせは、単一の組成物又は製剤として提供されてもよく、これらの組成物又は製剤のうちの少なくとも１つは本発明の化合物を含み、少なくとも１つは他の治療薬を含み、又は組み合わせた調剤として提示（すなわち製剤化）され（すなわち、本発明の化合物及び他の治療薬を含む単一の組成物又は製剤として提示され）てもよい。
したがって、
（１）本発明の化合物と、ＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている治療薬（本明細書で以前に言及されたもののうちのいずれかなど）と、薬学的に許容される賦形剤（例えば、アジュバント、希釈剤又は担体）とを含む、薬学的組成物又は製剤であって、以降で「組み合わせ調剤」と称される、薬学的組成物又は製剤、並びに
（２）以下の成分：
（Ａ）薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して、本発明の化合物を含む、薬学的組成物又は製剤と、
（Ｂ）薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して、ＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている治療薬（例えば、本明細書で以前に言及されたもののうちのいずれか）を含む薬学的組成物又は製剤とを含む、パーツキットであって、成分（Ａ）及び（Ｂ）が、各々、他方と併せて投与するために好適な形態で提供される、パーツキットが、更に提供される。
本発明の更なる態様では、本明細書で以前に定義された組み合わせ調剤の調製のためのプロセスであって、本発明の化合物、他の抗炎症剤、治療薬を、少なくとも１つの（例えば、薬学的に許容される）賦形剤と関連付けることを含む、プロセスが提供される。
本発明の更なる態様では、明細書で以前に定義されたパーツキットを調製するためのプロセスであって、成分（Ａ）及び（Ｂ）を関連付けることを含む、プロセスが提供される。本明細書で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの成分が互いと併せた投与に好適にされることを意味する。
したがって、明細書で以前に定義されたパーツキットを調製するためのプロセスに関して、２つの成分を互いに「関連付ける」ことにより、本発明者らは、パーツキットの２つの成分が、
（ｉ）別個の組成物又は製剤として（すなわち、互いに独立して）提供されてもよく、その後、併用療法において互いに併用するために組み合わされるか、又は
（ｉｉ）併用療法において互いに併用するための「併用パック」の別個の成分として一緒に包装及び提示されてもよいことを含む。
したがって、
（Ｉ）本明細書に定義される成分（Ａ）及び（Ｂ）のうちの１つを、
（ＩＩ）２つの成分のうちの他方と併せてその成分を使用するための指示書と一緒に含む、パーツキットが更に提供される。
治療される患者及び投与経路に応じて、本発明の化合物は様々な用量で投与され得る。用量は患者ごとに異なるが、適切な１日量は、患者１人当たり約０．１～約１０００ｍｇの範囲（例えば、０．１、０．５、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００ｍｇなど、又はその中の任意の範囲若しくは値）であり、単回又は複数回投与されるだろう。より好ましい１日量は、患者１人当たり約０．１～約２５０ｍｇの範囲（例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４。４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０ｍｇなど、又はその中の任意の範囲若しくは値）である。特に好ましい１日量は、患者１人当たり約０．３～約１００ｍｇの範囲である。
本発明の化合物の個々の用量は、約０．１～約１００ｍｇの範囲（例えば、０．３、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００ｍｇなど、又はその中の任意の範囲若しくは値）であり得る。
特定の値（量など）に関して本明細書で使用する場合、「約」という用語（又は「およそ」などの同様の用語）は、そのような値が定義された値の最大１０％（特に、最大５％、例えば、最大１％）変動し得ることを示すと理解される。各場合において、そのような用語は、表記「±１０％」などと（又は関連する値に基づいて計算された特定量の変動を示すことによって）置き換えてもよいことが企図される。また、各場合において、そのような用語は、削除され得ることが企図される。
いずれの場合でも、医師又は当業者は、個々の患者に最も適した実際の投薬量を決定することができ、これは投与経路、治療される状態の種類及び重篤度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、及び応答によって変化する可能性が高い。上記の投薬量は、平均的な場合の例示であり、当然、より高い又はより低い投薬量範囲がふさわしい個々の事例が存在し得、そのようなものは本発明の範囲内である。
本発明の化合物を、例えば、投与経路の組み合わせを介して、別々に、及び／又は連続して、及び／又は同時に並行して使用することの利点は、副作用を予防及び／又は低減する可能性のある治療を、必要とする患者のために調整された治療を生み出し、また、治療有効量の本発明の化合物の正しい投薬量レベルを調整することである。
本明細書に記載のパーツキットは、反復投与を提供するために、適切な量／用量の本発明の化合物を含む２つ以上の組成物若しくは製剤、及び／又は適切な量／用量の別の治療薬を含む２つ以上の組成物若しくは製剤を含み得る。２つ以上の組成物若しくは製剤（活性化合物のいずれかを含む）が存在する場合、そのような組成物若しくは製剤は、いずれかの化合物の投与量、化学的組成、及び／又は物理的形態に関して、同じであっても、異なっていてもよい。
したがって、本発明による組み合わせ生成物に関して、「～と併せた投与」という用語は、関連する状態の治療過程にわたって、組み合わせ生成物製品の２つの成分（本発明の化合物及び他の治療薬）が、同じ治療過程にわたって、本発明の化合物を含む組成物若しくは製剤、又は他の薬剤を含む組成物若しくは製剤のいずれかが単独で他方の成分を含まずに（任意選択的に反復して）投与される場合よりも、患者に対するより大きな有益な効果を可能にするように、一緒に、又は時間的に十分に近接して（任意選択的に反復して）のいずれかで投与されることを含む。組み合わせが、特定の病態の治療に関して、かつその治療過程にわたって、より大きな有益な効果を提供するかの決定は、治療又は予防される病態によって決まることになるが、当業者によって慣習的に達成され得る。
更に、本発明によるパーツキットの文脈では、「～と併せた」という用語は、２つの組成物若しくは製剤のうちの一方又は他方が、他方の成分の投与の前、その後、及び／又はそれと同時に（任意選択的に反復して）投与され得ることを含む。この文脈で使用される場合、「同時投与される」及び「～と同時に投与される」という用語は、関連する本発明の化合物及び他の治療薬の個々の用量が、互いの４８時間（例えば、２４時間）以内に投与されることを含む。
本発明の更なる態様において、明細書で以前に定義された組み合わせ製品又はパーツキットの調製のためのプロセスであって、明細書で以前に定義された本発明の化合物を、関連する疾患、障害又は状態の治療において有用な他の治療薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることを含む、プロセスが提供される。
薬学的に許容される塩
本開示及び／又は本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。例えば、薬学的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基付加塩であり得る。酸付加塩は、式Ｉの化合物及び有機酸などの酸から形成され得る。有機酸は、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸であり、好ましくはトリフルオロ酢酸である。有機酸は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸であってもよい。酸は、塩酸、臭化水素酸などの無機酸であってもよい。酸付加塩の例としては、式Ｉの化合物のカチオン及びＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ－などの酸の共役塩基を含む塩が挙げられる。塩基付加塩は、式Ｉの化合物及び有機塩基などの塩基から形成され得る。言及され得る特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｌｉ、Ｎａ及びＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ及びＣａ塩など）、又は他の金属（Ａｌ及びＺｎ塩など）、又はアミン塩基（アンモニア、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、及びトロメタミンなど）とともに形成される塩が含まれる。塩基付加塩の例としては、式Ｉの化合物のアニオン及びＮａ＋又はＫ＋などのカチオンを含む塩が挙げられる。
溶媒和物
本開示の化合物は、遊離化合物の溶媒和物又は化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物などの溶媒和形態で存在し得ることが理解されるべきである。用語「溶媒和物」は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びエタノールなどの１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を記述するために本明細書で使用される。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に使用される。したがって、溶媒和形態には、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などが含まれ得る。
プロドラッグ
本開示の化合物は、プロドラッグの形態であってもよい。プロドラッグは、それ自体は薬理活性をほとんど又は全く持たない化合物であるが、このような化合物が患者の身体内又は身体上に投与されると、薬理活性を有する化合物に変換される。
多形体
本開示の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶性までの範囲の連続した固体状態で存在し得る。本開示の化合物はまた、油として存在し得る。式Ｉの化合物が結晶及び部分結晶形態で存在する場合、そのような形態は、本発明の範囲に含まれる溶媒和物を含んでもよい。多形体の混合物などの全ての多形体が特許請求される化合物の範囲内に含まれることが理解されるべきである。
本発明の化合物は、溶液中（すなわち、好適な溶媒中の溶液中）にも存在し得る。例えば、式Ｉの化合物は、水溶液中に存在してもよく、その場合、本発明の化合物は、その水和物の形態で存在してもよい。
本発明の化合物は、二重結合を含んでもよく、したがって、別段の指定がない限り、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。別段の指定がない限り、全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物はまた、互変異性を呈してもよい。全ての互変異性体形態及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる（特にその単離を可能にするために十分な安定性を有するもの）。
本発明の化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、したがって、光学異性及び／又はジアステレオ異性を呈してもよい（すなわち、エナンチオマー又はジアステレオマー形態で存在する）。ジアステレオマーは、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化を用いて分離されてもよい。種々の立体異性体（すなわち、エナンチオマー）は、慣用的な、例えば分別結晶化又はＨＰＬＣの技法を使用して、化合物のラセミ混合物又は他の混合物を分離することによって単離されてもよい。代替的に、所望のエナンチオマー又はジアステレオマーは、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件下で、適切な光学活性を持つ出発物質から（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発物質とその後好適な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応により、誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解、例えば、ホモキラル酸で処理した後、ジアステレオマー誘導体をクロマトグラフィーなどの慣用的手段によって分離する）により、又は適切なキラル試薬若しくはキラル触媒と反応させることにより、得られてもよく、これらの方法及びプロセスの全ては当業者に既知の条件下で行われ得る。別段の指定がない限り、全ての立体異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。
同位体標識化合物
本開示の化合物は、それらの標識形態又は非標識形態で使用してもよい。本開示の化合物は、それらの原子のうちの１つ以上を以下の同位体のうちの１つ以上で置換することによって同位体標識することができる：２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、１７Ｏ、１９Ｆ、１８Ｆ。
したがって、本発明の化合物は、それらの原子のうちの１つを、自然界で通常見出される原子質量若しくは質量数（又は自然界で最も豊富に存在するもの）とは異なる原子質量若しくは質量数を有する原子で置換することができる。本明細書に指定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると企図される。
調製方法
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、当技術分野で既知の及び／又は本文書に記載の方法を使用して調製され得る。
上記及び下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることは、当業者に理解されよう。
保護することが望ましい官能基には、スルホンアミド、アミド、アミノ及びアルデヒドが含まれる。スルホンアミド、アミド及びアミノの適切な保護基には、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）又はｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。アルデヒドの適切な保護基には、メタノール又はエタノールなどのアルコール、及び１，３－プロパンジオール又は好ましくは１，２－エタンジオールなどのジオール（したがって環状アセタールを形成する）が含まれる。官能基の保護及び脱保護は、以下のスキーム１に概説される反応の前又は後に行われ得る。
保護基は、当業者に周知であって以下に記載されるような技術に従って適用及び除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を使用して、保護されていない化合物に化学的に変換することができる。関与する化学の種類は、保護基の必要性及び種類並びに合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
例えば、式Ｉの化合物は、以下のスキーム１に概説されるように合成され得る。
Figure 2023518948000009
スキーム１において、二臭化物１は、反応条件ａ）の下で複素環式化合物２と反応して、化合物３を提供する。二臭化物１は、０、１、２、３又は４個のＦで置換されてもよく、すなわち、ｎは、０、１、２、３又は４であってもよい。複素環式化合物２は、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で置換されており、これらは本明細書に記載の式Ｉの化合物について示された値を有し得る。したがって、複素環式化合物２は、置換イミダゾールであってもよい。続いて、化合物３を反応条件ｂ）に付して、保護されたスルホンアミド４を得る。保護されたスルホンアミド４の値Ｘ、Ｙ及びＲ５は、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関するものであり得、ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブチルなどの保護基である。式Ｉの化合物のＸ及びＹを含有する部分は、フェニル環、チオフェン環又はチアゾール環であり得る。反応条件ｂ）は、鈴木クロスカップリング条件を含み得る。これに続いて、保護基を除去し、反応条件ｄ）を使用して、得られたスルホンアミド５を式Ｉの化合物に変換する。
ａ）、ｂ）、及びｃ）で使用される反応条件は、合成される最終的な化学構造によって異なり得る。
例えば、イミダゾールを含有し、Ｘ及びＹ含有部分が、フェニル環であり、Ｒ５－Ｚが、イソブチルを表し、Ｒ４が、０、１、２又は３個のＦで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルを表す式Ｉの化合物は、次の反応条件を使用して調製され得る：
ａ）ＮａＨ、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、０℃０～室温、一晩反応を行う；
ｂ）２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）－５－イソブチルフェニル）ボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、トルエン、エタノール、水、１２０℃マイクロ波照射、１ｈ；
ｃ）トリフルオロ酢酸、室温、一晩；及び
ｄ）トリエチルアミン、適切なクロロギ酸アルキル、ジクロロメタン、室温、２時間。
ステップｂ）のボロン酸は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１８，２８（３），５１９－５２２に報告されるように調製され得ることが理解されよう。代替的に、合成は、ＭＩＤＡ誘導体又はピナコールエステルなどのボロン酸エステルを含み得る。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びＺの値は、式Ｉの化合物などの本文書に開示された化合物について記載されている通りであり得ることが理解される。
本開示は、本明細書に記載の式４又は５の化合物も提供する。式４又は５の化合物は、本明細書に記載の式Ｉの化合物の調製における中間体として機能し得る。
本文書全体にわたって、次の略語が使用されている。
略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド
Ｄｐｐｆ １，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）
ＥＡ 酢酸エチル
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ 時間
ＨＦＢＡ ヘプタフルオロ酪酸
ＨＬＭ ヒト肝ミクロソーム
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）高分解能質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
Ｈｚ ヘルツ
μＭ マイクロモル
ＭＨｚ メガヘルツ
ＬＣＭ 液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＩＤＡ メチル－イミノ二酢酸
ｍｉｎ 分
ＭＬＭ マウス肝ミクロソーム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＡ プロピオン酸
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＲＬＭ ラット肝ミクロソーム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
本文書での化合物の命名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １５．０又はＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １６．０を使用して行った。本文書では、化学名と化学構造が一致していない場合、化学構造が正しいと考えるべきである。
一般
全ての化学物質と溶媒は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、及びＥｎａｍｉｎｅから購入し、更に精製することなく使用した。マイクロ波加熱は、０～４００Ｗの電力で２４５０ＭＨｚで制御された照射を生成するＢｉｏｔａｇｅシングルモードマイクロ波反応器で実行した。反応温度は、組み込みのオンラインＩＲセンサーを使用して測定及び制御した。マイクロ波による反応は、０．５～２．０ｍＬ、２．０～５．０ｍＬ、又は１０～２０ｍＬの反応容量用に設計されたセプタム密閉バイアル内で実行した。微量の水分を除去するために、市販のＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎ（珪藻土）プレパックカラムを使用した。自動化されたフラッシュカラムクロマトグラフィーは、市販のシリカカートリッジを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ又はＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ機器上で実行した。シリカゲル６０（４０～６３μｍ）上で手動フラッシュクロマトグラフィーを実行した。分取逆相ＨＰＬＣは、ＵＶ（２５４ｎｍ）検出を伴うＣ１８カラム（Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ ＶＰ １２５／２１ Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ Ｃ１８ ＨＴｅｃ ５μｍ）、及び０．０５％ギ酸水溶液中のアセトニトリル又は０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中のアセトニトリルの移動相を使用して実行した。
分析用ＨＰＬＣ／ＥＳＩ－ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）及びＣ１８カラム（５０×３．０ｍｍ、粒子サイズ：２．６μｍ、細孔サイズ：１００Å）を使用して、移動相として０．０５％ギ酸水溶液中のアセトニトリルの勾配を使用して、１．５ｍｌ／分の流速で実行した。高分解能分子質量（ＨＲＭＳ）は、ＥＳＩ源及び７－Ｔハイブリッドリニアイオントラップ（ＬＴＱ）を備えた質量分析計で測定した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、１Ｈについては４００ＭＨｚ及び５００ＭＨｚ、１３Ｃについては１０１ＭＨｚ及び１２６ＭＨｚ、１９Ｆについては３７６ＭＨｚでＶａｒｉａｎ機器で記録した。化学シフト（δ）は、残留溶媒ピークを内部標準としてｐｐｍで報告される（１Ｈ：７．２６ｐｐｍのクロロホルム－ｄ、２．５０ｐｐｍのＤＭＳＯ－ｄ６、２．０５ｐｐｍのアセトン－ｄ６、３．３１ｐｐｍのメタノール－ｄ４；１３Ｃ：７７．２ｐｐｍのクロロホルム－ｄ、３９．５ｐｐｍのＤＭＳＯ－ｄ６；１９Ｆ：０．００ｐｐｍのＦＣＣｌ３キャピラリー）。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。特に明記しない限り、全ての最終化合物は分析用ＨＰＬＣ及び／又はＮＭＲで測定して純度９５％以上であった。
本発明は、添付の図面を参照して以下の実施例によって説明されるが、決して限定されるものではない。図１～４は、Ｃ２１、実施例１Ａ、実施例１２Ａ及び実施例３について、４８、９６及び１４４時間でのＰＣＬｕｓ培養上清中の分泌されたＣｏｌ１ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）レベルを示す。図５～８は、Ｃ２１、実施例１Ａ、実施例１２Ａ及び実施例３について、４８、９６及び１４４時間でのＰＣＬｕｓ培養上清中の分泌されたＴＧＦ－β１レベルを示す。図９及び１０は、１４４時間でのＣ２１、実施例１Ａ、実施例１２Ａ及び実施例３処理によるＣｏｌ１ａ１及びＴＧＦ－β１（β－アクチンに対して正規化）についてのＰＣＬｕｓにおける選択された遺伝子転写レベルを示す。
実施例１～２のための出発物質の調製
２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾールは、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから購入した。
複素環のＮ－アルキル化
１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－ｔｅｒｔ－ブチル－イミダゾール
ＮａＨ（０．１８４ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ（０．２７Ｍ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール（０．４９７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に０℃で加えた。２０分後、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（１．０５ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。得られた混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粉砕する必要なく、粗生成物が収率９９％（１．１６ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）で得られた。
ボロン酸ＭＩＤＡとＮ－アルキル化複素環の鈴木クロスカップリング
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルイミダゾール－１－イル）メチル］フェニル］－４－イソブチル－ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－イソブチル－２－（６－メチル－４，８－ジオキソ－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（０．４４１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）をトルエン（０．１８Ｍ）に懸濁した。この混合物に、エタノール（０．５Ｍ）中の１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－ｔｅｒｔ－ブチル－イミダゾール（０．２９３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。水０．２５ｍＬ。得られた反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で６０分間撹拌し、周囲温度まで放冷し、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（イソヘキサン中１５～３０％ＥＡ）により精製して、表題化合物を固体として収率３６％（０．１７１ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）で得た。
スルホンアミドの脱保護
２－［４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルイミダゾール－１－イル）メチル］フェニル］－４－イソブチル－ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［４－［（２－ｔｅｒｔ－ブチルイミダゾール－１－イル）メチル］フェニル］－４－イソブチル－ベンゼンスルホンアミド（０．１３５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４．６ｍＬ）中で周囲温度で一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗スルホンアミドをＦＣＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物を白色無定形固体として収率８６％（０．１０２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で得た。
実施例３～６のための出発物質の調製
チアゾールスルホンアミドの合成のための一般的な手順
ａ）２，４－ジブロモチアゾールの２－アルキル化
窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を、乾燥ＴＨＦ中のキサントフォス（０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）と合わせた。５分間撹拌した後、この溶液を窒素下で２，４－ジブロモチアゾール（１．０３ｍｍｏｌ、１当量）及び臭化アルキル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を含有する別の容器に移した。密閉容器を８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、不溶性固体をセライトパッドで濾過して除去した（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣ（イソヘキサン中０～１０％酢酸エチル）により精製して、対応する生成物を５５～６５％の収率で得た。
ｂ）チアゾールのスルホン酸誘導体の合成
４－ブロモ－２－アルキル化チアゾール（１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、５℃まで冷却した後、クロロスルホン酸をこのような程度で（５ｍｍｏｌ、５当量）ゆっくりと加えた。その後、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却したら、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、対応する生成物を得た。
ｃ）スルホン酸からの塩化スルホニルの合成
４－ブロモ－２－アルキル化チアゾール－５－スルホン酸（１ｍｍｏｌ、１当量）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＰＣｌ５（２ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと加え、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（イソヘキサン中０～２５％酢酸エチル）により精製して、塩化物中間体を８０～９５％の収率で得た。
ｄ）４－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－アルキル化チアゾール－スルホンアミドの合成
塩化物中間体（１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔブチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（イソヘキサン中０～３０％酢酸エチル）により精製して、対応するスルホンアミドを９０～９５％の収率で得た。
２－ｔｅｒｔ－ブチルイミダゾールのＮ－アルキル化
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチルイミダゾール（６．０ｍｏｌ、１当量）、臭化ブロモベンジル（６ｍｏｌ、１当量）及び塩基ＮａＨ（６ｍｏｌ、１当量）を室温で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（イソヘキサン中５０～１００％酢酸エチル）により精製して、Ｎ－アルキル化複素環を８０～９５％の収率で得た。
ピナコラト－ボロン酸エステルの合成
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチルイミダゾール（１．０ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（３．０ｍｍｏｌ、３当量）及びＢ２ｐｉｎ２（３．５ｍｍｏｌ、３．５当量）の混合物に加えた。混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。不溶性固体をセライトパッドで濾過して除去した（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣ（イソヘキサン中５０～１００％酢酸エチル）により精製して、対応する生成物を８０～９５％の収率で得た。
チアゾールスルホンアミドとＮ－アルキル化複素環のボロン酸エステルの鈴木クロスカップリングのための一般的な手順
チアゾールスルホンアミド（１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－アルキル化生成物（１ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（４ｍｍｏｌ、４当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、１，２－ジメトキシエタン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に懸濁した。バイアルを密封し、得られた反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で６０分間撹拌した。混合物を周囲温度まで放冷し、次いでクロロホルム（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を手動ＦＣＣ（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により単離して、生成物を収率７０～８５％で得た。
スルホンアミド生成物の脱保護のための一般的な手順
鈴木カップリング生成物（０．１５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中、５０℃で一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。スルホンアミドを小さなシリカプラグ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）を通して精製して使用し、更に精製することなく次のカルバミン酸エステル形成反応に使用した。
実施例１Ａ
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000010
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルを、記載した通りに合成した。粗スルホンアミド（５５．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（０．０５Ｍ）に溶解した。トリエチルアミン（９０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ、５当量）及びクロロギ酸メチル（１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含む水中の３０～７０％ＡＣＮ）によって精製した。凍結乾燥後、生成物が白色非晶質固体として得られた（１７ｍｇ、２７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １５４．６，１５２．７，１４８．１，１４１．５，１３９．７，１３８．６，１３６．７，１３４．０，１３１．１，１３０．３，１２９．１，１２６．８，１２６．７，１２２．８，５３．１，５１．２，４５．３，３４．１，３０．８，３０．４，２２．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３４Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８４．２２７０、実測値４８４．２２６９。
実施例１Ｂ
カリウム（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）（メトキシカルボニル）アミド
Figure 2023518948000011
カリウム（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）（メトキシカルボニル）アミドを、記載した通りに準備した。クロロホルム（９５μＭ）中の（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル（４５．９ｍｇ、９５μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（０．５９Ｍ）中のＫＯＨ（１１．１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、その間に白色固体の沈殿が観察された。粗生成物を部分的に蒸発させ、クロロホルムからペンタン（５０ｍＬ）でトリチュレートした。得られた固体を濾過し、次いで水（５ｍＬ）に溶解した。溶液を濾過して、有機残留物を確実に除去した。凍結乾燥後、生成物を、白色無定形固体として収率９３％（４６．１ｍｇ、８８μｍｏｌ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８４．２、実測値４８４．１。
実施例２Ａ
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000012
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルを、クロロギ酸ブチル（８．８μＬ、６９．２μｍｏｌ）ではなく粗スルホンアミド２１．３ｍｇ、５０μｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を、ＦＣＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、続いてミニ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、ＤＣＭからイソヘキサンでトリチュレートした後、生成物を白色無定形固体として得た（５ｍｇ、２１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．００（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １５４．６，１５１．６，１４８．３，１４１．６，１３９．５，１３８．８，１３６．５，１３４．１，１３１．１，１３０．３，１２９．２，１２６．９，１２６．９，１２２．８，６６．５，５１．２，４５．３，３４．１，３１．３，３０．８，３０．４，２２．５，１９．５，１３．９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ４０Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２６．２７４０、実測値５２６．２７３１。
実施例２Ｂ
カリウム（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）（ブトキシカルボニル）アミド
Figure 2023518948000013
表題化合物を、（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）－カルバミン酸ブチル（２０．４ｍｇ、３８．５μｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＯＨ（０．５９Ｍ）中ＫＯＨ（２．３３ｍｇ、４１．６μｍｏｌ、１．０８当量）を使用して、実施例１Ｂについて記載した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（１６．５ｍｇ、７６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，３．４Ｈｚ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２６．２７３４、実測値５２６．２。
実施例３
（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000014
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の対応するスルホンアミド（０．１２ｍｍｏｌ、１当量）とトリエチルアミン（０．５８ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、クロロギ酸メチル（０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を約２時間かけて滴下して加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、次いで１０％クエン酸（水溶液、２０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（４０ｍｇ、７１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １６８．５，１６０．３，１５３．５，１５０．７，１３７．７，１３７．４，１３３．９，１３０．４，１２５．６，１２４．０，１２２．７，５１．５，５０．８，４１．６，３３．４，２９．３，２９．１，２１．７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９１．１７８１、実測値４９１．１７９５。
実施例４
（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000015
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の対応するスルホンアミド（０．１２ｍｍｏｌ、１当量）とトリエチルアミン（０．５８ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、クロロギ酸ブチル（０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を約２時間かけて滴下して加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、次いで１０％クエン酸（水溶液、２０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（３９ｍｇ、６３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．２３－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １７０．５，１６０．３，１５３．９，１５２．５，１３７．０，１３５．１，１３３．７，１３０．３，１２６．１，１２４．４，１２２．５，６６．０，５１．０，４２．２，３３．５，３０．９，２９．６，２９．６，２２．３，１９．０，１３．８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３７Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３３．２２５１、実測値５３３．２２４１。
実施例５
（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000016
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のスルホンアミド（０．１２ｍｍｏｌ、１当量）とトリエチルアミン（０．６０ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、クロロギ酸メチル（０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間かけて滴下して加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、次いで１０％クエン酸（水溶液、２０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（２８ｍｇ、４９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １６９．７，１６０．４，１５３．４，１５０．７，１３７．５，１３７．０，１３４．０，１３０．４，１２５．７，１２３．１，１２３．０，５１．６，５１．０，３４．７，３３．５，２８．９，２２．８，１３．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７７．１６２５、実測値４７７．１６３１。
実施例６
（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000017
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の対応するスルホンアミド（０．１２ｍｍｏｌ、１当量）とトリエチルアミン（０．６０ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、クロロギ酸ブチル（０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間かけて滴下して加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、次いで１０％クエン酸（水溶液、２０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（４３ｍｇ、６９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，１１Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １６９．５，１６０．０，１５３．５，１５０．６，１３７．７，１３７．６，１３３．９，１３０．４，１２５．６，１２４．４，１２２．６，６４．４，５０．７，３４．７，３３．４，３１．１，２９．２，２２．８，１９．０，１３．３，１３．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３５Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１９．２０９４、実測値５１９．２０９６。
実施例７Ａ
（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000018
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の対応するスルホンアミド（７４．３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０８．６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ、５当量）の撹拌溶液に、室温でクロロギ酸ブチル（２７．５μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応を水（２ｍＬ）でクエンチした。粗生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物を白色無定形固体として収率４７％（３９ｍｇ、７３．５μｍｏｌ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １５３．０，１５１．８，１４８．１，１４１．６，１３９．５，１３８．７，１３６．６，１３４．１，１３１．１，１３０．２，１２９．１，１２７．７，１２６．７，１２２．１，７１．１，６６．４，５０．９，４５．３，３１．３，３１．０，３０．８，２２．５，１９．５，１３．９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３Ｏ５Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２８．２５３２、実測値５２８．２５２６。
実施例７Ｂ
カリウム（ブトキシカルボニル）（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミド
Figure 2023518948000019
クロロホルム中の（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル（３９ｍｇ、７３．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（４．４７ｍｇ、７９．８μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、その間に白色固体の沈殿が観察された。粗生成物を部分的に蒸発させ、クロロホルムからペンタン（５０ｍＬ）でトリチュレートした。得られた固体を濾過し、次いで水（５ｍＬ）に溶解した。溶液を濾過して、有機残留物を確実に除去した。生成物を、白色非晶質固体として収率９９％（４１．５ｍｇ、７３．４μｍｏｌ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８Ａ
（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000020
（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル（１６．２ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、１２０度（圧力７バール）で２０分間、ＭＷ照射下で撹拌した。粗生成物をＦＣＣ（ＤＣＭ中２～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色非晶質固体（１４．７ｍｇ、９９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １５３．０，１５２．６，１４８．０，１４１．６，１３９．６，１３８．６，１３６．６，１３４．０，１３１．２，１３０．２，１２９．０，１２７．７，１２６．５，１２２．２，７１．１，５３．１，５０．９，４５．３，３０．９，３０．７，２２．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ５Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８６．２０６３、実測値４８６．２０６０。
実施例８Ｂ
カリウム（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）（メトキシカルボニル）アミド
Figure 2023518948000021
表題化合物を、（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル（１４．７ｍｇ、３０．２μｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．８３ｍｇ、３２．７μｍｏｌ）を使用して、カリウム（ブトキシカルボニル）（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈイミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミドについて記載した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（１５．７ｍｇ、９９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９Ａ
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000022
表題化合物を、対応するスルホンアミド（１０７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ブチル（４５．８μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（４８ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １５４．５，１５２．２，１４８．９，１４１．５，１３９．８，１３８．２，１３６．８，１３３．４，１３１．２，１３０．３，１２８．４，１２６．９，１２６．２，１２２．８，６６．２，５１．３，３８．０，３４．１，３１．３，３０．３，２４．９，１９．５，１４．０，１３．９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１２．２５８３、実測値５１２．２５７７。
実施例９Ｂ
カリウム（ブトキシカルボニル）（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミド
Figure 2023518948000023
表題化合物を、（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］を使用）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル（１８．８ｍｇ、３６．４μｍｏｌ）及びＫＯＨ（２．２０ｍｇ、３９．３μｍｏｌ）を使用して、カリウム（ブトキシカルボニル）（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈイミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミドについて記載した通りに合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０Ａ
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000024
表題化合物を、（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－）２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル（１８．８ｍｇ、３３．３μｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル）］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の４～６％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色無定形固体として得た（４１．５ｍｇ、８６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １５４．５，１５２．９，１４８．９，１４１．５，１３９．９，１３８．１，１３６．８，１３３．３，１３１．３，１３０．３，１２８．４，１２６．９，１２６．１，１２２．９，５３．０，５１．３，３８．１，３４．１，３０．２，２４．９，１４．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７０．２１１４、実測値４７０．２１１５。
実施例１０Ｂ
カリウム（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）（メトキシカルボニル）アミド
Figure 2023518948000025
表題化合物を、（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］を使用）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル（４２．４ｍｇ、８９．４μｍｏｌ）及びＫＯＨ（５．４１ｍｇ、９６．５μｍｏｌ）を使用して、カリウム（ブトキシカルボニル）（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈイミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミドについて記載した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（４２．２ｍｇ、９３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１Ａ
（（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000026
表題化合物を、対応するスルホンアミド（１６８ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ブチル（６８．３μＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成した。粗生成物をＦＣＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物を白色無定形固体として得た（１７９ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ７．７９－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．７９（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．１８（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １５４．３，１５４．１，１４９．４，１４４．０，１３７．８，１３６．０，１３５．３，１３０．５，１３０．０，１２７．１，１２４．５，１２３．４，６５．８，５１．６，３９．５，３４．３，３１．５，３１．２，２９．９，２２．５，１９．６，１４．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３２．２３０４、実測値５３２．２３００。
実施例１１Ｂ
カリウム（ブトキシカルボニル）（（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）アミド
Figure 2023518948000027
表題化合物を、（（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－）イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル（３３．１ｍｇ、６７μｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＯＨ（０．５９Ｍ）中のＫＯＨ（４．０６ｍｇ、７２．３μｍｏｌ、１．０８当量）を使用して、カリウム（ブトキシカルボニル）（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミドについて説明した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（２９．７ｍｇ、８７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．８６－６．６９（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１２Ａ
（（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000028
（（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル（４５．８ｍｇ、８６．１μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、１２０℃（圧力７ｂａｒ）で２０分間、ＭＷＩ下で撹拌した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色非晶質固体（３５．７ｍｇ、８５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １５８．５，１５４．０，１４８．５，１４３．１，１３６．９，１３６．３，１３５．２，１３０．８，１２９．５，１２７．２，１２４．３，１２１．２，５２．７，５２．４，３９．７，３４．３，３１．２，２９．２，２２．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９０．１８３４、実測値４９０．１８３８。
実施例１２Ｂ
カリウム（（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）（メトキシカルボニル）アミド
Figure 2023518948000029
表題化合物を、（（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－）イル）スルホニル）カルバミン酸メチル（３３．１ｍｇ、６７μｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＯＨ（０．５９Ｍ）中のＫＯＨ（４．０６ｍｇ、７２．３μｍｏｌ、１．０８当量）を使用して、カリウム（ブトキシカルボニル）（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミドについて説明した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（２９．７ｍｇ、８７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．８６－６．６９（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１３
ナトリウム（（３－（４－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）（ブトキシカルボニル）アミド
Figure 2023518948000030
ジクロロメタン（３８０ｍＬ）中の（（３－（４－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル（１００ｇ、０．２１０ｍｏｌ）の溶液を、セライトビーズを通して濾過した。濾液にメタノール（１９８ｇ）中の３．３％ＮａＯＨ溶液を２５～３０℃で加え、同じ温度で１時間撹拌下に維持した。上記溶液を濃縮して約２００ｍＬとし、残留物を２５～３０℃に冷却し、イソプロピル１．４６Ｌを加えた。得られた溶液を濃縮して、約４００ｍＬの油状シロップを得た。ヘプタン（１．１８リットル）を撹拌しながらゆっくりと油状シロップに加えた。得られた固体を濾過し、ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。固体塩を５０℃未満で８時間乾燥させて、ナトリウム（（３－（４－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）（ブトキシカルボニル）アミド（Ｃ２１）を、ＨＰＬＣ純度＞９８％の白色固体として収率８５％（８９ｇ、０．１７８ｍｏｌ）で得た。
実施例１４
（（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000031
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸ブチル（０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．８ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（４８ｍｇ、５５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，４Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．４１－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １７３．１，１５７．２，１５２．９，１５１．７，１３６．３，１３３．５，１３５．０，１３０．１，１２６．９，１２３．３，１２０．１，６９．３，６４．８，５１．２，３４．６，３０．７，２８．４，２２．９，１８．７，１２．７，１２．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ５Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２１．１８８７、実測値５２１．１８７９。
実施例１５
（（４－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000032
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸ブチル（０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１７ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．８６ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（５１ｍｇ、５８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．３２－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１７（ｍ，８Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １６９．４，１６０．２，１５２．６，１５０．５，１３７．９，１３７．１，１３４．１，１３０．４，１２６．０，１２５．１，１２０．１，６４．３，４８．９，３４．７，３１．１，２５．６，２２．８，２１．１，１９．０，１３．３，１３．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０５．１９３８、実測値５０５．１９３０。
実施例１６
（（２－イソブチル－４－（４－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000033
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸ブチル（０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１１ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．５４ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（３１ｍｇ、５１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １７２．３，１６０．１，１５４．５，１５３．０，１４３．３，１４０．２，１３８．９，１３２．８，１３２．３，１３０．１，１２９．５，１２７．０，１２３．７，１２０．０，６５．７，４９．９，４１．７，３０．５，２９．４，２１．６，１８．７，１３．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６０．１４５４、実測値５６０．１４５３。
実施例１７
（（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000034
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸ブチル（０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．９ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（５１ｍｇ、５２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，４Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １７２．０，１５７．３，１５２．８，１５１．６，１３６．３，１３５．３，１３３．５，１３０．１，１２６．９，１２３．３，１２０．１，６９．４，６４．８，５１．２，４１．５，３０．７，２９．６，２８．４，２１．２，１８．７，１２．７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３５．１１５５、実測値４３５．１１７４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３５Ｎ４Ｏ５Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３５．２０４３、実測値５３５．２０３５。
実施例１８
（（２－イソブチル－４－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000035
表題化合物を、対応するスルホンアミド（８０．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ブチル（２９．６μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を使用して、（（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成した。粗生成物をＦＣＣ（ＭｅＣＮ中ＭｅＯＨで０～５％）により精製して、生成物を白色無定形固体として得た（５１ｍｇ、５１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，８Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １６８．４，１６０．０１，１５２．５，１５０．５，１３８．０，１３６．９，１３４．１，１３０．６，１２６．１，１２４．８，１２０．２，６４．３，４９．０，４１．６，３１．１，２９．４，２５．６，２１．７，２１．０，１８．９，１３．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１９．２０９４、実測値５１９．２０８４。
実施例１９
（（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000036
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸メチル（０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．６９ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（４１ｍｇ、６０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １７２．２，１５７．７，１５２．９，１５１．５，１３５．９，１３５．０，１３３．７，１３０．２，１２６．９，１２３．６，１１９．３，６９．３，５１．５，５１．４，４１．４，２９．６，２８．２，２１．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ５Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９３．１５７４、実測値４９３．１５６６。
実施例２０
（（２－イソブチル－４－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000037
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸メチル（０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．８３ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（４１ｍｇ、５１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １７１．０，１６０．５，１５３．１，１５１．８，１３６．８，１３６．５，１３３．５，１３０．２，１２６．０，１２４．０，１２０．４，５１．１，４９．０，４１．４，２９．６，２５．５，２１．２，２０．４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７７．１６２５、実測値４７７．１６１８。
実施例２１
（（２－プロピル－４－（４－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000038
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸ブチル（０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１１ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．５６ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（３７ｍｇ、６０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １７０．６，１６０．２，１５７．６８，１５１．９，１４３．３，１４０．２，１３８．１，１３５．８，１３３．５，１３０．２，１２９．４，１２６．８，１２３．７，１１９．９，６４．８，５０．０，３４．７，３０．９，２２．８，１８．８，１３．２，１３．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ４Ｓ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４６．１２９８、実測値５４６．１２９５。
実施例２２
（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000039
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸ブチル（０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．６８ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（４４ｍｇ、６４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．４２－５．２４（ｍ，２Ｈ），５．００－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５５－１．３９（ｍ，５Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ １７０．２，１５９．８，１５１．５，１３８．１，１３７．３，１３４．６，１３０．７，１２７．１，１２５．２，１２１．９，１２１．７，６４．９，６２．４，４９．９，４２．１，３１．５，３０．０，２２．３，２２．１，１９．５，１３．７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ５Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２１．１８８７、実測値５２１．１８９１。
実施例２３
（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000040
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸メチル（０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．６５ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（３１ｍｇ、４９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １７１．２，１５６．０，１５２．７，１５０．２，１４２．６，１３６．２，１３４．０，１３０．３，１２６．６，１２２．２，１２１．８，６１．８，５１．７，５０．０，４１．７，２９．４，２１．７，２１．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ５Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７９．１４１７、実測値４７９．１４１８。
実施例２４
（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000041
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸ブチル（０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１４ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．６８ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（３８ｍｇ、５５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １７２．７，１５８．２，１５２．３，１５０．０，１３５．８，１３５．５，１３３．８，１３０．２，１２６．４，１２２．４，１２０．５，６４．６，６１．１，５０．１，３４．６，３０．７，２３．０，２０．５，１８．７，１２．７，１２．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ４Ｏ５Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０７．１７３０、実測値５０７．１７３５。
実施例２５
（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000042
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸メチル（０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．６８ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（３１ｍｇ、４９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １７０．１，１６３．５，１５８．７，１５０．１，１４９．８，１３５．５，１３４．３，１３０．６，１２７．３，１２３．０，１２１．０，６０．７，５１．７，５０．１，３４．８，２３．０，２２．２，１３．９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ５Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６５．１２６１、実測値４６５．１２６７。
実施例２６
（（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000043
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸メチル（０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１２ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．６０ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（３１ｍｇ、５４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０４（ｍ，８Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １７１．４，１５９．５，１５２．０，１４８．８，１３６．３，１３４．９，１３４．１，１３０．３，１２６．９，１２２．２，１１８．９，５１．２，５０．３，４１．４，２９．６，２１．２，６．８，５．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７５．１４６８、実測値４７５．１４５７。
実施例２７
（（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000044
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸メチル（０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１２ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．６０ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（３８ｍｇ、６１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄｑ，Ｊ＝８．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０５（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １７１．６，１５８．５，１５２．１，１３６．２，１４８．９，１３５．０，１３４．０，１３０．３，１２６．９，１２２．１，１１９．１，６４．５，５０．３，４１．４，３０．８，２９．６，２１．２，１８．７，１２．７，６．８，５．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１７．１９３８、実測値５１７．１９５０。
実施例２８
（（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000045
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸メチル（０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミドスルホンアミド（０．１５ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．７３ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（４１ｍｇ、６０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０７－１．０５（ｍ，５Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １７２．６，１５９．３，１５２．１，１４８．８，１３６．０，１３４．８，１３４．１，１３０．３，１２７．０，１２２．２，１１８．６，５１．３，５０．４，３４．６，２３．０，１２．５，６．９，５．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６１．１３１２、実測値４６１．１３０９。
実施例２９
（（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000046
混合物をドライアイス上に保ち、クロロギ酸メチル（０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２時間にわたって滴下して加え、反応混合物をドライアイス上で１０分間撹拌したことを除いて、表題化合物を、対応するスルホンアミド（０．１５ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．７４ｍｍｏｌ、５当量）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を手動ＦＣＣ（アセトニトリル中のＭｅＯＨで０～５％）により精製し、生成物を白色無定形固体として得た（４４ｍｇ、５９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．１６（ｍ，４Ｈ），１．０８－１．０４（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １７２．９，１５７．７，１５２．５，１４８．７，１３５．５，１３４．９，１３３．９，１３０．３，１２７．１，１２２．３，１１８．４，６４．７，５０．４，３４．６，３０．７，２３．０，１８．７，１２．７，１２．６，７．１，５．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０３．１７８１、実測値５０３．１７７８。
実施例３０Ａ
（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000047
表題化合物を、対応するカルバミン酸ブチル（１７．７ｍｇ、３４．６μｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成し、ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２～４％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色非晶質固体として得た（１５．６ｍｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １５５．８，１５３．３，１４９．０，１４１．９，１４０．９，１３７．７，１３７．５，１３３．５，１３１．１，１３０．８，１２８．６，１２７．９，１２４．５，１２３．８，７１．１，５３．１，５２．０，３８．６，３０．３，２５．３，１４．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ５Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７２．１９０１、実測値：４７２．１８９７。
実施例３０Ｂ
カリウム（メトキシカルボニル）（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル））スルホニル）アミド
Figure 2023518948000048
表題化合物を、対応するカルバミン酸メチル（１３．３ｍｇ、２８μｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．７０ｍｇ、３０．２μｍｏｌ）を使用して、カリウム（ブトキシカルボニル）（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミドについて記載した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（１４．３ｍｇ、＞９９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），），１．６７－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１Ａ
（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000049
表題化合物を、対応するスルホンアミド（７４．３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ブチル（２７．５μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を使用して、（（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物をＦＣＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色非晶質固体（３９ｍｇ、４７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（２，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １５３．０，１５１．８，１４９．１，１４１．７，１３９．５，１３８．７，１３６．６，１３３．４，１３１．２，１３０．２，１２８．４，１２７．７，１２６．５，１２２．２，７１．１，６６．４，５０．９，３８．１，３１．３，３０．９，２４．９，１９．４，１４．０，１３．９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ５Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１４．２３７０、実測値：５１４．２３７１。
実施例３１Ｂ
カリウム（ブトキシカルボニル）（（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル））スルホニル）アミド
Figure 2023518948000050
表題化合物を、対応するカルバミン酸ブチル（１５．０ｍｇ、２９．０μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．７６ｍｇ、３１．３μｍｏｌ）を使用して、カリウム（ブトキシカルボニル）（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミドについて記載した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（１５．７ｍｇ、９９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．４５－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２
（（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000051
対応するカルバミン酸ブチル（１９．０ｍｇ、３６．１μｍｏｌ、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。溶液を－４０℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（６．７μＬ、５０．５μｍｏｌ、１．４当量）を滴下。－２０℃未満に保ちながら、反応混合物を２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸添加物を含む水中の３０～７０％ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物を白色無定形固体として得た（６．２０ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．０９－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，６Ｈ），１．５５－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １５２．４，１４９．３（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２４．６Ｈｚ），１４８．５，１４１．５，１３９．７，１３７．４，１３５．７，１３４．１，１３０．９，１３０．４，１２９．２，１２７．４，１２７．０，１２３．４，９４．５（ｄ，１ＪＣ－Ｆ＝１６５．５Ｈｚ），６６．９，５１．３（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝８．９Ｈｚ），４５．６，３１．２，３０．８，２８．１（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２４．５Ｈｚ），２２．６，１９．５，１３．９。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１４０．０２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３０．２４８９、実測値５３０．２４８２。
実施例３３Ａ
（（５－イソブチル－４’－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000052
表題化合物を、対応するカルバミン酸ブチル（１８．８ｍｇ、３４．０μｍｏｌ）を用いて、（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の４～６％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色無定形固体として得た（１７．３ｍｇ、９０％収率）。１Ｈ ＮＭＲａ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲａ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １５９．６，１５２．７，１４８．５，１４４．１，１４１．５，１４１．０，１３９．６，１３７．３，１３５．３，１３４．０，１３０．９，１３０．３，１２９．５，１２９．１，１２７．７，１２４．３，１２１．０，５３．４，５１．２，４５．６，３０．７，２２．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１１．１４７１、実測値５１１．１４８０。
［ａ］ＭｅＯＤとＣＤＣｌ３との混合物で記録されたスペクトル。
実施例３３Ｂ
カリウム（メトキシカルボニル）（（５－イソブチル－４’－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミド
Figure 2023518948000053
表題化合物を、（（５－イソブチル－４’－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル（１０７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ブチル（４５．８μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を使用して、カリウム（（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）（メトキシカルボニル）アミドについて記載した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（４８ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．７４（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３４
（（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000054
表題化合物を、対応するカルバミン酸メチル（１８．２ｍｇ、３５．６μｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル）］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成し、ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸添加物を含む水中３０～７０％ＭｅＣＮ）で精製して、生成物を白色無定形固体として得た（６．２０ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．２３（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ１．８４（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １５３．３，１４９．１（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝１９．４Ｈｚ），１４９．１，１４１．９，１４０．７，１３７．０，１３６．２，１３４．４，１３１．３，１３０．８，１２９．６，１２８．１，１２４．９，１２４．６，９４．４（ｄ，１ＪＣ－Ｆ＝１６８．１Ｈｚ），５３．５，５２．２（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝８．４Ｈｚ），４５．８，３１．２，２７．７（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２４．５Ｈｚ），２２．６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１４０．６７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８８．２０１９、実測値：４８８．２０１９。
実施例３５Ａ
（（５－イソブチル－４’－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000055
表題化合物を、対応するスルホンアミド（９２．７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ブチル（３６．０μＬ、０．２３８μｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（４０．７ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１７（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １６０．０，１５２．７，１４８．９，１４４．６，１４２．０，１４１．４，１４０．１，１３８．１，１３６．３，１３４．４，１３１．３，１３０．６，１２９．９，１２９．４，１２８．２，１２５．１，１２１．６，６７．０，５１．４，４５．７，３１．６，３１．１，２２．６，１９．８，１３．９。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２８Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５３．１９３８、実測値５５３．１９３５。
実施例３５Ｂ
カリウム（ブトキシカルボニル）（（５－イソブチル－４’－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミド
Figure 2023518948000056
表題化合物を、（（５－イソブチル－４’－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル（１０７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ブチル（４５．８μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を使用して、カリウム（（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）（メトキシカルボニル）アミドについて記載した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（４８ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３６
（（５－イソブチル－４’－（（２－（イソプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000057
表題化合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の対応するカルバミン酸ブチル（４８．０ｍｇ、９３．８μｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５～７％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色無定形固体として得た（４１．９ｍｇ、９５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２４－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．３２－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １５８．６，１５３．８，１４６．９，１４２．１，１４１．３，１３９．３，１３５．５，１３３．９，１３１．２，１３０．６，１２９．１，１２７．７，１２２．７，１２２．５，５２．８，５１．１，４５．８，３１．２，２６．７，２２．７，２１．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７０．２１１４、実測値：４７０．２１０７。
実施例３７Ａ
（（５－イソブチル－４’－（（２－（イソプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000058
表題化合物を、対応するスルホンアミド（９７．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ブチル（４１．８μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成した。粗生成物をＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中３～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色非晶質固体（７２ｍｇ、５９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｂｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １５４．４，１５３．０，１４６．８，１４１．１，１４１．０，１３８．５，１３６．５，１３３．７，１３１．０，１３０．６，１２８．７，１２７．４，１２５．１，１２０．７，６５．６，５０．０，４５．３，３１．５，３０．７，２６．４，２２．６，２１．８，１９．５，１４．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１２．２５８３、実測値：５１２．２５７９。
実施例３７Ｂ
カリウム（ブトキシカルボニル）（（５－イソブチル－４’－（（２－（イソプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミド
Figure 2023518948000059
表題化合物を、対応するカルバミン酸ブチル（１３．７ｍｇ、２６．６μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．５９Ｍ）中のＫＯＨ（１．６１ｍｇ、２８．７μｍｏｌ）を使用して、カリウム（ブトキシカルボニル）（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミドについて記載した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（８．５ｍｇ、５８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３８Ａ
（（５－イソブチル－４’－（（２－（シクロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000060
表題化合物を、対応するスルホンアミド（７７．４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ブチル（３３．３μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成した。粗生成物をＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中３～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色非晶質固体（４１ｍｇ、３８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲａ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９３（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲａ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １５４．８，１５０．０，１４７．４，１４１．１，１４０．６，１３７．１，１３５．８，１３３．７，１３０．６，１３０．５，１２８．９，１２７．２，１２４．２，１２１．６，６６．３，５０．４，４５．６，３１．３，３０．７，２２．６，１９．５，１３．９，７．６，７．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１２．２５８３、実測値５１２．２５７９。
［ａ］ＭｅＯＤとＣＤＣｌ３との混合物で記録。
実施例３８Ｂ
カリウム（ブトキシカルボニル）（（５－イソブチル－４’－（（２－（シクロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミド
Figure 2023518948000061
表題化合物を、対応するカルバミン酸ブチル（１３．５ｍｇ、２６．２μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．５９Ｍ）中のＫＯＨ（１．５９ｍｇ、２８．３μｍｏｌ）を使用して、カリウム（ブトキシカルボニル）（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミドについて記載した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（４．４ｍｇ、３１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８９－０．８６（ｍ，３Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
実施例３９Ａ
（（５－イソブチル－４’－（（２－（シクロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000062
表題化合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の対応するカルバミン酸ブチル（２７．４ｍｇ、５３．８μｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５～７％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色無定形固体として得た（２１．６ｍｇ、８６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１９－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １５８．０，１５０．４，１４７．２，１４１．９，１４１．４，１３８．９，１３５．８，１３３．９，１３１．１，１３０．７，１２９．２，１２７．９，１２２．７，１２２．６，５２．９，５１．１，４５．８，３１．２，２２．７，７．９，７．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６８．１９５７、実測値４６８．１９４７。
実施例３９Ｂ
カリウム（メトキシカルボニル）（（５－イソブチル－４’－（（２－（シクロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミド
Figure 2023518948000063
表題化合物を、対応するカルバミン酸メチル（２１．６ｍｇ、４５．７μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．５９Ｍ）中のＫＯＨ（２．７７ｍｇ、４９．３μｍｏｌ）を使用して、カリウム（ブトキシカルボニル）（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）アミドについて記載した通りに合成した。生成物を白色無定形固体として得た（２０．３ｍｇ、８８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８９－０．８１（ｍ，４Ｈ）。
実施例４０
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000064
表題化合物を、対応するスルホンアミド（１９．９ｍｇ、４６．０μｍｏｌ）及びクロロギ酸ブチル（８．７μＬ、６３．５μｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成した。粗生成物をＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中の３０～５０％水）により精製して、凍結乾燥後に生成物を白色無定形固体（１０．３ｍｇ、収率４２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６７－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．５７－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １５６．５，１５３．１，１５０．０，１４４．９，１３７．７，１３６．０，１３２．２，１３０．８，１３０．３，１２８．３，１２３．９，１２３．７，７１．０，６６．５，５２．１，４０．０，３１．９，３１．８，３０．２，２２．６，２０．０，１４．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ５Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３４．２０９６、実測値５３４．２０９７。
実施例４１
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000065
表題化合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の対応するカルバミン酸ブチル（１０．０ｍｇ、１８．７μｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の３～６％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色無定形固体として得た（６．０ｍｇ、６５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ５Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９２．１６２７、実測値４９２．１６２８。
実施例４２
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000066
表題化合物を、対応するカルバミン酸ブチル（２１．６ｍｇ、３８．４μｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（５．１μＬ、３８．４μｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル）］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成し、ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中３０～７０％水）により精製して、凍結乾燥後、生成物を白色非晶質固体（５．７ｍｇ、２８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５９－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５８－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １５１．５，１５０．６，１４８．４（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２５．５Ｈｚ），１４５．２，１３７．４，１３３．９，１３１．９，１２９．４，１２９．２，１２６．８，１２５．７，１２２．６，９３．５（ｄ，１ＪＣ－Ｆ＝１６５．５Ｈｚ），６５．７，５０．２（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝８．９Ｈｚ），３８．６，３０．４，３０．３，２６．７（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２４．６Ｈｚ），２１．１，１８．５，１２．６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１４０．６６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２６Ｈ３６ＦＮ３Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３６．２０５３、実測値５３６．２０５１。
実施例４３
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000067
表題化合物を、対応するカルバミン酸ブチル（１８．９ｍｇ、３８．５μｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル）］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成し、ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ中３０～７０％水）により精製して、凍結乾燥後、生成物を白色非晶質固体（６．５ｍｇ、３４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．７８（ｍ，１Ｈ），，１．７０（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １５３．３，１５２．３，１４９．４（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２４．８Ｈｚ），１４６．９，１３８．１，１３５．５，１３３．０，１３０．８，１２８．３，１２５．６，１２４．５，１２１．４，９４．８（ｄ，１ＪＣ－Ｆ＝１６８．１Ｈｚ），５３．６，５２．０（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝９．０Ｈｚ），４０．０，３１．８，２７．８（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２４．４Ｈｚ），２２．５。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１４０．９３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ３Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９４．１５８４、実測値４９４．１５８８。
実施例４４
（（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－ｔｅｒｔブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸２－メトキシエチル
Figure 2023518948000068
表題化合物を、対応するスルホンアミド（５０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸２－メトキシエチル（１６．２μＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、（（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成した。粗生成物をＦＣＣ（ＭｅＣＮ中ＭｅＯＨで０～５％）により精製して、生成物を白色無定形固体として得た（３６ｍｇ、５８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｂｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １５３．６，１５１．９，１４９．７，１４４．４，１３７．７，１３４．０，１３３．３，１２９．６，１２９．４，１２６．３，１２４．７，１２２．３，７０．０，６４．７，５７．８，５０．６，３８．６，３３．３，３０．４，２９．２，２１．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ５Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３４．２０９１、実測値５３４．２０９２。
実施例４５
（（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000069
表題化合物を、対応するカルバミン酸ブチル（４０．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（１３．５μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル）］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中の水で１５～８０％）によって精製し、凍結乾燥後に、生成物を白色非晶質固体として得た（１９．０ｍｇ、４５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｂｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １７４．７，１５５．７，１５０．６，１４８．０（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２５．０Ｈｚ），１３９．３，１３２．４，１３０．４，１３０．１，１２６．７，１２６．５，１２２．６，９３．９（ｄ，１ＪＣ－Ｆ＝１６４．０Ｈｚ）。６６．１，５０．１（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝８．３Ｈｚ），３５．０，３０．４，２７．２（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２４．６Ｈｚ），２２．７，１８．５，１２．９，１２．９。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３９．３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２３．１８４４、実測値５２３．１８３５。
実施例４６
（（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000070
表題化合物を、対応するカルバミン酸メチル（４０ｍｇ、０．０７９４ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（０．０１５ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル）］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中の水で１５～８０％）によって精製し、凍結乾燥後に、生成物を白色非晶質固体として得た（１７ｍｇ、４０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｂｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １７４．８，１５５．８，１５１．３，１４８．０（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２５．２Ｈｚ），１３９．３，１３２．４，１３０．２，１３０．１，１２６．６，１２６．６，１２２．６，９４．０（ｄ，１ＪＣ－Ｆ＝１６３．９Ｈｚ），５２．７，５０．１（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝８．３Ｈｚ），３４．９，２７．２（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２４．６Ｈｚ），２２．７，１２．９。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３９．５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ４Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８１．１３７４、実測値：４８１．１３７８。
実施例４７
（（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000071
表題化合物を、対応するカルバミン酸ブチル（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（１３．０μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル）］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ中の水で１５～８０％）によって精製し、凍結乾燥後に、生成物を白色非晶質固体として得た（２０ｍｇ、４７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｂｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｄｑ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １７３．７，１５５．７，１５０．７，１４８．１（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２４．８Ｈｚ），１３９．４，１３２．４，１３０．５，１３０．１，１２６．８，１２６．７，１２２．５，９４．０（ｄ，１ＪＣ－Ｆ＝１６３．５Ｈｚ）。６６．１，５０．０（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝８．３Ｈｚ），４１．７，３０．４，２９．４，２７．３（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２４．６Ｈｚ），２１．６，１８．６，１３．０。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３９．３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２５Ｈ３４ＦＮ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３７．２０００、実測値：５３７．１９９２。
実施例４８
（（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
Figure 2023518948000072
表題化合物を、対応するカルバミン酸ブチル（４０．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（１４．０μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル）］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中の水で１５～８０％）によって精製し、凍結乾燥後に、生成物を白色非晶質固体（２１ｍｇ、５０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．００（ｂｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １７３．９，１６１．５，１５５．９，１５１．１，１４７．９（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２５．４Ｈｚ），１３９．２，１３２．４，１３０．１，１２６．７，１２６．３，１２２．７，９３．９（ｄ，１ＪＣ－Ｆ＝１６４．４Ｈｚ）。５２．７６，５０．２（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝８．４Ｈｚ），４１．７，２９．４，２７．２（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２４．４Ｈｚ），２１．５。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３９．６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ４Ｏ４Ｓ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９５．１５３１、実測値：４９５．１５３２。
実施例４９
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
Figure 2023518948000073
クロロギ酸ブチル（４２．９μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を対応するスルホンアミド（１２５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で加えたことを除いて、ブチル（（４’－（（２（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチルについて記載した通りに、表題化合物を合成し、反応を１時間後にクエンチした。粗生成物をＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色非晶質固体（５８．８ｍｇ、３９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．０１（ｍ，６Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４９－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １６０．８（ｄ，１ＪＣ－Ｆ＝２４６．６Ｈｚ），１５６．８，１５４．９，１４７．６，１４４．３（ｄ，３ＪＣ－Ｆ＝８．６Ｈｚ），１４０．０，１３８．８，１３３．６，１３０．７，１２９．９（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），１２９．７，１２７．０（ｄ，３ＪＣ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２４．１，１２３．０（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝１４．６Ｈｚ），１２２．９，１１７．９（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２２．０Ｈｚ），６６．３，４７．３（ｄ，３ＪＣ－Ｆ＝４．１Ｈｚ），４５．８，３４．７，３２．０，３１．２，２９．４，２２．７，２０．０，１４．１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１３．５５－－１２７．６８（ｍ）。
実施例５０
（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニルカルバミン酸メチル
Figure 2023518948000074
表題化合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の対応するカルバミン酸ブチル（３３．０ｍｇ、６０．７μｍｏｌ）を使用して、（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチルについて記載した通りに合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色無定形固体として得た（１７．５ｍｇ、５８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．７７（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲａ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １６０．６（ｄ，１ＪＣ－Ｆ＝２４６．７Ｈｚ），１５７．５，１５４．６，１４７．２，１４４．２（ｄ，３ＪＣ－Ｆ＝８．５Ｈｚ），１３９．７，１３８．６，１３３．３，１３０．５，１２９．５（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝２．３Ｈｚ），１２６．８（ｄ，３ＪＣ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２３．９，１２２．７，１２２．５（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝１４．４Ｈｚ），１１７．８（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２２．０Ｈｚ），５２．８，４７．１（ｄ，３ＪＣ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），４５．７，３４．５，３１．０，２９．３，２２．６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１６．３３－－１３２．４６（ｍ）。
生物学
結果
Ｋｉ値、肝ミクロソームにおける安定性及び速度論的溶解度
Ｋｉ測定。ＥｕｒｏｆｉｎｓでＨＥＫ－２９３細胞膜調剤中のヒトＡＴ２Ｒから［１２５Ｉ］［Ｓａｒ１Ｉｌｅ８］－アンギオテンシンＩＩを置換することにより、化合物を放射性アゴニストアッセイで評価した。［Ｓａｒ１Ｉｌｅ８］－アンギオテンシンＩＩ（Ｓａｒｉｌｅ）は、非選択的なＡＴ２Ｒアゴニストとして作用する。１８親和性は、８点又は９点の用量応答曲線を使用して測定し、各点は２回繰り返して実行した。インキュベーション緩衝液（最終濃度）は、ｐＨ７．４で４５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、４．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．９ｍＭ ＥＤＴＡ／Ｔｒｉｓ、０．０９％ＢＳＡから構成された。ＰＤ １２３，３１９を参照化合物として使用した。参照化合物としてサララシンを使用して、ＥｕｒｏｆｉｎｓでＨＥＫ－２９３細胞膜中のヒトＡＴ１Ｒへの［１２５Ｉ］［Ｓａｒ１Ｉｌｅ８］－アンギオテンシンＩＩ結合の阻害についても化合物を評価した。
肝ミクロソームにおける安定性。ヒト、マウス、及びラットの肝ミクロソームを使用して、化合物の代謝安定性を評価した。代謝安定性は、０．５ｍｇ／ｍＬのヒト、マウス、又はラットの肝ミクロソームにおいて、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の１μＭの化合物濃度にて、５００μＬの総インキュベーション容量で、Ｅｕｒｏｆｉｎｓによって測定された。アッセイマトリックスは次の通りである。ヒト肝ミクロソーム：男女混合及び５０個のプール、ラット肝ミクロソーム：オス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ、１００個以上のプール、及びマウス肝ミクロソーム：オス、ＣＤ－１、２５０個以上のプール。最終ミクロソームタンパク質濃度：０．１ｍｇ／ｍＬ。試験濃度は０．１μＭであり、デフォルトで０．０１％ＤＭＳＯ、０．２５％アセトニトリル、及び０．２５％メタノールであった。実験プロトコールは次の通りである。試験化合物を、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中のプールされた肝ミクロソームとともに３７℃の振とう水浴中で５分間プレインキュベートした。ＮＡＤＰＨ生成システムを添加することにより反応を開始し、０、１５、３０、４５、及び６０分間インキュベートした。インキュベーション混合物をアセトニトリル／メタノールに移すことによって反応を停止させた。次いで、サンプルを混合し、遠心分離した。各アッセイにおいて、４つの参照化合物を試験した。プロプラノロール及びイミプラミンは比較的安定しているが、ベラパミル及びテルフェナジンはヒト肝ミクロソームにおいて容易に代謝される。サンプルを、選択した反応モニタリングを使用してＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。ＨＰＬＣシステムは、オートサンプラー付きのバイナリＬＣポンプ、Ｃ－１８カラム、及び勾配から構成された。試験化合物に対応するピーク面積を記録した。残存する化合物は、各時点でのピーク面積を時間ゼロと比較することによって計算した。半減期は、一次速度論を仮定して、化合物残存率（％）対時間の対数曲線の最初の直線範囲の傾きから計算した。更に、固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）を計算した。１９，２０
速度論的溶解度。ダルベッコのＰＢＳ緩衝液を使用した（ＮａＣｌ １３７ｍＭ、ＫＣｌ ２．７ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４ ８．１ｍＭ、ＫＨ２ ＰＯ４ １．５ｍＭ、ｐＨ７．４）。試験化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液からＰＢＳ緩衝液中２００μＭで調製する。最終的なＤＭＳＯ濃度は、２％である。緩衝液サンプルを完全に混合した後、室温で２４時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、緩衝液サンプルを遠心分離し、上清をＨＰＬＣ分析のために注入した。試験化合物の較正標準は、ＨＰＬＣ分析日に、１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液からメタノール／水（３／２、ｖ／ｖ）中２００μＭで調製した。分析は、２０５、２３０、２６０、及び３００ｎｍの波長で監視しながら、フォトダイオードアレイ検出を備えたＨＰＬＣ－ＵＶ／ＶＩＳによって実施した。ＨＰＬＣシステムは、Ａ及びＢの勾配を使用するＣ１８カラムで構成された（Ａ＝１２ｍＭギ酸アンモニウム、水中６ｍＭギ酸、ｐＨ４．０、Ｂ＝６ｍＭギ酸アンモニウム、３ｍＭギ酸アセトニトリル／水（９／１、ｖ／ｖ））。使用した参照化合物は、メトプロロール、リファンピシン、ケトコナゾール、フェニトイン、ハロペリドール、シンバスタチン、ジエチルスチルベストロール、及びタモキシフェンであり、完全可溶性（２００μＭ）から難溶性（＜１μＭ）までランク付けした。試験化合物の水溶性（μＭ）は、検量標準（２００μＭ）における主要ピークのピーク面積を、各緩衝液サンプルの対応するピークのピーク面積と比較することによって求めた。アッセイの範囲は、約０．５μＭ～２００μＭであった。クロマトグラフの純度（％）は、較正標準のＨＰＬＣクロマトグラムにおける総積分ピーク面積に対する主要ピークのピーク面積として求めた。
以下の表１は、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）、マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）及びラット肝ミクロソーム（ＲＬＭ）におけるＫｉ及び安定性並びに示された実施例の化合物についてのＰＢＳ中の速度論的安定性。
Figure 2023518948000075
Figure 2023518948000076
ＣＹＰ４５０阻害アッセイ
次の手順は、試験化合物が、９６ウェルプレート形式でプールされたヒト肝ミクロソーム内の一般的な各シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の活性を阻害するか否かを評価するために設計された。化合物は、０．１％ＤＭＳＯを用いて単一濃度（１０μＭ）で試験した。試験化合物は、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の基質及びヒト肝ミクロソーム（男女混合、ドナー５０名分のプール、０．１ｍｇ／ｍＬ）とともに、３７℃の振とう水浴で５分間プレインキュベートした。ＮＡＤＰＨ生成系を添加することにより、反応を開始した。反応を１０分間放置し、反応混合物をアセトニトリル／メタノールに移すことによって停止した。サンプルを混合し、遠心分離した。上清を、それぞれの代謝産物のＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳのために使用した。ヒトシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の活性は、プローブ基質の代謝産物の形成を追跡することによって測定した。以下の酵素を、列挙した参照基質及び参照阻害剤を使用して阻害について評価した：
ＣＹＰ１Ａ－フェナセチン（基準阻害剤フラフィリン）、ＣＹＰ２Ｂ６－ブプロピオン（基準阻害剤クロピドグレ）、ＣＹＰ２Ｃ８－アモジアキン（基準阻害剤モンテルカスト）、ＣＹＰ２Ｃ９－ジクロフェナク（基準阻害剤スルファフェナゾール）、ＣＹＰ２Ｃ１９－オメプラゾール（基準阻害剤オキシブチニン）、ＣＹＰ２Ｄ６－デキストロメトルファン（参照阻害剤キニジン）、ＣＹＰ３Ａ－ミダゾラム（参照阻害剤ケトコナゾール）及びＣＹＰ３Ａ－テストステロン（参照阻害剤ケトコナゾール）。各アッセイにおいて複数の濃度で参照阻害剤を試験して、ＩＣ５０値を取得した。代謝産物に対応するピーク面積を記録した。対照活性のパーセントは、試験化合物の存在下でのピーク面積を同溶媒を含む対照試料と比較することによって計算した。続いて、１００からパーセント対照活性を差し引くことにより、パーセント阻害を計算した。ＩＣ５０値（対照値の最大阻害の半分をもたらす濃度）は、Ｈｉｌｌ式を使用した濃度－応答曲線の非線形回帰分析によって測定した。
Figure 2023518948000077
Figure 2023518948000078
ヒトＩＰＦ精密カット肺スライス（ＰＣＬｕＳ）での試験
以下の手順は、ＦｉｂｒｏＦｉｎｄ（Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国）によって実行され、試験化合物がＩＰＦ－ＰＣＬｕＳ（ＩＰＦ精密カット肺スライス）の線維症を軽減するかどうかを評価するために設計された。ＰＣＬｕｓは、肺移植時に収集した、生検で確認され外植されたＩＰＦヒト肺組織から調製した。次に、ＰＣＬｕｓを４８時間休ませて、実験開始前にスライス後のストレス期間を経過させた。更に、ＰＣＬｕＳを、２つの増加用量（０．１μＭ及び１μＭ）で試験化合物の存在下で培養した。全てのＰＣＬｕＳは、１４４時間で収穫した。
以下の表３に示すように、ｎ＝５又は８のヒトＰＣＬｕＳを有する９つの異なる群を調査した。ＰＣＬｕＳは、ｎ＝１の生検で確認され外植されたヒトＩＰＦ肺から調製した。ビヒクルは、培地で１：１０００希釈されたＤＭＳＯである。
Figure 2023518948000079
ＰＣＬｕＳを４８時間の休止期間インキュベートした。休止後、ＰＣＬｕＳを、上記で概説した試験化合物の存在下又は非存在下で更に９６時間インキュベートした。全ての試験化合物を含むＰＣＬｕＳ培地を４８時間から２４時間間隔でリフレッシュして収穫した。全てのＰＣＬｕＳは、１４４時間で収穫した。各培地サンプルを約１５０ｕｌの３つのアリコートに分割し、１つのアリコートを可溶性マーカーの測定に使用した。可溶性マーカーは、コラーゲン１ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）及び形質転換成長因子－β１（ＴＧＦ－β１）である。
ＰＣＬｕＳ収穫。細胞培養上清（ｎ＝１グループ当たり５～１２個）を毎日収集し、以下に列挙する可溶性出力を定量するためにスナップ凍結した。収穫時に、ｎ＝５～８個のＰＣＬｕＳを急速冷凍した。ＲＮＡの単離及びｑＰＣＲ分析。
可溶性出力の分析。細胞培養上清中のコラーゲン１ａ１のレベルを、Ｒ＆Ｄ Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡキットを使用して定量した。細胞培養上清中のＴＧＦ－β１のレベルを、ＳｉｎｇｌｅＰｌｅｘ ＥＬＩＳＡ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ（商標）（ＭＳＤ））を使用して定量した。
定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）。ＰＣＬｕＳからの全ＲＮＡ抽出は、ＭａｇＭＡＸ（商標）－９６ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔを使用して全てのサンプルで実行した。ＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写し、ｑＰＣＲで使用して、Ｃｏｌ１ａ１、ＴＧＦ－β１、及びβ－アクチンの転写レベルを測定した。
可溶性出力の分析。細胞培養上清中のＣｏｌ１ａ１のレベルを、Ｒ＆Ｄ Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡキットを使用して４８時間、９６時間、及び１４４時間で定量し、一方、可溶性ＴＧＦ－β１のレベルを、ＳｉｎｇｌｅＰｌｅｘ ＥＬＩＳＡ ＭＳＤキットを使用して定量した（図１～８）。
定量的リアルタイムＰＣＲ。ＰＣＬｕＳにおけるＣｏｌ１ａ１及びＴＧＦ－β１の転写レベルを、β－アクチンと比較して定量した（図９及び１０）。
図１～４は、Ｃ２１、実施例１Ａ、実施例１２Ａ及び実施例３で処理したときのＰＣＬｕｓ培養上清中の分泌されたコラーゲン１ａ１レベルを示す。グラフは、条件ごと、時点ごとにｎ＝５～１２個の組織培養培地で表される。データは、平均±ＳＥＭとして表され、組織培養培地当たりの個々の値を示している。
図５～８は、Ｃ２１、実施例１Ａ、実施例１２Ａ及び実施例３で処理したときのＰＣＬｕｓ培養上清中の分泌されたＴＧＦ－β１レベルを示す。グラフは、条件ごと、時点ごとにｎ＝５～１２個の組織培養培地で表される。データは、平均±ＳＥＭとして表され、組織培養培地当たりの個々の値を示している。
図９及び１０は、１４４時間でのＣ２１、実施例１Ａ、実施例１２Ａ及び実施例３処理による、Ｃｏｌ１ａ１及びＴＧＦ－β１（β－アクチンに対して正規化）についての転写差の相対レベル（ＲＬＴＤ％）の形態で、ＰＣＬｕｓにおける選択された遺伝子転写レベルを示す。データは、対照及びビヒクルに対する遺伝子発現のパーセンテージ変化として表される。
試験された事実上全ての化合物によるＩＰＦ ＰＣＬｕｓの処理により、試験された少なくとも１つの時点で、ＴＧＦ－β１遺伝子の転写及びタンパク質分泌が確実に減少した。これらの化合物は、コラーゲン１ａ１遺伝子の転写を減少させるのにも非常に効果的であった。
更なる実施例
以下の化合物も提供され、これらは、明細書で以前に記載された合成手順のうちの１つ以上に従って調製することができる。
Figure 2023518948000080
Figure 2023518948000081
Figure 2023518948000082
Figure 2023518948000083
Figure 2023518948000084
Figure 2023518948000085
Figure 2023518948000086
結論
結論として、化合物Ｃ２１又はそのナトリウム塩と比較して、本開示の化合物又はその塩は、ＣＹＰ酵素の低い阻害を示すことが見出された。
参考文献
１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２０００；５２：４１５－４７２．
２．ＷＯ０２／０９６８８３
３．ＷＯ９９／４３３３９
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５．ＤＥ１０ ２０１２ ００４ ５８９ Ａ１
６．ＵＳ２００４／０１６７１７６
７．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２０１８；３８：６０２－６２４
８．ＷＯ２００２／０９６８８３
９．ＷＯ２０１６／１３９４７５
１０．ＷＯ２００４／０４６１４１
１１．ＷＯ２０１６／０９２３２９
１２．ＷＯ２０１６／１０７８７９
１３．ＷＯ２０１６／１３９４７５
１４．ＷＯ２０１７／２２１０１２
１５．ＷＯ２０１９／００８３９３
１６．ＵＳ２０１２／０３５２３２
１７．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１８，２８（３），５１９－５２２．
１８．ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，５，１１２９－１１３２．
１９．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４７，１４６９－１４７９．
２０．ＤＲＵＧ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９９９，２７，１３５０－１３５９．
２１．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，１８（１２），４５７０－４５９０．
図１は、Ｃ２１について、４８、９６及び１４４時間でのＰＣＬｕｓ培養上清中の分泌されたＣｏｌ１ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）レベルを示す。 図２は、実施例１Ａについて、４８、９６及び１４４時間でのＰＣＬｕｓ培養上清中の分泌されたＣｏｌ１ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）レベルを示す。 図３は、実施例１２Ａについて、４８、９６及び１４４時間でのＰＣＬｕｓ培養上清中の分泌されたＣｏｌ１ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）レベルを示す。 図４は、実施例３について、４８、９６及び１４４時間でのＰＣＬｕｓ培養上清中の分泌されたＣｏｌ１ａ１（Ｃｏｌ１ａ１）レベルを示す。 図５は、Ｃ２１について、４８、９６及び１４４時間でのＰＣＬｕｓ培養上清中の分泌されたＴＧＦ－β１レベルを示す。 図６は、実施例１Ａについて、４８、９６及び１４４時間でのＰＣＬｕｓ培養上清中の分泌されたＴＧＦ－β１レベルを示す。 図７は、実施例１２Ａについて、４８、９６及び１４４時間でのＰＣＬｕｓ培養上清中の分泌されたＴＧＦ－β１レベルを示す。 図８は、実施例３について、４８、９６及び１４４時間でのＰＣＬｕｓ培養上清中の分泌されたＴＧＦ－β１レベルを示す。 図９は、１４４時間でのＣ２１、実施例１Ａ、実施例１２Ａ及び実施例３処理によるＣｏｌ１ａ１（β－アクチンに対して正規化）についてのＰＣＬｕｓにおける選択された遺伝子転写レベルを示す。 図１０は、１４４時間でのＣ２１、実施例１Ａ、実施例１２Ａ及び実施例３処理によるＴＧＦ－β１（β－アクチンに対して正規化）についてのＰＣＬｕｓにおける選択された遺伝子転写レベルを示す。

Claims (26)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2023518948000087
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１が、
    Ｈ、
    ＯＲ６、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、チアゾール、オキサゾール及びピラゾールからなる群から選択される０、１若しくは２個の置換基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル、
    ＯＲ６、ＳＲ７及びＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される０、１若しくは２個の置換基で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、
    チアゾール、
    フェニル部分がＯＲ６、ＳＲ７及びＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される０、１若しくは２個の置換基で置換されたベンジル、又は
    （ＣＨ２）ｍ－Ｒ１０を表し、
    Ｒ２が、
    Ｈ、
    Ｆ、
    Ｃｌ、
    ＯＲ６、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、チアゾール、オキサゾール及びピラゾールからなる群から選択される０、１若しくは２個の置換基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキル、
    ＯＲ６、ＳＲ７及びＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される０、１若しくは２個の置換基で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、
    フェニル部分がＯＲ６、ＳＲ７及びＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される０、１若しくは２個の置換基で置換されたベンジル、又は
    （ＣＨ２）ｍ－Ｒ１０を表し、
    ただし、Ｒ１及びＲ２が、両方Ｈになることはなく、
    Ｒ３が、
    Ｈ、
    ハロゲン、又は
    Ｆ及びＣｌからなる群から選択される０、１、２若しくは３個のハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルを表し、
    Ｒ４及びＲ５が、独立して、０、１、２又は３個のＦで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルを表し、
    Ｘが、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、
    Ｙが、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを表し、
    ただし、
    （ａ）Ｘ及びＹは同じではなく、
    （ｂ）ＸがＣＨ＝ＣＨを表す場合、ＹはＣＨのみを表すことができ、
    （ｃ）ＹがＣＨ＝ＣＨを表す場合、ＸはＣＨのみを表すことができ、
    Ｚが、単結合、Ｏ又はＳを表し、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、独立して、
    Ｈ、又は
    ０、１、２若しくは３個のＦで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルを表し、
    Ｒ１０が、フェニル、チアゾール、オキサゾール及びピラゾールからなる群から選択され、
    ｎが、０、１、２、３又は４であり、
    ｍが、０又は１である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄの化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023518948000088
  3. Ｒ１が、
    ＯＲ６、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、チアゾール、オキサゾール及びピラゾールからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈを表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、ｔｅｒｔ－ブチル、イソプロピル又はシクロプロピルである、請求項３又は４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、－ＯＨ基又はＦ原子によって置換されたＣ２～Ｃ６アルキルである、請求項３又は４に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、２－ヒドロキシプロプ－２－イル、１－エタノール又は２－フルオロプロプ－２－イルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、メチル又はｎ－ブチルである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ５が、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ５が、イソプロピル又はイソブチルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. ｎが、０である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｚが、単結合である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 以下：
    （（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（３－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（２－イソブチル－４－（４－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（２－イソブチル－４－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４－（４－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（２－イソブチル－４－（４－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（２－プロピル－４－（４－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）チアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４－（４－（（２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４’－（（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－プロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（５－イソブチル－４’－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４’－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（５－イソブチル－４’－（（２－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（５－イソブチル－４’－（（２－（イソプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（５－イソブチル－４’－（（２－（イソプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（５－イソブチル－４’－（（２－（シクロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（５－イソブチル－４’－（（２－（シクロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（５－イソブチル－３－（４－（２－（２－ｔｅｒｔブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イル）スルホニル）カルバミン酸２－メトキシエチル、
    （（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－プロピルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４－（４－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、又は
    （４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニルカルバミン酸メチルのうちの１つ以上である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 医薬としての使用のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 治療有効量の、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤とともに含む、薬学的組成物。
  17. アンギオテンシンＩＩに関連する疾患、障害若しくは状態を治療及び／又は予防するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物であって、１つ以上のＣＹＰの許容レベルのＣＹＰ阻害を示す、化合物。
  18. 高血圧症、心不全、脳卒中、慢性腎臓病、腎症、特発性肺線維症などの肺線維症、全身性硬化症などの硬化症、肺サルコイドーシスなどのサルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患などの閉塞性肺疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患、ウイルス性呼吸器感染症及びその結果としての肺炎、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患、障害及び／若しくは状態の治療並びに／又は予防に使用するための、請求項１７に記載の化合物。
  19. 高血圧症、心不全、脳卒中、慢性腎臓病、腎症、特発性肺線維症などの肺線維症、全身性硬化症などの硬化症、肺サルコイドーシスなどのサルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患などの閉塞性肺疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患、ウイルス性呼吸器感染症及びその結果としての肺炎、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患、障害及び／又は状態の治療のための医薬を製造するための、請求項１７に記載の化合物の使用。
  20. 高血圧症、心不全、脳卒中、慢性腎臓病、腎症、特発性肺線維症などの肺線維症、全身性硬化症などの硬化症、肺サルコイドーシスなどのサルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患などの閉塞性肺疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患、ウイルス性呼吸器感染症及びその結果としての肺炎からなる群から選択される疾患、障害及び／又は状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、治療方法。
  21. 前記疾患が、間質性肺疾患である、請求項１８に記載の使用のための化合物、請求項１９に記載の使用、又は請求項２０に記載の治療方法。
  22. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症又はサルコイドーシスである、請求項２１に記載の使用のための化合物、使用、又は治療方法。
  23. 前記疾患が、心不全、慢性腎臓病、関節リウマチ及びウイルス誘発性肺炎である、請求項１８に記載の使用のための化合物、請求項１９に記載の使用、又は請求項２０に記載の治療方法。
  24. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物と、ＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている治療薬と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と、を含む、薬学的製剤。
  25. パーツキット（ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔｓ）であって、
    （Ａ）請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む、薬学的製剤と、
    （Ｂ）ＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている治療薬を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む、薬学的製剤と、を含み、
    成分（Ａ）及び（Ｂ）が、各々、他方と併せた投与に好適な形態で提供される、パーツキット。
  26. 前記治療薬が、ピルフェニドン、ナプロキセン、プロプラノロール、リルゾール、チザニジン、ワルファリン、セレコキシブ、クロピドグレル、イルベサルタン、メロキシカム、ピロキシカム、トルセミド、シクロホスファミド、インドメタシン、アトルバスタチン、シロスタゾール、シクロスポリン、デフラザコート、ヒドロコルチゾン、リドカイン、セレキシパグ、シルデナフィル及び／若しくはシンバスタチンからなる群から選択される、請求項２４に記載の製剤、又は請求項２５に記載のパーツキット。
    式５の化合物：
    Figure 2023518948000089
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎが、請求項１に定義される通りである）と、式６の化合物：
    Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｘ（式６）
    （式中、Ｘが、ハロ（例えば、クロロ）などの好適な脱離基を表し、Ｒ４が、請求項１に定義された通りである）とを反応させ、任意選択的に、続いて式４の化合物：
    Figure 2023518948000090
    （式中、ＰＧが、保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎが、上記で定義した通りである）を脱保護して、式５の化合物を中間体として得ることによる、先行請求項のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製のためのプロセス。
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