CN115605265A - 用于治疗和/或预防与血管紧张素ii相关的疾病、病症或病状的新型化合物 - Google Patents

用于治疗和/或预防与血管紧张素ii相关的疾病、病症或病状的新型化合物 Download PDF

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Abstract

本公开涉及式(I)化合物和其在治疗与肽血管紧张素II相关的疾病、病症和/或病状中的效用。
Figure DDA0003931813080000011

Description

用于治疗和/或预防与血管紧张素ii相关的疾病、病症或病状 的新型化合物
技术领域
本公开涉及新型化合物、其作为可用于治疗和/或预防与肽血管紧张素II相关的疾病、病症和/或病状的药物的用途以及用于制备此类化合物的方法。
背景技术
肾素-血管紧张素系统(RAS)是调节血压、体液和电解质平衡以及全身血管阻力的激素系统。肾素-血管紧张素系统(RAS)包含血管紧张素原(AGT)、肾素、血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素II(Ang II)和两种Ang II受体AT1和AT2。含有452个氨基酸的蛋白质血管紧张素原被酶肾素切割以产生肽血管紧张素原I(Ang I)，Ang I然后被血管紧张素转换酶ACE切割成Ang II。Ang II通过激活受体AT1和AT2充当激动剂，由此调节生理和病理生理病状。重要的是，Ang II提供由AT1受体介导的强高血压作用并调节许多心血管功能。
ACE和肾素酶在肾素-血管紧张素系统(RAS)中的核心作用一直是基于结构的药物设计的起点，并产生抑制这些酶的药物。充当针对AT1受体的选择性拮抗剂的药物氯沙坦(Losartan)于1995年上市，并且随后出现了许多其它“沙坦(sartan)”药物，如缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)和厄贝沙坦(irbesartan)。肾素抑制剂阿利克仑(aliskiren)于2007年在美国被批准用于治疗高血压。
还已经提出，选择性作用于AT2受体的激动剂可以用于治疗与肾素-血管紧张素系统(RAS)相关的疾病，并且AT2受体的激活通常与AT1受体介导的激活具有相反的作用。AT1受体在人体大部分器官中均有表达，而在胎儿组织中已发现AT2受体，其表达在出生后显著降低。然而，AT2受体的表达在心力衰竭、肾衰竭、心肌梗塞、脑损伤、血管损伤和伤口愈合等病理条件下上调。
还已经示出AT2受体参与细胞凋亡和抑制细胞增殖(《药理学综述(Pharmacol.Rev.)》2000；52:415-472)。
WO 02/096883公开了可用作AT2受体的选择性激动剂的三环化合物。所述化合物可以包含咪唑部分。所述化合物可以用于治疗胃肠病状，如消化不良、炎性肠病(IBS)和多器官衰竭(MOF)(参见例如，国际专利申请WO 99/43339)，以及心血管病症。
EP 0512675 A1公开了通过亚甲基与新型经取代的苯基噻吩或苯基呋喃衍生物连接的经取代的咪唑是血管紧张素II拮抗剂，并且可用于治疗高血压和充血性心力衰竭。
DE10 2012 004 589 A1公开了新的血管紧张素II受体激动剂，可用于治疗神经退行性疾病，优选地阿尔茨海默氏痴呆(Alzheimer's dementia)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)和肌萎缩性侧索硬化症。
美国专利申请US 2004/0167176描述了用作血管紧张素II受体激动剂的三环杂环的制备。
用于合成在人肝微粒体中具有改进的稳定性的AT2受体配体的酯交换方法在《生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》2018；28:519-522中描述。
《医学研究评论(Med.Res.Rev.)》2018；38:602-624公开了小分子AT2受体激动剂。描述了选择性小分子AT2受体激动剂化合物21C21的发现(也参见国际专利申请WO 2002/096883)。C21现在正处于治疗AT2受体相关病症(包含IPF)的临床开发中(参见例如，国际专利申请WO 2016/139475)。
C21也被证明尤其在治疗中风、脊髓损伤、镰状细胞病、肌肉萎缩症、癌症治疗相关的心脏毒性、周围神经病变和全身性硬化症等方面具有潜在用途(参见例如，国际专利申请WO 2004/046141、WO 2016/092329、WO 2016/107879、WO 2016/139475、WO 2017/221012、WO2019/008393和美国专利申请US 2012/035232)。
据报道，化合物C21抑制CYP家族的一系列氧化酶，并且用甲基或三氟甲基取代C21的咪唑环降低了CYP 3A4和2C9的抑制水平。进一步地，C21的微小结构改变将其从选择性AT2受体激动剂转变为选择性AT2受体拮抗剂C38/M132。
Figure BDA0003931813060000021
细胞色素P450(CYP)是存在于例如哺乳动物中的酶家族，其对于清除各种化合物(如药物)很重要。因此，重要的是要考虑药物与各种CYP的相互作用，以避免不期望的副作用。过大程度的CYP抑制可能对化合物作为药物的有用性产生潜在的负面影响。
具有减少的CYP抑制的选择性AT2受体激动剂在《生物有机与药物化学(Bioorg.Med.Chem.)》2010；18:4570-4590中描述。
仍然需要药物活性化合物，如充当AT2受体激动剂的小分子，用于治疗和/或预防与血管紧张素II相关的疾病、病症或病状。具体地，需要此类药物，其中所述药物对一种或多种CYP表现出可接受水平的CYP抑制。
发明内容
本公开提供了一种药物，如充当AT2受体激动剂的小分子，其用于治疗和/或预防与血管紧张素II相关的疾病、病症或病状。所述药物可以表现出对一种或多种CYP的可接受水平的CYP抑制。
进一步地，本公开提供了一种药物，如充当选择性AT2受体激动剂的小分子，其表现出对一种或多种CYP的可接受水平的CYP抑制。
在这方面，提供了一种式I化合物：
Figure BDA0003931813060000031
或其药学上可接受的盐，其中，在式I化合物中，
R1表示
H；
被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代(即任选地被1个或2个取代基取代)的C2-C6烷基：OR6、SR7、NR8R9、卤素、噻唑、噁唑和吡唑；
被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代(即任选地被1个或2个取代基取代)的C3-C6环烷基：OR6、SR7和NR8R9；
噻唑；
苄基，其中苯基部分被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代(即任选地被1个或2个取代基取代)：OR6、SR7和NR8R9；或者
(CH2)m-R10；
R2表示
H；
F；
Cl；
被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代(即任选地被1个或2个取代基取代)的C2-C6烷基：OR6、SR7、NR8R9、卤素、噻唑、噁唑和吡唑；
被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代(即任选地被1个或2个取代基取代)的C3-C6环烷基：OR6、SR7和NR8R9；
苄基，其中苯基部分被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代(即任选地被1个或2个取代基取代)：OR6、SR7和NR8R9；或者
(CH2)m-R10，
前提是R1和R2都不是H；
R3表示
H；
卤素；或者
被选自由以下组成的组的0个、1个、2个或3个卤素取代(即任选地被1个、2个或3个卤素取代)的C1-C3烷基：F和Cl；
R4和R5独立地表示被0个、1个、2个或3个F取代(即任选地被1个、2个或3个氟取代基取代)的C1-C6烷基；
X表示CH＝CH、CH、N、NH、O或S；并且
Y表示CH＝CH、CH、N、NH、O或S，
前提是：
(a)X和Y不相同；
(b)当X表示CH＝CH时，那么Y可仅表示CH；并且
(c)当Y表示CH＝CH时，那么X可仅表示CH；
Z表示单键、O或S；
R6、R7、R8和R9独立地表示
H或被0个、1个、2个或3个F取代(即任选地被1个、2个或3个氟取代基取代)的C1-C3烷基；
R10选自由以下组成的组：苯基、噻唑、噁唑和吡唑；
n为0、1、2、3或4；并且
m为0或1。
本文所公开的上述化合物(包含其药学上可接受的盐)在下文中可互换地被称为“本发明的化合物”、“本公开的化合物”、“如本文所描述的化合物”或“式I化合物”。
还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
进一步地，提供了用作药物的如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐或如本文所描述的药物组合物。所述药物可以是用于治疗和/或预防与肽血管紧张素II相关的疾病、病症和/或病状的药物。
还提供了用于治疗和/或预防选自由以下组成的组的疾病、病症和/或病状的如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐或者如本文所描述的药物组合物：阻塞性肺病，如慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、病毒性呼吸道感染，如由呼吸道病毒感染引起的肺炎(病毒性肺炎)以及更优选地高血压、心力衰竭、中风、慢性肾病(包含肾病)、肺纤维化，如特发性肺纤维化，硬化症，如系统性硬化症，结节病，如肺结节病以及其它病状，包含上文未描述但在下文中列出的病状中的一种或多种病状以及其任何组合。
还提供了如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐或者如本文所描述的药物组合物用于制造用于治疗和/或预防选自由以下组成的组的疾病、病症和/或病状的药物的用途：高血压、心力衰竭、中风、肾病、肺纤维化，如特发性肺纤维化，硬化症，如系统性硬化症，结节病，如肺结节病以及其它病状，包含上文未描述但在下文中列出的病状中的一种或多种病状以及其任何组合。
还提供了用于治疗和/或预防选自由以下组成的组的疾病、病症和/或病状的方法：高血压、心力衰竭、中风、肾病、肺纤维化，如特发性肺纤维化，硬化症，如系统性硬化症，结节病，如肺结节病以及其它病状，包含上文未描述但下文列出的病状中的一种或多种病状以及其任何组合，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所描述的式I化合物或如本文所描述的药物组合物的步骤。
具体实施方式
本公开提供了一种式I化合物：
Figure BDA0003931813060000061
或其药学上可接受的盐，如上文所定义。
为避免疑义，技术人员将理解，本文对本发明的特定方面的化合物(如涉及如上文所定义的式I化合物的本发明的任何方面)的提及将包含对所有实施例及其特定特征的提及，所述实施例和特定特征可以组合以形成本发明的另外的实施例和特征。
除非另外指示，否则本文中使用的全部技术与科学术语将具有本发明所属领域的普通技术人员理解的共同含义。
术语“烷基”表示直链或支链饱和或不饱和烷基链。应当理解，当“烷基”是不饱和烷基链，即烯烃时，其包含两个或更多个碳原子。
术语“C1-C6烷基”表示直链，或者当有足够数量(即最少两个或三个，视情况而定)的碳原子时，支链和/或环状的(因此形成C3-6环烷基)饱和或不饱和烷基链，其包括一至六个碳原子。当存在足够数量(即最少四个)的碳原子时，此类基团还可以是部分环状的(因此形成C4-6部分环烷基)。
“C2-C6烷基”的实例包含但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和新己基。
术语“C2-C6烷基”表示如上文所定义的直链或支链饱和或不饱和烷基链，其包括二至六个碳原子。“C2-C6烷基”的实例包含但不限于：乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和新己基。
术语“C1-C3烷基”表示如上文所定义的直链或支链饱和或不饱和烷基链，其包括一至三个碳原子。“C1-C3烷基”的实例包含但不限于：乙基、丙基、异丙基。
术语“C3-C6环烷基”表示如上文所定义的饱和或不饱和非芳香族单环，其由三个、四个、五个或六个碳原子构成。“C3-C6环烷基”的实例包含但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
可以提及的部分环状烷基(其也可以被称为“部分环烷基”)的实例包含环丙基甲基。当存在足够数目的碳原子时，这类基团还可为多环的(例如双环或三环)和/或螺环的。
术语“卤素”包含氟、氯、溴和碘。
应当理解，当本文所描述的R1取代基表示例如噻唑时，其可以如下结合式I化合物的咪唑环：
Figure BDA0003931813060000071
在本发明的化合物中两个或更多个取代基的同一性可能相同的情况下，相应的取代基的实际同一性不以任何方式相互依赖。例如，在存在两个或更多个卤基的情况下，那些基团可以是相同的或不同的(例如，两个氯基团，或一个氟基团和一个氯基团)。类似地，在存在两个或更多个烷基的情况下，所讨论的基团就其碳原子数和/或它们是否为直链、支链、不饱和或其它而言可以是相同的或不同的。
除非另有说明，否则取代基可以位于其所连接到的基团上的任何点处。在这方面，可以被一个或多个取代基取代的烷基(例如)也可以被这些取代基封端(这意指位于例如烷基链的末端处)。
为避免疑义，其中说明取代基本身被1个或多个取代基取代(例如被1个、2个或3个卤素取代的C1-C3烷基)，这些取代基(例如卤素)在可能的情况下可以定位在相同或不同的原子上。
技术人员将理解，作为本发明的主题的本发明的化合物包含可获得的那些化合物，即可以以稳定形式制备的那些化合物。也就是说，本发明的化合物包含足够坚固以在分离中存活下来的化合物，例如，从反应混合物到有用的纯度。
可以根据本领域技术人员所熟知的技术制备式I化合物，例如如下文所描述的。
在一个实施例中，式I化合物的含有X和Y的部分可以是苯环，由此提供式Ia或式Ib化合物：
Figure BDA0003931813060000081
可替代地，式I化合物的含有X和Y的部分可以是噻吩，由此提供式Ic化合物。
Figure BDA0003931813060000082
在另一个实施例中，式I化合物的含有X和Y的部分可以是噻唑，由此提供式Id化合物。
Figure BDA0003931813060000091
本文所描述的式I化合物可以具有以下R1和R2的值：
R1表示被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代(即任选地被1个或2个取代基取代)的C2-C6烷基：OR6、SR7、NR8R9、卤素或者噻唑、噁唑或吡唑；并且
R2可以表示H。
例如，R1可以选自由以下组成的组：乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，并且R2可以表示H。
在一另外的实例中，R1可以表示任选地被选自OR6或卤素的1个或2个取代基取代的C2-6烷基(例如乙基、丙基或丁基)，并且R2可以表示H。
例如，R1可以表示任选地被-OH基团取代的乙基或丙基，例如2-羟基丙-2-基或1-乙醇，并且R2可以表示H。R1也可以表示任选地被F取代的乙基或丙基，例如2-氟丙-2-基，并且R2可以表示H。
在另一个实例中，R1可以表示C2-C6烷基，如异丙基或环丙基，并且R2可以表示H。
在又另一个实例中，R1可以表示噻唑，并且R2可以表示H。
在一又另外的实例中，R1可以表示2-羟基丙-2-基，更优选地，叔丁基，并且R2可以表示H。
可以提及的本发明的其它化合物包含那些化合物，其中：
R1可以表示H，并且
R2表示被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代(即任选地被1个或2个取代基取代)的C2-C6烷基：OR6、SR7、NR8R9、卤素或者噻唑、噁唑或吡唑。
例如，R1可以表示H，并且R2可以选自由以下组成的组：乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
在一另外的实例中，R1可以表示H，并且R2可以表示叔丁基。
本文所描述的式I化合物可以具有选自由以下组成的组的R4取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。例如，R4取代基可以是叔丁基、甲基、乙基、正丙基或正丁基，如正丁基或者特别地甲基。
另外地或可替代地，本文所描述的式I化合物可以具有选自由以下组成的组的R5取代基：乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。例如，R5取代基可以是异丙基或异丁基。
例如，提供了本文所描述的式I化合物，其中
R4选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，并且
R5选自由以下组成的组：乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
进一步地，提供了本文所描述的式I化合物，其中
R4为甲基，并且
R5为异丙基或异丁基。
在一另外的实例中，提供了本文所描述的式I化合物，其中
R4为甲基，并且
R5为正丙基。
在一又另外的实例中，提供了本文所描述的式I化合物，其中
R4为正丁基，并且
R5为异丙基或异丁基。
在另一个实例中，提供了本文所描述的式I化合物，其中
R4为正丁基，并且
R5为正丙基。
本发明的优选化合物包含式Ia、Ib、Ic或Id中任一个的化合物，其中：
R1表示任选地被选自OR6或卤素的一个或多个取代基取代的C2-4烷基；
R2和R3两者表示H；
R4表示C1-2烷基；
R5表示异丙基或异丁基；
n表示0。
本发明的更优选化合物包含式Ic或更优选地Ia中的任一个的化合物，其中：
R1表示任选地被OH或氟取代的直链或支链丙基或丁基，例如，R1表示叔丁基或2-羟基丙-2-基；
R4表示甲基；
R5表示异丙基。
本公开还提供了如本文所描述的式I化合物，其中通过亚甲基与咪唑部分的氮原子结合的苯环可以是未取代的。因此，“n”的值可以为0。
本公开提供了作为以下中的一者或多者的化合物：
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((2-异丁基-4-(4-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((2-异丁基-4-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((2-异丁基-4-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((2-丙基-4-(4-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基-噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-4'-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-4'-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-4'-((2-(异丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-4'-((2-(异丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-4'-((2-(环丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-4'-((2-(环丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯；
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基-噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基-噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
或上述化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐。
进一步地，本公开提供了作为以下中的一者或多者的化合物：
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((2-异丁基-4-(4-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((2-异丁基-4-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((2-异丁基-4-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((2-丙基-4-(4-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基-噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-4'-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-4'-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-4'-((2-(异丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-4'-((2-(异丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-4'-((2-(环丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-4'-((2-(环丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯；
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3'-氟-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
(4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3'-氟-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基氨基甲酸甲酯；
或上述化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐。
在任何情况下，本发明的优选化合物包含下文所描述的实例的化合物。
药物调配物和医疗用途
本公开还提供了一种药物组合物，其包括治疗上可接受量的如本文所描述的式I化合物或其治疗上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的化合物既可用于治疗性、姑息性和/或诊断性治疗，也可用于任何上述病状的预防性治疗两者(通过这些治疗治疗，我们包含预防和/或消除病状的恶化和/或变糟)。
本发明的化合物通常以药学上可接受的剂型、溶液、悬浮液、乳液(包含纳米悬浮液)或脂质体调配物形式口服、静脉内、皮下、口腔、直肠、皮肤、鼻腔、气管、支气管、通过任何其它非肠道途径、或通过吸入或肺部途径或其任何组合施用。额外的施用方法包含但不限于动脉内的、肌内的、腹膜内的、门静脉内的、皮内的、硬膜外的、鞘内施用或它们的任何组合。
药物组合物可以呈口服剂型的形式，如锭剂、胶囊或糖浆。
在一些实施例中，本发明的化合物可以使用不同的施用途径单独施用(例如，分开地)和/或依序施用和/或同时施用(例如，并发地)，但是优选地通过已知的药物调配物施用，包含用于口服施用的片剂、胶囊或酏剂、用于直肠施用的栓剂、用于肠胃外或肌肉内施用或通过吸入施用的无菌溶液、悬浮液或乳剂等。通过吸入施用优选的通过使用喷雾器进行，从而将本发明的化合物递送至包含肺泡和细支气管的小肺组织，优选的不引起受治疗的受试者的刺激或咳嗽。
治疗有效量的本发明的化合物的施用可以通过施用途径的组合来进行，或者分开(例如彼此相隔约2小时或更多小时)、依序地(例如彼此相隔约2小时内)，或同时并行(例如同时)，包含通过吸入和口服，从而实现有效剂量。
如本文所使用的，表述“治疗有效量”意指如本文所描述的化合物的量，其足以在此化合物所施用于的患者中诱导期望的治疗效果。进一步地，如本文所描述的患者可以是人。
还提供了用作药物的如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或如本文所描述的药物组合物。所述药物可以是用于治疗和/或预防与肽血管紧张素II相关的疾病、病症和/或病状的药物。所述药物可以用于治疗和/或预防与肽血管紧张素II相关的疾病、病症和/或病状，其中所述药物对一种或多种CYP表现出可接受水平的CYP抑制。
因此，提供了用于治疗和/或预防与肽血管紧张素II相关的疾病、病症和/或病状的如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或如本文所描述的药物组合物。任选地呈药物组合物的形式的本文所描述的化合物和其药学上可接受的盐可以因此用于治疗和/或预防与肽血管紧张素II相关的疾病、病症和/或病状，其中所述化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物对一种或多种CYP表现出可接受水平的CYP抑制。
进一步地，提供了如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或如本文所描述的药物组合物用于制造用于治疗和/或预防与肽血管紧张素II相关的疾病、病症和/或病状的药物的用途。
此外，提供了用于治疗和/或预防与肽血管紧张素II相关的疾病、病症和/或病状的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐或如本文所描述的药物组合物的步骤。
为避免疑义，表述“表现出可接受水平的CYP抑制”意指不期望CYP抑制和/或其中CYP抑制的水平例如小于50％，如介于40％至20％之间，例如小于20％，如介于10％至0％之间，例如小于0％，如-50％。
为避免疑义，表述“与肽血管紧张素II相关的疾病、病症和/或病状”意指期望或需要激活AT2受体的疾病、病症和/或病状。
因此，在一些实施例中，提供了一种治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的疾病、病症和/或病状，所述方法包括单独地、顺序地或同时并行地，优选地通过吸入和口服，向需要此类疗法的患者施用治疗有效量的本发明的化合物，以实现有效量或剂量。
可以根据标准和/或公认的药学实践来制备此类调配物。
适于用本发明的调配物治疗的受试者包含但不限于哺乳动物受试者，特别是人类受试者。
预期如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐可用于表达AT2受体并且期望或需要其刺激的那些疾病、病症和/或病状。具体地，如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的疾病、病症和/或病状。
就“与血管紧张素II相关的疾病、病症和/或病状”而言，包含已知可通过激活AT2受体治疗的疾病、病症和/或病状，如下文中提到的那些，但其中对此类病状的现有治疗可以包括施用由CYP代谢的其它治疗剂。因此，此类疾病、病症和/或病状可以包含不需要、有利的和/或期望抑制至少一种CYP酶的病状，或其中此类抑制对患者不利或将不利的病状。
如本文所描述的，本发明的化合物是有用的，因为它们具有药理活性，和/或在口服或肠胃外施用后在体内代谢形成具有药理活性的化合物。
具体地，本发明的化合物是Ang II受体的激动剂。因此，预期本发明的化合物可用于其中Ang II的内源性产生不足和/或期望或需要增加Ang II受体的活性的那些疾病、病症和/或病状。
更具体地，本发明的化合物是AT2受体的激动剂，并且尤其是所述亚受体的选择性(相对于AT1受体)激动剂，例如可以在下面描述的试验中证明。
AT2受体激动剂包含完全和部分激活AT2受体的激动剂。因此，本发明的化合物选择性地结合AT2受体，并在AT2受体上表现出激动剂活性。对于“选择性结合”AT2受体的化合物，包含在给定浓度下相关化合物(AT2:AT1)的亲和力比率为至少50:1，如至少100:1，优选地至少1000:1。
在这方面，本发明的化合物用于治疗以血管收缩、纤维化、细胞生长和/或分化增加、心脏收缩力增加、心血管肥大增加和/或液体和电解质潴留增加为特征的病状，以及皮肤病症和肌肉骨骼病症。
本发明的化合物也可以表现出血栓烷受体活性。在此方面，本发明的化合物可以对血小板活化和/或聚集具有抑制作用(因此具有抗血栓形成作用)，和/或可以治疗方式减少血管收缩和/或支气管收缩。
本发明的化合物进一步用于治疗应激相关病症，和/或改善微循环和/或粘膜保护机制。
因此，预期本发明的化合物可用于治疗病症，这些病症的特征如上所述，并且这些病症是例如，胃肠道、心血管系统、呼吸道、肾脏、眼睛、女性生殖(排卵)系统和中枢神经系统(CNS)。
可以被提及的胃肠道病症包含食道炎、巴雷特食管、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化不良(包含非溃疡消化不良)、胃食管反流、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胰腺炎、肝脏疾病(如肝炎)、胆囊疾病、多器官功能衰竭(MOF)和脓毒症。可以被提及的其它胃肠病症包含口干、胃炎、胃轻瘫、胃酸过多、胆道病症、体腔疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、腹泻、便秘、绞痛、吞咽困难、呕吐、恶心、消化不良和干燥综合征。
可以被提及的呼吸道疾病包含炎症性病症，如哮喘、阻塞性肺疾病(如慢性阻塞性肺疾病)、肺炎、肺动脉高压和成人呼吸窘迫综合征。
可以被提及的肾脏病症包含肾衰竭、肾炎和肾性高血压。
可以被提及的眼部病症包含糖尿病视网膜病变、过早视网膜病变和视网膜微血管化。
可以被提及的女性生殖系统的病症包含排卵功能障碍。
可以被提及的心血管病症包含高血压、心脏肥大、心力衰竭(包含具有保留的射血分数的心力衰竭)、动脉粥样硬化、动脉血栓形成、静脉血栓形成、内皮功能障碍、内皮损伤、球囊扩张后狭窄、血管生成、糖尿病并发症、微血管功能障碍、心绞痛、心律失常、间歇性跛行、先兆子痫、心肌梗死、再梗死、缺血性损伤、勃起功能障碍和新生内膜增生。
可以被提及的CNS病症包含认知功能障碍、食物摄入功能障碍(饥饿/饱腹感)和口渴、中风、脑出血、脑栓塞和脑梗死、多发性硬化(MS)、阿尔茨海默病和帕金森病。
本发明的化合物还可以用于调节生长代谢和增殖，例如，用于治疗衰老、肥大性病症、前列腺增生、自身免疫疾病(例如，关节炎，如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮)、银屑病、肥胖症、神经元再生、溃疡愈合、脂肪组织增生的抑制、干细胞分化和增殖、纤维化病症、癌症(例如，在胃肠道(包含食道或胃))、前列腺、乳房、肝脏、肾脏以及淋巴癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、血液系统恶性肿瘤等中或其的)，细胞凋亡，肿瘤(一般)和肥大，糖尿病，神经元损伤和器官排斥。
本发明的化合物还可以用于治疗中风、脊髓损伤、镰状细胞病、肌营养不良、癌症治疗相关的心脏毒性、周围神经病变，特别是系统性硬化症。
本文所描述的与肽血管紧张素II相关的疾病、病症和/或病状可以选自由以下组成的组：高血压、心力衰竭、中风、肾病、肺纤维化，如特发性肺纤维化，硬化症，如系统性硬化症，结节病，如肺结节病以及其任何组合。
期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP酶的特定疾病、病症和/或病状是间质性肺病(例如，肺纤维化、IPF、系统性硬化症和结节病)、自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病和炎性肠病)、慢性肾病(例如，糖尿病肾病)、肺高压、肺动脉高压和/或梗塞(例如，心肌梗塞和中风)。因此，本发明的化合物特别适用于治疗如IPF等间质性肺病；如类风湿性关节炎等自身免疫性疾病；如糖尿病肾病等慢性肾脏疾病；包含肺动脉高压的肺动脉高血压；和/或如心肌梗塞等梗塞。
本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防ILD，如结节病或纤维化，更具体地说是肺纤维化，并且具体地为IPF，以及可能引发ILD的病状，如系统性硬化症、类风湿性关节炎、肌炎或系统性红斑狼疮，或以其它方式与ILD相关的病状，如肺动脉高压和/或肺动脉高压。
本发明的化合物特别适用于治疗肺纤维化，具体地为IPF。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗肺纤维化，具体地为IPF的方法，所述方法包括给患有此类病状的人施用治疗有效量的本发明的化合物。
在包含IPF的肺纤维化的治疗中，本发明的化合物可以具有抗纤维化作用，减少纤维化并防止细胞外基质的进一步沉积。本发明的化合物可以减少肺瘢痕形成/伤口愈合，并且还具有抗凋亡作用，从而防止肺泡内皮细胞凋亡，这是肺纤维化发展的起始因素。本发明的化合物还可以具有抗增殖作用，从而减少肺纤维化中成纤维细胞和肌成纤维细胞的癌样增殖。本发明的化合物还可以改善肺纤维化中的血管重塑，从而降低继发性肺动脉高压。
本发明的化合物可以进一步表现出抗炎性、抗生长因子(例如，转化生长因子β)和/或抗细胞因子作用。
另外，本发明的化合物还可以用于治疗或预防以纤维结缔组织过度积聚为特征的一种或多种内脏器官的任何纤维化病状，和/或用于治疗或预防纤维生成以及可能与之相关的发病率和死亡率。此类纤维化可能与急性炎性病状相关，如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸综合征(SARS)和多器官炎症、损伤和/或衰竭，这些可能是由内部或外部创伤(例如，损伤)或由感染引起的。
因此，此类病状可能是由病毒、细菌或真菌感染引起的败血症或脓毒性休克引起的。此外，急性肺损伤、ARDS，以及尤其是SARS可能是由病毒，如冠状病毒，包含新型SARS冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的，这可能导致内部组织损伤、相关内部(例如，粘膜)组织(如呼吸道上皮)功能障碍，并且从而导致病毒诱导的肺炎、肺功能受损、呼吸功能障碍、窘迫和/或衰竭。此类组织损伤也可能导致严重的纤维化。此类组织损伤也可能导致严重的纤维化。例如，已知由新型冠状病毒SARS-CoV-2(冠状病毒疾病2019或COVID-19)引起的SARS疾病在许多情况下会导致纤维化。
本发明的化合物具有以下优点：它们比代谢水解更有效，和/或对代谢水解更稳定，和/或具有可接受水平的CYP酶抑制，如上文所提到的。
本发明的化合物还可以具有以下优点：它们可能比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更小、作用时间更长、效力更大、产生的副作用更少、更容易吸收和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性质，无论是否用于或以其它方式用于治疗上述任何疾病状态(如IPF)。此类效果可以由保健专业人员、治疗受试者或观察者进行临床、客观和/或主观评估。
组合物
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以在组合疗法中与一种或多种另外的药物组合使用以治疗各种病状，包含上文所提及的病状。因为本发明的化合物表现出最小的CYP酶抑制，所以当用于相关病状的其它治疗剂本身被CYP酶代谢时，此类组合特别有利。
因此，本发明的化合物可以与本领域已知的如C21等其它AT2激动剂组合施用，也可以与本领域已知的AT1受体拮抗剂组合施用，和/或与血管紧张素转换酶(ACE)的抑制剂组合施用。
可以根据实施例使用的AT1受体拮抗剂的非限制性但说明性的实例包含阿齐沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、非马沙坦(fimasartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、米尔法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)、泊来沙坦(pomisartan)、普拉托沙坦(pratosartan)、利皮沙坦(ripiasartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)和/或它们的组合。可以根据实施例使用的ACE抑制剂的非限制性但说明性的实例包含卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、赖诺普利(lisinopril)、贝那普利(benazepril)、咪达普利(imidapril)、群多普利(trandolapril)、福辛普利(fosinopril)、莫西普利(moexipril)、西拉普利(cilazapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、阿拉普利(alacepril)、西罗普利(ceronapril)、得乐普利(delepril)、莫维普利(moveltipril)和/或它们的组合。
可以与本发明的化合物组合施用的其它活性成分包含色甘酸二钠；内皮素受体拮抗剂，如波生坦、安贝生坦、西他生坦和马西替坦；PDE5抑制剂，如西地那非和他达拉非(tadalafil)；环前列腺素(依前列醇)及其类似物，如伊洛前列素和曲前列环素；其它生物制剂包含干扰素γ-1b、依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)；和甲氨蝶呤。可以与本发明的化合物共同施用的开发中的其它活性成分包含帕瑞单抗(pamrevlumab)(抗-CTGF，珐博进公司(Fibrogen))；GLPG1690(自毒素抑制剂，加拉帕格斯公司(Galapagos))、TD139(半乳凝素-3抑制剂，盖乐克公司(Galecto))、PRM-151(重组正五聚蛋白-2，Promedior公司)、BBT-877(自毒素抑制剂，勃林格/布里奇公司(Boehringer/Bridge))、CC-90001(JNK抑制剂，新基生物制药公司(Celgene))、PBI-4050(双GPR40激动剂/GPR84拮抗剂，Prometic公司)、BMS–986020(溶血磷脂酸受体拮抗剂，BMS公司)、RVT-1601(肥大细胞稳定剂，Respivant公司)、SMO4646(wnt蛋白信号抑制剂，联合治疗公司(United Therapeutics))、KD25(Rho相关激酶抑制剂，Kadmon控股公司(KadmonHoldings))、BG00011(整合素拮抗剂，渤健公司(Biogen))、PLN-74809(整合素拮抗剂，Pilant疗法公司(Pilant Therapeutics))、塞卡替尼(Saracatinib)(src激酶抑制剂，阿斯利康公司(AstraZeneca))、PAT-1251(赖氨酰氧化酶抑制剂2，PharmAkea公司)、ABM-125(IL-25MAB，Abeome公司)和TA5-115(多激酶抑制剂，大塚公司(Otsuka))。
当要治疗的病状是如IPF等间质性肺病，系统性硬化症或本领域已知的纤维化疾病时，优选地将本发明的化合物与半乳凝素-3抑制剂、溶血磷脂酸受体1(LPA1)拮抗剂、自毒素(ATX)抑制剂、重组人正五聚蛋白-2蛋白或用于此类治疗的既定疗法，包含但不限于吡非尼酮和/或尼达尼布(nintedanib)组合施用。优选地，本发明的化合物与吡非尼酮或其药学上可接受的盐的组合，已知所述化合物可以被如CYP1A等CYP酶代谢。
进一步，当待治疗的病状是慢性肾脏相关疾病时，本发明的化合物优选的是与一种或多种也用于此类治疗的其它药物组合施用，如厄贝沙坦(irbesartan)和/或托拉塞米(torsemide)，已知这些化合物可以被如CYP2C9等CYP酶代谢。
当所述待治疗的病状是肺动脉高压时，本发明的化合物优选的与一种或多种也用于此类治疗的其它药物组合施用，如司来帕格(selexipag)和/或西地那非，已知这些化合物可以被如CYP3A4等CYP酶代谢。
当所述待治疗或待预防的病状是心肌梗塞和/或中风相关疾病时，本发明的化合物优选地与一种或多种也用于此类治疗的其它药物组合施用，如普萘洛尔(propranolol)、华法林(warfarin)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西洛他唑(cilostazol)、利多卡因(lidocaine)和/或辛伐他汀(simvastatin)或其药学上可接受的盐，已知这些化合物可以被如CYP1A、CYP2CP和/或CYP3A4等CYP酶代谢。
当要治疗的病状是自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化或银屑病时，本发明的化合物优选地与一种或多种也用于此类治疗的其它药物组合施用，包含但不限于非甾体抗炎药(NSAID)，如萘普生(naproxen)、塞来昔布(celecoxib)、美洛昔康(meloxicam)或其类似物(例如，吡罗昔康(piroxicam))或吲哚美辛(indomethacin)；或药物如替扎尼定(tizanidine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢菌素(cyclosporine)、地夫可特(deflazacort)和/或氢化可的松(hydrocortisone)、利鲁唑(riluzole)或其药学上可接受的盐，已知这些化合物可以被如CYP1A、CYP2CP、CYP2C19和/或CYP3A4等CYP酶代谢。
因此，本发明的化合物具体地可用于治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP酶的疾病、病症和/或病状，并且因此可以与一种或多种通过CYP酶途径代谢的上文所提及的其它治疗剂组合施用以治疗疾病，包含上文提及的那些，是或可能是有用的，包含吡非尼酮、萘普生、普萘洛尔、利鲁唑、替扎尼定、华法林、塞来昔布、氯吡格雷、厄贝沙坦、美洛昔康、吡罗昔康、托拉塞米、环磷酰胺、吲哚美辛、阿托伐他汀、西洛他唑、环孢菌素、地夫可特、氢化可的松、利多卡因、司来帕格、西地那非和/或辛伐他汀。最优选地，本发明的化合物与吡非尼酮组合施用以治疗如IPF等间质性肺病。
可以与本发明的化合物结合使用的治疗剂包含针对病毒感染的不同地应用的标准治疗，包含抗体疗法(例如，LY-CoV555/LY-CoV016(巴尼韦单抗(bamlanivimab)和埃特司韦单抗(etesevimab))、LY-CoV555(礼来公司(Eli Lilly)的巴尼韦单抗)、REGN-COV2(卡西瑞单抗(asirivimab)和伊姆得维单抗(imdevimab))、REGN3048-3051、TZLS-501、SNG001(Synairgen公司(Synairgen))、依库丽单抗(eculizumab)(Soliris；亚力兄制药(AlexionPharmaceuticals))、拉武珠单抗(ravulizumab)(Ultomiris；亚力兄制药)、仑兹鲁单抗(lenzilumab)、乐昂立单抗(leronlimab)、托珠单抗(tocilizumab)(雅美罗(Actemra)；罗氏公司(Roche))、沙利鲁单抗(Sarilumab)(Kevzara；再生元制药公司(RegeneronPharma))和Octagam(奥克特珐玛公司(Octapharma))，包含抗病毒药物(例如，奥司他韦(oseltamivir)、瑞德西韦(remdesivir)、法匹拉韦(favilavir)、莫纳皮拉韦(molnupiravir)、司美匹韦(simeprevir)、达卡他韦(daclatasvir)、索非布韦(sofosbuvir)、利巴韦林(ribavirin)、乌米非诺韦(umifenovir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、洛匹那韦/利托那韦(克力芝(Kaletra)；艾伯维德国有限公司(AbbVie Deutschland GmbH Co.KG))、替考拉宁(teicoplanin)、巴瑞替尼(baricitinib)(奥卢安特(Olumiant)；礼来公司)、奥卢安特(ruxolitinib)(雅卡维(Jakavi)；诺华公司(Novartis))、托法替尼(tofacitinib)(Xeljanz；辉瑞公司(Pfizer))、TMPRSS2抑制剂卡莫司他(camostat)或卡莫司他甲磺酸盐、托珠单抗(Actemra)(罗氏公司(Roche))、AT-100(rhSP-D)、MK-7110(CD24Fc；默克公司(Merck))、OYA1(OyaGen9)、BPI-002(万春药业(BeyondSpring))、NP-120(艾芬地尔(Ifenprodil)；阿尔杰农制药(AlgernonPharmaceuticals))和加利司韦(Galidesivir)(Biocryst制药(Biocryst Pharma))、抗炎性药剂(例如，NSAID，如布洛芬(ibuprofen)、酮咯酸(ketorolac)、萘普生等)、氯喹(chloroquine)、羟氯喹(hydroxychloroquine))、干扰素(例如，干扰素β(干扰素β-1a))、托珠单抗(tocilizumab)(Actemra)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)和沙利度胺(thalidomide)、镇痛药(例如，扑热息痛(paracetamol)或阿片类)、止咳药剂(例如，右美沙芬(dextromethorphan))、接种疫苗(例如，Inovio制药公司(InovioPharmaceuticals)和北京艾棣维欣生物技术股份公司(Beijing AdvaccineBiotechnology)的INO-4800，如果可用的话)、COVID-19恢复期血浆(CCP)和/或从感染SARS-CoV或SARS-CoV-2的人的血液中提取抗体进行被动抗体治疗。
可以提及的另外的治疗剂包含抗纤维化剂(例如，尼达尼布，特别是吡非尼酮)、维生素(例如，维生素B、C和D)和粘液溶解剂，如乙酰半胱氨酸和氨溴索(ambroxol)。
根据本发明，可以与本发明的化合物或其药学上可接受的盐结合使用的其它治疗剂包含皮质类固醇。皮质类固醇包含天然存在的皮质类固醇和合成皮质类固醇。
可以提及的天然存在的皮质类固醇包含皮质醇(氢化可的松)、醛固酮、皮质脂酮、皮质酮、孕烯醇酮、孕酮，以及皮质类固醇生物合成中的天然前体和中间体，以及天然存在的皮质类固醇的其它衍生物，如11-脱氧皮质醇、21-脱氧皮质醇、11-脱氢皮质酮、11-脱氧皮质酮、18-羟基-11-脱氧皮质酮、18-羟基皮质酮、21-脱氧皮质酮、11β-羟基孕烯醇酮、11β,17α,21-三羟基孕烯醇酮、17α,21-二羟基孕烯醇酮、17α-羟基孕烯醇酮、21-羟基孕烯醇酮、11-酮孕酮、11β-羟基孕酮、17α-羟基孕酮和18-羟基孕酮。
可以提及的合成皮质类固醇包含氢化可的松类型的合成皮质类固醇(A组)，如乙酸可的松、氢化可的松丙酯、乙酸氢化可的松、氢化可的松buteprate、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、替可的松(tixocortol)和新戊酸替可的松、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、强的松(prednisone)、氯强的松(chloroprednisone)、氯泼尼醇(cloprednol)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟轻松(fluocinolone)、氟哌隆(fluperolone)、
氟泼尼龙(fluprednisolone)、氯替泼诺(loteprednol)、泼尼卡酯(prednicarbate)和去炎松(triamcinolone)；丙酮化合物和相关物质(B组)，如安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟轻松缩丙酮(fluocinolonecetonide)、氟轻松(fluocinonide)、氯氟舒松(halcinonide)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、环索奈德(ciclesonide)、地夫可特、福莫可他(formocortal)、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟尼缩松(flunisolide)和氟轻松缩丙酮(fluocinoloneacetonide)；(β)米松类型的合成皮质类固醇(C组)，如倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)和戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、地塞米松(dexamethasone)、氟考龙(fluocortolone)、卤米松(halometasone)、莫米松(mometasone)和糠酸莫米松(mometasone furoate)、阿氯米松(alclometasone)和二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、氯倍他索(clobetasol)和丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、氯倍他松(clobetasone)和丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、氯可托龙(clocortolone)、去羟米松(desoximetasone)、双氟拉松(diflorasone)、双氟可龙(difluocortolone)、氟氯奈德(fluclorolone)、氟米松(flumetasone)、氟可丁(fluocortin)、氟泼尼定(fluprednidene)和乙酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)、氟替卡松(fluticasone)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)和丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、甲泼尼松(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)和乌倍他索(ulobetasol)；孕酮类型的合成皮质类固醇，如氟孕酮(flugestone)、氟米龙(fluorometholone)、甲羟松(medrysone)和乙酸泼尼松龙钠(prebediolone acetate)；以及孕酮衍生物(孕酮(progestins))，如乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、美罗孕酮(medrogestone)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)和乙酸塞孕酮(segesterone acetate)；以及其它皮质类固醇，如可的伐唑(cortivazol)和6-甲基-11β,17β-二羟基-17α-(1-丙炔基)雄甾-1,4,6-三烯-3-酮。
优选的皮质类固醇包含可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙，并且尤其是地塞米松。
进一步地，可以与本发明的化合物或其药学上可接受的盐结合使用的治疗剂包含H2受体阻滞剂、抗凝剂、抗血小板药物，以及他汀类药物、抗菌剂和抗过敏/抗哮喘药物。
可以提及的H2受体阻滞剂包含法莫替丁(famotidine)。可以提及的抗凝剂包含肝素和低分子肝素(例如，贝米肝素(bemiparin)、那曲肝素(nadroparin)、瑞维肝素(reviparin)、依诺肝素(enoxaparin)、帕肝素钠(parnaparin)、舍托肝素(certoparin)、达肝素(dalteparin)、亭扎肝素(tinzaparin))；直接口服抗凝剂(例如，达比加群(dabigatran)、阿加曲班(argatroban)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、贝曲沙班(betrixaban)、达沙班(darexaban)、奥米沙班(otamixaban)、利他沙班(letaxaban)、伊利巴沙班(eribaxaban)、水蛭素(hirudin)、来匹卢定(lepirudin)和比伐卢定(bivalirudin))；香豆素型维生素K拮抗剂(例如，香豆素、醋硝香豆素(acenocoumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、裂盒蕈色素(atromentin)和苯茚二酮(phenindione))和Xa因子的合成戊糖抑制剂(例如，磺达肝癸钠(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)和idrabiotaparinux)。可以提及的抗血小板药物包含不可逆的环氧合酶抑制剂(例如，阿司匹林(aspirin)和三氟柳(triflusal)；二磷酸腺苷受体抑制剂(例如，坎格雷洛(cangrelor)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)和噻氯匹定(ticlopidine))；磷酸二酯酶抑制剂(例如，西洛他唑(cilostazol))；蛋白酶激活受体-1拮抗剂(例如，沃拉帕沙(vorapaxar))；糖蛋白IIB/IIIA抑制剂(例如，阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)和替罗非班(tirofiban))；腺苷再摄取抑制剂(例如，双嘧达莫(dipyridamole))；以及血栓素抑制剂(例如，特鲁曲班(terutroban)、雷马曲班(ramatroban)、塞曲司特(seratrodast)和吡考他胺(picotamide))。可以提及的他汀类包含阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。可以提及的抗微生物剂包含阿奇霉素(azithromycin)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、强力霉素(doxycycline)、氟康唑(fluconazole)、哌拉西林(piperacillin)、三唑巴坦(tazobactam)和替考拉宁(teicoplanin)。可以提及的抗过敏/抗哮喘药物包含扑尔敏(chlorphenamine)、左西替利嗪(levocetirizine)和孟鲁司特(montelukast)。
因此，受试者还可以(和/或可以已经)正在接受上述任何其它治疗剂中的一种或多种治疗剂，这意指在使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前、另外和/或之后接受处方剂量的那些其它治疗剂中的一种或多种治疗剂。
当本发明的化合物与上文所提及的其它治疗剂“组合”时，活性成分可以在相同的调配物中一起施用，或在不同的调配物中分别(同时或依次)施用。
此类组合产物提供了本发明的化合物与其它治疗剂的结合施用，并且因此可以作为单独的调配物存在，其中那些调配物中的至少一种调配物包括本发明的化合物，并且至少一种包括其它治疗剂，或可以作为组合制剂(即调配的)存在(即作为包含本发明的化合物和所述其它治疗剂的单一调配物存在)。
所述组合物可以作为任选包含使用说明书的多部分试剂盒提供。可替代地，所述组合物可以作为单一组合物或调配物提供，其中这些组合物或调配物中的至少一种包括本发明的化合物，并且至少一种包括其它治疗剂，或者可以作为(即调配为)组合制剂(即作为单一组合物或调配物提供，包含本发明的化合物和其它治疗剂)。
因此，进一步提供了：
(1)包含本发明的化合物的药物组合物或调配物；已知被CYP酶代谢的治疗剂，如上文提及的那些中的任一种；以及药学上可接受的赋形剂(例如，佐剂、稀释剂或载体)，所述组合物或调配物在下文中被称为“组合制剂”；以及
(2)分试剂盒，其包括组分：
(A)包含本发明的化合物的药物组合物或调配物，所述药物调配物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合；以及
(B)包含已知由CYP酶代谢的治疗剂的药物组合物或调配物，如上文提及的任何药物组合物或调配物，与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合，所述组分(A)和(B)各自以适于与另一种组分结合施用的形式提供。
在本发明的另一方面中，提供了一种制备如上文所定义的组合制剂的方法，所述方法包括将本发明的化合物、另一种治疗剂和至少一种(例如，药学上可接受的)赋形剂相关联。
在本发明的另一方面中，提供了一种制备如上文所定义的多部分试剂盒的方法，所述方法包括使组分(A)和(B)缔合。如本文所使用的，对使...缔合的提及将意味着使两种组分适合于彼此结合施用。
因此，关于用于通过使两种组分彼此“相关联”从而制备如上文所定义的成套试剂盒的方法，包含了成套试剂盒的两种组分可以：
(i)以单独组合物或调配物的形式(即彼此独立地)提供，所述单独调配物随后被组合在一起，以在组合疗法中彼此结合使用；或
(ii)被包装并作为“组合包”的单独组分一起呈现，以在组合疗法中彼此结合使用。
因此，进一步提供了成套试剂盒，所述成套试剂盒包括：
(I)如本文所定义的组分(A)和(B)之一；连同
(II)将所述组分与两个组分中的另一个组分结合使用的说明。
取决于待治疗的患者和施用途径，本发明的化合物可以以不同的剂量施用。虽然剂量因患者而异，但每患者合适的每日剂量在约0.1mg至约1000mg的范围内(例如，0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg等或其中的任何范围或值)，以单个剂量或多个剂量施用。更优选的每日剂量范围为每患者约0.1mg至约250mg(例如，0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg等，或其中的任何范围或值)。特别优选的每日剂量范围为每患者约0.3mg至约100mg。
本发明的化合物的个体剂量可以在约0.1mg至约100mg的范围内(例如，0.3mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100等或其中的任何范围或值)。
当在本文中关于具体值(如量)使用时，术语“约”(或类似术语，如“大约”)将被理解为指示这类值的变化可能高达所定义值的10％(特别地，高达5％，如高达1％)。可预期，在每种情况下，这类术语可用符号“±10％”等替换(或通过指示基于相关值计算的特定量的方差)。还考虑，在每种情况下，可删除这类术语。
在任何情况下，内科医生或技术人员将能够确定最适用于个体患者的实际剂量，这可能随待治疗的病状、以及待治疗的特定患者的种类、年龄、体重、性别和应答而变化。以上所提及的剂量在一般情况下是示例性的；当然，在个别情况下，可能需要更高或更低的剂量范围，并且此类剂量范围都处于本发明的范围内。
例如通过施用途径的组合，单独地和/或依序地，和/或同时并行地使用本发明的化合物的益处是为需要治疗的患者提供量身定制的治疗，其中有可能预防和/或减少副作用，并且还调整治疗有效量的本发明的化合物的正确剂量水平。
为了提供重复给药，本文所描述的多部分试剂盒可以包括多于一种的包含适当量/剂量的本发明的化合物的组合物或调配物，和/或多于一种的包含适当量/剂量的其它治疗剂的组合物或调配物。如果存在多于一种的组合物或调配物(包括任何一种活性化合物)，那么此类组合物或调配物可以是相同的，或者在任何一种化合物的剂量、化学组成和/或物理形式方面可以不同。
因此，就根据本发明的组合产物而言，术语“组合施用”包含组合产物的两种组分(本发明的化合物和其它治疗剂)一起施用(任选地重复)，或在时间上足够接近，以使得在相关病状的治疗过程中能够比如果包括本发明的化合物的组合物或调配物，或包括其它试剂的组合物或调配物，在没有其它组分的情况下，在相同的治疗过程中单独施用(任选重复地)对患者产生有益效果更大。确定组合是否在特定病状方面以及在特定病状的治疗过程中提供更大的有益效果将取决于待治疗或预防的病状，但是可以由技术人员常规地实现。
进一步地，在根据本发明的成套试剂盒的上下文中，术语“与...结合”包含两种组合物或调配物中的一种调配物或另一种调配物可在施用另一种组分之前、之后和/或同时施用(任选重复性地)。当在此上下文中使用时，术语“同时地施用”和“同时施用”包含本发明的相关化合物和其它治疗剂的个体剂量在彼此48小时(例如，24小时)内施用。
在本发明的另外的方面中，提供了一种用于制备如上文所定义的组合产品或成套试剂盒的方法，所述方法包括使如上文所定义的本发明的某些化合物与可用于治疗相关疾病、病症和/或病状的其它治疗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂相关联。
药学上可接受的盐
本公开和/或本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式提供。例如，药学上可接受的盐可以是酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐可以由式I化合物和酸(如有机酸)形成。有机酸可以是三氟乙酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、草酸、富马酸、马来酸，优选地是三氟乙酸。有机酸也可以是磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸等。酸也可以是无机酸，如盐酸、氢溴酸等。酸加成盐的实例包含包括式I化合物的阳离子和酸(如CF3C(O)O-)的共轭碱的盐。碱加成盐可以由式I化合物和碱(如有机碱)形成。可以提及的碱加成盐包含用以下形成的盐：碱金属，如Li盐、Na盐和K盐；碱土金属，如Mg盐和Ca盐；其它金属，如Al盐和Zn盐；或胺碱，如氨、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和氨丁三醇。碱加成盐的实例包含包括式I化合物的阴离子和阳离子(如Na+或K+)的盐。
溶剂化物
应当理解，本公开的化合物可以以溶剂化物形式存在，如游离化合物的溶剂化物或所述化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(如乙醇)的分子复合物。当溶剂为水时，使用术语“水合物”。因此，溶剂化形式可以包含一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。
前药
本公开的化合物可以呈前药的形式。前药是本身可能具有很少或没有药理活性的化合物，但是当将此类化合物施用到患者体内或身体上时，其会转化为具有药理活性的化合物。
多晶型物
本公开的化合物可以以从完全无定形到完全结晶的固体状态的连续体存在。本公开的化合物也可以作为油存在。当式I化合物以结晶和部分结晶的形式存在时，此类形式可以包含溶剂化物，其包含在本发明的范围内。应当理解，所有多晶型物，如多晶型物的混合物，都包含在要求保护的化合物的范围内。
本发明的化合物也可存在于溶液中(即在合适溶剂中的溶液中)。例如，式I化合物可以以水溶液形式存在，在这种情况下，本发明的化合物可以以水合物形式存在。
本发明的化合物可以含有双键(除非另有指示)，并且因此可以作为关于每个单独双键的E(异侧)和Z(共同)几何异构体存在。除非另有说明，所有这类异构体和其混合物均包含在本发明的范围内。
本发明的化合物还可表现出互变异性。所有互变异构形式及其混合物均包括在本发明的范围内(特别地具有足够稳定性以使其分离的那些)。
本发明的化合物还可含有一个或多个不对称碳原子，并且因此可表现出光学和/或非对映异构现象(即以对映异构或非对映异构形式存在)。可使用常规技术(例如色谱法或分级结晶)分离非对映异构体。可通过使用常规(例如分级结晶或HPLC)技术对外消旋或化合物的其它混合物进行分离，从而隔离各种立体异构体(即对映异构体)。可替代地，可以通过使适当的起始材料与“手性助剂”反应，在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下从适当的光学活性起始材料中获得期望的对映体或非对映异构体(即“手性池”法)，所述手性助剂可以随后在适当阶段通过衍生化(即归结，包含动态归结；例如，用纯手性酸，然后通过常规方法如色谱分离非对映异构体衍生物)，或通过与适当的手性试剂或手性催化剂反应来移除，所有这些方法和过程均可以在技术人员已知的条件下执行。除非另外说明，否则所有立体异构体和其混合物均包括在本发明的范围内。
同位素标记的化合物
本公开的化合物可以以其标记的或未标记的形式使用。本公开的化合物可以通过将它们的一个或多个原子替换为以下同位素中的一种或多种同位素来进行同位素标记：2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、18O、17O、19F、18F。
因此，本发明的化合物可以使其原子之一被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数(或自然界中发现的最丰富的原子质量数)的原子取代。设想了如本文所说明的任何特定原子或元素的所有同位素均在本发明的化合物的范围内。
制备方法
本文所描述的式I化合物可以使用本领域已知的方法和/或如本文档中所描述的方法制备。
所属领域技术人员将理解，在上文和下文所描述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要由保护基团保护。
期望保护的官能团包含磺酰胺基、酰胺基、氨基和醛。磺酰胺基、酰胺基和氨基的适合的保护基团包含叔丁氧基羰基、苄氧羰基、2-三甲基硅基乙氧基羰基(Teoc)或叔丁基。醛的合适的保护基团包含醇，如甲醇或乙醇，和二醇，如1,3-丙二醇或优选的1,2-乙二醇(因此形成环状缩醛)。官能团的保护和去保护可以在如下方案1中概述的反应之前或之后进行。
可根据所属领域技术人员众所周知的和如下文所述的技术应用和去除保护基团。例如，可以使用标准的去保护技术，将本文所描述的受保护的化合物/中间体以化学方法转化为未保护的化合物。所涉及的化学类型将指示保护基团的需求和类型、以及用于完成合成的顺序。保护基团的用途完整描述在“有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)”,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wutz,威利国际科学(Wiley-Interscience)(1999)中，其内容通过引用并入本文。
例如，式I化合物可以如以下方案1中所述合成。
Figure BDA0003931813060000341
在方案1中，二溴化物1与杂环化合物2在反应条件a)下反应，以提供化合物3。二溴化物1可以被0个、1个、2个、3个或4个F取代，即，n可以为0、1、2、3或4。杂环化合物2被取代基R1、R2和R3取代，所述取代基可以具有本文所描述的式I化合物所指示的值。因此，杂环化合物2可以是经取代的咪唑。随后使化合物3经受反应条件b)，以提供被保护的磺酰胺4。被保护的磺酰胺4的值X、Y和R5可以与本文所描述的式I化合物的值X、Y和R5相同，并且PG是保护基团，如叔丁基。式I化合物的含有X和Y的部分可以是苯环、噻吩环或噻唑环。反应条件b)可以涉及铃木交叉偶联(Suzuki cross coupling)条件。随后去除保护基团，并使用反应条件d)将所得磺酰胺5转化为式I化合物。
a)、b)和c)中使用的反应条件可以根据要合成的最终化学结构而变化。
例如，可以使用以下反应条件制备含有咪唑并且其中含有X和Y的部分是苯环、R5-Z表示异丁基并且R4表示被0个、1个、2个或3个F取代的C1-C6烷基的式I化合物：
a)NaH，N,N'-二甲基甲酰胺，0℃至室温，反应进行过夜；
b)((2-(N-叔丁基)氨磺酰基)-5-异丁基苯基)硼酸，Pd(PPh3)4，K2CO3，甲苯，乙醇，水，120℃微波照射，1小时；
c)三氟乙酸，室温，过夜；以及
d)三乙胺，适当的氯甲酸烷基酯，二氯甲烷，室温，2小时。
应当理解，步骤b)的硼酸可以如《生物有机化学与医药化学快报》2018,28(3),519–522中所报告的那样制备。可替代地，合成可以涉及硼酸酯，如MIDA衍生物或频哪醇酯(pinacol ester)。
应当理解，R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z的值可以如本文档中所公开的化合物，如式I化合物所描述。
本公开还提供了如本文所描述的式4或5化合物。式4或5化合物可以充当制备本文所描述的式I化合物的中间体。
实例
贯穿本文档使用以下缩略语。
缩略语
ACN 乙腈
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DMA N,N'-二甲基乙酰胺
DMF N,N'-二甲基甲酰胺
Dppf 1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)
EA 乙酸乙酯
FCC 快速柱色谱法
h 小时
HFBA 七氟丁酸
HLM 人肝微粒体
HPLC 高效液相色谱法
HRMS(ESI) 高分辨率质谱法(电喷射离子化)
Hz 赫兹
μM 微摩尔
MHz 兆赫
LCM 液相色谱法
LCMS 液相色谱法质谱法
MIDA 甲基-亚氨基二乙酸
min 分钟
MLM 小鼠肝微粒体
NMR 核磁共振
PA 丙酸
PBS 磷酸盐缓冲盐水
RLM 大鼠肝微粒体
TFA 三氟乙酸
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃
本文档中，化合物的命名是使用ChemDraw Professional 15.0或ChemDrawProfessional 16.0进行的。在本文档中，如果化学名称与化学结构不一致，则应认为化学结构是正确的。
概述
所有化学品和溶剂均购自西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)、飞世尔科技公司(Fisher Scientific)、氟化工公司(FluoroChem)和Enamine公司(Enamine)，并且无需进一步纯化即可使用。微波加热在Biotage单模微波反应器中进行，产生2450MHz的受控辐射，功率为0-400W。使用内置在线IR传感器测定和控制反应温度。微波介导反应在设计用于0.5-2.0mL、2.0-5.0mL或10-20mL反应体积的隔膜密封小瓶中进行。商业Isolute HM-N(硅藻土)预装柱用于去除痕量水。使用商业硅胶柱在Biotage Isolera或Grace Reveleris仪器上进行自动化快速柱色谱法。在硅胶60(40-63μm)上进行手动快速色谱法。使用C18柱(Macherey-Nagel VP 125/21 Nucleodur C18 HTec 5μm)以及UV(254nm)检测器和流动相的含乙腈的0.05％水性甲酸或含乙腈的0.1％水性三氟乙酸进行制备型反相HPLC。
使用电喷射离子化(ESI)和C18柱(50x3.0mm，2.6μm粒径，
Figure BDA0003931813060000371
孔径)进行分析型HPLC/ESI-MS，其中以含乙腈的0.05％水性甲酸梯度作为流动相，流速为1.5毫升/分钟。在配备有ESI源和7-T混合线性离子阱(LTQ)的质谱仪上测定高分辨率分子质量(HRMS)。核磁共振(NMR)光谱在瓦里安(Varian)仪器上记录，针对1H为400MHz和500MHz，针对13C为101MHz和126MHz，并且针对19F为376MHz。化学位移(δ)以ppm为单位报告，其中残留溶剂峰值作为内标(1H：氯仿-d为7.26ppm，DMSO-d6为2.50ppm，丙酮-d6为2.05ppm，甲醇-d4为3.31ppm；13C：氯仿-d为77.2ppm，DMSO-d6为39.5ppm；19F：FCCl3毛细管为0.00ppm)。耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位报告。除非特别注明，否则所有最终化合物的纯度均≥95％，如通过分析型HPLC和/或NMR所测定的。
本发明通过参考附图的以下实例进行说明，但绝不受其限制，其中：图1至4示出了C21、实例1A、实例12A和实例3在48、96和144小时时PCLus培养上清液中分泌的Col1a1(Col1a1)水平。图5至8示出了C21、实例1A、实例12A和实例3在48、96和144小时时PCLus培养上清液中分泌的TGF-β1水平。图9和10示出了使用C21、实例1A、实例12A和实例3处理的PCLus在144小时时Col1a1和TGF-β1(标准化为β-肌动蛋白)的所选基因转录水平。
实例1-2的起始材料的制备
2-叔丁基-1H-咪唑购自氟化工公司。
杂环的N-烷基化
1-[(4-溴苯基)甲基]-2-叔丁基-咪唑
在0℃下将NaH(0.184g，8.0mmol，2当量)添加到2-叔丁基-1H-咪唑(0.497g，4.0mmol，1当量)于DMF(0.27M)中的搅拌溶液中。20分钟后，添加1-溴-4-(溴甲基)苯(1.05g，4.2mmol，1.05当量)。使所得混合物温热到环境温度并搅拌过夜，然后用水(15mL)淬灭。用乙酸乙酯(3x25mL)萃取产物。将合并有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并在真空中浓缩。无需研磨即可获得粗产物(1.16g，0.396mmol)，产率为99％。
MIDA硼酸酯和N-烷基化杂环的铃木交叉偶联
N-叔丁基-2-[4-[(2-叔丁基咪唑-1-基)甲基]苯基]-4-异丁基-苯磺酰胺
将N-(叔丁基)-4-异丁基-2-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二噁唑硼烷-2-基)苯磺酰胺(0.441g，1.04mmol，1.04mmol)、碳酸钾(0.083g，0.6mmol，1.5当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.231g，0.02mmol，0.05当量)悬浮于甲苯(0.18M)中。向此混合物中添加于乙醇(0.5M)中的1-[(4-溴苯基)甲基]-2-叔丁基-咪唑(0.293g，1.0mmol，1当量)。水(0.25mL)。将所得反应混合物在微波照射下在120℃下搅拌60分钟，使其冷却至环境温度，添加水(10mL)并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取反应混合物。将合并有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过FCC(15-30％EA/异己烷)纯化，以得到呈固体的标题化合物，产率为36％(0.171g，0.355mmol)。
磺酰胺的脱保护
2-[4-[(2-叔丁基咪唑-1-基)甲基]苯基]-4-异丁基-苯磺酰胺
将N-叔丁基-2-[4-[(2-叔丁基咪唑-1-基)甲基]苯基]-4-异丁基-苯磺酰胺(0.135g，0.28mmol)在环境温度下在三氟乙酸(4.6mL)中搅拌过夜。将反应用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将粗产物磺酰胺通过FCC(5％MeOH/DCM)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物，产率为86％(0.102g，0.24mmol)。
实例3-6的起始材料的制备
噻唑磺酰胺的合成的一般程序
a)2,4-二溴噻唑的2-烷基化
在氮气气氛下，将Pd(OAc)2(0.03mmol，0.03当量)与xantphos(0.05mmol，0.05当量)在干燥THF中混合。搅拌5分钟后，将此溶液转移到氮气下含有2,4-二溴噻唑(1.03mmol，1当量)和烷基溴化锌(THF中0.5M，1.08mmol，1.05当量)的单独的容器中。将密封的容器在80℃下加热16小时。冷却到室温后，将不溶性固体通过硅藻土垫(用CH2Cl2洗脱)过滤去除。将滤液用H2O(50mL)稀释，并用CH2Cl2(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过FCC(0-10％乙酸乙酯/异己烷)纯化，以得到对应的产物，产率为55-65％。
b)噻唑的磺酸衍生物的合成
将4-溴-2-烷基化噻唑(1mmol，1当量)溶解于DMF(2mL)中，冷却到5℃后，在此度数下缓慢添加氯磺酸(5mmol，5当量)。之后，将混合物在120℃下搅拌16小时。冷却到室温后，在减压下去除溶剂，并且将粗产物材料通过柱色谱法(10％MeOH/DCM)纯化，以得到对应的产物。
c)从磺酸合成磺酰氯
将4-溴-2-烷基化噻唑-5-磺酸(1mmol，1当量)溶解于10mL的DCM中，并缓慢添加PCl5(2mmol，2当量)，并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(25mL)洗涤，并且经无水MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将粗产物通过FCC(0-25％乙酸乙酯/异己烷)纯化，以得到氯化物中间体，产率为80-95％。
d)4-溴-N-(叔丁基)-2-烷基化噻唑-磺酰胺的合成
将氯化物中间体(1mmol，1当量)溶解于DCM(2mL)中并添加叔丁胺(1.1mmol，1.1当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(25mL)洗涤，并且经无水MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将粗产物通过FCC(0-30％乙酸乙酯/异己烷)纯化，以得到对应的磺酰胺，产率为90-95％。
2-叔丁基咪唑的N-烷基化
将于乙腈(10mL)中的2-叔丁基咪唑(6.0mol，1当量)、溴苄基溴(6mol，1当量)和碱NaH(6mol，1当量)在室温下搅拌过夜。将反应用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(25mL)洗涤，并且经无水MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将粗产物通过FCC(50-100％乙酸乙酯/异己烷)纯化，以得到N-烷基化杂环，产率为80-95％。
频哪醇硼酸酯的合成
将Pd(dppf)Cl2(0.03mmol，0.03当量)添加到2-叔丁基咪唑(1.0mmol，1当量)、KOAc(3.0mmol，3当量)和B2pin2(3.5mmol，3.5当量)于DMF(5mL)中的混合物中。将混合物在N2下在80℃下搅拌16小时。将不溶性固体通过硅藻土垫(用CH2Cl2洗脱)过滤去除。将滤液用H2O(50mL)稀释，并用CH2Cl2(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过FCC(50-100％乙酸乙酯/异己烷)纯化，以得到对应的产物，产率为80-95％。
噻唑磺酰胺与N-烷基化杂环的硼酸酯的铃木交叉偶联的一般程序
将噻唑磺酰胺(1mmol，1当量)、N-烷基化产物(1mmol，1当量)、碳酸钾(4mmol，4当量)和Pd(dppf)Cl2(0.05mmol，0.05当量)悬浮于1,2-二甲氧基乙烷(3mL)和水(0.6mL)中。将小瓶密封，并将所得反应混合物在微波照射下在120℃下搅拌60分钟。允许混合物冷却到环境温度，然后用氯仿(3x2 mL)萃取。将合并有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过手动FCC(0-10％MeOH/DCM)分离，以得到产物，产率为70-85％。
磺酰胺产物的脱保护的一般程序
将铃木偶联产物(0.15mmol)在50℃下在三氟乙酸(2.5mL)中搅拌过夜。将反应用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(2x20mL)萃取产物。将合并有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。将磺酰胺通过小硅胶塞(0-5％MeOH/乙腈)纯化，并在没有进一步纯化的情况下用于随后的氨基甲酸酯形成反应。
实例1A
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰 基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000401
如所描述的合成((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯。将粗产物磺酰胺(55.3mg，0.13mmol，1当量)溶解于DCM(0.05M)中。添加三乙胺(90μL，0.65mmol，5当量)和氯甲酸甲酯(11μL，0.14mmol，1.1当量)。将反应在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，用盐水(3mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过HPLC(30-70％ACN/水，含0.05％甲酸)纯化。冻干后获得呈白色无定形固体的产物(17mg，27％产率)。1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.41–7.36(m,2H),7.18–7.09(m,3H),6.91(d,J＝1.3Hz,1H),6.83(d,J＝1.3Hz,1H),5.48(s,2H),3.54(s,2H),2.62(d,J＝7.2Hz,2H),2.02–1.91(m,1H),1.41(s,9H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(126MHz,丙酮-d6)δ154.6,152.7,148.1,141.5,139.7,138.6,136.7,134.0,131.1,130.3,129.1,126.8,126.7,122.8,53.1,51.2,45.3,34.1,30.8,30.4,22.6.HRMS(ESI)计算值：C26H34N3O4S+[M+H]+484.2270，实测值：484.2269。
实例1B
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰 基)(甲氧基羰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000411
如所描述的制备((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)(甲氧基羰基)酰胺钾。向((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯(45.9mg，95μmol，1当量)于氯仿(95μM)中的搅拌溶液中添加含KOH(11.1mg，0.198mmol，2当量)的MeOH(0.59M)。将所得溶液在室温下搅拌4小时，在此期间观察到白色固体沉淀。将粗产物部分蒸发并用戊烷(50mL)从氯仿中研磨。将所得固体过滤，然后溶解于水(5mL)中。将溶液过滤以确保去除有机残余物。冻干后获得呈白色无定形固体的产物，产率为93％(46.1mg，88μmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.28(m,2H),7.13(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.02–6.90(m,3H),6.86(d,J＝1.8Hz,1H),6.76(d,J＝1.2Hz,1H),5.38(s,2H),3.15(s,3H),2.46(d,J＝7.1Hz,2H),1.84(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.34(s,9H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS计算值：C26H34N3O4S+[M+H]+484.2，实测值：484.1。
实例2A
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰 基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000421
如针对((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，除氯甲酸丁酯(8.8μL，69.2μmol)之外，使用粗产物磺酰胺(21.3mg，50μmol)合成((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯。将粗产物通过FCC(5％MeOH/DCM)和小量制备型TLC(10％MeOH/DCM)纯化，在用异己烷从DCM中研磨后得到呈白色无定形固体的产物(5mg，21％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.24–7.00(m,3H),6.88(d,J＝1.3Hz,1H),6.80(d,J＝1.3Hz,1H),5.47(s,2H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),2.62(d,J＝7.2Hz,2H),2.03–1.86(m,1H),1.51–1.39(m,2H),1.28–1.16(m,2H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ154.6,151.6,148.3,141.6,139.5,138.8,136.5,134.1,131.1,130.3,129.2,126.9,126.9,122.8,66.5,51.2,45.3,34.1,31.3,30.8,30.4,22.5,19.5,13.9.HRMS(ESI)计算值：C29H40N3O4S+[M+H]+526.2740，实测值：526.2731。
实例2B
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰 基)(丁氧基羰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000422
如实例1B所描述的使用((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)-氨基甲酸丁酯(20.4mg，38.5μmol，1.0当量)和含KOH(2.33mg，41.6μmol，1.08当量)的MeOH(0.59M)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(16.5mg，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.45–7.35(m,2H),7.12(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.94(dd,J＝4.7,3.4Hz,3H),6.84(d,J＝1.8Hz,1H),6.76(d,J＝1.2Hz,1H),5.37(s,2H),3.54(t,J＝6.5Hz,2H),2.45(d,J＝7.1Hz,2H),1.91–1.74(m,1H),1.34(s,9H),1.30(d,J＝6.8Hz,2H),1.27–1.13(m,2H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).LCMS计算值：C29H40N3O4S+[M+H]+526.2734，实测值：526.2。
实例3
((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基) 氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000431
向对应的磺酰胺(0.12mmol，1当量)和三乙胺(0.58mmol，5当量)于DCM(2mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸甲酯(0.17mmol，1.5当量)，经过大约2分钟，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用水淬灭并用DCM(25mL)稀释，然后依次用10％柠檬酸(水溶液，20mL)、水(3x30mL)和盐水(20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过手动FCC(0-5％MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(40mg，71％产率)。1HNMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),5.56(s,2H),3.40(s,3H),2.83(d,J＝7.1Hz,2H),2.19–2.09(m,1H),1.45(s,9H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ168.5,160.3,153.5,150.7,137.7,137.4,133.9,130.4,125.6,124.0,122.7,51.5,50.8,41.6,33.4,29.3,29.1,21.7.HRMS(ESI)：计算值：C23H31N4O4S2 +[M+H]+491.1781；实测值：491.1795。
实例4
((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基) 氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000441
向对应的磺酰胺(0.12mmol，1当量)和三乙胺(0.58mmol，5当量)于DCM(2mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸丁酯(0.17mmol，1.5当量)，经过大约2分钟，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用水淬灭并用DCM(25mL)稀释，然后依次用10％柠檬酸(水溶液，20mL)、水(3x30mL)和盐水(20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过手动FCC(0-5％MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(39mg，63％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),6.80(d,J＝1.5Hz,1H),5.30(s,2H),3.81(t,J＝6.8Hz,2H),2.77(d,J＝7.1Hz,2H),2.15–2.04(m,1H),1.44-1.40(m,11H),1.23–1.14(m,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.5,160.3,153.9,152.5,137.0,135.1,133.7,130.3,126.1,124.4,122.5,66.0,51.0,42.2,33.5,30.9,29.6,29.6,22.3,19.0,13.8.HRMS(ESI)：计算值：C26H37N4O4S2 +[M+H]+533.2251；实测值：533.2241。
实例5
((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨 基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000451
向磺酰胺(0.12mmol，1当量)和三乙胺(0.60mmol，5当量)于DCM(2mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸甲酯(0.14mmol，1.2当量)，经过大约2分钟，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用水淬灭并用DCM(25mL)稀释，然后依次用10％柠檬酸(水溶液，20mL)、水(3x30mL)和盐水(20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过手动FCC(0-5％MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(28mg，49％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝3.7Hz,2H),7.01–6.96(m,2H),5.47(s,2H),5.23(s,1H),3.27(s,3H),2.79(t,J＝7.2Hz,2H),1.77–1.60(m,2H),1.34(s,9H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ169.7,160.4,153.4,150.7,137.5,137.0,134.0,130.4,125.7,123.1,123.0,51.6,51.0,34.7,33.5,28.9,22.8,13.1.HRMS(ESI)：计算值：C22H29N4O4S2 +[M+H]+477.1625；实测值：477.1631。
实例6
((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨 基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000452
向对应的磺酰胺(0.12mmol，1当量)和三乙胺(0.60mmol，5当量)于DCM(2mL)中的混合物中逐滴添加氯甲酸丁酯(0.14mmol，1.2当量)，经过大约2分钟，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用水淬灭并用DCM(25mL)稀释，然后依次用10％柠檬酸(水溶液，20mL)、水(3x30mL)和盐水(20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过手动FCC(0-5％MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(43mg，69％产率)。1HNMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.26(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),6.97(d,J＝1.5Hz,1H),5.86(s,1H),5.54(s,2H),3.84(t,J＝6.6Hz,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),1.88–1.76(m,2H),1.48–1.43(m,11H),1.32–1.23(m,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ169.5,160.0,153.5,150.6,137.7,137.6,133.9,130.4,125.6,124.4,122.6,64.4,50.7,34.7,33.4,31.1,29.2,22.8,19.0,13.3,13.1.HRMS(ESI)：计算值：C25H35N4O4S2 +[M+H]+519.2094；实测值：519.2096。
实例7A
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2- 基)磺酰基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000461
在室温下向对应的磺酰胺(74.3mg，0.156mmol)和三乙胺(108.6μL，0.78mmol，5当量)于DCM(1.0mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸丁酯(27.5μL，0.216mmol)。20分钟后，将反应用水(2mL)淬灭。将粗产物用DCM(3x5mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过FCC(5％MeOH/DCM)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物，产率为47％(39mg，73.5μmol)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),7.29–7.23(m,2H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),6.89(d,J＝1.3Hz,1H),6.77(d,J＝1.3Hz,1H),5.65(s,2H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),2.62(d,J＝7.2Hz,2H),2.01–1.88(m,1H),1.63(s,6H),1.51–1.39(m,2H),1.32–1.15(m,2H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.0,151.8,148.1,141.6,139.5,138.7,136.6,134.1,131.1,130.2,129.1,127.7,126.7,122.1,71.1,66.4,50.9,45.3,31.3,31.0,30.8,22.5,19.5,13.9.HRMS(ESI)计算值：C28H38N3O5S+[M+H]+528.2532，实测值：528.2526。
实例7B
(丁氧基羰基)((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1, 1'-联苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000471
向((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯(39mg，73.9μmol)于氯仿中的搅拌溶液中添加含KOH(4.47mg，79.8μmol)的MeOH。将所得溶液在室温下搅拌4小时，在此期间观察到白色固体沉淀。将粗产物部分蒸发并用戊烷(50mL)从氯仿中研磨。将所得固体过滤，然后溶解于水(5mL)中。将溶液过滤以确保去除有机残余物。获得呈白色无定形固体的产物，产率为99％(41.5mg，73.4μmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(t,J＝8.1Hz,3H),6.93(d,J＝1.3Hz,1H),6.85(d,J＝1.8Hz,1H),6.74(d,J＝1.2Hz,1H),5.53(s,2H),5.42(s,1H),3.54(t,J＝6.5Hz,2H),2.49–2.42(m,2H),1.90–1.73(m,1H),1.52(s,6H),1.39–1.26(m,2H),1.27–1.13(m,2H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).
实例8A
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2- 基)磺酰基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000481
将((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯(16.2mg，30.7μmol)在MW照射下在120度(7巴的压力)下在MeOH(1mL)中搅拌20分钟。将粗产物通过FCC(2-4％MeOH/DCM)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(14.7mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝1.8Hz,1H),6.90(d,J＝1.3Hz,1H),6.77(d,J＝1.3Hz,1H),5.89(s,1H),5.65(s,2H),3.54(s,3H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),2.02–1.84(m,1H),1.63(s,6H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.0,152.6,148.0,141.6,139.6,138.6,136.6,134.0,131.2,130.2,129.0,127.7,126.5,122.2,71.1,53.1,50.9,45.3,30.9,30.7,22.5.HRMS(ESI+)计算值：C25H32N3O5S+[M+H]+486.2063，实测值：486.2060。
实例8B
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2- 基)磺酰基)(甲氧基羰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000482
如针对(丁氧基羰基)((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾所描述的，使用((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯(14.7mg,30.2μmol)和KOH(1.83mg，32.7μmol)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(15.7mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.16–7.06(m,3H),6.94(d,J＝1.3Hz,1H),6.86(d,J＝1.8Hz,1H),6.74(d,J＝1.3Hz,1H),5.53(s,2H),5.43(s,1H),3.15(s,3H),2.46(d,J＝7.1Hz,2H),2.02–1.74(m,1H),1.52(s,6H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H).
实例9A
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰 基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000491
如针对((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的磺酰胺(107mg，0.261mmol)和氯甲酸丁酯(45.8μL，0.360mmol)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(48mg，36％)。1HNMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.44–7.36(m,2H),7.26–7.11(m,3H),6.92(d,J＝1.4Hz,1H),6.83(d,J＝1.4Hz,1H),5.50(s,2H),3.97(t,J＝6.5Hz,2H),2.80–2.64(m,2H),1.80–1.66(m,2H),1.53–1.44(m,2H),1.44(s,9H),1.30–1.18(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ154.5,152.2,148.9,141.5,139.8,138.2,136.8,133.4,131.2,130.3,128.4,126.9,126.2,122.8,66.2,51.3,38.0,34.1,31.3,30.3,24.9,19.5,14.0,13.9.HRMS(ESI+)计算值：C28H38N3O4S+[M+H]+：512.2583；实测值：512.2577。
实例9B
(丁氧基羰基)((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯 基]-2-基)磺酰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000501
如针对(丁氧基羰基)((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾所描述的，使用((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯(18.8mg，36.4μmol)和KOH(2.20mg，39.3μmol)合成标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.96–6.92(m,3H),6.88(d,J＝1.8Hz,1H),6.76(d,J＝1.3Hz,1H),5.37(s,2H),3.54(t,J＝6.5Hz,2H),2.60–2.52(m,2H),1.73–1.49(m,2H),1.36–1.30(m,2H),1.34(s,9H),1.25–1.11(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).
实例10A
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰 基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000502
如针对((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯(18.8mg，33.3μmol)合成标题化合物。将粗产物浓缩并通过FCC(4-6％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(41.5mg，86％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(s,br.,1H),7.44(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),7.21–7.04(m,3H),6.91(d,J＝1.4Hz,1H),6.83(d,J＝1.4Hz,1H),5.49(s,2H),3.53(s,3H),2.71(dd,J＝8.6,6.7Hz,2H),1.81–1.60(m,2H),1.42(s,9H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ154.5,152.9,148.9,141.5,139.9,138.1,136.8,133.3,131.3,130.3,128.4,126.9,126.1,122.9,53.0,51.3,38.1,34.1,30.2,24.9,14.0.HRMS(ESI+)计算值：C25H32N3O4S+[M+H]+：470.2114；实测值：470.2115。
实例10B
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰 基)(甲氧基羰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000511
如针对(丁氧基羰基)((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾所描述的，使用((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯(42.4mg，89.4μmol)和KOH(5.41mg，96.5μmol)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(42.2mg，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.05–6.91(m,3H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),6.77(d,J＝1.2Hz,1H),5.38(s,2H),3.15(s,3H),2.58–2.52(m,2H),1.66–1.52(m,2H),1.34(s,9H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).
实例11A
((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基) 氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000521
如针对((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的磺酰胺(168mg，0.389mmol)和氯甲酸丁酯(68.3μL，0.537mmol)合成标题化合物。将粗产物通过FCC(5％MeOH/DCM)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(179mg，87％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.79–7.66(m,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),6.95–6.79(m,2H),5.54(s,2H),2.72(d,J＝7.1Hz,2H),2.00–1.87(m,6.7Hz,1H),1.54–1.44(m,2H),1.43(s,9H),1.32–1.18(m,4H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ154.3,154.1,149.4,144.0,137.8,136.0,135.3,130.5,130.0,127.1,124.5,123.4,65.8,51.6,39.5,34.3,31.5,31.2,29.9,22.5,19.6,14.0.HRMS(ESI+)计算值：C27H38N3O4S2 +[M+H]+532.2304，实测值：532.2300。
实例11B
(丁氧基羰基)((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩- 2-基)磺酰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000522
如针对(丁氧基羰基)((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾所描述的，使用((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯(33.1mg，67μmol，1.0当量)和含KOH(4.06mg，72.3μmol，1.08当量)的MeOH(0.59M)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(29.7mg，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.03–6.89(m,3H),6.86–6.69(m,2H),5.37(s,2H),3.23(s,3H),2.60(d,J＝6.9Hz,6H),1.91–1.70(m,1H),1.31(s,9H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H).
实例12A
((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基) 氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000531
将((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯(45.8mg，86.1μmol)在MWI下在120℃(7巴的压力)下在MeOH(1mL)中搅拌20分钟。将粗产物浓缩并通过FCC(5％MeOH/DCM)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(35.7mg，85％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.21–7.03(m,4H),6.74(s,1H),5.51(s,2H),3.47(s,3H),2.73–2.61(m,2H),1.97–1.83(m,1H),1.50(s,9H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ158.5,154.0,148.5,143.1,136.9,136.3,135.2,130.8,129.5,127.2,124.3,121.2,52.7,52.4,39.7,34.3,31.2,29.2,22.5.HRMS(ESI+)计算值：C24H33N3O4S2 +[M+H]+490.1834，实测值：490.1838。
实例12B
((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基) (甲氧基羰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000541
如针对(丁氧基羰基)((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾所描述的，使用((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯(33.1mg，67μmol，1.0当量)和含KOH(4.06mg，72.3μmol，1.08当量)的MeOH(0.59M)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(29.7mg，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.03–6.89(m,3H),6.86–6.69(m,2H),5.37(s,2H),3.23(s,3H),2.60(d,J＝6.9Hz,6H),1.91–1.70(m,1H),1.31(s,9H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H).
实例13
((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)(丁氧基羰 基)酰胺钠
Figure BDA0003931813060000542
将((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯(100g，0.210mol)于二氯甲烷(380mL)中的溶液通过硅藻土珠粒过滤。在25-30℃下向滤液中添加3.3％NaOH于甲醇中的溶液(198g)，并在相同温度下搅拌1小时。将上述溶液浓缩以得到大约200mL，并且将残余物冷却到25-30℃并添加1.46L的异丙基。将所得溶液浓缩以得到大约400mL的油性糖浆。在搅拌下将庚烷(1.18l)缓慢添加到油性糖浆中。将所获得的固体过滤并用庚烷(200mL)洗涤。将固体盐在50℃以下干燥8小时，以得到85％产率(89g，0.178mol)的呈白色固体的((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)(丁氧基羰基)酰胺钠(C21)，HPLC纯度>98％。
实例14
((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺 酰基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000551
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.16mmol，1当量)和三乙胺(0.8mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸丁酯(0.2mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(48mg，55％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.27–7.16(m,4H),5.63(s,2H),3.78(t,J＝6.5Hz,2H),2.89(dd,J＝8.0,7.2Hz,2H),1.80–1.71(m,2H),1.58(s,6H),1.41–1.32(m,2H),1.20–1.14(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.77(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ173.1,157.2,152.9,151.7,136.3,133.5,135.0,130.1,126.9,123.3,120.1,69.3,64.8,51.2,34.6,30.7,28.4,22.9,18.7,12.7,12.5.HRMS(ESI)：计算值：C24H33N4O5S2 +[M+H]+521.1887；实测值：521.1879。
实例15
((4-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基 甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000552
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.17mmol，1当量)和三乙胺(0.86mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸丁酯(0.2mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(51mg，58％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.32–8.19(m,2H),7.8-7.16(m,3H),7.01(d,J＝1.5Hz,1H),5.34(s,2H),3.83(t,J＝6.7Hz,2H),3.26-3.18(m,1H),2.97–2.85(m,2H),1.80(dt,J＝15.3,7.6Hz,2H),1.56–1.38(m,2H),1.37–1.17(m,8H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ169.4,160.2,152.6,150.5,137.9,137.1,134.1,130.4,126.0,125.1,120.1,64.3,48.9,34.7,31.1,25.6,22.8,21.1,19.0,13.3,13.1.HRMS(ESI)：计算值：C24H33N4O4S2 +[M+H]+505.1938；实测值：505.1930。
实例16
((2-异丁基-4-(4-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰 基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000561
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.11mmol，1当量)和三乙胺(0.54mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸丁酯(0.13mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(31mg，51％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝3.3Hz,1H),7.62(d,J＝3.3Hz,1H),7.37(d,J＝1.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.11(d,J＝1.2Hz,1H),6.02(s,2H),3.97(t,J＝6.5Hz,2H),2.92(d,J＝7.1Hz,2H),2.16(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.52–1.42(m,2H),1.30–1.19(m,2H),1.03(d,J＝6.6Hz,6H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ172.3,160.1,154.5,153.0,143.3,140.2,138.9,132.8,132.3,130.1,129.5,127.0,123.7,120.0,65.7,49.9,41.7,30.5,29.4,21.6,18.7,13.1.HRMS(ESI)：计算值：C25H30N5O4S3 +[M+H]+560.1454；实测值：560.1453。
实例17
((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基) 磺酰基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000571
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.18mmol，1当量)和三乙胺(0.9mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸丁酯(0.22mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(51mg，52％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.37–7.28(m,4H),5.75(s,2H),3.90(t,J＝6.5Hz,2H),2.90(d,J＝7.2Hz,2H),2.18-2.11(m,1H),1.70(s,6H),1.55–1.44(m,2H),1.34–1.23(m,2H),1.05(d,J＝6.7Hz,6H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ172.0,157.3,152.8,151.6,136.3,135.3,133.5,130.1,126.9,123.3,120.1,69.4,64.8,51.2,41.5,30.7,29.6,28.4,21.2,18.7,12.7.HRMS(ESI)：计算值：C19H22N4O4S2[M+H]+435.1155；实测值：435.1174。HRMS(ESI)：计算值：C25H35N4O5S2 +[M+H]+535.2043；实测值：535.2035。
实例18
((2-异丁基-4-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨 基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000581
如针对((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的磺酰胺(80.0mg，0.191mmol)和氯甲酸丁酯(29.6μL，0.232mmol)合成标题化合物。将粗产物通过FCC(0-5％MeOH/MeCN)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(51mg，51％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.20 -7.19(m,3H),7.05(d,J＝1.4Hz,1H),5.36(s,2H),3.83(t,J＝6.7Hz,2H),3.30–3.18(m,1H),2.83(d,J＝7.1Hz,2H),2.20–2.08(m,1H),1.49-1.40(m,2H),1.33–1.21(m,8H),1.02(d,J＝6.6Hz,6H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ168.4,160.01,152.5,150.5,138.0,136.9,134.1,130.6,126.1,124.8,120.2,64.3,49.0,41.6,31.1,29.4,25.6,21.7,21.0,18.9,13.2.HRMS(ESI+)：计算值：C25H35N4O4S2 +[M+H]+519.2094；实测值：519.2084。
实例19
((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基) 磺酰基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000582
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.13mmol，1当量)和三乙胺(0.69mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸甲酯(0.16mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％，MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(41mg，60％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),5.64(s,2H),3.37(s,3H),2.79(d,J＝7.2Hz,2H),2.08–1.97(m,1H),1.58(s,6H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ172.2,157.7,152.9,151.5,135.9,135.0,133.7,130.2,126.9,123.6,119.3,69.3,51.5,51.4,41.4,29.6,28.2,21.2.HRMS(ESI)：计算值：C22H29N4O5S2 +[M+H]+493.1574；实测值：493.1566。
实例20
((2-异丁基-4-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨 基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000591
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.16mmol，1当量)和三乙胺(0.83mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸甲酯(0.2mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％，MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(41mg，51％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H),5.20(s,2H),3.32(s,3H),3.14–3.05(m,1H),2.76(d,J＝7.2Hz,2H),2.01(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ171.0,160.5,153.1,151.8,136.8,136.5,133.5,130.2,126.0,124.0,120.4,51.1,49.0,41.4,29.6,25.5,21.2,20.4.HRMS(ESI)：计算值：C22H29N4O4S2 +[M+H]+477.1625；实测值：477.1618。
实例21
((2-丙基-4-(4-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰 基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000601
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.11mmol，1当量)和三乙胺(0.56mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸丁酯(0.14mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(37mg，60％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(d,J＝3.3Hz,1H),7.63(d,J＝3.3Hz,1H),7.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),6.03(s,2H),3.97(t,J＝6.5Hz,2H),3.02(t,J＝7.5Hz,2H),1.86(h,J＝7.4Hz,2H),1.52–1.41(m,2H),1.29–1.19(m,2H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ170.6,160.2,157.68,151.9,143.3,140.2,138.1,135.8,133.5,130.2,129.4,126.8,123.7,119.9,64.8,50.0,34.7,30.9,22.8,18.8,13.2,13.0.HRMS(ESI)：计算值：C24H28N5O4S3 +[M+H]+546.1298；实测值：546.1295。
实例22
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰 基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000602
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.13mmol，1当量)和三乙胺(0.68mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸丁酯(0.16mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％，MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(44mg，64％产率)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),7.06(s,1H),6.99(s,1H),5.42–5.24(m,2H),5.00–4.96(m,1H),3.83(t,J＝6.6Hz,2H),2.85(s,2H),2.11(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.55–1.39(m,5H),1.32–1.20(m,2H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,乙腈-d3)δ170.2,159.8,151.5,138.1,137.3,134.6,130.7,127.1,125.2,121.9,121.7,64.9,62.4,49.9,42.1,31.5,30.0,22.3,22.1,19.5,13.7.HRMS(ESI)：计算值：C24H33N4O5S2 +[M+H]+521.1887；实测值：521.1891。
实例23
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰 基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000611
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.13mmol，1当量)和三乙胺(0.65mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸甲酯(0.16mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％，MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(31mg，49％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝1.7Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝1.7Hz,1H),5.63(s,2H),5.31(q,J＝6.7Hz,1H),3.51(s,3H),2.92(d,J＝7.1Hz,2H),2.21–2.14(m,1H),1.56(d,J＝6.7Hz,3H),1.05(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ171.2,156.0,152.7,150.2,142.6,136.2,134.0,130.3,126.6,122.2,121.8,61.8,51.7,50.0,41.7,29.4,21.7,21.6.HRMS(ESI)：计算值：C21H27N4O5S2 +[M+H]+479.1417；实测值：479.1418。
实例24
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基) 氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000621
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.14mmol，1当量)和三乙胺(0.68mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸丁酯(0.16mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％，MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(38mg，55％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.39–7.29(m,3H),5.50(d,J＝2.2Hz,2H),5.13(q,J＝6.6Hz,1H),3.88(t,J＝6.5Hz,2H),3.13–2.92(m,2H),1.97–1.79(m,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H),1.50–1.44(m,2H),1.33–1.26(m,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ172.7,158.2,152.3,150.0,135.8,135.5,133.8,130.2,126.4,122.4,120.5,64.6,61.1,50.1,34.6,30.7,23.0,20.5,18.7,12.7,12.5.HRMS(ESI)：计算值：C23H31N4O5S2 +[M+H]+507.1730；实测值：507.1735。
实例25
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基) 氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000622
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.13mmol，1当量)和三乙胺(0.68mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸甲酯(0.16mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％，MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(31mg，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),6.21(s,1H),5.48(s,2H),5.16(q,J＝6.6Hz,1H),3.31(s,3H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),1.75(q,J＝7.4Hz,2H),1.44(d,J＝6.5Hz,3H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.1,163.5,158.7,150.1,149.8,135.5,134.3,130.6,127.3,123.0,121.0,60.7,51.7,50.1,34.8,23.0,22.2,13.9.HRMS(ESI)：计算值：C20H25N4O5S2 +[M+H]+465.1261；实测值：465.1267。
实例26
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨 基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000631
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.12mmol，1当量)和三乙胺(0.60mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸甲酯(0.14mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％，MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(31mg，54％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),5.51(s,2H),3.46(s,3H),2.89(d,J＝7.2Hz,2H),2.25–2.07(m,2H),1.26–1.17(m,2H),1.07-1.04(m,8H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ171.4,159.5,152.0,148.8,136.3,134.9,134.1,130.3,126.9,122.2,118.9,51.2,50.3,41.4,29.6,21.2,6.8,5.5.HRMS(ESI)：计算值：C22H27N4O4S2 +[M+H]+475.1468；实测值：475.1457。
实例27
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨 基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000641
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.12mmol，1当量)和三乙胺(0.60mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸甲酯(0.15mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％，MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(38mg，61％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),5.52(s,2H),3.87(t,J＝6.5Hz,2H),2.90(d,J＝7.2Hz,2H),2.27–2.08(m,2H),1.48(dq,J＝8.5,6.6Hz,2H),1.37–1.26(m,2H),1.26–1.19(m,2H),1.06–1.05(m,8H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ171.6,158.5,152.1,136.2,148.9,135.0,134.0,130.3,126.9,122.1,119.1,64.5,50.3,41.4,30.8,29.6,21.2,18.7,12.7,6.8,5.5.HRMS(ESI)：计算值：C25H33N4O4S2 +[M+H]+517.1938；实测值：517.1950。
实例28
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基 甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000651
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.15mmol，1当量)和三乙胺(0.73mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸甲酯(0.15mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％，MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(41mg，60％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.52(s,2H),3.47(s,3H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.26–2.17(m,1H),1.86(q,J＝7.4Hz,2H),1.23(dd,J＝8.4,2.5Hz,2H),1.07–1.05(m,5H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ172.6,159.3,152.1,148.8,136.0,134.8,134.1,130.3,127.0,122.2,118.6,51.3,50.4,34.6,23.0,12.5,6.9,5.5.HRMS(ESI)：计算值：C21H25N4O4S2 +[M+H]+461.1312；实测值：461.1309。
实例29
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基 甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000652
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(0.15mmol，1当量)和三乙胺(0.74mmol，5当量)合成标题化合物，不同之处在于将混合物保持在干冰上，其中经大约2分钟逐滴添加氯甲酸甲酯(0.15mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在干冰上搅拌10分钟。将粗产物通过手动FCC(0-5％，MeOH/乙腈)纯化并得到呈白色无定形固体的产物(44mg，59％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(s,1H),5.51(s,2H),3.89(t,J＝6.5Hz,2H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.26–2.13(m,1H),1.85(q,J＝7.4Hz,2H),1.47(dd,J＝8.5,6.2Hz,2H),1.34–1.16(m,4H),1.08–1.04(m,5H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ172.9,157.7,152.5,148.7,135.5,134.9,133.9,130.3,127.1,122.3,118.4,64.7,50.4,34.6,30.7,23.0,18.7,12.7,12.6,7.1,5.5.HRMS(ESI)：计算值：C24H31N4O4S2 +[M+H]+503.1781；实测值：503.1778。
实例30A
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2- 基)磺酰基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000661
如针对((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的氨基甲酸丁酯(17.7mg，34.6μmol)合成标题化合物，并且将标题化合物通过FCC(2-4％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(15.6mg，96％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.45–7.32(m,3H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),5.67(s,2H),3.49(s,3H),2.67(t,J＝7.7Hz,2H),1.74–1.60(m,2H),1.66(s,6H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ155.8,153.3,149.0,141.9,140.9,137.7,137.5,133.5,131.1,130.8,128.6,127.9,124.5,123.8,71.1,53.1,52.0,38.6,30.3,25.3,14.1.HRMS(ESI+)计算值：C27H36N3O5S+[M+H]+472.1901；实测值：472.1897。
实例30B
(甲氧基羰基)((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'- 联苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000671
如针对(丁氧基羰基)((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾所描述的，使用对应的氨基甲酸甲酯(13.3mg，28μmol)和KOH(1.70mg，30.2μmol)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(14.3mg，>99％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.21–7.14(m,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(s,1H),6.89(s,1H),6.75(s,1H),5.53(s,2H),3.15(s,3H),2.55(t,J＝7.9Hz,4H),),1.67–1.52(m,2H),1.51(s,6H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).
实例31A
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2- 基)磺酰基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000672
如针对((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的磺酰胺(74.3mg，0.156mmol)和氯甲酸丁酯(27.5μL，0.216mmol)合成标题化合物。将粗产物通过FCC(5％MeOH/DCM)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(39mg，47％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝1.8Hz,1H),6.92(2,1H),6.81(s,1H),5.65(s,2H),3.95(t,J＝6.5Hz,2H),2.71(t,J＝7.6Hz,2H),1.70(p,J＝7.5Hz,2H),1.63(s,6H),1.51–1.38(m,2H),1.30–1.14(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.0,151.8,149.1,141.7,139.5,138.7,136.6,133.4,131.2,130.2,128.4,127.7,126.5,122.2,71.1,66.4,50.9,38.1,31.3,30.9,24.9,19.4,14.0,13.9.HRMS(ESI+)计算值：C27H36N3O5S+[M+H]+514.2370；实测值：514.2371。
实例31B
(丁氧基羰基)((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'- 联苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000681
如针对(丁氧基羰基)((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾所描述的，使用对应的氨基甲酸丁酯(15.0mg，29.0μmol)和含KOH(1.76mg，31.3μmol)的MeOH(1.0mL)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(15.7mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.53–7.34(m,2H),7.15(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(d,J＝1.3Hz,1H),6.88(d,J＝1.8Hz,1H),6.74(d,J＝1.3Hz,1H),5.53(s,2H),5.43(s,1H),3.54(t,J＝6.5Hz,2H),2.60–2.49(m,2H),1.68–1.54(m,2H),1.52(s,6H),1.45–1.26(m,2H),1.26–1.14(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).
实例32
((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2- 基)磺酰基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000682
将对应的氨基甲酸丁酯(19.0mg，36.1μmol，1当量)溶解于CH2Cl2(1mL)中。将溶液冷却到-40℃。逐滴DAST(6.7μL，50.5μmol，1.4当量)。将反应混合物搅拌2小时，同时保持低于-20℃。将反应用水淬灭，用CH2Cl2(3x5mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(30-70％MeCN/水，含0.05％甲酸添加剂)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(6.20mg，36％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.42–7.25(m,3H),7.25–7.14(m,2H),),7.10–7.06(m,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.94(d,J＝1.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.09–3.81(m,2H),2.56(d,J＝7.2Hz,2H),1.99–1.87(m,1H),1.79(d,J＝21.7Hz,6H),1.55–1.36(m,2H),1.30–1.14(m,2H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ152.4,149.3(d,2JC-F＝24.6Hz),148.5,141.5,139.7,137.4,135.7,134.1,130.9,130.4,129.2,127.4,127.0,123.4,94.5(d,1JC-F＝165.5Hz),66.9,51.3(d,4JC-F＝8.9Hz),45.6,31.2,30.8,28.1(d,2JC-F＝24.5Hz),22.6,19.5,13.9.19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-140.02(hept,J＝21.7Hz).HRMS(ESI+)：计算值：C28H37N3O4S+[M+H]+530.2489；实测值：530.2482。
实例33A
((5-异丁基-4'-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基) 磺酰基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000691
如针对((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的氨基甲酸丁酯(18.8mg，34.0μmol)合成标题化合物。将粗产物浓缩并通过FCC(4-6％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(17.3mg，90％产率)。1H NMRa(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(t,J＝3.3Hz,1H),7.36–7.24(m,5H),7.21–7.16(m,1H),7.10(d,J＝1.3Hz,1H),7.03(d,J＝1.8Hz,1H),5.91(s,2H),3.55(s,3H),2.52(d,J＝7.2Hz,2H),1.97–1.80(m,1H),0.88(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMRa(101MHz,甲醇-d4)δ159.6,152.7,148.5,144.1,141.5,141.0,139.6,137.3,135.3,134.0,130.9,130.3,129.5,129.1,127.7,124.3,121.0,53.4,51.2,45.6,30.7,22.6.HRMS(ESI+)计算值：C25H27N4O4S2 +[M+H]+511.1471；实测值：511.1480。
[a]在MeOD和CDCl3的混合物中记录的谱。
实例33B
(甲氧基羰基)((5-异丁基-4'-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联 苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000701
如针对((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)(甲氧基羰基)酰胺钾所描述的，使用((5-异丁基-4'-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯(107mg，0.261mmol)和氯甲酸丁酯(45.8μL，0.360mmol)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(48mg，36％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝3.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝3.3Hz,1H),7.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.23–7.03(m,4H),6.83(s,1H),5.89(s,2H),3.10(s,3H),2.43(d,J＝7.0Hz,2H),1.94–1.74(m,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,6H).
实例34
((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2- 基)磺酰基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000702
如针对((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的氨基甲酸甲酯(18.2mg，35.6μmol)合成标题化合物，并且将标题化合物通过HPLC(30-70％MeCN/水，含0.05％甲酸添加剂)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(6.20mg，36％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.52–7.23(m,6H),7.20(s,1H),7.09(s,1H),5.54(s,2H),3.56(s,3H),2.58(d,J＝7.2Hz,2H),2.01–1.90(m,1H1.84(d,J＝21.9Hz,6H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ153.3,149.1(d,2JC-F＝19.4Hz),149.1,141.9,140.7,137.0,136.2,134.4,131.3,130.8,129.6,128.1,124.9,124.6,94.4(d,1JC-F＝168.1Hz),53.5,52.2(d,4JC-F＝8.4Hz),45.8,31.2,27.7(d,2JC-F＝24.5Hz),22.6.19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-140.67(hept,J＝21.6Hz).HRMS(ESI+)计算值：C25H31N3O4S+[M+H]+488.2019；实测值：488.2019。
实例35A
((5-异丁基-4'-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基) 磺酰基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000711
如针对((4'-((2(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的磺酰胺(92.7mg，0.205mmol)和氯甲酸丁酯(36.0μL，0.238μmol)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(40.7mg，36％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝3.3Hz,1H),7.58(d,J＝3.3Hz,1H),7.39–7.17(m,6H),7.10(d,J＝1.3Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),5.93(s,2H),3.91(t,J＝6.4Hz,2H),2.50(d,J＝7.2Hz,2H),1.93–1.75(m,1H),1.48–1.35(m,2H),1.25–1.13(m,2H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ160.0,152.7,148.9,144.6,142.0,141.4,140.1,138.1,136.3,134.4,131.3,130.6,129.9,129.4,128.2,125.1,121.6,67.0,51.4,45.7,31.6,31.1,22.6,19.8,13.9.HRMS(APCI+)计算值：C28H33N4O4S2 +[M+H]+553.1938；实测值：553.1935。
实例35B
(丁氧基羰基)((5-异丁基-4'-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联 苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000721
如针对((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)(甲氧基羰基)酰胺钾所描述的，使用((5-异丁基-4'-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯(107mg，0.261mmol)和氯甲酸丁酯(45.8μL，0.360mmol)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(48mg，36％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝3.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝3.3Hz,1H),7.49(d,J＝1.2Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),7.20–7.07(m,4H),6.82(d,J＝1.8Hz,1H),5.89(s,2H),3.51(t,J＝6.5Hz,2H),2.43(d,J＝7.0Hz,2H),1.91–1.72(m,1H),1.39–1.25(m,2H),1.25–1.09(m,2H),0.85(d,J＝6.6Hz,6H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H).
实例36
((5-异丁基-4'-((2-(异丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基) 磺酰基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000722
如针对((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的含氨基甲酸丁酯(48.0mg，93.8μmol)的MeOH(1mL)合成标题化合物。将粗产物浓缩并通过FCC(5-7％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(41.9mg，95％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24–7.83(m,1H),7.39–7.28(m,2H),7.27–7.16(m,2H),7.17–7.05(m,3H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),5.27(s,2H),3.32–3.12(m,1H),2.43(d,J＝7.2Hz,2H),1.88–1.65(m,1H),1.21(d,J＝7.0Hz,6H),0.81(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ158.6,153.8,146.9,142.1,141.3,139.3,135.5,133.9,131.2,130.6,129.1,127.7,122.7,122.5,52.8,51.1,45.8,31.2,26.7,22.7,21.3.HRMS(ESI+)计算值：C25H32N3O4S+[M+H]+470.2114；实测值：470.2107。
实例37A
((5-异丁基-4'-((2-(异丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基) 磺酰基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000731
如针对((4'-((2(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的磺酰胺(97.6mg，0.237mmol)和氯甲酸丁酯(41.8μL，0.327mmol)合成标题化合物。将粗产物通过FCC(3-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(72mg，59％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.60–7.35(m,3H),7.29–7.13(m,2H),7.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.00(d,J＝1.4Hz,1H),6.83(d,J＝1.4Hz,1H),6.47(bs,1H),5.30(s,2H),3.94(t,J＝6.5Hz,2H),3.44–3.08(m,1H),2.60(d,J＝7.2Hz,2H),2.01–1.81(m,1H),1.71–1.38(m,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H),1.23–1.16(m,2H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ154.4,153.0,146.8,141.1,141.0,138.5,136.5,133.7,131.0,130.6,128.7,127.4,125.1,120.7,65.6,50.0,45.3,31.5,30.7,26.4,22.6,21.8,19.5,14.0.HRMS(ESI+)计算值：C28H38N3O4S+[M+H]+512.2583；实测值：512.2579。
实例37B
(丁氧基羰基)((5-异丁基-4'-((2-(异丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联 苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000741
如针对(丁氧基羰基)((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾所描述的，使用对应的氨基甲酸丁酯(13.7mg，26.6μmol)和含KOH(1.61mg，28.7μmol)的MeOH(0.59M)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(8.5mg，58％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.25–7.13(m,1H),7.12–7.04(m,2H),6.99(d,J＝1.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.84(d,J＝1.3Hz,1H),5.24(s,2H),3.68(t,J＝6.6Hz,2H),3.20–3.01(m,1H),2.52(d,J＝7.1Hz,2H),1.95–1.79(m,1H),1.51–1.34(m,2H),1.33–1.23(m,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).
实例38A
((5-异丁基-4'-((2-(环丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基) 磺酰基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000742
如针对((4'-((2(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的磺酰胺(77.4mg，0.189mmol)和氯甲酸丁酯(33.3μL，0.261mmol)合成标题化合物。将粗产物通过FCC(3-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(41mg，38％产率)。1H NMRa(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.44–7.32(m,2H),7.29(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.03(d,J＝1.8Hz,1H),6.92(d,J＝1.6Hz,1H),5.33(s,2H),3.91(t,J＝6.5Hz,2H),2.54(d,J＝7.2Hz,2H),2.15–1.80(m,2H),1.58–1.37(m,2H),1.32–1.12(m,2H),1.06–0.93(m,4H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMRa(101MHz,甲醇-d4)δ154.8,150.0,147.4,141.1,140.6,137.1,135.8,133.7,130.6,130.5,128.9,127.2,124.2,121.6,66.3,50.4,45.6,31.3,30.7,22.6,19.5,13.9,7.6,7.2.HRMS(ESI+)计算值：C28H36N3O4S+[M+H]+512.2583，实测值：512.2579。
[a]在MeOD和CDCl3的混合物中记录。
实例38B
(丁氧基羰基)((5-异丁基-4'-((2-(环丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联 苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000751
如针对(丁氧基羰基)((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾所描述的，使用对应的氨基甲酸丁酯(13.5mg，26.2μmol)和含KOH(1.59mg，28.3μmol)的MeOH(0.59M)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(4.4mg，31％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(t,J＝7.8Hz,3H),7.02(d,J＝1.3Hz,1H),6.94(d,J＝1.9Hz,1H),6.75(d,J＝1.3Hz,1H),5.31(s,2H),3.64(t,J＝6.7Hz,2H),2.51(d,J＝7.1Hz,2H),1.99–1.77(m,4H),1.46–1.30(m,2H),1.31–1.19(m,2H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H),0.89–0.86(m,3H),0.86–0.83(m,3H).
实例39A
((5-异丁基-4'-((2-(环丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基) 磺酰基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000761
如针对((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的含氨基甲酸丁酯(27.4mg，53.8μmol)的MeOH(1mL)合成标题化合物。将粗产物浓缩并通过FCC(5-7％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(21.6mg，86％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),7.32–7.21(m,4H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.01(d,J＝1.8Hz,1H),5.41(s,2H),3.43(s,3H),2.64–2.35(m,3H),2.25–2.02(m,1H),1.97–1.81(m,J＝6.7Hz,1H),1.19–1.03(m,2H),1.03–0.97(m,2H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ158.0,150.4,147.2,141.9,141.4,138.9,135.8,133.9,131.1,130.7,129.2,127.9,122.7,122.6,52.9,51.1,45.8,31.2,22.7,7.9,7.3.HRMS(ESI+)计算值：C25H30N3O4S+[M+H]+468.1957；实测值：468.1947。
实例39B
(甲氧基羰基)((5-异丁基-4'-((2-(环丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联 苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾
Figure BDA0003931813060000762
如针对(丁氧基羰基)((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)酰胺钾所描述的，使用对应的氨基甲酸甲酯(21.6mg，45.7μmol)和含KOH(2.77mg，49.3μmol)的MeOH(0.59M)合成标题化合物。获得呈白色无定形固体的产物(20.3mg，88％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.61–7.48(m,2H),7.22–7.08(m,3H),7.03(d,J＝1.3Hz,1H),6.95(d,J＝1.8Hz,1H),6.75(d,J＝1.3Hz,1H),5.31(s,2H),3.23(s,3H),2.52(d,J＝7.2Hz,2H),1.99–1.83(m,2H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H),0.89–0.81(m,4H).
实例40
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰 基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000771
如针对((4'-((2(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的磺酰胺(19.9mg，46.0μmol)和氯甲酸丁酯(8.7μL，63.5μmol)合成标题化合物。将粗产物通过HPLC(30-50％水/MeCN，含0.05％甲酸)纯化，冻干后得到呈白色无定形固体的产物(10.3mg，42％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67–7.54(m,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),6.83(s,1H),5.66(s,2H),3.91(t,J＝6.5Hz,2H),2.73(d,J＝7.1Hz,2H),2.01–1.86(m,1H),1.65(s,6H),1.57–1.40(m,2H),1.37–1.18(m,2H),1.00(d,J＝6.6Hz,6H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ156.5,153.1,150.0,144.9,137.7,136.0,132.2,130.8,130.3,128.3,123.9,123.7,71.0,66.5,52.1,40.0,31.9,31.8,30.2,22.6,20.0,14.1.HRMS(ESI+)计算值：C26H36N3O5S2 +[M+H]+534.2096；实测值：534.2097。
实例41
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰 基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000781
如针对((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的含氨基甲酸丁酯(10.0mg，18.7μmol)的MeOH(1mL)合成标题化合物。将粗产物浓缩并通过FCC(3-6％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(6.0mg，65％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(d,J＝1.7Hz,1H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),6.81(s,1H),5.66(s,2H),3.48(s,3H),2.72(d,J＝7.1Hz,2H),2.10–1.85(m,1H),1.65(s,6H),1.00(d,J＝6.6Hz,6H).HRMS(ESI+)计算值：C23H30N3O5S2 +[M+H]+492.1627；实测值：492.1628。
实例42
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基) 氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000782
如针对((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的氨基甲酸丁酯(21.6mg，38.4μmol)和DAST(5.1μL，38.4μmol)合成标题化合物，并且将标题化合物通过HPLC(30-70％水/MeCN，含0.05％甲酸)纯化，冻干后得到呈白色无定形固体的产物(5.7mg，28％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.59–7.46(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(s,1H),6.97(s,1H),6.87(s,1H),5.46(s,2H),3.98(t,J＝6.4Hz,2H),2.75(d,J＝7.1Hz,2H),2.02–1.87(m,1H),1.77(d,J＝21.6Hz,6H),1.58–1.40(m,2H),1.34–1.15(m,2H),1.00(d,J＝6.6Hz,6H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ151.5,150.6,148.4(d,2JC-F＝25.5Hz),145.2,137.4,133.9,131.9,129.4,129.2,126.8,125.7,122.6,93.5(d,1JC-F＝165.5Hz),65.7,50.2(d,4JC-F＝8.9Hz),38.6,30.4,30.3,26.7(d,2JC-F＝24.6Hz),21.1,18.5,12.6.19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-140.66(hept,J＝21.5Hz).HRMS(ESI+)计算值：C26H36FN3O4S2 +[M+H]+536.2053；实测值：536.2051。
实例43
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基) 氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000791
如针对((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的氨基甲酸甲酯(18.9mg，38.5μmol)合成标题化合物，并且将标题化合物通过HPLC(30-70％水/MeCN，含0.05％甲酸)纯化，冻干后得到呈白色无定形固体的产物(6.5mg，34％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.53–7.35(m,2H),7.21–7.10(m,3H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),6.77(s,1H),5.41(s,2H),3.48(s,3H),2.65(d,J＝7.1Hz,2H),1.96–1.78(m,1H),,1.70(d,J＝21.9Hz,6H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ153.3,152.3,149.4(d,2JC-F＝24.8Hz),146.9,138.1,135.5,133.0,130.8,128.3,125.6,124.5,121.4,94.8(d,1JC-F＝168.1Hz),53.6,52.0(d,4JC-F＝9.0Hz),40.0,31.8,27.8(d,2JC-F＝24.4Hz),22.5.19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-140.93(hept,J＝21.8Hz).HRMS(ESI+)计算值：C23H29FN3O4S2 +[M+H]+494.1584；实测值：494.1588。
实例44
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨 基甲酸2-甲氧基乙酯
Figure BDA0003931813060000801
如针对((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的磺酰胺(50.0mg，0.116mmol)和氯甲酸2-甲氧基乙酯(16.2μL，0.139mmol)合成标题化合物。将粗产物通过FCC(0-5％MeOH/MeCN)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(36mg，58％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),7.01(bs,1H),6.96(s,1H),6.92(bs,1H),5.55(s,2H),4.11(t,J＝4Hz,2H),3.46(t,J＝4Hz,2H),3.26(s,3H),2.79(d,J＝7.0Hz,2H),1.98(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.44(s,9H),1.01(d,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.6,151.9,149.7,144.4,137.7,134.0,133.3,129.6,129.4,126.3,124.7,122.3,70.0,64.7,57.8,50.6,38.6,33.3,30.4,29.2,21.6.HRMS(ESI+)：计算值：C26H36N3O5S2 +[M+H]+534.2091；实测值：534.2092。
实例45
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰 基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000802
如针对((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的氨基甲酸丁酯(40.0mg，0.073mmol)和DAST(13.5μL，0.102mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(15-80％水/乙腈)纯化并在冻干后得到呈白色无定形固体的产物(19.0mg，45％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.91(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),7.14(bs,1H),6.98(bs,1H),5.53(s,2H),4.04(t,J＝6.5Hz,2H),3.07(t,J＝7.5Hz,2H),1.96–1.85(m,2H),1.77(d,J＝21.6Hz,6H),1.50(p,J＝6.8Hz,2H),1.26(h,J＝7.4Hz,2H),1.07(t,J＝7.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ174.7,155.7,150.6,148.0(d,2JC-F＝25.0Hz),139.3,132.4,130.4,130.1,126.7,126.5,122.6,93.9(d,1JC-F＝164.0Hz).66.1,50.1(d,4JC-F＝8.3Hz),35.0,30.4,27.2(d,2JC-F＝24.6Hz),22.7,18.5,12.9,12.9.19F NMR(376MHz,丙酮-d6)δ-139.3(hept,J＝21.5Hz).HRMS(ESI+)：计算值：C24H32FN4O4S2 +[M+H]+523.1844；实测值：523.1835。
实例46
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰 基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000811
如针对((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的氨基甲酸甲酯(40mg，0.0794mmol)和DAST(0.015mL，0.111mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(15-80％水/乙腈)纯化并在冻干后得到呈白色无定形固体的产物(17mg，40％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(bs,1H),6.83(bs,1H),5.38(s,2H),3.49(s,3H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),1.80-1.70(m,2H),1.62(d,J＝21.6Hz,6H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ174.8,155.8,151.3,148.0(d,2JC-F＝25.2Hz),139.3,132.4,130.2,130.1,126.6,126.6,122.6,94.0(d,1JC-F＝163.9Hz),52.7,50.1(d,4JC-F＝8.3Hz),34.9,27.2(d,2JC-F＝24.6Hz),22.7,12.9.19F NMR(376MHz,丙酮-d6)δ-139.5(hept,J＝21.4Hz).HRMS(ESI+)：计算值：C21H26FN4O4S2[M+H]+481.1374；实测值：481.1378。
实例47
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺 酰基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000821
如针对((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的氨基甲酸丁酯(40mg，0.071mmol)和DAST(13.0μL，0.100mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(15-80％水/MeCN)纯化并在冻干后得到呈白色无定形固体的产物(20mg，47％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(bs,1H),6.94(bs,1H),5.51(s,2H),4.04(t,J＝6.5Hz,2H),2.98(d,J＝7.1Hz,2H),2.20(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.76(d,J＝21.5Hz,6H),1.50(dq,J＝8.4,6.6Hz,2H),1.35–1.19(m,2H),1.05(d,J＝6.7Hz,6H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ173.7,155.7,150.7,148.1(d,2JC-F＝24.8Hz),139.4,132.4,130.5,130.1,126.8,126.7,122.5,94.0(d,1JC-F＝163.5Hz).66.1,50.0(d,4JC-F＝8.3Hz),41.7,30.4,29.4,27.3(d,2JC-F＝24.6Hz),21.6,18.6,13.0.19F NMR(376MHz,丙酮-d6)δ-139.3(hept,J＝21.6Hz).HRMS(ESI+)：计算值：C25H34FN4O4S2 +[M+H]+537.2000；实测值：537.1992。
实例48
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺 酰基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000831
如针对((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的，使用对应的氨基甲酸丁酯(40.0mg，0.077mmol)和DAST(14.0μL，0.108mmol)合成标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC(15-80％水/乙腈)纯化并在冻干后得到呈白色无定形固体的产物(21mg，50％产率)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(bs,1H),7.00(bs,1H),5.54(s,2H),3.63(s,3H),2.98(d,J＝7.1Hz,2H),2.25-2.15(m,1H),1.78(d,J＝21.7Hz,6H),1.05(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ173.9,161.5,155.9,151.1,147.9(d,2JC-F＝25.4Hz),139.2,132.4,130.1,126.7,126.3,122.7,93.9(d,1JC-F＝164.4Hz).52.76,50.2(d,4JC-F＝8.4Hz),41.7,29.4,27.2(d,2JC-F＝24.4Hz),21.5.19F NMR(376MHz,丙酮-d6)δ-139.6(hept,J＝21.6Hz).HRMS(ESI+)：计算值：C22H28FN4O4S2 +[M+H]+495.1531；实测值：495.1532。
实例49
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3'-氟-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2- 基)磺酰基)氨基甲酸丁酯
Figure BDA0003931813060000832
如针对((4'-((2(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯所描述的合成标题化合物，其中不同之处在于在0℃下将氯甲酸丁酯(42.9μL，0.336mmol，1.2当量)添加到对应的磺酰胺(125mg，0.280mmol，1当量)中，并在1小时后将反应淬灭。将粗产物通过FCC(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(58.8mg，39％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.26–7.01(m,6H),5.57(s,2H),3.86(t,J＝6.5Hz,2H),2.56(d,J＝7.2Hz,2H),2.06–1.75(m,1H),1.54(s,9H),1.49–1.35(m,2H),1.34–1.16(m,2H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ160.8(d,1JC-F＝246.6Hz),156.8,154.9,147.6,144.3(d,3JC-F＝8.6Hz),140.0,138.8,133.6,130.7,129.9(d,4JC-F＝4.0Hz),129.7,127.0(d,3JC-F＝3.3Hz),124.1,123.0(d,2JC-F＝14.6Hz),122.9,117.9(d,2JC-F＝22.0Hz),66.3,47.3(d,3JC-F＝4.1Hz),45.8,34.7,32.0,31.2,29.4,22.7,20.0,14.1.19FNMR(376MHz,甲醇-d4)δ-113.55–-127.68(m).
实例50
(4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3'-氟-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2- 基)磺酰基氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003931813060000841
如针对((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯所描述的，使用对应的含氨基甲酸丁酯(33.0mg，60.7μmol)的MeOH(1mL)合成标题化合物。将粗产物浓缩并通过FCC(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈白色无定形固体的产物(17.5mg，58％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(dt,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.27–7.14(m,4H),7.13–7.03(m,2H),5.58(s,2H),3.45(s,3H),2.57(d,J＝7.1Hz,2H),2.06–1.77(m,J＝6.7Hz,1H),1.55(s,9H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR a(101MHz,甲醇-d4)δ160.6(d,1JC-F＝246.7Hz),157.5,154.6,147.2,144.2(d,3JC-F＝8.5Hz),139.7,138.6,133.3,130.5,129.5(d,4JC-F＝2.3Hz),126.8(d,3JC-F＝3.3Hz),123.9,122.7,122.5(d,2JC-F＝14.4Hz),117.8(d,2JC-F＝22.0Hz),52.8,47.1(d,3JC-F＝4.0Hz),45.7,34.5,31.0,29.3,22.6.19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-116.33–-132.46(m).
生物
结果
Ki值、肝微粒体中的稳定性和动力学溶解度
Ki测定。在欧陆(Eurofins)通过从HEK-293细胞膜制剂中的人AT2R中置换[125I][Sar1Ile8]-血管紧张素II，在放射性激动剂测定中评估这些化合物。[Sar1Ile8]-血管紧张素II(Sarile)充当非选择性AT2R激动剂。18使用八点或九点剂量应答曲线测定亲和力，每个点重复进行。温育缓冲液(最终浓度)由45mMTris/HCl、4.5mM MgCl2、0.9mM EDTA/Tris、0.09％BSA(pH 7.4)组成。PD 123,319用作参考化合物。还在欧陆使用沙拉新(Saralasin)作为参考化合物，评估了化合物对在HEK-293细胞膜中[125I][Sar1Ile8]-血管紧张素II与人AT1R结合的抑制作用。
肝微粒体中的稳定性。使用人、小鼠和大鼠肝微粒体来评估化合物的代谢稳定性。由欧陆以100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中1μM的化合物浓度在0.5mg/mL的人、小鼠或大鼠肝微粒体中测定代谢稳定性，总温育体积为500μL。测定矩阵为：人肝微粒体：混合性别以及50个的池；大鼠肝微粒体：雄性，斯普拉格-杜勒氏(Sprague-Dawley)，100个或更多个的池；以及小鼠肝微粒体：雄性，CD-1，250个或更多个的池。最终微粒体蛋白浓度：0.1mg/mL。测试浓度为0.1μM，默认为0.01％DMSO、0.25％乙腈和0.25％甲醇。实验方案如下：将测试化合物与汇集的肝微粒体在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中在37℃的振荡水浴中预温育5分钟。通过添加NADPH生成系统开始反应，并温育0分钟、15分钟、30分钟、45分钟和60分钟。通过将温育混合物转移到乙腈/甲醇中来停止反应。然后将样品混合并离心。在每个测定中测试了四种参考化合物。普萘洛尔(Propranolol)和丙咪嗪(imipramine)相对稳定，而维拉帕米(verapamil)和特非那定(terfenadine)在人肝微粒体中很容易代谢。使用所选反应监测通过HPLC-MS/MS分析样品。HPLC系统由具有自动进样器的二元LC泵、C-18柱和梯度组成。记录对应于测试化合物的峰面积。通过将每个时间点的峰面积与零时间进行比较来计算化合物剩余。假设一级动力学，半衰期是根据化合物剩余(％)对时间的对数曲线的初始线性范围的斜率计算的。另外，计算了内在清除率(Clint)。19,20
动力学溶解度。使用杜氏PBS缓冲液(Dulbecco's PBS buffer)(NaCl 137mM，KCl2.7mM，Na2HPO4 8.1mM，KH2PO4 1.5mM，pH 7.4)。在PBS缓冲液中从10mM DMSO储备溶液中制备200μM的测试化合物。最终DMSO浓度为2％。将缓冲液样品充分混合，然后在室温下温育24小时。温育结束时，将缓冲液样品离心，并且然后注射上清液以进行HPLC分析。在HPLC分析当天，以甲醇/水(3/2，v/v)中200μM从10mM DMSO储备溶液中制备测试化合物的校准标准品。分析通过具有光电二极管阵列检测的HPLC-UV/VIS进行，其中以205nm、230nm、260nm和300nm波长进行监测。HPLC系统由使用A和B梯度的C18柱组成(A＝12mM甲酸铵，6mM含甲酸的水，pH 4.0，B＝6mM甲酸铵，3mM甲酸乙腈/水(9/1，v/v))。使用的参考化合物为美托洛尔(metoprolol)、利福平(rifampicin)、酮康唑(ketoconazole)、苯妥英(phenytoin)、氟哌啶醇(haloperidol)、辛伐他汀、己烯雌酚(diethylstilbestrol)和他莫昔芬(tamoxifen)，从完全可溶(200μM)到难溶(<1μM)排名。通过比较校准标准品(200μM)中主峰的峰面积与缓冲液样品中的每个缓冲液样品的对应峰的峰面积来测定测试化合物的水溶性(μM)。测定的范围为大约0.5μM至200μM。色谱纯度(％)被测定为主峰的峰面积相对于校准标准品的HPLC色谱图中的总积分峰面积。
下表1示出了人肝微粒体(HLM)、小鼠肝微粒体(MLM)和大鼠肝微粒体中的Ki和稳定性。(RLM)和所指示的实例的化合物在PBS中的动力学稳定性。
表1：
Figure BDA0003931813060000861
Figure BDA0003931813060000871
CYP450抑制测定
以下程序被设计为评估测试化合物是否抑制以96孔板形式汇集的人肝微粒体中的常见细胞色素P450(CYP)酶中的每种酶的活性。化合物以单一浓度(10μM)使用0.1％DMSO进行测试。将测试化合物与底物和人肝微粒体(混合性别，50个供体的池，0.1mg/mL)在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中在37℃的振荡水浴中预温育5分钟。通过添加NADPH生成系统开始反应。允许反应持续10分钟，并通过将反应混合物转移到乙腈/甲醇中来停止反应。将样品混合并离心。将上清液用于相应代谢物的HPLC-MS/MS。人细胞色素P450(CYP)酶的活性通过跟踪探针底物代谢物的形成来测定。使用所列出的参考底物和参考抑制剂评估以下酶的抑制：
CYP1A-非那西汀(phenacetin)(参考抑制剂呋拉茶碱(furafylline))；CYP2B6-丁氨苯丙酮(bupropion)(参考抑制剂氯吡格雷)；CYP2C8-氨酚喹(amodiaquine)(参考抑制剂孟鲁司特)；CYP2C9-双氯芬酸钠(diclofenac)(参考抑制剂磺胺苯吡唑(sulfaphenazole))；CYP2C19-奥美拉唑(omeprazole)(参考抑制剂奥昔布宁(oxybutynin))；CYP2D6-右美沙芬(参考抑制剂奎尼丁(quinidine))；CYP3A-咪达唑仑(参考抑制剂酮康唑)和CYP3A-睾酮(参考抑制剂酮康唑)。在每个测定中以多个浓度测试参考抑制剂以获得IC50值。记录对应于代谢物的峰面积。通过将存在测试化合物的情况下的峰面积于含有相同溶剂的对照样品的峰面积进行比较来计算对照活性百分比。随后，通过从100中减去对照活性百分比来计算抑制百分比。IC50值(引起对照值的一半最大抑制的浓度)通过使用Hill方程的浓度-应答曲线的非线性回归分析来测定。
表2
实例44(C21的钠盐)和其它实例的CYP 450抑制(在10μM下的％)
Figure BDA0003931813060000881
Figure BDA0003931813060000891
*《生物有机与药物化学》2010,18(12),4570-4590。
Figure BDA0003931813060000892
关于人IPF精密切割肺切片(PCLuS)的测试
以下程序通过FibroFind(英国纽卡斯尔纤维化研究小组(Newcastle FibrosisResearch Group,United Kingdom))进行，并且旨在评估测试化合物是否减弱IPF-PCLuS(IPF精密切割肺切片)中的纤维化。PCLus从在肺移植时采集的经活检证实的移植的IPF人肺组织制备。然后将PCLus静置48小时，以允许在实验开始前结束切片后应力期。另外，将PCLuS在存在测试化合物的情况下以两个递增剂量培养(0.1μM和1μM)。在144小时时采集所有PCLuS。
如下表3所示，研究了n＝5或8个人PCLuS的九个不同组。PCLuS从n＝1个经活检证实的移植的人IPF肺制备。媒剂为DMSO，其在培养基中以1:1000稀释。
表3
Figure BDA0003931813060000893
Figure BDA0003931813060000901
将PCLuS温育持续48小时静置期。静置后，将PCLuS在存在或不存在上文所概述的测试化合物的情况下温育额外的96小时。从48小时起以24小时间隔更新和采集PCLuS培养基，包含所有测试化合物。在144小时时采集所有PCLuS。将每个培养基样品分成3个约150ul的等分试样，其中单个等分试样用于测量可溶性标志物。可溶性标志物是胶原蛋白1a1(Col1a1)和转化生长因子-β1(TGF-β1)。
PCLuS采集。每天采集细胞培养上清液(每组n＝5至12个)并快速冷冻以量化下面列出的可溶性输出。在采集时，将n＝5至8个PCLuS快速冷冻用于RNA分离和qPCR分析。
可溶性输出分析。使用R&D Duoset ELISA试剂盒对细胞培养上清液中的胶原蛋白1a1的水平进行定量。使用单重ELISA(MesoScaleDiscoveryTM(MSD))对细胞培养上清液中的TGF-β1水平进行量化。
定量实时PCR(qPCR)。使用MagMAXTM-96总RNA分离试剂盒对所有样品进行从PCLuS中的RNA提取。将RNA逆转录为cDNA并且用于qPCR以测量Col1a1、TGF-β1和β-肌动蛋白的转录水平。
可溶性输出分析。使用R&D Duoset ELISA试剂盒在48小时、96小时和144小时时对细胞培养上清液中的Col1a1水平进行定量，而使用单重ELISA MSD试剂盒对可溶性TGF-β1水平进行定量(图1至8)。
定量实时PCR。对PCLuS中的Col1a1和TGF-β1的转录水平相对于β-肌动蛋白进行量化(图9和10)。
图1至4示出了用C21、实例1A、实例12A和实例3处理时，PCLus培养上清液中分泌的胶原蛋白1a1水平。图表由每个条件、每个时间点n＝5至12个组织培养基表示。数据呈现为平均值±SEM，其中每个组织培养基都有单独的值。
图5至8示出了用C21、实例1A、实例12A和实例3处理时，PCLus培养上清液中分泌的TGF-β1水平。图表由每个条件、每个时间点n＝5至12个组织培养基表示。数据呈现为平均值±SEM，其中每个组织培养基都有单独的值。
图9和10以Col1a1和TGF-β1(标准化为β-肌动蛋白)在C21、实例1A、实例12A和实例3处理的情况下在144小时时的转录差异的相对水平(RLTD％)的形式示出了PCLus中的所选基因转录物水平。数据呈现为基因表达相对于对照和媒剂的百分比变化。
至少在测试的一个时间点，用几乎所有测试的化合物处理IPF PCLus都强有力地减少了TGF-β1基因转录和蛋白质分泌。这些化合物在减少胶原蛋白1a1基因转录方面也非常有效。
另外的实例
还提供了以下化合物，其可以根据上文所描述的合成程序中的一种或多种合成程序制备。
表3
Figure BDA0003931813060000911
Figure BDA0003931813060000921
Figure BDA0003931813060000931
Figure BDA0003931813060000941
Figure BDA0003931813060000951
Figure BDA0003931813060000961
Figure BDA0003931813060000971
Figure BDA0003931813060000981
总结
总之，与化合物C21或其钠盐相比，发现本公开的化合物或其盐表现出对CYP酶的低抑制。
参考文献
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Claims (26)

1.一种式I化合物：
Figure FDA0003931813050000011
或其药学上可接受的盐，
其中
R1表示
H；
被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代的C2-C6烷基：OR6、SR7、NR8R9、卤素、噻唑、噁唑和吡唑；
被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代的C3-C6环烷基：OR6、SR7和NR8R9；
噻唑；
苄基，其中苯基部分被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代：OR6、SR7和NR8R9；或者
(CH2)m-R10；
R2表示
H；
F；
Cl；
被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代的C2-C6烷基：OR6、SR7、NR8R9、卤素、噻唑、噁唑和吡唑；
被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代的C3-C6环烷基：OR6、SR7和NR8R9；
苄基，其中苯基部分被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代：OR6、SR7和NR8R9；或者
(CH2)m-R10；
前提是R1和R2都不是H；
R3表示
H；
卤素；或者
被选自由以下组成的组的0个、1个、2个或3个卤素取代的C1-C3烷基：F和Cl；
R4和R5独立地表示被0个、1个、2个或3个F取代的C1-C6烷基；
X表示CH＝CH、CH、N、NH、O或S；
Y表示CH＝CH、CH、N、NH、O或S，
前提是：
(a)X和Y不相同；
(b)当X表示CH＝CH时，那么Y可仅表示CH；并且
(c)当Y表示CH＝CH时，那么X可仅表示CH；
Z表示单键、O或S；
R6、R7、R8和R9独立地表示
H；或者
被0个、1个、2个或3个F取代的C1-C3烷基；
R10选自由以下组成的组：苯基、噻唑、噁唑和吡唑；
n为0、1、2、3或4，并且
m为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物：
Figure FDA0003931813050000031
Figure FDA0003931813050000041
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示被选自由以下组成的组的0个、1个或2个取代基取代的C2-C6烷基：OR6、SR7、NR8R9、卤素、噻唑、噁唑和吡唑。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地表示H。
5.根据权利要求3和4所述的化合物，其中R1为叔丁基、异丙基或环丙基。
6.根据权利要求3和4所述的化合物，其中R1为被-OH基团或F原子取代的C2-C6烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1为2-羟基丙-2-基、1-乙醇或2-氟丙-2-基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4为甲基或正丁基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5选自由以下组成的组：乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R5为异丙基或异丁基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为0。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z为单键。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其为以下中的一者或多者：
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((3-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((2-异丁基-4-(4-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((2-异丁基-4-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((2-异丁基-4-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((2-丙基-4-(4-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-环丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4'-((2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-4'-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4'-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-4'-((2-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-4'-((2-(异丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-4'-((2-(异丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-4'-((2-(环丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-4'-((2-(环丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((5-异丁基-3-(4-(2-(2-叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-基)磺酰基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯；
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-丙基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸丁酯；
((4-(4-((2-(2-氟丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-2-异丁基噻唑-5-基)磺酰基)氨基甲酸甲酯；
((4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3'-氟-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基)
氨基甲酸丁酯；或
(4'-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3'-氟-5-异丁基-[1,1'-联苯基]-2-基)磺酰基氨基甲酸甲酯。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用作药物。
16.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防与血管紧张素II相关的疾病、病症或病状，其中所述化合物对一种或多种CYP表现出可接受水平的CYP抑制。
18.根据权利要求17所述的化合物，其用于治疗和/或预防选自由以下组成的组的疾病、病症和/或病状：高血压、心力衰竭、中风、慢性肾病、肾病、肺纤维化，如特发性肺纤维化，硬化症，如系统性硬化症，结节病，如肺结节病，阻塞性肺病，如慢性阻塞性肺病，自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，病毒性呼吸道感染和由其引起的肺炎以及其任何组合。
19.一种根据权利要求17所述的化合物的用途，其用于制造用于治疗选自由以下组成的组的疾病、病症和/或病状的药物：高血压、心力衰竭、中风、慢性肾病、肾病、肺纤维化，如特发性肺纤维化，硬化症，如系统性硬化症，结节病，如肺结节病，阻塞性肺病，如慢性阻塞性肺病，自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，病毒性呼吸道感染和由其引起的肺炎以及其任何组合。
20.一种治疗选自由以下组成的组的疾病、病症和/或病状的方法：高血压、心力衰竭、中风、慢性肾病、肾病、肺纤维化，如特发性肺纤维化，硬化症，如系统性硬化症，结节病，如肺结节病，阻塞性肺病，如慢性阻塞性肺病，自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，病毒性呼吸道感染和由其引起的肺炎，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用根据权利要求1至14中任一项所述的化合物。
21.根据权利要求18所述的供使用的化合物、根据权利要求19所述的用途或根据权利要求20所述的治疗方法，其中所述疾病是间质性肺病。
22.根据权利要求21所述的供使用的化合物、用途或治疗方法，其中所述间质性肺病是特发性肺纤维化或结节病。
23.根据权利要求18所述的供使用的化合物、根据权利要求19所述的用途或根据权利要求20所述的治疗方法，其中所述疾病是心力衰竭、慢性肾病、类风湿性关节炎和病毒诱导的肺炎。
24.一种药物调配物，其包括：根据权利要求1至14中任一项所述的化合物；治疗剂，所述治疗剂已知被CYP酶代谢；以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
25.一种成套试剂盒，其包括：
(A)包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物的药物调配物，所述药物调配物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合；以及
(B)包含已知被CYP酶代谢的治疗剂的药物调配物，所述药物调配物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合，
所述组分(A)和(B)各自以适于与另一种组分结合施用的形式提供。
26.根据权利要求24所述的调配物或根据权利要求25所述的成套试剂盒，其中所述治疗剂选自由以下组成的组：吡非尼酮(pirfenidone)、萘普生(naproxen)、普萘洛尔(propranolol)、利鲁唑(riluzole)、替托尼定(tizanidine)、华法林(warfarin)、塞来昔布(celecoxib)、氯吡格雷(clopidogrel)、厄贝沙坦(irbesartan)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、托拉塞米(torsemide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、吲哚美辛(indomethacin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西洛他唑(cilostazol)、环孢菌素(cyclosporine)、地夫可特(deflazacort)、氢化可的松(hydrocortisone)、利多卡因(lidocaine)、司来帕格(selexipag)、西地那非(sildenafil)和/或辛伐他汀(simvastatin)。
一种用于通过以下制备根据前述权利要求中任一项所述的式I化合物的方法：使式5化合物与式6化合物反应，
Figure FDA0003931813050000101
其中R1、R2、R3、R5、X、Y、Z和n如权利要求1和式6所定义，
R4OC(O)X(式6)
其中X表示适合的离去基团，如卤基(例如，氯)，并且R4如权利要求1所定义，任选地在式4化合物脱保护之后，
Figure FDA0003931813050000102
其中PG表示保护基团，并且R1、R2、R3、R5、X、Y、Z和n如上文所定义，以产生式5化合物作为中间体。
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