CN105612149A - 作为二肽基肽酶i抑制剂的肽基腈化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其作为选择性二肽基肽酶I抑制剂的用途，以及包括所述化合物的药物组合物和涉及所述化合物的治疗方法。

Description

作为二肽基肽酶I抑制剂的肽基腈化合物
发明领域
本发明涉及肽基腈化合物及其作为二肽基肽酶I抑制剂的用途、含有其的药物组合物以及使用该药剂治疗和/或预防涉及二肽基肽酶I的炎症性疾病的方法，特别是由肥大细胞和嗜中性粒细胞介导的炎症性疾病，例如慢性阻塞性肺病和其他呼吸疾病。
背景技术
二肽基肽酶I(DPPI；EC3.4.14.1)也称作组织蛋白酶C，是属于木瓜蛋白酶家族的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。该酶在许多组织中以组成型表达，在肺、肾、肝和脾中水平最高。编码大鼠、人和鼠科动物DPPI的cDNA已得以克隆和测序，已经表明，该酶是高度保守的。DPPI作为非活性前体(酶原)得以合成，并通过N-端前肽内内部激活肽的非自催化性切割激活。DPPI是作为有四聚体功能性的木瓜蛋白酶家族的唯一成员，由四个相同的亚单位组成。每一个由N-端片段(残余前部分(propart))、重链和轻链组成。一旦被激活，DPPI以宽泛的特异性催化二肽从多肽底物的N-端除去。使用人DPPI，pH最优条件在于pH5-7的区域。最近的数据表明，除了是溶酶体蛋白质降解中重要的酶以外，DPPI还在嗜中性粒细胞(组织蛋白酶G、蛋白酶3、嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶4和弹性蛋白酶)、肥大细胞(糜酶和类胰蛋白酶)和细胞毒性T淋巴细胞和天然杀伤细胞(颗粒酶A和B)中在颗粒丝氨酸肽酶的激活中起到关键酶的作用。
肥大细胞发现于许多组织中，但以较大的数目与身体的上皮层例如皮肤、呼吸道和胃肠道一起存在。肥大细胞另外还位于围绕小血管的血管周组织中。在人体中，已经鉴别出两种肥大细胞；仅表达类胰蛋白酶的T-型，和表达类胰蛋白酶和糜酶二者的MC-型。在人体中，T-型肥大细胞主要位于肺泡组织和肠粘膜中，而TC-型细胞在皮肤和结膜中占主导地位。肥大细胞可以释放一系列有效的炎症介质，包括细胞因子、白三烯、前列腺素、组胺和蛋白多糖，但当在肥大细胞激活产物中，丰度最大的为糜蛋白酶家族的丝氨酸肽酶；类胰蛋白酶和糜酶。这些肽酶作为完全活性的酶位于肥大细胞溶酶体中。类胰蛋白酶和糜酶从酶原前体激活的精确位点尚未知晓，但高尔基体可能在该方面发挥作用。DPPI在肥大细胞中的丰度尤其高，似乎是负责激活类胰蛋白酶和糜酶的关键酶。而且，类胰蛋白酶和糜酶作为变应性疾病例如哮喘、炎症性肠病和银屑病的重要介质出现。在从激活的肥大细胞分泌之后，有证据表明这些肽酶大量参与炎症、组织重构、支气管缩小和粘液分泌过程，这使得这些肽酶对于治疗干预颇具吸引力。
嗜中性粒细胞在若干种病理状态下导致重大损伤。当激活时，嗜中性粒细胞分泌破坏性颗粒酶，包括弹性蛋白酶和组织蛋白酶G，并经历氧化迸发，释放反应性氧中间体。对于各种这些活化药剂已经孤立地进行了大量研究。肺气肿、COPD、囊性纤维化、败血症和类风湿性关节炎只是与有效酶弹性蛋白酶和组织蛋白酶G有关的病理状态的一些例子。
将类胰蛋白酶、糜酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和其他类似的炎性多肽与炎性疾病关联的有力证据指出，DPPI由于其在激活这些肽酶中的核心作用，是针对上述疾病和其他类似炎性疾病用于治疗性干预的颇具吸引力的目标酶(Adkison等人,2002,J.Clin.Invest,109,363-271；Pham.等人,2004,J.Immunol,173,7277-7281)。
PROZYMEX的WO2012130299和WO2012119941公开了腈类化合物及其作为二肽基肽酶抑制剂的用途。Astrazeneca的WO2009074829A1也公开了二肽基腈及其作为二肽基肽酶抑制剂的用途。Astrazeneca的WO2010128324A1、WO154677A1和WO2010142985A1进一步公开了腈类化合物及其作为二肽基肽酶抑制剂的用途。BoehringerIngelheimInternationalGMBH的WO2013041497A1公开了作为二肽基肽酶抑制剂的腈类化合物。以下文献公开了二肽腈组织蛋白酶C抑制剂：NathalieMéthot,DanielGuay,JoelRubin,DianeEthier,KarenOrtega,SimonWong,DenisNormandin,ChristianBeaulieu,T.JagadeeswarReddy,DenisRiendeau和M.DavidPercival：InVivoInhibitionofSerineproteaseProcessingRequiresaHighFractionalInhibitionofCathepsinC,MolPharmacol73:1857-1865,2008。以下文献公开了二肽腈组织蛋白酶C抑制剂：NathalieMéthot,JoelRubin,DanielGuay,ChristianBeaulieu,DianeEthierT.JagadeeswarReddy,DenisRiendeau和M.DavidPercival：InhibitionoftheActivationofMultipleSerineproteaseswithaCathepsinCInhibitorRequiresSustainedExposuretoPreventPro-enzymeProcessingJ.Biol.Chem.,Vol.282,Issue29,20836-20846,July20,2007。以下文献公开了作为人二肽基肽酶I抑制剂的具有二肽腈支架的化合物：JonBondebjerg,HenrikFuglsang,KirstenRosendalValeur,JohnPedersenandLarsDipeptidylnitrilesashumandipeptidylpeptidaseIinhibitors,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters16(2006)3614-3617。
发明内容
本发明的目的在于提供适合用于治疗炎性疾病、癌症和感染的作为二肽基肽酶I抑制剂的新的化合物。另外的目的在于化合物在基于细胞的DPPI抑制检验中有效，并具有良好的代谢稳定性。
附图说明
图1.24小时时间点(图1a)和48小时时间点(图1b)分析的化合物PZ1025的细胞毒性结果。
图2.24小时时间点(图2a)和48小时时间点(图2b)分析的化合物PZ1024的细胞毒性结果。
具体实施方式
本发明涉及一种式(I)的化合物
其中X1表示
其中y表示0、1、2、3、4、5、6、7或8；
其中Z表示O(氧)；
当y是1或2时，则R1独立地表示氘；卤素；羟基；氰基；氧代(＝O)；巯基；或C1-3-烷基；其中C1-3-烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氰基和巯基的取代基取代；
或者当y表示3、4、5、6、7或8时，则R1表示氘；
其中R2表示-C3-6-环烷基、-C1-3-烷基-C3-6-环烷基或-C1-6-烷基，其中-C1-6-烷基任选地被至少一个选自羟基、氰基或氨基的取代基取代；
及其药学可接受的盐、溶剂化物和水合物。
R2可以是-C1-6-烷基，其中-C1-6-烷基任选地被至少一个选自羟基、氰基或氨基的取代基取代。合适地，R2是-C1-6-烷基，优选-C1-3-烷基，更优选甲基-、乙基-或丙基-。合适地，y＝0或1，优选为0。
以下化合物尤其受关注。
如本文所用，术语“DPPI”意指二肽基肽酶I(EC3.4.14.1)，也称作组织蛋白酶C、组织蛋白酶J、二肽基氨基肽酶I和二肽基转移酶。DPPI从多肽链Xaa-Xbb-Xcc-[Xxx]n的N端切割二肽Xaa-Xbb，除了当Xaa是Arg或Lys时或者当Xbb或Xcc是Pro时以外。
在式中，基团–CN是氰基(-C≡N)。
在所示的取代基例如
中，波浪线用来表示连接所定义核心分子(式I)的键。
在本说明书的上下文中，除非另外指出，在取代基中烷基取代基或烷基部分可以是线性的或支链的。
术语“治疗”定义成出于防治疾病、状况或失调而管理和照顾患者，并包括给予本发明的化合物，以防止症状或并发症发作，或者减轻症状或并发症，或者消除疾病、状况或失调。
“半衰期(半留存期)”是指一半量物质在体外或体内转化成另一种化学上不同的物种所需的时间。
在本文中使用时，短语“药学可接受”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型在合理的医学判断的范围内，适合用于在没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的情况下与人和动物的组织接触，并与合理的收益/风险比相应。
根据式(I)的化合物含有一个或多个不对称中心(也称作手性中心)，因此，可以作为单独的对应异构体、非对应异构体或其他立体异构形式或者作为其混合物存在。手性中心也可以存在于取代基例如烷基中。当式(I)中或本文所示任意化学结构中存在的手性中心的立体化学未指出时，该结构是要包括任何立体异构体及其所有混合物。因此，可以使用含有一个或多个手性中心的根据式(I)的化合物作为外消旋混合物、对映异构富集的混合物或者作为对映异构纯的单独的对应异构体。
含有一个或多个不对称中心的根据式(I)的化合物的单独的立体异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分。例如，这样的拆分可以通过以下进行：(1)形成非对映异构盐、复合物或其他衍生物；(2)例如通过酶促氧化或还原与立体异构体特异性试剂发生选择性反应；或(3)例如在手性载体例如结合有手性配体的二氧化硅上或者在手性溶剂的存在下在手性环境中进行气液或液相色谱。技术人员将会认识到，通过上述分离方法之一将所需的立体异构体转化成另一化学实体之后，需要进一步的步骤，以释放出所需的形式。另外可选地，可以使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成来合成特定的立体异构体，或者通过不对称转化将一对应异构体转化成另一种。如果存在环烷基，一些取代基模式可以导致轴向或赤道(equatorial)构象。除非另外指出，两种形式均包括。
所有的互变异构体均包括在式(I)中，其中这些互变异构体平衡存在或者一形式占主要优势。
优选上述式(I)的化合物是以其式(II)的对映异构纯的形式：
其中X1和R2如上文所定义。
技术人员将会认识到，可以制备根据式(I)的化合物的药学可接受的盐。事实上，在本发明某些实施方式中，根据式(I)的化合物的药学可接受的盐相对于非盐的形式可以是优选的，因为这些盐使分子具有更好的稳定性或溶解性，从而有利于配制成剂型。因此，本发明进一步涉及根据式(I)的化合物的药学可接受的盐。
如本文所使用，术语“药学可接受的盐”是指保留受试化合物合意的生物活性并且表现出最小的不希望的毒理学作用的盐。药学可接受的盐可以在最终的化合物分离和提纯过程中原位(insitu)制备，或者单独地通过使游离酸或游离碱形式的提纯的化合物分别与合适的碱或酸反应。
如本文所用，“药学可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过产生其酸或碱盐而修饰。药学可接受的盐包括，但不限于，碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱金属或有机盐；和类似的盐。例如，这些盐包括来自氨、L-精氨酸、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星青霉素(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺(2,2′-亚氨基二(乙醇))、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、2-氨基乙醇、乙二胺、N-乙基-葡糖胺、hydrabamine、1H-咪唑、赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺(2,2′,2″-次氨基三(乙醇))、氨基丁三醇、氢氧化锌、乙酸、2.2-二氯-乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、4-乙酰胺基-苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-崁酮-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、癸酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、亚乙基二氨基四乙酸、甲酸、富马酸、半乳糖醛酸(galacaricacid)、龙胆酸、D-葡萄糖庚酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、谷氨酸、glutanticacid、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、甘氨酸、乙醇酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、异丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、赖氨酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、DL-扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸(双羟萘酸)、磷酸、丙酸、(-)-L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸的盐。其他的药学可接受的盐可以用来自金属如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等的阳离子形成。(另外参见Pharmaceuticalsalts,Berge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本发明的药学可接受的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，通过使游离酸或碱形式的这些化合物与足量适当的碱或酸在水中或者在有机稀释剂如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物中反应，可以制备这些盐。
例如可用于提纯或分离本发明的化合物的上述以外的其他酸的盐(例如三氟乙酸盐)也可以构成本发明的一部分。
在固态下，本发明的化合物可以结晶、半结晶和无定形的形式以及其混合物存在。技术人员将会认识到，可以形成本发明的化合物的药学可接受的溶剂化物，其中溶剂分子在结晶过程中结合到固态结构中。溶剂化物可以包括水或非水性溶剂或其混合物。此外，这些溶剂化物的溶剂含量可以响应于环境并在储存时变化。例如，取决于相对湿度和温度，水可以随着时间置换另一溶剂。其中水作为结合到固态结构中的溶剂的溶剂化物通常称作“水合物”。其中一种以上溶剂结合到固态结构中的溶剂化物通常称作“混合溶剂化物”。溶剂化物包括“化学计量溶剂化物“以及含有可变量溶剂的组合物(称作“非化学计量溶剂化物”)。其中水作为结合到固态结构中的溶剂的化学计量溶剂化物通常称作“化学计量水合物”，其中水作为结合到固态结构中的溶剂的非化学计量溶剂化物通常称作“非化学计量水合物”。本发明包括化学计量和非化学计量溶剂化物二者。
此外，本发明的化合物包括其溶剂化物的晶型可以含有未结合到固态结构中的溶剂分子。例如，溶剂分子可以在分离时捕获在晶体中。此外，溶剂分子可以保留在晶体表面上。本发明包括这些形式。
本发明的化合物可以通过任何合适的给药途径给予，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、经皮给药、直肠给药和通过吸入给药。肠胃外给药是指肠内、经皮或通过吸入以外的给药途径，通常是通过注射或灌注。肠胃外给药包括静脉内、肌内和皮下注射或灌注。吸入是指给药至患者肺内，无论是通过口或者通过鼻通道吸入。局部给药包括涂施于皮肤以及眼内、眼、阴道内和鼻内给药。
本发明的化合物可以一次或根据给药方案给药，其中在指定的时间以变化的时间间隔给予数次剂量。例如，每天可以给予一次、两次、三次或四次剂量。可以给予剂量，直至实现所需的治疗效果，或者无限期地维持所需的治疗效果。本发明的化合物合适的给药方案取决于该化合物的药代动力学特性，例如吸收、分布和半衰期，其可以由技术人员测定。此外，本发明的化合物合适的给药方案，包括给药量和给药方案持续时间，取决于被治疗的状况、治疗的状况的严重程度、被治疗的患者的年龄和身体状况、要治疗的患者的医疗史、同时疗法的性质、所选择给药的特定途径、希望的治疗效果和类似因素，其在技术人员知识和技能的范围以内。这些技术人员还将理解到，考虑到个体患者对于给药方案的反应，或者随着时间当个体患者需要改变时，合适的给药方案可以要求调整。典型的日剂量范围是1mg至1000mg。
本发明的化合物可以作为“前药”给予。如本文所用，本发明的化合物的“前药”是在给予患者时最终在体内释放本发明的化合物的化合物功能衍生物。将本发明的化合物作为前药给予可以使得技术人员能够进行以下的一项或多项：(a)修饰化合物在体内的发作；(b)修饰化合物在体内的作用时间；(c)修饰化合物在体内的输送或分布；(d)修饰化合物在体内的稳定性；和(e)克服或战胜化合物遇到的副作用或其他困难。典型的用于制备前药的功能衍生物包括在体内化学切割或酶切割的化合物修饰。这些修饰包括制备磷酸盐、酰胺、酯、硫酯、碳酸脂和氨基甲酸酯，是本领域技术人员公知的。
在药物发现和药物开发中，前药已经成为克服药物可用性障碍的改善药理学活性药剂的物理化学、生物制药学或药代动力学特性的成熟工具。
将作为治疗剂载体的短肽或单个氨基酸偶联可以用作前药方法的有效类型。在该方法中，将氨基酸或二-(或寡)肽部分与药物的游离(一级或二级)氨基连接，其可以通过内源性肽酶例如二肽基肽酶IV(DPPIV/CD26)、二肽基肽酶I(DPPI/组织蛋白酶C)、氨基肽酶N(APN/CD13)、焦谷氨酰氨基肽酶、脯氨酸亚氨基肽酶、氨基肽酶P、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、蛋白酶3、类胰蛋白酶或糜酶特异性地切割。
氨基酸或二-或寡-肽部分可以由蛋白氨基酸(即蛋白质中天然存在的氨基酸)或非蛋白氨基酸(即天然存在的或化学合成的非蛋白氨基酸)组成。
一方面，本文公开的化合物经由游离(一级或二级)氨基与氨基酸或二-(或寡)肽部分连接。这些前药可以通过肽酶催化的反应转化成合意的活性化合物。
通式I的化合物可以单独使用，或者与其他的根据本发明的式I的活性物质组合使用。通式I的化合物还可以任选地与其他的药理学活性物质组合。这些物质包括B2-肾上腺受体-激动剂(短效和长效)、抗胆碱能药(短效和长效)、抗炎性类固醇(口服和局部皮质类固醇)、色甘酸盐、甲基黄嘌呤、解离的糖皮质激素模拟物(dissociated-glucocorticoidmimetics)、PDE3抑制剂、PDE4-抑制剂、PDE7-抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、PAF拮抗剂、脂氧素A4衍生物、FPRLl调节物、LTB4-受体(BLTl、BLT2)拮抗剂、组胺HI受体拮抗剂、组胺H4受体拮抗剂、双重组胺H1/H3–受体拮抗剂、PI3-激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂例如LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK或ITK，MAP激酶抑制剂例如p38、ERK1、ERK2、JK1、JK2、JK3或SAP，NF-κΒ信号传导路径抑制剂例如IKK2激酶抑制剂、iNOS抑制剂、MRP4抑制剂或白三烯生物合成抑制剂。
本文公开的化合物将会通常，但并非必要地，在给予患者之前配制成药物组合物。因此，在另一方面，提供包括作为活性底物的本文所公开的化合物或其药学可接受的盐连同药学可接受的佐剂、载体或稀释剂的药物组合物。
本文公开的药物组合物可以散装形式制备并包装，其中可以提取安全、有效量的本文公开的化合物，然后将其以粉末、糖浆和注射用溶液给予患者。另外可选地，本文公开的药物组合物可以单位剂型的形式制备和包装，其中每个物理上分离的单位含有安全、有效量的本文公开的化合物。当以单位剂型制备时，本文公开的药物组合物含有1mg至1000mg。
本文公开的药物组合物通常含有一种本文公开的化合物。但是，在某些实施方式中，本发明的药物组合物可以任选地进一步包括一种或多种额外的药物活性化合物。相反地，本发明的药物组合物通常含有一种以上药学可接受的赋形剂。但是，在某些实施方式中，本发明的药物组合物含有一种药学可接受的赋形剂。
如本文所用，“药学可接受的赋形剂”是指涉及给定形式的或者与药物组合物一致的药学可接受的材料、组合物或载体。当混合时每种赋形剂必须与药物组合物的其他成分相容，使得当给予患者时相互作用基本上不会降低本发明化合物的效力，并且避免导致药物组合物在药学上不可接受的相互作用。此外，每种赋形剂必须具有足够高的纯度，以使其在药学上可接受。本发明的化合物和药学可接受的赋形剂或多种赋形剂将通常配制成适合于通过所需的给药途径给予患者的剂型。例如，剂型包括适用于以下者：(1)口服给药，例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳液、小袋和扁囊剂；(2)肠胃外给药，例如无菌溶液、悬浮液和冲调用粉末；(3)经皮给药，例如经皮贴剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气溶胶和溶液；和(6)局部给药，例如乳膏、油膏、乳液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶。
合适的药学可接受的赋形剂将取决于所选择的特定剂型。此外，合适的药学可接受的赋形剂可以出于其在组合物中发挥的特定作用而选择。例如，某些药学可接受的赋形剂可以出于其有利于制造均一剂型的能力而选择。某些药学可接受的赋形剂可以出于其有利于制造稳定剂型的能力而选择。某些药学可接受的赋形剂可以出于其有利于在给予患者时将本发明的化合物从一器官或身体部分负载或输送至另一器官或身体部分的能力而选择。某些药学可接受的赋形剂可以出于其提高患者依从性的能力而选择。
合适的药学可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助滑剂、成粒剂、涂层剂、润湿剂、溶剂、助溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、风味剂、风味掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、湿润剂(hemectant)、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员将会认识到，某些药学可接受的赋形剂可以起到一种以上的作用，并且可以取决于在制剂中存在多少赋形剂和在制剂中存在何种其他赋形剂而发挥可选的作用。
技术人员具备本领域的知识和技能，使得其能够选择适量的合适的药学可接受的赋形剂用于本发明。此外，有若干技术人员可利用的描述药学可接受的赋形剂并且可以用于选择合适的药学可接受的赋形剂的来源。例子包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)、TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited)和TheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。
本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。本领域常用的一些方法见述于Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊，其包括安全、有效量的本发明的化合物和稀释剂或填料。合适的稀释剂和填料包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、土豆淀粉和预胶凝化的淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型可以进一步包括粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、土豆淀粉和预胶凝化的淀粉)、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸、黄芪胶、瓜儿胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型可以进一步包括崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、羧基乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素(croscarmelose)、海藻酸和羧甲基纤维素。口服固体剂型可以进一步包括润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。另一方面，本发明涉及适合于通过吸入给予患者的剂型。例如，本发明的化合物可以作为干粉末、气溶胶、悬浮液或溶液吸入到肺中。
用于通过吸入输送至肺的干粉末组合物通常包括作为极细粉末的本发明的化合物连同作为极细粉末的一种或多种药学可接受的赋形剂。适用于干粉末的药学可接受的赋形剂是本领域技术人员已知的，包括乳糖、淀粉、甘露醇和单糖、二糖和多糖。
干粉末可以经由储器式干粉吸入器(RDPI)给予患者，其具有适合储存许多(未计量剂量)干粉末形式药物的储器。RDPI通常包括用于计量从储器到输送位置的药物剂量的装置。例如，计量装置可以包括计量杯，其可从杯可以从储器装有药物的第一位置移动至计量的药物剂量变得可提供给患者用于吸入的第二位置。另外可选地，干粉末可以存在于胶囊(例如明胶或塑料)、药筒或泡罩(blister)包装中，以用于多剂量干粉末吸入器(MDPI)中。MDPI是其中药物包括在含有(或者另外地负载)多个指定剂量(或其一部分)药物的多剂量包装内的吸入器。当干粉末作为泡罩包装存在时，其包括多个用于容纳干粉末形式的药物的泡罩。泡罩通常以规律的方式排列，以易于由其释放药物。例如，泡罩可以通常圆形的方式排列在圆盘形式的泡罩包装上，或者泡罩可以例如包括条或带的形式延长。
气溶胶可以通过将本发明的化合物悬浮或溶解在液化的推进剂中形成。合适的推进剂包括卤烃、烃和其他的液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包括本发明的化合物的气溶胶将通常经由计量剂量吸入器(MDI)给予患者。这样的装置是本领域技术人员已知的。
气溶胶可以含有额外的通常与MDI使用的药学可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、助溶剂和其他赋形剂，以提高制剂的物理稳定性，提高阀性能，提高溶解性，或者改善味道。
包括本发明的化合物的悬浮液或溶液还可以经由雾化器给予患者。雾化使用的溶剂或悬浮剂可以是任何药学可接受的液体，例如水、盐水、醇或二醇类，例如乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等或其混合物。盐水溶液使用在给药之后不表现或几乎不表现出药理学活性的盐。出于该目的，可以使用有机盐，例如碱金属或铵的卤盐，例如氯化钠、氯化钾，或者有机盐，例如有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸等的钾盐、钠盐和铵盐。
悬浮液或溶液中可以加入其他的药学可接受的赋形剂。通过加入以下可以使本发明的化合物稳定化：无机酸，例如盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸；和有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、乙酸酒石酸等，络合剂，例如EDTA或柠檬酸及其盐；或者抗氧化剂例如维生素E或抗坏血酸。这些可以单独使用或者一起使用，以使本发明的化合物稳定化。可以加入防腐剂，例如苯扎氯铵或苯甲酸及其盐。特别地，可以加入表面活性剂，以提高悬浮液的物理稳定性。这些包括卵磷脂、二辛基磺化琥珀酸二钠盐、油酸和脱水山梨糖醇酯。
根据式I的化合物使用常规的有机合成制备。合适的合成路线在以下通用反应路线中说明。以下通用反应路线中说明的起始原料和试剂是市售的，或者可以使用本领域技术人员已知的方法由市售的起始原料制成。
本文所述的化合物可以转化成其药学可接受的盐，优选酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。式(I)的化合物及其药学可接受的盐可以溶剂化例如水合以及非溶剂化的形式存在，本发明包括所有这些溶剂化的形式。在进一方面，本文公开的化合物是其药学可接受的盐的形式。
在进一方面，本文公开的化合物用于医学，例如，用作二肽基肽酶I(DPPI)抑制剂。一方面，它们具有作为药物的活性、特别是二肽基肽酶I抑制剂活性，因此可以用于治疗：
气道阻塞性疾病，其包括：哮喘，包括支气管、过敏性、内在的、外部的、运动诱发的、药物诱发的(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和灰尘诱发的哮喘，间歇性和持续性以及所有严重程度的，以及气道高反应性的其他原因；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；急性肺损伤；急性呼吸窘迫综合征；支气管炎，包括感染性和嗜酸粒细胞性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；肉样瘤病；农民肺及相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，包括隐源性纤维性肺泡炎、特发性间质性肺炎、纤维化合并抗肿瘤疗法和慢性感染，包括肺结核和曲霉病和其他真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统的脉管炎和血栓形成疾病，和肺动脉高血压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症性和分泌性状况有关的慢性咳嗽，和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉症；急性病毒感染，包括感冒和呼吸道合胞体病毒、流感、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒造成的感染；银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎或其他的湿疹皮肤病以及迟发型超敏反应；植物-和光照性皮炎；脂溢性皮炎；疱疹样皮炎、扁平苔藓；萎缩性硬化性苔藓；坏疽性脓皮病；皮肤肉样瘤；盘状红斑性狼疮；天疱疮；类天疱疮；大疱性表皮松懈；荨麻疹；血管性水肿；血管炎；毒性红斑；皮肤嗜酸性粒细胞增多；斑秃；男性脱发；斯威特氏综合征(Sweet'ssyndrome)；韦伯综合征(Weber-Christiansyndrome)；多样性红斑；感染性和非感染性的蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌和其他发育异常病变；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；眼睑炎；结膜炎，包括常年性和春季结膜炎；虹膜炎；前和后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自身免疫、退行性或炎症性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；肉样瘤病；包括病毒、真菌和细菌性的感染；败血症；肾炎，包括间质性和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和亨纳溃疡(Hunner'sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；外阴阴道炎；佩罗尼氏病(Peyronie'sdisease)；勃起功能障碍(男性和女性)；例如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤角膜移植之后或者输血之后的急性和慢性并发症；或者慢性移植物抗宿主病；类风湿性关节炎；肠易激综合征；炎症性肠病；痛风；假痛风；阿尔茨海默病；全身性红斑狼疮；多发性硬化；桥本氏甲状腺炎；格雷夫斯氏病(Graves'disease)；爱迪生氏病(Addison'sdisease)；糖尿病，包括1型糖尿病；特发性血小板减少性紫癜；嗜酸性筋膜炎；hyper-1gE综合征；抗磷脂综合征和Sazary综合征；涉及中性粒细胞的癌症；治疗影响骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和恶性肿瘤，例如霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤；包括预防和治疗肿瘤转移性疾病和肿瘤复发，以及副肿瘤综合征；病毒性疾病，例如生殖器疣、寻常疣、跖疣、乙肝、丙肝、单纯性疱疹病毒、接触传染性软疣、天花、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流感、副流感；细菌性疾病，例如肺结核和分枝杆菌伤寒、麻风病；其他感染性疾病，例如疟疾、真菌性疾病、衣原体、念珠菌、曲霉、隐球菌脑膜炎、肺炎肺囊虫(pneumocystiscamii)、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、椎体虫感染和利什曼病；充血性心力衰竭；动脉粥样硬化；冠状动脉疾病；心肌梗死；再灌注损伤；腹主动脉瘤(AAA)；糖尿病性心肌病(DCM)；高血压；外周动脉疾病；心律失常；中风和心脏肥大。
在进一方面，本文公开的化合物用作二肽基肽酶I抑制剂。
在进一方面，本文公开的化合物或药物组合物用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、疟疾、阿尔茨海默病或败血症。
在进一方面，本文公开的化合物或药物组合物用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化或败血症。
在进一方面，本文公开的化合物或药物组合物用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、充血性心力衰竭、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血症。
对于上述的治疗用途，给予的剂量当然将随着使用的化合物、给药模式、要求的治疗和适应的疾病而变化。
在进一方面，单位剂型的药物组合物包括大约1μg至大约1000mg，例如大约10μg至大约500mg、大约0.05至大约100mg或大约0.1至大约50mg的活性物质。
在再进一方面，本文公开了一种化合物，其在以10μmol/kg的浓度单次皮下动物定量给药之后24小时在骨髓中的浓度为250nM或更高，例如500nM或更高，750nM或更高，或1000nm或更高。
在再进一方面，本文公开了一种化合物，其在以10μmol/kg的浓度单词皮下动物定量给药之后12小时在骨髓中的浓度为1000nM或更高，例如1500nM或更高，2000nM或更高，3000nM或更高，或1000nM或更高。
在进一方面，本文公开的药物组合物用于口服、鼻、经皮、肺或肠胃外给药。
一方面，本文提供一种治疗患有阻塞性气道疾病或处于该疾病风险中的患者中所述疾病的方法，其包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
一方面，本文提供一种治疗疾病的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者有效量的本文公开的化合物或本文公开的组合物。
在进一方面，本文公开的化合物的有效量在每天大约1μg至大约1000mg的范围，例如，大约10μg至大约500mg，大约0.05至大约100mg，或者大约0.1至大约50mg。
一方面，提供本文公开的化合物或药物组合物用于制备药物的用途。
一方面，提供了本文公开的化合物、其药学可接受的盐或药物组合物用于制备治疗以下疾病的药物的用途：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、疟疾、阿尔茨海默病或败血症。
一方面，提供了本文公开的化合物、其药学可接受的盐或药物组合物在治疗以下疾病的药物的制造中的用途：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化或败血症。
一方面，提供了本文公开的化合物、其药学可接受的盐或药物组合物在治疗以下疾病的药物的制造中的用途：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、充血性心力衰竭、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血症。
一方面，提供一种调节对其有需要的受试者中DPPI水平的方法，其包括以对调节所述受试者中的所述DPPI水平有效量给予所述受试者一定量本文公开的化合物或其药学可接受的盐或本文公开的组合物。
一方面，所述DPPI被抑制。
一方面，提供本文公开的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种独立地选自以下的药剂：非甾体糖皮质激素受体激动剂；选择性β2肾上腺受体激动剂；磷酸二酯酶抑制剂；肽酶抑制剂；糖皮质激素；抗胆碱能药物；趋化因子受体功能调节剂；和激酶功能抑制剂。
另一方面，提供了一种治疗选自以下的医学病症的方法：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、疟疾、阿尔茨海默病或败血症，所述方法包括给予药学有效量的式(I)的化合物或根据本发明的组合物。适当地，在该方法中，身体状况选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、充血性心力衰竭、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血症。
本发明涉及以下编号的方面：
方面1：一种式(I)的化合物
其中X1表示
其中y表示0、1、2、3、4、5、6、7或8；
其中Z表示O(氧)；
当y是1或2时，则R1独立地表示氘；卤素；羟基；氰基；氧代(＝O)；巯基；或C1-3-烷基；其中C1-3-烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氰基和巯基的取代基取代；
或者当y表示3、4、5、6、7或8时，则R1表示氘；
其中R2表示-C3-6-环烷基、-C1-3-烷基-C3-6-环烷基或-C1-6-烷基，其中-C1-6-烷基任选地被至少一个选自羟基、氰基或氨基的取代基取代；
及其药学可接受的盐、溶剂化物和水合物。
方面2：根据方面1所述的化合物，其中R2是-C1-6-烷基，其中-C1-6-烷基任选地被至少一个选自羟基、氰基或氨基的取代基取代。
方面3：根据前述任一方面所述的化合物，其中R2是-C1-6-烷基，优选-C1-3-烷基，更优选甲基-、乙基-或丙基-。
方面4：根据任一前述方面所述的化合物，其中y＝0或1，优选为0。
方面5：根据前述任一方面所述的化合物，其为：
方面6：根据前述任一方面所述的化合物，其是式(II)的对映异构纯的形式：
其中X1和R2如任一前述方面中所定义。
方面7：一种药物组合物，其包括根据方面1-6中任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，连同至少一种药学可接受的佐剂、载体或稀释剂。
方面8：用作药物的根据方面1-6中任一项所述的化合物或根据方面7所述的组合物。
方面9：一种用于治疗以下疾病的根据方面1-6中任一项所述的化合物或根据方面7所述的组合物：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病，银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、疟疾、阿尔茨海默病或败血症。
方面10：一种用于治疗以下疾病的根据方面1-6中任一项所述的化合物或根据方面7所述的组合物：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、充血性心力衰竭、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血症。
方面12：一种治疗选自以下的医学病症的方法：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、疟疾、阿尔茨海默病或败血症，所述方法包括给予药学有效量的根据方面1-6中任一项所述的式(I)的化合物或根据方面7所述的组合物。
方面12：根据方面11所述的方法，其中医学疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、充血性心力衰竭、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血症。
方面13：根据方面1-6中任一项所述的式(I)的化合物或根据方面7所述的组合物用于制造治疗以下疾病的药物的用途：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、疟疾、阿尔茨海默病或败血症。
方面14：根据方面13所述的用途，其中药物用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、充血性心力衰竭、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血症。
材料和方法
基于细胞的DPPI抑制检验
本文所述的化合物是DPPI抑制剂，其间接抑制由DPPI激活的丝氨酸肽酶例如弹性蛋白酶的活性。使用下述基于细胞的检验，可以测定本发明的化合物或其他DPPI抑制剂的生物活性。
通过从以下文献改良的方法测量在DPPI抑制剂的存在下生长的U937细胞中的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的酶活性：MéthotN；RubinJ；GuayD；BeaulieuC；EthierD；ReddyTJ；RiendeauD和PercivalMD(2007)JBiolChem,282,20836-20846。
U937细胞在培养基(RPMI1640，补充有10％FBS、10mMHepes、1mM丙酮酸钠、青霉素和链霉素各100单位/ml)中繁殖。在无或者浓度增加的DPPI抑制剂的存在下将细胞以1.5ml/孔的体积种在12孔板中。在0.1nM至50μM抑制剂的范围内对12个点进行一式二份测试。24小时后收获细胞，用PBS洗涤，并溶解在20mMTris-HCl,pH7.5、100mMNaCl、0.2％TritonX-100中。通过离心除去碎片，保留上清液。将提取物与补充有底物(MetOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA；Bachem；Cat.No.L-1335)的检测缓冲液(50mMTris，0.1％TritonX-100，0.5MNaCl，pH8.0)混合，至最终浓度0.9mM。
通过测量导致405nm处吸收增加的对硝基苯胺从底物MetOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA的酶促释放，测定嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的活性。检验在37℃下以200μL的最终体积在96孔板中进行，使用酶标仪在21-35分钟期间测量8次吸收。使用4-参数对数方程在非线性曲线拟合程序中测定IC50。
人DPPI抑制检验
使用该检验，可以使用对硝基苯胺作为DPPI特异性底物测定本发明的化合物的IC50值。
检验缓冲液：将20mM柠檬酸(2.1g柠檬酸)、150mMNaCl(4.4gNaCl)和2mMEDTA(370mgEDTA)溶解在500mLH2O中，将pH用HCl调节至4.5。
底物：使用Gly-Phe-对硝基苯胺(SigmaAldrich；Cat.NoG0142)作为测量IC50值的底物。Km为2.2mM。将底物溶解在二甲基甲酰胺中，得到0.2-0.5M的储备溶液，然后将其在搅拌条件下在检测缓冲液中进一步稀释至最终浓度1mM。
DPPI：将人DPPI(获自UNIZYMELaboratoriesA/S,DK-2970Denmark)以1-2mg/mL(5-10μM)的浓度在含有2.5mM磷酸Na、150mMNaCl、2mM半胱胺、50％甘油的pH7.0的缓冲液中在–20℃下储存。将该储备溶液在检验缓冲液中稀释500-1000倍，至浓度为10-20nM。
检验条件：检验在96孔板中进行。将稀释的酶(25μL)加入到孔中，然后加入25μL浓度变化的测试物质，将溶液混合。将板在下37℃孵育5分钟，然后加入150μL预温至37℃的1mM底物(对应于检验中底物浓度750μM)。每90秒中在37℃下测量405nm处的吸收，测量12分钟，或者每20秒测量，测量4分钟。每次测量均进行两次。使用4-参数对数方程在非线性拟合程序中测定IC50。
代谢稳定性测试
代谢稳定性测试通过AbsorptionSystem,Exton,PA19341,USA进行。
将测试化合物(DPPI抑制剂)以10mM的浓度溶解在100％DMSO中。反应混合物由小鼠或人肝微粒体(1.0mg/mL)、1mMNADPH、100mM磷酸钾、pH7.4、10mM氯化镁和浓度5μM的测试化合物组成。
将等份反应混合物(无辅因子)在37℃下在震摇水浴中孵育3分钟。制备另一等份反应混合物作为阴性对照物。将测试化合物以5μM的最终浓度加入到反应混合物和阴性对照物中。
反应通过加入NADPH至1mM引发(阴性对照物中不加入)，然后在37℃下在震摇水浴中孵育。在0、10、20、30和60分钟时或者在0、15、30和60分钟时收取等份(100μL)，并与900μL冰冷的50/50乙腈/dH2O合并，以终止反应。在单独的反应中用测试化合物同时运行对照(睾酮)。使用LC/MS/MS测定峰面积响应比(与测试化合物或对照物对应的峰面积除以分析内标的峰面积)。将百分比残留的自然对数针对时间作图。使用线性拟合测定速率常数。如果测试化合物的百分比残留小于10％，将拟合截短。测定与测试和对照化合物的消失有关的消除半衰期，以比较其相对代谢稳定性。
测试CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4酶的抑制
通过AbsorptionSystem,Exton,PA19341,USA根据下述方法进行CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4酶抑制的测试。
测量WO2012119941的实施例1(PZ1024)和本发明的化合物(PZ1025)对于CYP酶(CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4)在人肝微粒体中的IC50值。在37℃下将8种浓度水平(0、0.137、0.412、1.23、3.70、11.1、33.3和100μM)的测试化合物与合并的人肝微粒体(0.25mg蛋白质/mL)一起在磷酸盐缓冲液(100mM，pH7.4)、MgCl2(5mM)、NADPH(1mM)和CYP-特异性探针底物在大约Km下(对于CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4分别为6μM双氯芬酸、7μM丁呋洛尔和75μM睾酮)孵育。孵育一段时间后，通过加入蛋白质沉淀溶剂并离心，对样品进行处理。通过LC-MS/MS测定CYP探针代谢物的形成，测量CYP酶活性，并通过将实验数据(测试化合物的各个浓度下对照活性残留的百分比)与S型模型拟合和非线性回归分析使用GraphPad软件估计IC50(导致50％抑制的抑制剂浓度)。
通过测定阳性抑制剂对于CYP酶活性的抑制(对于CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4分别为磺胺苯吡唑、奎尼丁和酮康唑)，验证人肝微粒体中的CYP酶活性。所有CYP酶均表现出阳性抑制剂期望的抑制，表明该研究中使用的人肝微粒体是代谢活性和反应的。
测试细胞毒性
细胞毒性测试通过CyprotexDiscoveryLtd.15Beechlane,Macclesfield,Cheshire,SK102DR,UK进行。
使用培养的人幼成淋巴细胞TK6细胞的两个菌株GenM-T01和GenM-C01。在具有光学透明底部的黑微板96孔板中产生各测试化合物的稀释系列。使用酶标仪在24小时和48小时时间点对板进行分析，其提供了微板孔中细胞和溶液的光吸收测量。
使用相对细胞增殖评价细胞毒性，使用光学吸收进行定量。细胞毒性化合物是在一个或多个测试浓度下与载体处理的对照物相比较将相对细胞密度降低到设定在80％的显著性阈值以下的化合物。
实施例1.(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯基-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(PZ1025)
合成路线
方法
(S)-叔丁基1-氨基-3-(4-溴本级)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸酯(1)
将(S)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(20.0g，58.3mol)在DCM(400mL)中的溶液在冰水浴中冷却，并加入DMTMM(24.2g，87.5mol)。将混合物在0℃下搅拌1h，之后加入25％NH3-H2O(6g，87.5mol)。使反应混合物升温至室温，并搅拌12h。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到白色固体状化合物1(19.0g，收率95％)。
(S)-叔丁醇2-(4-溴苯基)-1-氰基乙基氨基甲酸酯(2)
将化合物1(14.73g，43mmol)在无水吡啶(150mL)中的溶液在冰水浴中冷却，用30min逐滴加入POCl3(8mL，77.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后使其冷却至室温，并搅拌过夜。将混合物用冰水处理，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相分别用1MHCl溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并浓缩。残余物通过快速柱层析在硅胶上提纯(石油醚/EtOAc＝50:1至10:1)，得到白色固体状化合物2(9.67g，收率69.3％)。
1-(4-溴苄基)-4-甲基哌嗪(3)
将1-甲基哌嗪(37.4g，0.374mol)逐滴加入到1-溴-4-(溴甲基)苯(78.0g，0.312mol)和K2CO3(86.1g，0.624mol)在DMF(400mL)中的混合物中，将混合物在室温下搅拌4h。将混合物倒入水(1500mL)中，然后用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到黄色油状化合物3(50.0g，收率59.5％)。
甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苄基)哌嗪(4)
在室温下向化合物3(35.0g，130mmol)在1,4-二噁烷(500mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钾(38.3g，390mmol)和pinacolatodiboron(33.0g，130mmol)。将混合物抽真空，并用氮气再注满(3次)。加入Pd(dppf)Cl2(3.0g，1.3mmol)，将反应混合物在氮气下在110℃下搅拌12h。使混合物冷却至室温，滤去固体。将过滤物浓缩，残余物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用无水Na2SO4干燥，并浓缩。残余物通过快速柱层析在硅胶上提纯(DCM/MeOH＝50:1至10:1)，得到褐色固体状化合物4(37.0g，收率90％)。
(S)-叔丁基1-氰基-2-(4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯基-4-基)乙基氨基甲酸酯(5)
在室温下向化合物4(5.0g，15.4mmol)和化合物2(4.4g，14.0mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(3.7g，35mmol)。将混合物抽真空，并用氮气再注满(3次)。加入Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.22mmol)，将反应混合物在氮气下在90℃下搅拌12h。使混合物冷却至室温，滤去固体。将过滤物浓缩，残余物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用无水Na2SO4干燥，并浓缩。残余物通过快速柱层析在硅胶上提纯(DCM/MeOH＝50:1至10:1)，得到褐色固体状化合物5(3.4g，收率50.7％)。
(S)-2-氨基-3-(4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯基-4-基)丙腈(6)
将化合物5(1.5g，2.3mmol)溶解在88％HCOOH(20mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌12h。逐滴加入饱和NaHCO3水溶液，将产生的混合物用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，将残余物通过快速柱层析在硅胶上(DCM/MeOH＝100:1至20:1)提纯，得到白色固体状化合物6(300mg，收率38％)。
4-(叔丁氧羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(7)
向二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5.0g，50mmol)和(NH4)2CO3(24.5g，255mmol)在乙醇/水(1:1，100mL)中的悬浮液中加入氰化钠(2.5g，51mmol)。将反应混合物在50℃下加热12h，然后加热至80℃，以使过量的(NH4)2CO3分解。除去乙醇，加入氢氧化钠(8.16g，0.76mmol)。将反应混合物回流过夜，然后冷却至室温。将混合物用2NHCl溶液调节至pH＝10，加入Boc2O(11.1g，51mmol)和乙腈(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，加入乙酸乙酯。将产生的混合物小心地用2NHCl溶液调节至pH＝3-4，分离有机层，并浓缩。将残余物通过快速柱层析在硅胶上提纯(DCM/MeOH＝100:1)，得到白色固体状化合物7(3.0g，三步的收率24％)。
Boc-(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯基-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(Boc-PZ1025)
在冰水浴下向化合物6(4.5g，13.51mmol)在DCM(90mL)中的溶液中加入DMTMM(7.5g，27mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，加入化合物7(4-(叔丁氧羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸；4.0g，16.22mmol)。使反应混合物升温至室温，并搅拌12h。将混合物用EtOAc萃取三次，将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。残余物通过快速柱层析在硅胶上提纯(DCM/MeOH＝20:1)，得到浅黄色固体状化合物Boc-PZ1025(6.3g，收率83.1％)。
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯基-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(PZ1025)
将Boc-PZ1025(8.5g，15.16mmol)在88％HCOOH(150ml)中的溶液在室温下搅拌3h。将混合物倒入饱和NaOH水溶液(200mL)，产生的混合物用DCM洗涤两次。合并有机相，并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。残余物通过快速柱层析在硅胶上提纯(DCM/MeOH＝40:1至20:1)，得到白色固体状化合物PZ1025(3.9g，收率55.9％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.25(d,1H,J＝9.0Hz),7.61-7.53(m,4H),7.42-7.33(m,4H),5.14(m,1H),3.95-3.85(m,2H),3.67-3.62(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.16(d,J＝6.9Hz,2H),2.56(m,8H),2.35(s,3H),2.32-2.18(m,2H),1.33(m,1H),1.21(m,1H)；MS(ESI):m/z446.4[M+H]+.
已经发现，PZ1025在基于细胞的DPPI抑制检验中IC50为≈11nM，在人肝微粒体中的半衰期为大于300分钟。关于在人的治疗过程中实现DPPI抑制剂的药理作用，在基于细胞的DPPI抑制检验中良好的效力和良好的代谢稳定性的组合特别相关，因为药代动力学研究(参见参考文献)已经显示，弹性蛋白酶和组织蛋白酶G的体内抑制要求高的部分和持续水平的DPPI抑制，可能高达90％或更高。
参考文献：MéthotN,GuayD,RubinJ,EthierD,OrtegaK,WongS,NormandinD,BeaulieuC,ReddyTJ,RiendeauD,PercivalMD.InvivoinhibitionofserineproteaseprocessingrequiresahighfractionalinhibitionofcathepsinC.MolPharmacol.2008Jun；73(6):1857-65。
比较例
比较例A：与WO2012119941比较
下表1对PZ1025(实施例1)和WO2012119941的实施例1进行比较。WO2012119941的实施例1(PZ1024)和本发明的化合物(PZ1025)之间的差别在于PZ1025中的氧和PZ1024中的碳。如下表所示，PZ1025和PZ1024(WO2012119941的实施例1)的效力几乎相同。
表1
表1还显示了PZ1025和PZ1024(WO2012119941的实施例1)在人和小鼠肝微粒体中的代谢稳定性。代谢稳定性通过测量消除半衰期(t1/2)测定。PZ1024在人肝微粒体中的半衰期为≈55分钟，但在人肝微粒体中的半衰期高5倍以上(>300分钟)。PZ1024在小鼠肝微粒体中的半衰期为≈10分钟，但在人肝微粒体中的半衰期高6倍以上(>65分钟)。
PZ1025(本发明的化合物)的代谢稳定性较高是非常有益的，因为代谢稳定性提高将会相比较于PZ1024的生物利用性增加PZ1025的生物利用性。这在关于实现动物研究和人体中治疗过程中DPPI抑制剂的药理学效果特别相关，因为药代动力学研究(参见参考文献)已经显示，弹性蛋白酶和组织蛋白酶G的体内抑制要求高的部分和持续水平的DPPI抑制，可能高达90％或更高。
表1还显示了PZ1025和PZ1024(WO2012119941的实施例1)相对于作为一些最重要的代谢CYP酶CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的选择性。PZ1025和PZ1024二者相对于CYP2C9和CYP3A4均具有令人满意的选择性(>100μM)，但仅有PZ1025相对于CYP2D6具有令人满意的选择性(>100μM)。
参考文献：MéthotN,GuayD,RubinJ,EthierD,OrtegaK,WongS,NormandinD,BeaulieuC,ReddyTJ,RiendeauD,PercivalMD.InvivoinhibitionofserineproteaseprocessingrequiresahighfractionalinhibitionofcathepsinC.MolPharmacol.2008Jun；73(6):1857-65。
比较例B：与WO2012119941比较
图1和2对PZ1025(实施例1)和WO2012119941的实施例1在细胞毒性方面进行了比较。图1显示了24小时时间点(图1a)和48小时时间点(图2b)分析的化合物PZ1025。图2显示了24小时时间点(图2a)和48小时时间点(图2b)分析的化合物PZ1024的细胞毒性结果。在各情形中横轴以μM为单位。
不越过显著性阈值的最高浓度(μM)对于PZ1025为150μM，对于PZ1024为15μM。因此，可以推断PZ1025的毒性比PZ1024低至少5倍。
比较例C：与WO2010128324比较
下表2对PZ1025(实施例1)和WO2010128324的实施例29进行比较。WO2010128324的实施例29(PZ1023)和本发明的化合物(PZ1025)之间的差别在于磺酰基替代亚甲基连接苯基和哌嗪基环之间的部分(参见下表2中的结构)。如图2所示，在基于细胞的DPPI抑制检验中测量的PZ1025和PZ1032的效力几乎相同。
表2
表2还显示了PZ1025和PZ1032(WO2010128324实施例29)在人和小鼠肝微粒体(MS)中的代谢稳定性。通过消除半衰期(t1/2)的测量测定代谢稳定性。PZ1032在人肝微粒体中的半衰期为≈50分钟，但PZ1025在人肝微粒体中的半衰期高5倍以上(>300分钟)。PZ1032在小鼠肝微粒体中的半衰期为≈35分钟，但PZ1025在小鼠肝微粒体中的半衰期高大约2倍(≈65分钟)。PZ1025(本发明的化合物)代谢稳定性较高非常有益，因为代谢稳定性增加将会相比较于PZ1032的生物利用性增加PZ1025的生物利用性。当试图实现DPPI抑制剂在动物研究和人体中治疗过程二者中的药理学效果时这一点尤其相关，因为药代动力学研究(参见参考文献)已经表明，弹性蛋白酶和组织蛋白酶G的体内抑制要求高的部分和持续水平的DPPI抑制，可能高达90％或更高。
参考文献：
MéthotN,GuayD,RubinJ,EthierD,OrtegaK,WongS,NormandinD,BeaulieuC,ReddyTJ,RiendeauD,PercivalMD.InvivoinhibitionofserineproteaseprocessingrequiresahighfractionalinhibitionofcathepsinC.MolPharmacol.2008Jun；73(6):1857-65.
比较例D：与WO2012119941的结构比较
本发明的化合物的特征之一在于与甲酰胺部分相邻的四氢吡喃环。WO2012/119941说明了不同的结构，其包括与甲酰胺部分连接的桥联或稠合的含氧饱和环体系(参见第57页上第4个化合物和第58页上第5个化合物)。这两种化合物没有提供合成路径，因此没有进行生物测试。
四氢吡喃环呈现已知适应于不同的三维构象的柔性结构。与此相反，WO2012/119941的两种具体化合物均呈现其中环的桥联或稠合妨碍构象柔性的结构。这意味着与四氢吡喃环相比较，这些桥联或稠合含氧饱和环体系具有显著不同的空间特性。

Claims (13)

1.一种式(I)的化合物及其药学可接受的盐，
其中X1表示
其中y表示0、1、2、3、4、5、6、7或8；
其中Z表示O(氧)；
当y是1或2时，则R1独立地表示氘；卤素；羟基；氰基；氧代(＝O)；巯基；或C1-3-烷基；其中C1-3-烷基任选地被至少一个选自卤素、羟基、氰基和巯基的取代基取代；
或者当y表示3、4、5、6、7或8时，则R1表示氘；
其中R2表示-C3-6-环烷基、-C1-3-烷基-C3-6-环烷基或-C1-6-烷基，其中-C1-6-烷基任选地被至少一个选自羟基、氰基或氨基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-C1-6-烷基，其中-C1-6-烷基任选地被至少一个选自羟基、氰基或氨基的取代基取代。
4.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物，其中R2是-C1-6-烷基，优选-C1-3-烷基，更优选甲基-、乙基-或丙基-。
5.根据权利要求1、3或4中任一项所述的化合物，其中y表示0、1、2、3或4，例如，如0或1，优选0。
6.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，连同至少一种药学可接受的佐剂、载体或稀释剂。
7.一种根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的组合物用作药物的用途。
8.一种用于治疗以下疾病的根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的组合物：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、疟疾、阿尔茨海默病或败血症。
9.一种用于治疗以下疾病的根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的组合物：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、充血性心力衰竭、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血症。
10.一种治疗选自以下的医学病症的方法：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、疟疾、阿尔茨海默病或败血症，所述方法包括给予药学有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求6所述的组合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述医学病症选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、充血性心力衰竭、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血症。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求6所述的组合物用于制造治疗以下疾病的药物的用途：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、疟疾、阿尔茨海默病或败血症。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述药物用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、充血性心力衰竭、心肌梗死、再灌注损伤、腹主动脉瘤、糖尿病性心肌病、痛风、假痛风、呼吸道合胞体病毒感染、类风湿性关节炎或败血症。
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