CN101903329A - 非对映选择性转化手性亚胺的方法 - Google Patents

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Abstract

通过在氢气和非均相含铜催化剂存在下转化式(I)的手性亚胺而将式(I)的亚胺非对映选择性转化成式(II)的胺，其中基团R1-R4具有说明书中所给含义且R1和R2相互不同。

Description

非对映选择性转化手性亚胺的方法
本发明涉及一种通过在氢气和非均相含铜催化剂存在下转化式I的手性亚胺而将式I的亚胺非对映选择性转化成式II的胺的方法：
Figure BPA00001161620100011
其中
R1、R2各自为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6链烯氧羰基、C3-C6炔氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C3-C6链烯基氨基羰基、C3-C6炔基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6链烯基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6炔基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C1-C6烷氧基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6链烯基-N-C1-C6烷氧基氨基羰基、N-C3-C6炔基-N-C1-C6烷氧基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫羰基、二-C1-C6烷基氨基硫羰基或C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基，
其中所述烷基、环烷基和烷氧基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、羟基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
芳基、芳基-C1-C4烷基、芳基-C2-C4链烯基、芳基-C2-C4炔基、芳基-C1-C4卤代烷基、芳基-C2-C4卤代链烯基、芳基-C3-C4卤代炔基、芳基-C1-C4羟烷基、芳基羰基-C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、芳基羰氧基-C1-C4烷基、芳氧羰基-C1-C4烷基、芳氧基-C1-C4烷基、芳基氨基-C1-C4烷基、芳硫基-C1-C4烷基、芳基亚磺酰基-C1-C4烷基、芳基磺酰基-C1-C4烷基，
杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基-C2-C4链烯基、杂环基-C2-C4炔基、杂环基-C1-C4卤代烷基、杂环基-C2-C4卤代链烯基、杂环基-C3-C4卤代炔基、杂环基-C1-C4羟烷基、杂环基羰基-C1-C4烷基、杂环基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、杂环基羰氧基-C1-C4烷基、杂环基氧羰基-C1-C4烷基、杂环氧基-C1-C4烷基、杂环基氨基-C1-C4烷基、杂环硫基-C1-C4烷基、杂环基亚磺酰基-C1-C4烷基、杂环基磺酰基-C1-C4烷基，
其中上述基团可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、羟基羰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6卤代烷基磺酰氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
其中基团R1和R2相互不同；
R3为C1-C6烷基；
R4为可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团的芳基：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
＊表示S或R构型，和
＊＊表示S和/或R构型。
在文献中对于亚氨基氮上的取代基具有手性的手性亚胺在氢气和氧化铂、碳载钯等存在下非对映选择性转化成对应胺经常有描述。EP 443606描述了光学活性1-苯基乙基胺与4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮反应并随后在碳载钯存在下用氢气氢化(实施例4)。
已知亚氨基氮上的取代基具有手性的亚胺非对映选择性氢化成对应胺可以在镍骨架催化剂(RaneyTM型)存在下进行。EP 443606同样描述了光学活性1-苯基乙基胺与4-(4-甲氧基苯基)-2-丁酮反应并随后在阮内镍存在下用氢气氢化(实施例1B)。
这些方法中的缺点是氢化的非对映选择性有时差和/或难以除去镍骨架催化剂(RaneyTM型)。
WO 01/09080进一步描述了一种通过使环状酮与手性胺反应成对应的亚胺以及随后使该亚胺在含铜催化剂，尤其是亚铬酸铜存在下进行催化氢化而顺式选择性制备舍曲林(sertraline)型环状胺的方法。
本发明的目的是提供一种将亚氨基氮上的取代基具有手性的手性亚胺非对映选择性转化成对应胺的通用方法，该方法不具有上述缺点。
按照上述目的，已经发现在式I的手性亚胺形成式II的胺的反应中非对映选择性和/或转化率可以在使用包含镍、钴和/或锌并且额外包含铜的非均相催化剂时得到改善。
本发明方法由式I的手性亚胺开始，其中亚氨基氮上的取代基(-C＊HR3R4)呈R或S构型。
该反应通常在溶剂中进行。然而，还可以在本体中进行该反应，尤其当式I的亚胺在反应温度下为液体时。所用溶剂是在反应条件下呈惰性的溶剂，如醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇等，芳烃类，例如苯、甲苯、乙苯、二甲苯等，氯代烃类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷、氯苯等，醚类如乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、二噁烷，偶极非质子溶剂如N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，或其混合物。优选在醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇等，优选甲醇、乙醇或异丙醇，或芳族烃类如苯、甲苯、乙苯、二甲苯等，优选甲苯或乙苯，或其混合物中进行该反应。
亚胺与溶剂的重量比可以在宽范围内变化。其通常为0.01-99％，优选0.1-95％，尤其是1-90％，更优选10-70％，格外优选15-60％。
该反应通常在室温至反应混合物的回流温度，通常是室温至200℃的温度下进行。
该反应通常在标准压力至200巴，优选40-150巴，尤其是50-100巴的压力下进行。可以分段或连续将压力提高到所需压力。
氢气或含氢气流的氢气可完全或部分反应。在后一情况下，可能有利的是视情况而定部分或完全循环该气流或将其再循环。在所用含铜催化剂在反应之前活化的情况下，该气流也可以用于该目的。
通常使用工业级质量的氢气。然而，氢气还可以以含氢气体形式使用，即作为惰性气体如氮气、氦气、氖气、氩气或二氧化碳，优选氮气或氩气的混合物。
本发明的反应在非均相含铜催化剂存在下进行。
该非均相含铜催化剂优选基于该催化剂的总重量包含：
0.1-95重量％铜；
0.1-85重量％至少一种选自镍、钴和锌的金属；
0-15重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲；
其中重量百分数的总和不超过100％。
该非均相含铜催化剂通常包含载体材料。有用的载体材料包括碳，例如活性炭、石墨或碳黑，或多孔金属氧化物。合适的多孔金属氧化物实例是氧化铝、二氧化硅、铝硅酸盐、二氧化钛、二氧化锆、氧化镁或其混合物，优选氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。然而，还可以使用磷酸铝、富铝红柱石、硅藻土、铁铝氧石和铝酸钾作为载体材料。
上述催化活性金属和合适的话促进剂在该非均相含铜催化剂中的总重量基于其总重量尤其为至多95重量％，优选至多90重量％。
在另一实施方案中，该非均相含铜催化剂为未负载催化剂。
在一个实施方案中，该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量包含：
1-90重量％铜；
0.1-80重量％至少一种选自镍、钴和锌的金属；
0-15重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含：
2-85重量％铜；
0.1-80重量％至少一种选自镍、钴和锌的金属；
0-15重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
在另一实施方案中，该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量包含：
2-50重量％铜；
0-30重量％至少一种选自镍和钴的金属；
0.5-50重量％锌；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量优选包含：
5-40重量％铜；
0-30重量％至少一种选自镍和钴的金属；
5-50重量％锌；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含：
10-35重量％铜；
0-30重量％至少一种选自镍和钴的金属；
10-45重量％锌；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含：
10-35重量％铜；
10-40重量％锌；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该含铜催化剂尤其优选仅包含铜和锌作为催化活性金属，尤其是在每种情况下(但独立地)基于催化剂的总重量为5-50重量％，更优选10-45重量％，尤其优选20-40重量％。载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。
在另一实施方案中，该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量包含：
2-50重量％铜；
0.1-70重量％镍；
0-30重量％至少一种选自钴和锌的金属；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量优选包含：
2-40重量％铜；
1-65重量％镍；
0-10重量％至少一种选自钴和锌的金属；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含：
2-25重量％铜；
3-60重量％镍；
0-10重量％至少一种选自钴和锌的金属；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含：
2-25重量％铜；
3-50重量％镍；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲，优选钼。
该含铜催化剂优选仅包含铜和镍作为催化活性组分，尤其是在每种情况下(但独立地)基于催化剂的总重量为2-15重量％，更优选2-10重量％，尤其优选3-8重量％。载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。
同样优选该含铜催化剂仅包含铜、镍和钼作为催化活性金属或促进剂，尤其是基于催化剂的总重量为2-25重量％的铜、20-60重量％的镍、0.01-5重量％的钼，更优选5-20重量％铜、30-50重量％镍、0.1-2重量％钼，尤其优选10-15重量％铜、35-45重量％镍、0.5-1.5重量％钼。载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。
在另一实施方案中，该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量包含：
2-40重量％铜；
0.1-80重量％至少一种选自镍和钴的金属；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量优选包含：
2-40重量％铜；
0.1-40重量％镍；
0.1-40重量％钴；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含：
2-30重量％铜；
0.5-35重量％镍；
0.5-35重量％钴；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含：
2-20重量％铜；
1-30重量％镍；
1-30重量％钴；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲，优选钼。
该含铜催化剂优选仅包含铜、镍和钴作为催化活性金属，尤其是基于催化剂的总重量为2-25重量％的铜和在每种情况下独立地为1-35重量％的镍和/或钴，更优选2-20重量％铜和在每种情况下独立地为10-30重量％的镍和/或钴，尤其优选5-15重量％铜和在每种情况下独立地为15-25重量％的镍和/或钴。载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。
同样优选该含铜催化剂仅包含铜、镍和钴作为催化活性金属，更优选基于催化剂的总重量为2-10重量％的铜和在每种情况下独立地为1-10重量％的镍和/或钴，尤其优选2-5重量％铜和在每种情况下独立地为2-5重量％的镍和/或钴。载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。
在另一实施方案中，该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量包含：
2-40重量％铜；
0.1-80重量％钴；
0-15重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含：
2-20重量％铜；
2-20重量％钴；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含：
2-15重量％铜；
2-15重量％钴；
0-5重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该含铜催化剂优选仅包含铜和钴作为催化活性金属，尤其是在每种情况下(但独立地)基于该催化剂的总重量为2-15重量％，更优选3-10重量％，尤其优选3-8重量％。该载体材料优选为多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。
在另一实施方案中，该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量包含：
5-40重量％铜；
20-80重量％钴；
0-15重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲。
该非均相含铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含：
10-25重量％铜；
40-70重量％钴；
0.1-15重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲，优选钼、锰和磷。
该含铜催化剂优选仅包含铜、钴、钼和锰作为催化活性金属或促进剂，尤其是基于催化剂的总重量为5-40重量％的铜、30-80重量％的钴和在每种情况下独立地为0.1-15重量％的钼、锰和磷，更优选10-35重量％铜、40-75重量％钴和在每种情况下独立地为0.5-15重量％的钼、锰和磷，尤其优选12-25重量％铜，45-60重量％钴和在每种情况下独立地为0.5-15重量％的钼、锰和磷。在特殊实施方案中，该催化剂为未负载催化剂。
该催化剂通常的BET表面积(根据DIN 66131测定)为50-150m2/g，优选70-130m2/g，尤其是75-120m2/g。该催化剂的孔体积(借助Hg孔度法根据DIN 66133测定)为0.1-0.4ml/g，优选0.15-0.35ml/g，尤其是0.15-0.3ml/g。
然而，该催化剂还可以通过常规方法(A.Farkas，Ullmann’sEncyclopedia 0f Industrial Chemistry，Electronic Release 2000，第5.3、5.4、5.6-5.10章)制备。
例如，可以由在煅烧时转化成特定载体的氧化物的对应化合物制备该载体。为此，氢氧化物、碳酸盐和羧酸盐尤其合适。氧化物或在煅烧时转化成特定载体的氧化物的对应前体可以通过本身已知的方法制备，例如通过溶胶-凝胶方法、通过沉淀、对应羧酸盐的脱水、干混、淤浆化或喷雾干燥。在沉淀中，通常使用铝、钛、锆等的可溶性盐，例如对应的卤化物，优选氯化物，醇盐，硝酸盐等，优选铝、钛、锆等的硝酸盐。此外，可以通过常规方法向载体中掺入稳定剂。同样可以向载体中掺入促进载体成型的助剂，例如石墨或硬脂酸。这之后进行成型。通常通过常规方法制备挤出物、片、球、碎屑、单块等。
煅烧通常使用空气或空气和氮气的混合物在300-800℃，优选500-600℃的温度下进行。可能有利的是向空气或空气/氮气混合物中加入水蒸气。
现在可以将本发明的催化活性金属和/或促进剂施用于该载体上。该载体通常用对应金属前体或促进剂前体的溶液浸渍或在其中饱和。浸渍可以通过初湿含浸法进行，其中将载体的孔体积用约相同体积的浸渍溶液填充以及-合适的话在熟化之后-干燥该载体；或者使用过量溶液，此时该溶液的体积大于该载体的孔体积。此时将该载体与浸渍溶液混合并搅拌足够长时间。将过量浸渍溶液抖去、离心分离或通过过滤除去。视情况而定，加入酸、中性盐或碱也可促进浸渍/饱和。该载体的彻底浸渍视情况而定可以通过例如在浸渍/饱和过程中加热该溶液、加入表面活性物质或抽空该载体而实现。此外，可以用合适前体的溶液喷雾该载体。此时，用合适金属前体和/或促进剂前体的溶液处理合适的载体，使得载体吸收该溶液。
然而，其他本领域熟练技术人员已知的制备方法如化学气相淀积、溶胶浸渍等也是可能的。
合适的金属前体和/或促进剂前体是对应的可溶性金属盐，包括卤化物，尤其是氯化物，硝酸盐，乙酸盐，碱性碳酸盐，甲酸盐，草酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐。
金属和/或促进剂前体可以通过上述方法一起或依次施用。还可能有利的是在这里采用特定顺序。
然而，其他本领域熟练技术人员已知的制备方法如化学气相淀积、溶胶浸渍等也是可能的。
现煅烧本发明催化活性金属前体施用于其上的载体。煅烧通常使用空气或空气和氮气的混合物在300-800℃，优选400-600℃的温度下进行。可能有利的是向空气或空气/氮气混合物中加入水蒸气。
在煅烧之后，适当调理非均相含铜催化剂，不管是通过研磨将其调节到特定粒度还是在研磨之后将其与成型助剂如石墨或硬脂酸混合，借助压片机压成模压制品并热处理。热处理温度通常对应于煅烧中的温度。
然而，还可以通过使用沉淀方法制备非均相含铜催化剂。例如，它们可以通过金属和/或促进剂前体借助无机碱在微溶性含氧载体前体化合物或载体本身的淤浆存在下由包含这些金属/促进剂的含水盐溶液中共沉淀并随后洗涤、干燥和煅烧所得沉淀而得到。
所用微溶性含氧载体前体化合物或载体本身例如可以为氧化物、水合氧化物、磷酸盐、硼酸盐和硅酸盐，例如氧化物、水合氧化物、磷酸盐、硼酸盐和硅酸盐，例如二氧化锆、水合氧化锆、磷酸锆、硼酸锆和硅酸锆、二氧化硅、氧化铝、水合氧化铝、二氧化钛，以及适合该目的且本领域熟练技术人员已知的其他化合物。微溶性载体前体化合物或载体本身的淤浆可以通过将这些载体前体化合物或载体本身的细粉在剧烈搅拌下悬浮于水中而制备。有利的是通过借助无机碱由含水盐溶液沉淀微溶性载体前体化合物而制备这些淤浆。
具体而言，本发明非均相含铜催化剂借助所有其组分的共沉淀制备。为此，将包含催化剂组分的含水盐溶液在热条件下和在搅拌下与含水无机碱，尤其是碱金属碱-例如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾-混合，直到沉淀完全。所用盐的类型通常并不重要-因为该程序中的主要因素是该盐的水溶性，标准是它们的良好水溶性，这对制备这些较高度浓缩盐溶液是需要的。认为显而易见的是当选择单个组分的盐时，当然仅选择那些阴离子不导致破坏作用的盐，无论是通过引起不希望的沉淀还是通过形成配合物而使沉淀复杂化或阻止沉淀。
在这些沉淀反应中得到的沉淀通常是化学上不均匀的且尤其由所用金属/促进剂的氧化物、水合氧化物、氢氧化物、碳酸盐和不溶性碱性盐的混合物组成。可能发现对沉淀的可过滤性有利的是将它们陈化，即在沉淀之后将它们单独放置一定时间，合适的话在热条件下或同时通入空气。
通过这些沉淀反应获得的沉淀按常规进一步加工而得到本发明的非均相含铜催化剂。洗涤之后，通常将它们在80-200℃，优选100-150℃的温度下干燥，然后煅烧。煅烧(热处理)通常在300-800℃，优选400-600℃，尤其是450-550℃的温度下进行。
在煅烧之后，适当调理非均相含铜催化剂，不管是通过研磨将其调节到特定粒度还是在研磨之后将其与成型助剂如石墨或硬脂酸混合，借助压片机压成模压制品并热处理。热处理温度通常对应于煅烧中的温度。
以此方式得到的非均相含铜催化剂以其含氧化合物的混合物形式，即尤其作为氧化物和混合氧化物包含催化活性金属/促进剂。
以此方式得到的非均相含铜催化剂可以直接储存。
如此得到的催化剂可以在用于式I化合物的非对映选择性氢化之前活化。为此，将其用氢气或氢气和氮气的混合物在100-300℃的温度下处理。此时可能有利的是以低氢气比例的氢气/氮气混合物开始并在活化方法过程中连续或分段提高氢气比例。预还原例如可以首先在150-200℃下在氮气/氢气气氛中进行12-20小时，然后在200-300℃下在氢气气氛中继续进行约24小时。
该催化剂的活化通常在其中要进行本发明氢化的反应器中进行。然而，还可以在装入所述反应器之前进行催化剂的活化。
通常将该催化剂以还原形式用于本发明氢化中。就此而言，可能有利的是再次活化以还原形式存在的催化剂。为此，将其用氢气或氢气和惰性气体如氮气的混合物在室温至300℃，优选150-300℃的温度和10-60巴，优选最大50巴的氢气压力下处理。就此而言，可能有利的是用不含惰性气体的氢气活化。然而，还可能有利的是用氢气和惰性气体的混合物活化，此时用氢气/惰性气体混合物开始并在活化方法过程中连续提高氢气比例。
然而，还可以不进行任何其他在先活化而将该催化剂以其氧化形式或以其还原形式用于式I的亚胺的非对映选择性氢化。
本发明方法可以分批、半连续或连续进行。
在分批程序中，通过常规方法后处理反应混合物，例如通过除去催化剂，例如通过过滤、使其沉降并除去液相或通过离心，并例如通过蒸除而从如此得到的滤液、上层清液或离心液中除去溶剂。
本发明氢化在本领域熟练技术人员已知的氢化反应器中进行。其实例包括所谓的淤浆反应器、滴流床反应器和泡罩塔(P.N.Rylander，Ullmann’s Encyclopedia，2007电子版，“氢化和脱氢”一章，第2-3页)。
通常在液相中例如在搅拌式高压釜、泡罩塔、循环反应器如环管反应器或固定床反应器中进行式I的亚胺的氢化。固定床反应器可以液相模式或滴流模式操作。
然而，尤其当式I的亚胺具有一定程度的挥发性时，还可以不使用溶剂在气相中进行氢化。适合该目的的反应器实例是固定床反应器或流化床反应器。
反应输出物可以通过常规方法后处理和提纯。对该目的有用的方法实例是蒸馏、液体萃取和/或结晶。
由本发明方法得到的式II化合物具有的非对映体比＞0.70，优选＞0.9，尤其＞0.95，格外优选＞0.98(其中非对映体比是所需非对映体：不希望的非对映体的摩尔比)。若希望实现甚至更高的非对映体比，则可以通过已知方法如重结晶提高根据本发明得到的式II化合物的非对映体比。
非对映体比可以通过本领域熟练技术人员已知的常规方法测定；通常经由旋光度间接测定或借助气相或液相色谱法直接测定。该测定可以直接进行或经由目标化合物的合适衍生物进行。
催化剂可以再用于本发明方法中。
式I化合物是已知的或者可以通过文献方法制备。
例如可以通过使式III的酮与式IV的胺反应而得到式I化合物，其中基团R1-R4各自如对式I化合物所定义。
Figure BPA00001161620100131
式III的酮和式IV的胺通常以化学计算量使用。视情况而定，还可能有利的是过量使用一种或另一种反应物。该反应通常在溶剂中进行。合适的溶剂是惰性溶剂，例如醇类、醚类、烃类、卤代烃类等，尤其是与水形成共沸物的那些，例如甲苯或乙苯，由此可以除去反应中形成的水。当所用反应物之一与水形成共沸混合物时，该反应物可以过量使用，并且可以共沸除去形成的水。这可以在额外溶剂存在或不存在下进行。此外，可能有利的视情况而定加入催化量的酸，例如对甲苯磺酸。该反应还可以在非均相催化剂如铝氧化物、二氧化钛、二氧化锆、硅氧化物或粘土矿物如蒙脱土存在下进行。
视情况而定，还可能有利的是用分子筛清除在反应中释放的水。或者还可能有利的是蒸除反应中形成的水。该反应通常在从室温至反应混合物的回流温度的温度下进行。反应混合物通过本领域熟练技术人员已知的方法后处理。
在上述反应中，代替式IV的手性胺，还可以使用对应的外消旋体。当反应完成且合适的话后处理时，可以通过本领域熟练技术人员已知的方法进行外消旋体分离。
式I化合物还可以通过使式V的炔与式IV的胺反应而得到：
Figure BPA00001161620100141
基团R2-R4的定义对应于对式I化合物所述的那些。R1’-CH2表示与其相容的R1定义。相同的情况适用于R1’。
式V的炔和式IV的胺通常以化学计量比使用。然而，可能有利的是过量使用式V的炔。该反应通常在惰性溶剂如醚类、烃类、卤代烃类等或其混合物中在室温至反应混合物的回流温度下进行。该反应通常在标准压力下进行。然而，视情况而定，还可能有利的是在升高的压力，优选10-200巴下进行该反应。反应完成后通过本领域熟练技术人员已知的方法后处理。
在上述反应中，代替式IV的手性胺，还可以使用对应的外消旋体。当反应完成且合适的话后处理时，可以通过本领域熟练技术人员已知的方法进行外消旋体分离。
同样可以通过使式VII的亚硝基化合物与式VI的磷叶立德反应而制备式I的亚胺：
Figure BPA00001161620100151
基团R1-R4各自如式I化合物下所定义。
式VI的磷叶立德和式VII的亚硝基化合物通常以化学计量比使用。然而，视情况而定，还可能有利的是以过量或不足量使用一种或另一种反应组分。该反应通常在惰性溶剂如醚类、烃类、卤代烃类等或其混合物中在室温至反应混合物的回流温度下进行。该反应通常在标准压力下进行。反应完成后通过本领域熟练技术人员已知的方法后处理。
在上述反应中，代替式VII的手性亚硝基化合物，还可以使用对应的外消旋体。当反应完成且合适的话后处理时，可以通过本领域熟练技术人员已知的方法进行外消旋体分离。
式I的亚胺可以连续、半连续或分批制备。
优选在本发明方法中使用其中各基团各自独立地如下所定义的式I的亚胺或式II的胺：
R1、R2各自为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6卤代炔基或C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基，其中所述烷基、环烷基和烷氧基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基；
芳基、芳基-C1-C4烷基、芳基-C2-C4链烯基、芳基-C2-C4炔基、芳基-C1-C4卤代烷基、芳基-C2-C4卤代链烯基、芳基-C3-C4卤代炔基、芳基-C1-C4羟烷基、芳基羰基-C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、芳氧基-C1-C4烷基、芳基氨基-C1-C4烷基、芳硫基-C1-C4烷基、芳基亚磺酰基-C1-C4烷基、芳基磺酰基-C1-C4烷基，
杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基-C2-C4链烯基、杂环基-C2-C4炔基、杂环基-C1-C4卤代烷基、杂环基-C2-C4卤代链烯基、杂环基-C3-C4卤代炔基、杂环基-C1-C4羟烷基、杂环基羰基-C1-C4烷基、杂环基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、杂环氧基-C1-C4烷基、杂环基氨基-C1-C4烷基、杂环硫基-C1-C4烷基、杂环基亚磺酰基-C1-C4烷基、杂环基磺酰基-C1-C4烷基，
其中上述基团可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6卤代烷基磺酰基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
R3为C1-C4烷基，优选甲基；和
R4为可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团的芳基：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
优选苯基或1-萘基。
在本发明方法中，尤其使用如下式I的亚胺或制备如下式II的胺，其中各基团各自独立地如下所定义：
R1、R2各自为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、羟基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
尤其是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基可以部分或完全被卤代和/或可以带有如下基团之一：氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
同样优选C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、C1-C4烷氧羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
更优选C1-C6烷基，其中所述烷基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
格外优选C1-C6烷基；
苯基、苯基-C1-C4烷基、苯基-C2-C4链烯基、苯基-C2-C4炔基、苯基-C1-C4卤代烷基、苯基-C2-C4卤代链烯基、苯基-C3-C4卤代炔基、苯基-C1-C4羟烷基、苯基羰基-C1-C4烷基、苯基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、苯基羰氧基-C1-C4烷基、苯氧羰基-C1-C4烷基、苯氧基-C1-C4烷基、苯基氨基-C1-C4烷基、苯硫基-C1-C4烷基、苯基亚磺酰基-C1-C4烷基、苯基磺酰基-C1-C4烷基，
杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基-C2-C4链烯基、杂环基-C2-C4炔基、杂环基-C1-C4卤代烷基、杂环基-C2-C4卤代链烯基、杂环基-C3-C4卤代炔基、杂环基-C1-C4羟烷基、杂环基羰基-C1-C4烷基、杂环基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、杂环基羰氧基-C1-C4烷基、杂环基氧羰基-C1-C4烷基、杂环氧基-C1-C4烷基、杂环基氨基-C1-C4烷基、杂环硫基-C1-C4烷基、杂环基亚磺酰基-C1-C4烷基、杂环基磺酰基-C1-C4烷基，
其中上述基团可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、羟基羰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6卤代烷基磺酰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
尤其是苯基、苯基-C1-C4烷基、苯基-C2-C4链烯基、苯基-C1-C4卤代烷基、苯基-C1-C4羟烷基、苯基羰基-C1-C4烷基、苯基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、苯基羰氧基-C1-C4烷基、苯氧羰基-C1-C4烷基、苯氧基-C1-C4烷基、苯基氨基-C1-C4烷基、苯硫基-C1-C4烷基、苯基磺酰基-C1-C4烷基，杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基-C2-C4链烯基、杂环基-C1-C4卤代烷基、杂环基-C1-C4羟烷基、杂环基羰基-C1-C4烷基、杂环基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、杂环基羰氧基-C1-C4烷基、杂环基氧羰基-C1-C4烷基、杂环氧基-C1-C4烷基、杂环基氨基-C1-C4烷基、杂环硫基-C1-C4烷基、杂环基磺酰基-C1-C4烷基，
其中上述基团可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、羟基羰基-C1-C6烷氧基、二-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
更优选苯基、苯基-C1-C4烷基、苯基-C1-C4卤代烷基、苯基羰氧基-C1-C4烷基、苯氧羰基-C1-C4烷基、苯氧基-C1-C4烷基，
杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基-C1-C4卤代烷基、杂环基羰氧基-C1-C4烷基、杂环基氧羰基-C1-C4烷基、杂环氧基-C1-C4烷基，
其中上述基团可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团：氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
R3为C1-C4烷基，优选甲基；和
R4为可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团的芳基：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
优选苯基或1-萘基。
在本发明方法中，特别优选使用如下式I的亚胺或制备如式II的胺，其中各基团各自独立地如下所定义：
R1、R2各自为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、羟基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
尤其是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基可以部分或完全被卤代和/或可以带有如下基团之一：氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
同样优选C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、C1-C4烷氧羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
更优选C1-C6烷基，其中所述烷基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
格外优选C1-C6烷基；
R3为C1-C4烷基，优选甲基；和
R4为可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团的芳基：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
优选可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团的苯基或1-萘基氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
尤其是苯基或1-萘基。
在本发明方法中同样特别优选使用如下式I的亚胺或制备如下式II的胺，其中各基团各自独立地如下所定义：
R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、羟基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
尤其是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
同样优选C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、C1-C4烷氧羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
更优选C1-C6烷基，其中所述烷基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
格外优选C1-C6烷基；
R2为芳基、芳基-C1-C4烷基、芳基-C2-C4链烯基、芳基-C2-C4炔基、芳基-C1-C4卤代烷基、芳基-C2-C4卤代链烯基、芳基-C3-C4卤代炔基、芳基-C1-C4羟烷基、芳基羰基-C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、芳基羰氧基-C1-C4烷基、芳氧羰基-C1-C4烷基、芳氧基-C1-C4烷基、芳基氨基-C1-C4烷基、芳硫基-C1-C4烷基、芳基亚磺酰基-C1-C4烷基、芳基磺酰基-C1-C4烷基，
杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基-C2-C4链烯基、杂环基-C2-C4炔基、杂环基-C1-C4卤代烷基、杂环基-C2-C4卤代链烯基、杂环基-C3-C4卤代炔基、杂环基-C1-C4羟烷基、杂环基羰基-C1-C4烷基、杂环基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、杂环基羰氧基-C1-C4烷基、杂环基氧羰基-C1-C4烷基、杂环氧基-C1-C4烷基、杂环基氨基-C1-C4烷基、杂环硫基-C1-C4烷基、杂环基亚磺酰基-C1-C4烷基、杂环基磺酰基-C1-C4烷基，
其中上述基团可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、羟基羰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6卤代烷基磺酰氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
优选苯基、苯基-C1-C4烷基、苯基-C2-C4链烯基、苯基-C2-C4炔基、苯基-C1-C4卤代烷基、苯基-C2-C4卤代链烯基、苯基-C3-C4卤代炔基、苯基-C1-C4羟烷基、苯基羰基-C1-C4烷基、苯基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、苯基羰氧基-C1-C4烷基、苯氧羰基-C1-C4烷基、苯氧基-C1-C4烷基、苯基氨基-C1-C4烷基、苯硫基-C1-C4烷基、苯基亚磺酰基-C1-C4烷基、苯基磺酰基-C1-C4烷基，
杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基-C2-C4链烯基、杂环基-C2-C4炔基、杂环基-C1-C4卤代烷基、杂环基-C2-C4卤代链烯基、杂环基-C3-C4卤代炔基、杂环基-C1-C4羟烷基、杂环基羰基-C1-C4烷基、杂环基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、杂环基羰氧基-C1-C4烷基、杂环基氧羰基-C1-C4烷基、杂环氧基-C1-C4烷基、杂环基氨基-C1-C4烷基、杂环硫基-C1-C4烷基、杂环基亚磺酰基-C1-C4烷基、杂环基磺酰基-C1-C4烷基，
其中上述基团可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、羟基羰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6卤代烷基磺酰氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
尤其是苯基、苯基-C1-C4烷基、苯基-C2-C4链烯基、苯基-C1-C4卤代烷基、苯基-C1-C4羟烷基、苯基羰基-C1-C4烷基、苯基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、苯基羰氧基-C1-C4烷基、苯氧羰基-C1-C4烷基、苯氧基-C1-C4烷基、苯基氨基-C1-C4烷基、苯硫基-C1-C4烷基、苯基磺酰基-C1-C4烷基，杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基-C2-C4链烯基、杂环基-C1-C4卤代烷基、杂环基-C1-C4羟烷基、杂环基羰基-C1-C4烷基、杂环基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、杂环基羰氧基-C1-C4烷基、杂环基氧羰基-C1-C4烷基、杂环氧基-C1-C4烷基、杂环基氨基-C1-C4烷基、杂环硫基-C1-C4烷基、杂环基磺酰基-C1-C4烷基，
其中上述基团可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、羟基羰基-C1-C6烷氧基、二-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
更优选苯基、苯基-C1-C4烷基、苯基-C1-C4卤代烷基、苯基羰氧基-C1-C4烷基、苯氧羰基-C1-C4烷基、苯氧基-C1-C4烷基，
杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基-C1-C4卤代烷基、杂环基羰氧基-C1-C4烷基、杂环基氧羰基-C1-C4烷基、杂环氧基-C1-C4烷基，
其中上述基团可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团：氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、二-C1-C6烷基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
R3为C1-C4烷基，优选甲基；和
R4为可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团的芳基：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
优选苯基或1-萘基。
可以通过本身已知的方法将式II的胺氢解成式VIII的手性胺：
Figure BPA00001161620100221
其中基团R1和R2各自如对式I化合物所定义。
通常，该氢解在惰性溶剂中进行，所述溶剂例如为醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，醚类，如四氢呋喃、二噁烷，烃类，例如苯、甲苯、乙苯或二甲苯，或其混合物。氢解借助氢气在催化量的铂族金属元素存在下进行，优选在Pt/C、Pd/C或Pd/Al2O3上进行，更优选在Pd/C或Pd/Al2O3上进行。此时，通常过量使用氢气。该反应通常在室温至反应混合物的回流温度以及标准压力至200巴下进行。在反应结束后，通过本领域熟练技术人员已知的方法后处理反应混合物。
然而，还可以借助金属氢化物如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙硼烷等进行氢解。此时通常以化学计量比使用反应物。视情况而定，还可能有利的是过量使用金属氢化物。该反应通常在室温至反应混合物的回流温度和标准压力下进行。在反应结束后，通过本领域熟练技术人员已知的方法后处理反应混合物。
式II的胺的氢解可以连续、半连续或分批进行。
式I、II、III、VI和VIII化合物的基团R1和R2以及式V化合物的基团R1’可以根据取代方式带有其他手性中心。这些化合物也落入本发明主题中。
对取代基R1-R4或作为苯基、芳基、杂芳基或杂环基环等上的基团所述的有机分子结构部分对各具体基团成员的单独列举构成集合性术语。
所有烃链可以是直链或支化的。
除非另有指明，卤代取代基优选带有1-5个相同或不同杂原子。定义“卤素”在每种情况下表示氟、氯、溴或碘。
其他定义的实例是：
-芳基：具有6-14个环成员的单环至三环芳族碳环，例如苯基、萘基和蒽基，优选苯基、萘基；
-杂环基：具有3-6个环成员且除了碳原子外可以包含1-4个氮原子，或1-3个氮原子和1个氧或硫原子，或1-3个氧原子，或1-3个硫原子并且例如可以经由碳原子或氮原子键合的单环饱和或部分不饱和烃。
例如2-环氧乙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮丙啶基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基，
例如2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1，2，4-噁二唑烷-3-基、1，2，4-噁二唑烷-5-基、1，2，4-噻二唑烷-3-基、1，2，4-噻二唑烷-5-基、1，2，4-三唑烷-3-基、1，3，4-噁二唑烷-2-基、1，3，4-噻二唑烷-2-基、1，3，4-三唑烷-2-基、1，2，3，4-四唑烷-5-基；
例如1-吡咯烷基、2-异噻唑烷基、2-异噻唑烷基、1-吡唑烷基、3-噁唑烷基、3-噻唑烷基、1-咪唑烷基、1，2，4-三唑烷-1-基、1，2，4-噁二唑烷-2-基、1，2，4-噁二唑烷-4-基、1，2，4-噻二唑烷-2-基、1，2，4-噻二唑烷-4-基、1，2，3，4-四唑烷-1-基，
例如2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，4-二氢呋喃-2-基、2，4-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢噻吩-2-基、2，3-二氢噻吩-3-基、2，4-二氢噻吩-2-基、2，4-二氢噻吩-3-基、4，5-二氢吡咯-2-基、4，5-二氢吡咯-3-基、2，5-二氢吡咯-2-基、2，5-二氢吡咯-3-基、4，5-二氢异噁唑-3-基、2，5-二氢异噁唑-3-基、2，3-二氢异噁唑-3-基、4，5-二氢异噁唑-4-基、2，5-二氢异噁唑-4-基、2，3-二氢异噁唑-4-基、4，5-二氢异噁唑-5-基、2，5-二氢异噁唑-5-基、2，3-二氢异噁唑-5-基、4，5-二氢异噻唑-3-基、2，5-二氢异噻唑-3-基、2，3-二氢异噻唑-3-基、4，5-二氢异噻唑-4-基、2，5-二氢异噻唑-4-基、2，3-二氢异噻唑-4-基、4，5-二氢异噻唑-5-基、2，5-二氢异噻唑-5-基、2，3-二氢异噻唑-5-基、2，3-二氢吡唑-2-基、2，3-二氢吡唑-3-基、2，3-二氢吡唑-4-基、2，3-二氢吡唑-5-基、3，4-二氢吡唑-3-基、3，4-二氢吡唑-4-基、3，4-二氢吡唑-5-基、4，5-二氢吡唑-3-基、4，5-二氢吡唑-4-基、4，5-二氢吡唑-5-基、2，3-二氢咪唑-2-基、2，3-二氢咪唑-3-基、2，3-二氢咪唑-4-基、2，3-二氢咪唑-5-基、4，5-二氢咪唑-2-基、4，5-二氢咪唑-4-基、4，5-二氢咪唑-5-基、2，5-二氢咪唑-2-基、2，5-二氢咪唑-4-基、2，5-二氢咪唑-5-基、2，3-二氢噁唑-3-基、2，3-二氢噁唑-4-基、2，3-二氢噁唑-5-基、3，4-二氢噁唑-3-基、3，4-二氢噁唑-4-基、3，4-二氢噁唑-5-基、2，3-二氢噻唑-3-基、2，3-二氢噻唑-4-基、2，3-二氢噻唑-5-基、3，4-二氢噻唑-3-基、3，4-二氢噻唑-4-基、3，4-二氢噻唑-5-基、3，4-二氢噻唑-2-基、3，4-二氢噻唑-3-基、3，4-二氢噻唑-4-基，
例如4，5-二氢吡咯-1-基、2，5-二氢吡咯-1-基、4，5-二氢异噁唑-2-基、2，3-二氢异噁唑-1-基、4，5-二氢异噻唑-1-基、2，3-二氢异噻唑-1-基、2，3-二氢吡唑-1-基、4，5-二氢吡唑-1-基、3，4-二氢吡唑-1-基、2，3-二氢咪唑-1-基、4，5-二氢咪唑-1-基、2，5-二氢咪唑-1-基、2，3-二氢噁唑-2-基、3，4-二氢噁唑-2-基、2，3-二氢噻唑-2-基、3，4-二氢噻唑-2-基；
例如2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二噁烷-4-基、1，3-二噁烷-5-基、1，4-二噁烷-2-基、1，3-二噻烷-2-基、1，4-二噻烷-3-基、1，3-二噻烷-4-基、1，4-二噻烷-2-基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、3-四氢噻喃基、4-四氢噻喃基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1，3，5-六氢三嗪-2-基、1，2，4-六氢三嗪-3-基、四氢-1，3-噁嗪-2-基、四氢-1，3-噁嗪-6-基、2-吗啉基、3-吗啉基、1，3，5-三噁烷-2-基；
例如1-哌啶基、1-六氢哒嗪基、1-六氢嘧啶基、1-哌嗪基、1，3，5-六氢三嗪-1-基、1，2，4-六氢三嗪-1-基、四氢-1，3-噁嗪-1-基、1-吗啉基；
例如2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、3，6-二氢-2H-吡喃-2-基、3，6-二氢-2H-吡喃-3-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-吡喃-5-基、3，6-二氢-2H-吡喃-6-基、3，4-二氢-2H-吡喃-3-基、3，4-二氢-2H-吡喃-4-基、3，4-二氢-2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-基；
以及杂芳基。
-杂芳基：具有5-10个环成员且除了碳原子外包含1-4个氮原子，或1-3个氮原子和1个氧或1个硫原子，或1个氧或1个硫原子的单环或双环芳族杂芳基，
例如单环如呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)，噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)，吡咯基(例如吡咯-2-基、吡咯-3-基)，吡唑基(例如吡唑-3-基、吡唑-4-基)，异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基)，异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基)，咪唑基(例如咪唑-2-基、咪唑-4-基)，噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基)，噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)，噁二唑基(例如1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基)，噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基)，三唑基(例如1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基)，四唑-5-基，吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)，哒嗪基(例如哒嗪-3-基、哒嗪-4-基)，嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)，吡嗪-2-基，三嗪基(例如1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基)，四嗪基(例如1，2，4，5-四嗪-3-基)；以及
双环如上述单环的苯并稠合衍生物，例如喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基；
优选具有1-4个氮原子或1-3个氮原子和1个氧或硫原子或具有1个氧或硫原子的5或6员杂芳基：
例如经由碳原子键合且除了碳原子外可以包含1-4个氮原子，或1-3个氮原子和1个硫或氧原子，或1个硫或氧原子作为环成员的芳族5员杂环，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基和1，3，4-三唑-2-基；
例如经由碳原子键合且除了碳原子外可以包含1-4个，优选1-3个氮原子作为环成员的芳族6员杂环，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基和1，2，4-三嗪-3-基。
实施例：
下列实施例中所用含铜催化剂如下列文献所述制备：DE 19826396，DE 4428004，EP 383132和DE 3717111
在下列实施例I和II中制备的化合物的非对映体比按如下测定：用三氟乙酸衍生，在BGB 175柱上气相色谱分离。
在下列实施例III和VI中制备的化合物的非对映体比按如下测定：用三氟乙酸衍生，在Hydrodex beta 6-TBDM柱上气相色谱分离。
在下列实施例VII中制备的化合物的非对映体比按如下测定：在CP-SIL 19CB柱上气相色谱分离。
在下列实施例VIII中制备的化合物的非对映体比按如下测定：在OV1701柱上气相色谱分离。
在下列实施例IX中制备的化合物的非对映体比按如下测定：在RTX-5-Amine柱上气相色谱分离。
I.通用方法A-(R)-仲亚丁基(1-苯基乙基)胺((R)-(1-苯基乙基)胺与2-丁酮的席夫碱)的非对映选择性氢化
将540mg催化剂引入15ml高压釜中并用氮气惰性化。然后将该催化剂用氢气在50巴的压力和表1所示温度下预活化2小时。这之后用氮气吹洗，在相同时间内冷却至室温，然后在氮气下加入5.97ml(R)-仲亚丁基(1-苯基乙基)胺和1.03ml甲醇的混合物。然后注入氢气直到压力为约20巴并将反应混合物加热到100℃。在达到该温度后，用氢气将压力升至70巴并在1000rpm下启动搅拌器。在这些反应条件下6小时后，取样并通过气相色谱法分析。结果示于下表1中。
表1
实施例   催化剂[金属负载量，重量％] 载体   活化[℃]   转化率[基于亚胺] RR/RS比
  1.1   Cu/Ni(5/5)  TiO2   200   91   84/16
  1.2   Cu/i(5/5)  TiO2   300   ＞99   82/18
  1.3   Cu/Ni/Mo(13/40/1)  ZrO2   200   99   85/15
  1.4   Cu/Co(5/5)  TiO2   200   ＞99   84/16
  1.5   Cu/Co(5/5)  TiO2   300   ＞99   84/16
  1.6   Cu/Ni/Co(3.3/3.3/3.3)  TiO2   200   98   83/17
  1.7   Cu/Ni/Co(3.3/3.3/3.3)  TiO2   300   ＞99   85/15
  1.8   Cu/Ni/Co(11/21/21)  ZrO2   200   99   85/15
  1.9   Cu/Zn(32/32)  A12O3   200   98   83/17
为了对比，在相同条件下使用未负载的铁催化剂(100％氧化铁)、在二氧化钛上的铜催化剂、在二氧化钛上的镍催化剂和在二氧化钛上的镍/钴催化剂进行反应。结果列于表2中。
表2-对比例
实施例   催化剂[金属负载量，重量％] 载体   活化[℃]   转化率[基于亚胺] RR/RS比
  2.1   Fe   200   10   59/41
  2.2   Cu(10)   TiO2   200   23   76/24
  2.3   Cu(10)   TiO2   300   21   78/22
  2.4   Ni(10)   TiO2   200   ＞99   75/25
  2.5   Co(10)   TiO2   200   99   83/15
  2.6   Ni/Co(5/5)   TiO2   200   90   77/23
  2.7   Ni/Co(5/5)   TiO2   300   ＞99   75/25
表1和2的结果对比清楚地表明在特定的不含铜催化剂中加入铜导致非对映选择性提高。
II.通用方法B-(R)-仲亚丁基(1-苯基乙基)胺((R)-(1-苯基乙基)胺与2-丁酮的席夫碱)的非对映选择性氢化
首先将(R)-仲亚丁基(1-苯基乙基)胺(亚胺)、溶剂和如表3所述的钝化催化剂的混合物在每种情况下加入300ml高压釜中。然后用氮气将该混合物惰性化并加热到100℃。然后在该温度下注入氢气至所需压力，正如同样在每种情况下如表3所示那样，并且当内部压力下降时恢复到所需压力。在每种情况下如表3所示操作时间之后(从注入氢气开始测量)，取样并通过气相色谱法分析。结果示于下表3中。
表3
  实施例 亚胺[g]   催化剂[金属负载量，重量％]   载体   催化剂：亚胺[重量％] 溶剂   溶剂中亚胺的重量％ p[巴]   操作时间[h]  转化率[基于亚胺]   RR/RS比
  3.1  41   Cu/NiCo(3.3/3.3/3.3)   TiO2   2.4   甲醇   6  70   6  95   92/8
  3.2  110   Cu/Ni/Co(11/21/21)   ZrO2   3   乙苯   60   70   12  ＞99   91/9
  3.3  110   Cu/Ni/Co(11/21/21)   ZrO2   3   甲醇   60  70   12  ＞99   91/9
  3.4  110   Cu/Ni/Mo(13/40/1)   ZrO2   3   乙苯   60  70   12  ＞99   91/9
  3.5  110   Cu/Ni/Mo(13/40/1)   ZrO2   3   甲醇   60  70   12  ＞99   91/9
  3.6  11   Cu/Ni/Mo(13/40/1)   ZrO2   1   甲醇   8.5  100   24  ＞99   91/9
例如在相同条件下使用Pt/C催化剂进行反应。结果列于表4中。该实施例表明本发明试验呈现更高非对映选择性。
表4-对比例
  实施例 亚胺[g]   催化剂[金属负载量，重量％] 载体   催化剂：亚胺[重量％] 溶剂   溶剂中亚胺的重量％ p[巴]   操作时间[h]   转化率[基于亚胺]   RR/RS比
  4.1   11   Pt(10)   C   1   甲醇   8.5  100   24   ＞99   80/20
III.通用方法C-(R)-1，2-二甲基亚丙基(苯基乙基)胺((R)-(1-苯基乙基)胺与3-甲基-2-丁酮的席夫碱)的非对映选择性氢化
将540mg催化剂加入15ml高压釜中并用氮气惰性化。然后将该催化剂用氢气在50巴的压力和表5所示温度下预活化2小时。这之后用氮气吹洗，在相同时间内冷却至室温，然后在氮气下加入6.0ml(R)-1，2-二甲基亚丙基(1-苯基乙基)胺和1.0ml乙苯的混合物。然后注入氢气直到压力为约20巴并将反应混合物加热到100℃。在达到该温度后，用氢气将压力升至70巴并在1000rpm下启动搅拌器。在这些反应条件下3小时后，取样并通过气相色谱法分析。结果示于下表5中。
表5
  实施例   催化剂[金属负载量，％]   载体   活化[℃] 转化率[基于亚胺］ RR/RS比
  5.1   Cu/Ni(5/5)   TiO2   200   72   94/6
  5.2   Cu/Ni/Mo(13/40/1)   ZrO2   200   ＞99   98/2
  5.3   Cu/Co(5/5)   TiO2   200   80   98/2
5.4   Cu/Co/Mn/Mo/P(20/50/7/3/3) 未负载 200 13 98/2
5.5   Cu/Co/Mn/Mo/P(20/50/7/3/3) 未负载 300 20 98/2
  5.6   Cu/Ni/Co(3.3/3.3/3.3)   TiO2   300   88   98/2
  5.7   Cu/Ni/Co(11/21/21)   ZrO2   200   95   98/2
  5.8   Cu/Zn(32/32)   Al2O3   200   49   98/2
为了对比，在相同条件下使用未负载的铁催化剂进行反应。结果列于表6中。所有实施例表明本发明试验具有更高非对映选择性。
表6-对比例
实施例 催化剂[金属负载量，％] 载体   活化[℃]   转化率[基于亚胺] RR/RS比
  6.1   Fe(10)   TiO2   200   5   62/38
  6.2   Fe(10)   TiO2   300   5   66/34
  6.3   Cu(10)   TiO2   200   6   91/9
  6.4   Ni(10)   TiO2   200   78   91/9
IV.通用方法D-(R)-1，2-二甲基亚丙基(苯基乙基)胺((R)-(1-苯基乙基)胺与3-甲基-2-丁酮的席夫碱)的非对映选择性氢化
首先将(R)-1，2-二甲基亚丙基(1-苯基乙基)胺(亚胺)、溶剂和如表7所述的钝化催化剂的混合物在每种情况下加入高压釜中。然后用氮气将该混合物惰性化并加热到所需温度。然后在该温度下注入氢气至所需压力，正如同样在每种情况下如表7所示那样，并且当内部压力下降时恢复到所需压力。在每种情况下如表7所示操作时间之后(从注入氢气开始测量)，取样并通过气相色谱法分析。结果示于下表7中。
Figure BPA00001161620100301
V.通用方法E-(R)-1，2-二甲基亚丙基-(1-苯基乙基)胺((R)-(1-苯基乙基)胺与3-甲基-2-丁酮的席夫碱)的非对映选择性氢化
首先向连续操作的250ml环管反应器(长度＝48.5cm，直径＝2.5cm，填充高度＝46.5cm)中加入在ZrO2上的钝化Cu/Ni/Co催化剂(金属负载量基于催化剂的总重量为11/21/21重量％)并在表8所述反应条件下用氢气以连续模式氢化(R)-1，2-二甲基亚丙基(1-苯基乙基)胺在表8所述溶剂中的30重量％溶液。从输出物中取样并通过气相色谱法分析。由此得到的结果示于表8中。
表8
  实施例   溶剂   负荷[g/h＊g催化剂]   T[℃]   p[巴]   转化率[基于亚胺]   RR/RS比
  8.1   乙苯   0.05   100   100   ＞99   98/2
  8.2   乙苯   0.07   100   100   ＞99   98/2
  8.3   乙苯   0.05   80   100   ＞99   98/2
  8.4   乙苯   0.05   60   100   ＞99   98/2
  8.5   乙苯   0.05   40   100   ＞99   98/2
  8.6   乙苯   0.05   40   70   ＞99   98/2
  8.7   乙苯   0.05   50   70   ＞99   98/2
  8.8   乙苯   0.05   50   50   ＞99   98/2
  8.9   乙苯   0.09   50   50   97   98/2
  8.10   乙苯   0.09   70   50   98   98/2
  8.11   乙苯   0.09   70   70   ＞99   98/2
  8.12   乙苯   0.09   100   100   ＞99   98/2
  8.13   乙苯   0.14   100   100   ＞99   98/2
  8.14   乙苯   0.18   100   100   ＞99   98/2
  8.15   乙苯   0.18   80   100   ＞99   98/2
  8.16   甲醇   0.04   100   100   ＞99   98/2
  8.17   甲醇   0.06   100   100   ＞99   98/2
  8.18   甲醇   0.09   100   100   ＞99   98/2
  8.19   甲醇   0.04   100   70   ＞99   98/2
  8.20   甲醇   0.04   100   50   ＞99   98/2
  8.21   甲醇   0.04   80   50   ＞99   98/2
  8.22   甲醇   0.04   60   50   ＞99   98/2
  8.23   甲醇   0.04   40   50   ＞99   98/2
VI.通用方法F-(S)-1，2-二甲基亚丙基-(1-苯基乙基)胺((S)-(1-苯基乙基)胺与3-甲基-2-丁酮的席夫碱)的非对映选择性氢化
首先向连续操作的250ml环管反应器(长度＝48.5cm，直径＝2.5cm，填充高度＝46.5cm)中加入在ZrO2上的钝化Cu/Ni/Co催化剂(金属负载量基于催化剂的总重量为13/40/1重量％)并在表9所述反应条件下用氢气以连续模式氢化(S)-1，2-二甲基亚丙基(1-苯基乙基)胺在甲醇中的30重量％溶液。从输出物中取样并通过气相色谱法分析。由此得到的结果示于表9中。
表9
  实施例   负荷[g/h＊g催化剂]   T[℃]   p[巴]   转化率[基于亚胺]   SS/SR比
  9.1   0.06   100   120   99   95/5
  9.2   0.10   100   120   99   95/5
  9.3   0.19   100   120   98   95/5
  9.4   0.16   100   100   ＞99   96/4
  9.5   0.16   90   100   ＞99   96/4
  9.6   0.16   80   100   ＞99   96/4
  9.7   0.19   100   120   98   95/5
  9.8   0.25   100   120   97   95/5
VII.通用方法G-(R)-(1-环亚丙基)(1-苯基乙基)胺((R)-(1-苯基乙基)胺与1-环丙基-1-乙酮的席夫碱)的非对映选择性氢化
将315mg催化剂引入15ml高压釜中并用氮气惰性化。然后将该催化剂用氢气在50巴的压力和表10所示温度下预活化2小时。这之后用氮气吹洗，在相同时间内冷却至室温，然后在氮气下加入3.5ml(R)-(1-环亚丙基)(1-苯基乙基)胺和3.5ml乙苯的混合物。然后注入氢气直到压力为约20巴并将反应混合物加热到100℃。在达到该温度后，用氢气将压力升至70巴并在1000rpm下启动搅拌器。在这些反应条件下3小时后，取样并通过气相色谱法分析。结果示于下表10中。
表10
实施例   催化剂[金属负载量，重量％]   载体 活化[℃] 转化率[基于亚胺]   RR/RS比
10.1   Cu/Ni/Mo(13/40/1)   ZrO2 200 94   67/33
10.2   Cu/Co/Mn/Mo/P(20/50/7/3/3)   未负载 300 32   67/33
10.3   Cu/Ni/Co(3.3/3.3/3.3)   TiO2 300 62   67/33
10.4   Cu/Ni/Co(11/21/21)   ZrO2 200 99   67/33
10.5   Cu/Zn(32/32)   Al2O3 200 89   64/36
为了对比，在相同条件下使用在二氧化钛上的镍/钴催化剂进行反应。结果列于表11中。
表11-对比例
实施例   催化剂[金属负载量，重量％] 载体   活化[℃]   转化率[基于亚胺] RR/RS比
  11.1   Ni/Co(5/5)   TiO2   300   30   67/33
表10和11的结果对比清楚地表明在特定的不含铜催化剂中加入铜可以在类似非对映选择性下实现更高转化率。
VIII.通用方法H-(R)-(1-苯基亚乙基)(1-苯基乙基)胺((R)-(1-苯基乙基)胺与1-苯基-1-乙酮的席夫碱)的非对映选择性氢化
将315mg催化剂引入15ml高压釜中并用氮气惰性化。然后将该催化剂用氢气在50巴的压力和表12中所示温度下预活化2小时。这之后用氮气吹洗，在相同时间内冷却至室温，然后在氮气下加入3.5ml(R)-(1-苯基亚乙基)(1-苯基乙基)胺和3.5ml乙苯的混合物。然后注入氢气直到压力为约20巴并将反应混合物加热到100℃。在达到该温度后，用氢气将压力升至70巴并在1000rpm下启动搅拌器。在这些反应条件下3小时后，取样并通过气相色谱法分析。结果示于下表12中。
表12
  实施例   催化剂[金属负载量，重量％]   载体   活化[℃] 转化率[基于亚胺]   RR/RS比
  12.1   Cu/Ni/Mo(13/40/1)   ZrO2   200 ＞99   94/6
  12.2   Cu/Co/Mn/Mo/P(20/50/7/3/3)   未负载   300 53   98/2
  12.3   Cu/Ni/Co(3.3/3.3/3.3)   TiO2   300 48   98/2
  12.4   Cu/Ni/Co(11/21/21)   ZrO2   200 ＞99   98/2
  12.5   Cu/Zn(32/32)   Al2O3   200 ＞99   99/1
为了对比，在相同条件下使用在二氧化钛上的铜催化剂和在二氧化钛上的镍/钴催化剂进行反应。结果列于表13中。
表13-对比例
实施例   催化剂[金属负载量，重量％]   载体   活化[℃]   转化率[基于亚胺] RR/RS比
  13.1   Cu(10)   TiO2   200   1   75/25
  13.2   Ni/Co(5/5)   TiO2   300   47   96/4
表12和13的结果对比清楚地表明在特定的不含铜催化剂中加入铜导致非对映选择性提高。
IX.通用方法I-(R)-1-苯基亚丁基(1-苯基乙基)胺((R)-(1-苯基乙基)胺与1-苯基-1-丁酮的席夫碱）的非对映选择性氢化
首先在每种情况下将在甲醇中的35重量％(R)-1-苯基亚丁基(1-苯基乙基)胺(亚胺)和如表14所述的钝化催化剂的混合物加入300ml高压釜中。这之后用氮气惰性化并加热到100℃。然后在该温度下注入氢气直到压力为100巴并且当内部压力下降时恢复到所需压力。24小时后(从注入氢气开始测量)，取样并通过气相色谱法分析。结果示于下表14中。
表14
实施例   亚胺[g]   催化剂[金属负载量，％] 载体   催化剂：亚胺[重量％]  转化率[基于亚胺] RR/RS比
  14.1   48   Cu/Ni/Co(11/21/21)   ZrO2   5  98   98/2
  14.2   48   Cu/Ni/Mo(13/40/1)   ZrO2   5  98   98/2
X.通用方法J-合成亚胺
亚胺(席夫碱)可以通过Charles等人，Bull.Soc.Chim.Fr.1970，12，4439-4446的改性方法合成。
首先向该酮中加入1.25当量(1-苯基乙基)胺的纯对映体和0.01当量在甲苯中的对甲苯磺酸。反应形成的水借助共沸蒸馏连续除去。当借助GC不再检测到进一步转化时，除去溶剂并借助分馏提纯产物。

Claims (17)

1.通过在氢气和非均相含铜催化剂存在下转化式I的手性亚胺而将式I的亚胺非对映选择性转化成式II的胺：
Figure FPA00001161620000011
其中
R1、R2各自为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6链烯氧羰基、C3-C6炔氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C3-C6链烯基氨基羰基、C3-C6炔基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6链烯基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6炔基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C1-C6烷氧基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6链烯基-N-C1-C6烷氧基氨基羰基、N-C3-C6炔基-N-C1-C6烷氧基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫羰基、二-C1-C6烷基氨基硫羰基或C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基，
其中所述烷基、环烷基和烷氧基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、羟基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
芳基、芳基-C1-C4烷基、芳基-C2-C4链烯基、芳基-C2-C4炔基、芳基-C1-C4卤代烷基、芳基-C2-C4卤代链烯基、芳基-C3-C4卤代炔基、芳基-C1-C4羟烷基、芳基羰基-C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、芳基羰氧基-C1-C4烷基、芳氧羰基-C1-C4烷基、芳氧基-C1-C4烷基、芳基氨基-C1-C4烷基、芳硫基-C1-C4烷基、芳基亚磺酰基-C1-C4烷基、芳基磺酰基-C1-C4烷基，
杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基-C2-C4链烯基、杂环基-C2-C4炔基、杂环基-C1-C4卤代烷基、杂环基-C2-C4卤代链烯基、杂环基-C3-C4卤代炔基、杂环基-C1-C4羟烷基、杂环基羰基-C1-C4烷基、杂环基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、杂环基羰氧基-C1-C4烷基、杂环基氧羰基-C1-C4烷基、杂环氧基-C1-C4烷基、杂环基氨基-C1-C4烷基、杂环硫基-C1-C4烷基、杂环基亚磺酰基-C1-C4烷基、杂环基磺酰基-C1-C4烷基，
其中上述基团可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧羰基-C1-C6烷基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、羟基羰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6卤代烷基磺酰氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
其中基团R1和R2相互不同；
R3为C1-C6烷基；
R4为可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团的芳基：
氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；
＊表示S或R构型，和
＊＊表示S和/或R构型。
2.根据权利要求1的方法，其中所述非均相含铜催化剂基于催化剂的总重量包含如下组分：
0.1-95重量％铜，
0.1-85重量％至少一种选自镍、钴和锌的金属；
0-15重量％至少一种选自如下的促进剂：铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲；
其中重量百分数的总和不超过100％。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述含铜催化剂包含载体材料。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述非均相含铜催化剂包含碳或选自氧化铝、二氧化硅、铝硅酸盐、二氧化钛、二氧化锆、氧化镁的多孔金属氧化物或其混合物作为载体材料。
5.根据权利要求1或2的方法，其中所述含铜催化剂为未负载催化剂。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述反应在溶剂存在下或在本体中进行。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述反应在标准压力至200巴下进行。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述反应在室温至反应混合物的回流温度下进行。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中
R3为C1-C4烷基，和
R4为可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团的芳基：
氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和芳基-C1-C6烷基。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中
R1、R2各自为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6卤代炔基或C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基，其中所述烷基、环烷基和烷氧基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基；
芳基、芳基-C 1-C4烷基、芳基-C2-C4链烯基、芳基-C2-C4炔基、芳基-C1-C4卤代烷基、芳基-C2-C4卤代链烯基、芳基-C3-C4卤代炔基、芳基-C1-C4羟烷基、芳基羰基-C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、芳氧基-C1-C4烷基、芳基氨基-C1-C4烷基、芳硫基-C1-C4烷基、芳基亚磺酰基-C1-C4烷基、芳基磺酰基-C1-C4烷基，
杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基-C2-C4链烯基、杂环基-C2-C4炔基、杂环基-C1-C4卤代烷基、杂环基-C2-C4卤代链烯基、杂环基-C3-C4卤代炔基、杂环基-C1-C4羟烷基、杂环基羰基-C1-C4烷基、杂环基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、杂环氧基-C1-C4烷基、杂环基氨基-C1-C4烷基、杂环硫基-C1-C4烷基、杂环基亚磺酰基-C1-C4烷基、杂环基磺酰基-C1-C4烷基，
其中上述基团可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自如下的基团：氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6卤代烷基磺酰基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基。
11.一种制备式II的胺的方法，其中式I的亚胺通过使式III的酮与式IV的胺反应而制备：
Figure FPA00001161620000041
其中基团R1-R4以及＊各自如权利要求1、9或10中所定义。
12.根据权利要求11的方法，其中式I的亚胺在酸或选自氧化铝、二氧化钛、二氧化锆、氧化硅和粘土矿物及其混合物的非均相催化剂存在下制备。
13.一种制备式VIII的手性胺的方法：
其中基团R1和R2以及＊＊各自如权利要求1、9或10中所定义，其中氢解通过权利要求1-12中任一项的方法得到的式II的胺。
14.根据权利要求13的方法，其中氢解借助氢气在选自铂族金属元素的非均相催化剂存在下进行。
15.根据权利要求13的方法，其中氢解借助金属氢化物或金属氢化物的混合物进行。
16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中该工序或下面的工序连续、半连续或分批进行。
17.根据权利要求1-16中任一项的非均相含铜催化剂在用氢气非对映选择性转化手性亚胺中的用途，其中所述手性亚胺的母体胺是手性的且所述手性亚胺的母体酮是前手性的。
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