CN109134386A - 一种改性的钯金属催化剂催化制备治疗哮喘用药物中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学化工技术领域，具体涉及一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂催化制备医药中间体的方法。本发明以PdCl₂.2H₂O和偏钨酸铵为前驱体，以氮化硅为催化剂载体，采用沉积‑沉淀法制备出了一种新型偏钨酸铵改性的钯金属催化剂；所述催化剂可用于催化1,3‑二甲基‑5‑亚硝基‑6‑氨基脲密啶制备5,6‑二氨基‑1,3‑二甲基脲嘧啶或对氯苯乙酮制备苯乙酮；5,6‑二氨基‑1,3‑二甲基脲嘧啶是一种治疗哮喘药物氨茶碱的重要中间体；本发明催化方法可高选择性对芳卤脱氯、亚硝基还原，还原过程中保留羰基、双键官能团不被还原。

Description

一种改性的钯金属催化剂催化制备治疗哮喘用药物中间体的 方法

原案申请号2017113710939，名称一种治疗Ⅱ型糖尿病药物中间体的制备方法，申请日2017.12.19。

技术领域

本发明属于化学化工技术领域，具体涉及一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂催化制备医药中间体的方法，更为具体的涉及5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶和苯乙酮的制备方法。

背景技术

利格列汀化学名为8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，结构式如(1)式：

利格列汀是德国勃林格殷格翰公司研发的用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，2011年5月被美国FDA批准上市。可作用于II型糖尿病过程中的胰岛素抵抗和胰岛α、β细胞功能障碍，它通过抑制DPP-Ⅳ活性，减缓胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解，从而发挥降糖作用。本品是首个以非肾脏清除途径-主要以胆汁排泄的DPP-Ⅳ抑制剂，具有高活性、选择性、长效性和口服有效的特点，市场前景良好。

利格列汀合成过程中存在一个关键中间体5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶，该中间体由6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶经过还原反应制得，反应方程式如Scheme1所示：

最初文献报道类似衍生物的制备方法大多为亚硝基化合物在连二亚硫酸钠/氨水溶液中反应还原制备对应的氨基化合物，例如文献1(Eur.J.Med.Chem.(1990)25,653-658：Structure-activityrelationshipsinaseriesofxanthinederivatives:withantibron choconstrictoryandbronchodilatoryactivities)报道的1,3-二异丁基-4,5-二氨基尿嘧啶的制备方法，该文献采用分批加入连二亚硫酸钠的方式来控制反应温度；至今碱性溶液中分批加入连二亚硫酸钠仍为该类化合物的主流合成方法，例如文献2(中国医药工业杂志，2016，47(1)：4-7，利格列汀的合成)，该文献较早期文献报道方法无较大改进，仍采用连二亚硫酸钠作为还原剂且分批加入。

连二亚硫酸钠称为保险粉，是一种白色砂状结晶或淡黄色粉末化学用品，熔点300℃(分解)，引燃温度250℃，不溶于乙醇，溶于氢氧化钠溶液，遇水发生强烈反应并燃烧。在还原反应中一般为了防止反应失控产生局部过热导致放出有害的硫氧化物，将连二亚硫酸钠分批加入，对操作要求较高；且亚硝基化合物还原过程中大多以氨水为溶剂，造成废水中氨氮含量高。

所以开发一种清洁的催化工艺来制备利格列汀关键中间体5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是克服现有连二亚硫酸钠体系的缺点，提供一种新型、清洁的催化6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶还原制备5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶的方法，本发明以PdCl₂.2H₂O和偏钨酸铵为前驱体，以氮化硅为催化剂载体，采用沉积-沉淀法制备出了一种新型偏钨酸铵改性的钯金属催化剂；所述催化剂可用于催化6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶还原制备5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶，选择性和转化率高、绿色无污染；同时物料可一次性加入，避免了传统连二亚硫酸钠还原体系分批加入对操作要求高的缺点。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的制备方法，包括以下步骤：

1)室温下将纳米氮化硅加入到水溶液中超声分散，然后加入PdCl₂.2H₂O和偏钨酸铵搅拌得第一混合液；

2)第一混合液升温至50℃，逐滴加入氨水溶液，调节pH至9.5-10.5，保温搅拌3-5h得第二混合液；

3)抽滤，滤饼于氮气氛围下80-100℃烘干，然后在110-400℃下煅烧2h得催化剂前体；

4)将催化剂前体在氢气氛围中于200-500℃还原得偏钨酸铵改性的钯金属催化剂。

本发明可以通过调节PdCl₂.2H₂O和偏钨酸铵的加入量从而调节Pd和W两种元素在载体氮化硅中的负载量，通过调节PdCl₂.2H₂O与偏钨酸铵加入量来调节催化剂中的元素比，从而调节催化剂的催化性能；优选的，步骤1)中PdCl₂.2H₂O和偏钨酸铵重量之和为纳米氮化硅重量的2-10wt％，PdCl₂.2H₂O与偏钨酸铵的摩尔用量比为1:0.2-0.8；更有选为步骤1)中PdCl₂.2H₂O和偏钨酸铵重量之和为纳米氮化硅重量的6wt％，PdCl₂.2H₂O与偏钨酸铵的摩尔用量比为1:0.4；

优选的，步骤4)将催化剂前体在氢气氛围中于350-380℃还原2h得偏钨酸铵改性的钯金属催化剂。试验发现不同的温度下还原，得到的催化剂形貌差别较大，具体表现为催化剂的比表面积、孔容和孔径等不同，从而影响催化剂催化性能。

根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的用途，在氢气和溶剂存在下偏钨酸铵改性的钯金属催化剂用于催化6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶还原制备5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶。

优选的，所述偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的用途，在氢气和溶剂存在下催化6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶还原制备5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶；具体步骤为：

1)将偏钨酸铵改性的钯金属催化剂、底物6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶加入到溶剂在加氢反应釜中搅拌均匀；

2)氮气置换加氢反应釜中空气三次，然后调节加氢反应釜温度至15-65℃，通入氢气反应，HPLC检测6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶剩余0.5％以下停止反应；

3)过滤，滤除催化剂，收集滤液升温至50-60℃得后处理溶液；

4)向后处理溶液中滴加反溶剂，当出现浑浊时停止滴加，保温养晶2h，然后继续滴加反溶剂至不再有晶体析出时降温至10-30℃，过滤、烘干得5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶。

优选的，步骤1)中偏钨酸铵改性的钯金属催化剂投料量为6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶重量的0.2％wt-15％wt，更有选为3％wt-5％wt；

优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种；所述反溶剂为正己烷、正庚烷或水；更有选为所述溶剂为异丙醇，所述反溶剂为水；

优选的，所述通入氢气反应的压力为0.1-2.0MPa，优选为0.2-0.5MPa；

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明通过沉积-沉淀法制备出了一种新型偏钨酸铵改性的钯金属催化剂来替代传统连二亚硫酸钠体系，可一次加料，操作方便；

2)本发明制备的催化剂催化性能高，与传统的Pd/C催化剂相比，其对产物的选择性更高，避免了副反应的产生；

3)本发明采用纳米氮化硅作为载体，以偏钨酸铵为改性剂，与传统的Al₂O₃、TiO₂、ZrO₂和活性炭载体相比，制得催化剂的催化性能更高；

4)本发明制备的催化剂可回收利用，成本低廉，安全环保。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。

纳米氮化硅来自于北京德科岛金科技有限公司，型号为DK-Si₃N₄-001，粒径为20nm，比表面积为59.6m²/g的白色非晶态颗粒。

实施例1

制备偏钨酸铵改性的钯金属催化剂，包括以下步骤：

1)室温下将20g纳米氮化硅加入到200ml水溶液中超声分散，然后加入1.2gPdCl₂.2H₂O和偏钨酸铵两种混合物(混合物中PdCl₂.2H₂O和偏钨酸铵摩尔比为1:0.4)搅拌得第一混合液；

2)第一混合液升温至50℃，逐滴加入氨水溶液，调节pH至9.5-10.5，保温搅拌3-5h得第二混合液；

3)抽滤，滤饼于氮气氛围下80-100℃烘干，然后在200-240℃下煅烧2h得催化剂前体；

4)将催化剂前体在氢气氛围中于350-380℃还原2h得偏钨酸铵改性的钯金属催化剂。

采用ASPS2020型BET比表面积测定仪,操作温度为150℃,真空脱气3h，测定双金属催化剂的比表面积和孔容，结果见表1。

表1制备出的催化剂和载体纳米氮化硅比表面积和孔容对比

以上结果表明本发明通过沉积-沉淀法制备出的偏钨酸铵改性的钯金属催化剂相对于载体纳米氮化硅本身其比表面积和孔容基本无影响，可以最大限度发挥载体大比表面积从而给催化剂提供了高效催化的可能。

实施例2

采用实施例1的制备方法，分别以纳米级Al₂O₃、TiO₂或ZrO₂为载体来替换纳米氮化硅(但各载体添加重量与纳米氮化硅重量保持一致)来制备不同载体的偏钨酸铵改性的钯金属催化剂，分别即为Cat/Al₂O₃、Cat/TiO₂或Cat/ZrO₂；

以6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶为底物，采用上述不同载体制备的催化剂进行催化性能评估，具体操作步骤为：分别取不同催化剂0.5g、底物6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶10g置于100ml乙醇中，通入氢气于室温常压下进行加氢反应，HPLC检测2h后的反应液情况，结果如表2所示：

表2不同载体制备出催化剂的催化效果

催化剂	转化率/％	选择性/％
			实施例1制备	90.2	97.3
Cat/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>	99.1	68.1
			Cat/TiO<sub>2</sub>	69.2	45.1
Cat/ZrO<sub>2</sub>	23.1	78.3
			Pd/C(5％wt的钯负载量)	&gt;99.9	62.1
实施例1制备—NW	89.1	69.2

注：1)Pd/C为市售常规钯炭催化剂，其中钯的负载量为5％wt；

2)实施例1制备—NW是指与实施例1制备的催化剂相比，该催化剂未添加偏钨酸铵，其余与实施例1中物料、物料用量及其制备方法完全一致。

3)转化率是指：HPLC采用面积百分比计算的方法，100％-剩余的底物6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶的面积百分比；

4)选择性是指生成5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶的摩尔数/6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶的反应摩尔数X100％，因为在还原过程中羰基、环内双键、亚硝基均可能被还原。

试验结果表明纳米氮化硅制备的催化剂催化6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶还原生成5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶的反应中，其选择性和转化率均高于其它载体(Al₂O₃、TiO₂、ZrO₂)或常规Pd/C催化剂；而且试验证明偏钨酸铵的改性大大增强了催化剂的选择性。

实施例3

催化剂制备过程中不同的温度下还原，得到的催化剂形貌差别较大，具体表现为催化剂的比表面积、孔容和孔径等不同，从而影响催化剂催化性能；本发明在前期系统研究了催化剂制备过程步骤4)中的还原温度对催化反应的影响(反应条件为：分别取不同还原温度获得的催化剂0.5g、底物6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶10g置于100ml乙醇中，通入氢气于室温常压下进行加氢反应，HPLC检测2h后的反应液情况)，结果如下表3所示：

表3不同还原温度制备出催化剂的催化性能

还原温度/℃	转化率/％	选择性/％
			室温	45.7	95.2
80-100	69.8	96.4
			100-200	73.7	96.6
200-300	85.2	97.1
			310-350	89.3	97.3
350-400	92.1	97.1
			410-450	89.1	95.2
460-500	93.1	88.1
			510-550	97.2	76.3

注：室温是指20-30℃；表中100-200℃在每隔10℃进行试验，测量该温度下获得催化剂催化反应的转化率和选择性，表中统计的转化率和选择性是该温度段下的平均值。

以上结果表明，在350℃左右还原获得的催化剂其催化性能优异。

实施例4

为进一步提高反应的转化率，对催化6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶还原生成5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶的反应体系进行了优化，另外为了获得高分离收率对反应后处理也进行了优化，优化后步骤为：

1)将0.4g偏钨酸铵改性的钯金属催化剂(实施例1制备)、底物6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶10.0g加入到80ml异丙醇中在加氢反应釜中搅拌均匀；

2)氮气置换加氢反应釜中空气三次，然后调节加氢反应釜温度至55℃，通入氢气反应(氢气压力为0.3MPa)，反应2h后取反应液进行HPLC检测(HPLC检测结果为转化率99.6％，选择性98.3％)，停止搅拌，卸除氢气压力，降温至室温；

3)过滤，滤除催化剂，收集滤液升温至50-60℃得后处理溶液；

4)向后处理溶液中滴加纯化水，当出现浑浊时停止滴加，保温养晶2h，然后继续滴加水至不再有晶体析出时(共计滴入45ml水，出现浑浊时滴加了10ml，后续滴加了35ml)降温至10℃，过滤、烘干得浅黄色5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶(重量收率为92.3％，HPLC检测纯度为99.4％)。

实施例5

对实施例4反应后的催化剂回收后进行催化剂套用，再次按照实施例4中的制备工序进行反应，结果表明催化反应基本无影响(反应2h后HPLC检测其反应液转化率为99.5％，选择性为98.1％；但未进行后处理工序，仅进行了反应测试)。

实施例6

为了拓展本发明催化剂的催化性能，申请人进一步研究了该催化剂对不同底物的催化效果，具体操作步骤为：取实施例1制备的偏钨酸铵改性的钯金属催化剂50mg、1.0g底物置于10ml乙醇中，通入氢气于室温常压下进行加氢反应，HPLC检测2h后的反应液情况，结果如表4所示：

表4偏钨酸铵改性的钯金属催化剂对不同底物的催化性能

以上结果表明本发明制备的偏钨酸铵改性的钯金属催化剂具有较好的催化效果，不仅可用于催化还原制备其它亚硝基化合物，也可用于选择性催化芳基脱卤素，但对一些富电子基团的芳香族化合物转化率低。

尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (2)

1.一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的用途，其特征在于：在溶剂乙醇和氢气的氛围下，偏钨酸铵改性的钯金属催化剂用于催化1,3-二甲基-5-亚硝基-6-氨基脲密啶制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶；

所述偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的制备方法包括如下步骤：

1）室温下将纳米氮化硅加入到水溶液中超声分散，然后加入PdCl₂.2H₂O和偏钨酸铵搅拌得第一混合液；PdCl₂.2H₂O和偏钨酸铵重量之和为纳米氮化硅重量的6wt%，PdCl₂.2H₂O与偏钨酸铵的摩尔用量比为1:0.4；

2）第一混合液升温至50℃，逐滴加入氨水溶液，调节pH至9.5-10.5，保温搅拌3-5h得第二混合液；

3）抽滤，滤饼于氮气氛围下80-100℃烘干，然后在110-400℃下煅烧2h得催化剂前体；

4）将催化剂前体在氢气氛围中于200-500℃还原得偏钨酸铵改性的钯金属催化剂。

2.一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的用途，其特征在于：在溶剂乙醇和氢气的氛围下，偏钨酸铵改性的钯金属催化剂用于催化对氯苯乙酮制备苯乙酮；

所述偏钨酸铵改性的钯金属催化剂的制备方法包括如下步骤：

1）室温下将纳米氮化硅加入到水溶液中超声分散，然后加入PdCl₂.2H₂O和偏钨酸铵搅拌得第一混合液；PdCl₂.2H₂O和偏钨酸铵重量之和为纳米氮化硅重量的6wt%，PdCl₂.2H₂O与偏钨酸铵的摩尔用量比为1:0.4；

2）第一混合液升温至50℃，逐滴加入氨水溶液，调节pH至9.5-10.5，保温搅拌3-5h得第二混合液；

3）抽滤，滤饼于氮气氛围下80-100℃烘干，然后在110-400℃下煅烧2h得催化剂前体；

4）将催化剂前体在氢气氛围中于200-500℃还原得偏钨酸铵改性的钯金属催化剂。