CN101896073A - 用于治疗胃肠道紊乱和促进肠道发育及成熟的脂质组合物 - Google Patents

用于治疗胃肠道紊乱和促进肠道发育及成熟的脂质组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种脂质组合物用于制备营养、药物或保健品组合物或功能性食品、用于预防和治疗胃肠道疾病和紊乱、以及用于促进肠道发育、成熟、适应和分化的应用。

Description

用于治疗胃肠道紊乱和促进肠道发育及成熟的脂质组合物
技术领域
本发明涉及胃肠道疾病和紊乱以及肠道发育和成熟的领域。
背景技术
新生儿的充足的营养对于适度成长以及避免与营养缺乏有关的并发症而言是必不可少的。新生儿的营养需求随着代谢状况、早产的程度以及影响胃肠道、肺部和心脏系统的疾病而改变。
婴儿可能患有数种可在轻度的不适到严重威胁生命的疾病之间变动的消化系统的紊乱。
早产发生率的提高，外加高度发展的技术所产生的改善的生存率，导致更加需要开发创新性的且成本有效的针对新生儿阶段及以后的生活中的早产儿的治疗方法。早产儿没有获得通常在怀孕晚期生长的肠道成熟度，并且往往伴随着不成熟的胃肠道以及胃肠道疾病和紊乱而出生。
US2003/0072865描述了包含脂质成分的婴儿配方奶粉，其中棕榈酸残基所占比例超过甘油三酸酯中存在的全部脂肪酸残基的10％，从而减少了便秘、腹部不适和肠胃问题。
导致肠上皮细胞成熟的出生后阶段出现在动物的生命早期：形态发生和细胞分化产生了上皮以用于消化吸收初乳和乳汁成分；粘膜的增厚因绒毛和隐窝的生长所致而发生。
新生儿的上皮结构和胃肠道功能在断奶前突然改变以适应从进食乳汁到进食固体食物的变化。尽管新生儿的肠道成熟一直是深入研究的主题，不过在成熟阶段引发主要的生化变化和形态变化的因素仍然所知甚少。新生儿的肠道中具有极不成熟的细胞衬里。肠上皮细胞之间的连接不够紧密，刷状缘和粘液层未能充分发育。由于粘膜屏障不够致密，新生儿具有较大的感染传染病和发生过敏的风险。因此，需要可保护其免受环境的侵扰的肠屏障的肠道成熟和分化。
在生命过程中，肠上皮细胞必须发挥不同的作用，包括典型的消化吸收功能、维持抵御有害的抗原和细菌的屏障、以及分泌水和电解质以保持适当的腔内内容物的粘度和冲洗有害成分。
肠道的发育、成熟、适应和分化在对象的整个生命历程中都是极为重要的。
发明内容
本发明提供一种脂质组合物用于制备营养、药物或保健品组合物或功能性食品、用于预防和治疗胃肠道疾病和紊乱、以及用于促进肠道发育、成熟、适应和分化的应用，所述脂质组合物包含至少一种下式Ⅰ的甘油三酸酯：
Figure GPA00001153550500021
其中R1、R2和R3可以为相同或不同，各自独立地选自H或酰基，其中所述酰基选自由饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸残基构成的组，并且其中全部棕榈酸残基的含量为所述组合物中的全部脂肪酸残基的约15％～约55％。
本发明还设想了一种用于治疗具有胃肠道疾病或紊乱，或具有胃肠道疾病或紊乱的增加的风险的对象，并促进肠道发育、成熟、适应和分化的方法，所述方法包括对所述对象施用下述脂质组合物，所述脂质组合物包含至少一种下式Ⅰ的甘油三酸酯：
Figure GPA00001153550500022
其中，R1、R2和R3可以为相同或不同，各自独立地选自H或酰基，其中所述酰基选自由饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸残基构成的组，并且其中全部棕榈酸残基的含量为所述组合物中的全部脂肪酸残基的约15％～约55％。
附图说明
为理解本发明和了解本发明在实际情况中如何进行实施，将参照附图通过仅仅非限制性的实例的方式描述实施方式，图中：
图1图解了饮食治疗对喂养2周后的大鼠粘膜重量的影响。各值为平均值±SEM。制备饮食A(包含富含高含量的sn-2位的棕榈酸的油)，饮食B(包含具有高含量棕榈酸的标准植物油混合物)和饮食C(包含具有低含量棕榈酸的油)。
§p＜0.05饮食A或饮食B对饮食C
Figure GPA00001153550500031
p＜0.05饮食A对饮食B
图2图解了饮食治疗对喂养2周后的大鼠的微观肠外观的影响。各值为平均值±SEM。制备饮食A(包含富含高含量的sn-2位的棕榈酸的油)，饮食B(包含具有高含量棕榈酸的标准植物油混合物)和饮食C(包含具有低含量棕榈酸的油)。
§p＜0.05饮食A或饮食B对饮食C
Figure GPA00001153550500032
p＜0.05饮食A对饮食B
图3图解了饮食治疗对喂养2周后的大鼠的肠上皮细胞增殖的影响。用山羊抗BrdU抗体检测结合到增殖的空肠和回肠隐窝细胞的5-BrdU。使用光显微术测定来自每只大鼠的每切片10个良好取向的、纵向隐窝中的标记细胞的数目。各值为平均值±SEM。制备饮食A(包含富含高含量的sn-2位的棕榈酸的油)，饮食B(包含具有高含量棕榈酸的标准植物油混合物)和饮食C(包含具有低含量棕榈酸的油)。
§p＜0.05饮食A或饮食B对饮食C
p＜0.05饮食A对饮食B
图4：用跨上皮电阻(TEER)测定法评估Caco-2细胞单层在用脂肪共混物7(富含高含量的sn-2位的棕榈酸的油)和作为对比的LPO(具有低含量的棕榈酸的油)温育后的汇合和分化。
(A)用10μM的不同油或对照油温育7天和9天的细胞的TEER值测定结果。
(B)7天与9天之间的TEER值的差值表示Caco-2细胞的汇合和分化的额外增加。
具体实施方式
本发明提供了一种脂质组合物用于制备营养、药物或保健品组合物或功能性食品、用于预防和治疗胃肠道疾病和紊乱、以及用于促进肠道发育、成熟、适应和分化的应用，所述脂质组合物包含至少一种下式Ⅰ的甘油三酸酯：
Figure GPA00001153550500041
其中，R1、R2和R3可以为相同或不同，各自独立地选自H或酰基，其中所述酰基选自由饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸残基构成的组，并且其中全部棕榈酸残基的含量为所述组合物中的全部脂肪酸残基的约15％～约55％。
用于本发明的脂质组合物通常包含式Ⅰ的所述甘油三酸酯的混合物。这样的混合物包含两种以上的式Ⅰ的甘油三酸酯。
本发明还设想了一种用于治疗具有胃肠道疾病或紊乱，或具有胃肠道疾病或紊乱的增加的风险的对象，并促进肠道发育、成熟、适应和分化的方法，所述方法包括对所述对象施用下述脂质组合物，所述脂质组合物包含至少一种下式Ⅰ的甘油三酸酯：
Figure GPA00001153550500042
其中，R1、R2和R3可以为相同或不同，各自独立地选自H或酰基，其中所述酰基选自由饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸残基构成的组，并且其中全部棕榈酸残基的含量为所述组合物中的全部脂肪酸残基的约15％～约55％。
本发明还设想了一种用于预防对象的胃肠道疾病或紊乱的方法，所述方法包括对所述对象施用下述脂质组合物，所述脂质组合物包含至少一种下式Ⅰ的甘油三酸酯：
Figure GPA00001153550500051
其中，R1、R2和R3可以为相同或不同，各自独立地选自H或酰基，其中所述酰基选自由饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸残基构成的组，并且其中全部棕榈酸残基的含量为所述组合物中的全部脂肪酸残基的约15％～约55％。
本发明的组合物旨在治疗或预防对象的胃肠道疾病和紊乱，并用于促进肠道发育、成熟、适应和分化。
此处使用的术语“对象”应当理解为涵盖任何哺乳动物，包括而不限于人、宠物(如猫、狗)和家畜(如母牛、山羊、绵羊)。所述对象可处于其生命周期中的发育或成熟的任何阶段。该对象可以是且不限于新生儿、早产儿和足月儿、幼儿、少儿、青少年、成人或老年对象。
此处使用的婴儿可以是任何婴儿，例如但不限于新生儿、早产儿和足月儿、易受不成熟胃肠道影响的小早产儿、具有极低出生重(VLBW)或超低出生重(ELBW)的婴儿，特别是那些具有坏死性小肠结肠炎及其他疾病的增大的风险的婴儿。
此处使用的组合物可以是但不限于是营养组合物(例如婴儿配方奶粉)、保健品组合物(例如膳食补充剂)、功能性食品、医疗食品或药物组合物。
在一个实施方式中，用于本发明的脂质组合物由天然来源、合成来源或半合成来源制备。在另一个具体的实施方式中，所述天然来源是植物来源、动物来源或微生物来源中的任一种。在又一个实施方式中，所述脂质组合物的制造包括酶催化。
此处使用的营养组合物可以是任何营养组合物，包括但不限于人乳脂肪替代品、婴儿配方奶粉、乳制品、冰淇淋、饼干、豆制品、烘培食品、糕点和面包、沙司、汤、预制食品、冷冻食品、调味品、甜食、油脂、人造黄油、涂抹物、馅料、谷物、即食产品、婴儿食品、幼儿食品、棒状食品、小吃、糖果和巧克力制品。
此处使用的功能性食品可以是任何功能性食品，包括但不限于乳制品、冰淇淋、饼干、豆制品、烘培食品、糕点和面包、沙司、汤、预制食品、冷冻食品、调味品、甜食、油脂、人造黄油、涂抹物、馅料、谷物、即食产品、饮料和摇混饮料、婴儿食品、棒状食品、小吃、糖果和巧克力制品。
此处使用的保健品组合物可以是任何保健品，其可以为任何可视为食物或食物的一部分并提供医学或健康益处(包括预防和治疗疾病)的物质。这样的保健品组合物包括但不限于食品添加剂、食品增补剂、膳食补充剂、如蔬菜等基因改造食物、草药制品，以及如谷物、汤和饮料等加工食品，刺激物功能性食品、医疗食品和药用食品。
在本发明的一个实施方式中，药物或保健品组合物是剂量递送形式。
本发明的组合物的适宜的施用途径是口服、含服和舌下施用或经饲管施用。在特定的实施方式中，所述化合物是口服施用。
组合物施用的准确剂量和规则必然取决于要实现的治疗效果(例如，胃肠道紊乱的治疗)，并且可随着具体配方、施用途径、以及要施用组合物的各对象的年龄和状况而改变。
本发明因此还提供混合有药学上可接受的助剂以及可选的其他治疗剂的用于本发明的药物组合物。所述助剂就与该组合物的其他组分相容而言必须是“可接受的”，并且不损害其受体。
在一个实施方式中，药物组合物还包含至少一种药学活性剂。
所述组合物可以由药学领域的任何公知方法制备。该方法包括使各成分与任意助剂结合的步骤。助剂也称为配合成分，包括本领域中常规的那些，例如载体、填料、粘合剂、稀释剂、分解质、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂。
适宜口服施用的药物组合物可提供为不连续的剂量单位，例如丸剂、片剂、糖衣药丸或胶囊，或者为粉末或颗粒，或者为溶液或悬浮液。
所述组合物可提供于单位剂量或多剂量容器，例如密封小瓶和安瓿中，可在存储于使用前仅需要加入无菌液态载体(如水)的冷冻干燥(冻干)状态下。
本发明还提供根据本发明用于制备用于本发明的组合物的商品化包，如食用脂肪源或食物制品，其包括(a)肠内施用至对象时可预防或治疗消化系统紊乱，和/或促进肠道发育、成熟、适应和分化的脂肪源；(b)可选的可食用的生理学可接受的蛋白、碳水化合物、维生素、矿物质、氨基酸、核苷和活性或非活性添加剂中的至少一种；(c)可选的用于运送(a)和(b)中所限定的成分的至少一种可食用的生理学可接受的载体或稀释剂；(d)用于混合(a)、(b)和/或(c)中所限定的成分的单元和容器；和(e)使用说明书，例如但不限于存储条件、制备以供施用的脂肪源或食物制品的说明、所需的稀释、剂量、施用的频率等等。
根据本发明的商品化包还包括即用型的本发明的脂肪源和使用说明书。剂量通常按照主治医师和其他医务人员所知的良好的医疗实践根据对象的年龄、体重、性别和状况而确定。
此处使用的胃肠道疾病或紊乱应当理解为涵盖胃食管反流(GER)、胃食管反流病(GERD)、坏死性小肠结肠炎(NEC)、高胆红素血症、炎性肠疾病(例如但不限于克罗恩病和溃疡性结肠炎)、短肠综合征、肠切面或切口、肠道再吻合术、溃疡、例如用于治疗肠粘连和肠梗阻的外科干预。
此处使用的术语“肠”应当理解为包括由胃延伸至肛门的消化道的部分。在人和其他哺乳动物中，肠由两部分构成：小肠(在人类中进一步细分为十二指肠、空肠和回肠)和大肠(在人类中进一步细分为盲肠和结肠)。其他哺乳动物还可有更为复杂的肠道。
此处使用的促进肠道发育应当理解为包括促进下述过程或下述过程的一部分，即：增强、提高、生长、支持或推进专化的成熟的上皮细胞的形成。
此处使用的促进肠道成熟应当理解为包括促进下述过程或下述过程的一部分，即：增强、提高、生长、支持或推进肠上皮细胞和肠段的分化过程。
肠道(肠段)的发育和成熟均可以通过肠粘膜参数(例如但不限于肠周长、肠重量和粘膜重量)和通过组织学变化(例如但不限于绒毛高度和隐窝深度)来测定。
此处使用的促进肠道适应应当理解为包括下述的任何生理变化，即借助这些变化，小肠的吸收能力得到增强、提高、生长、支持或推进，包括但不限于衬里中存在的绒毛的扩大或延长、小肠直径的增大以及食物通过小肠时的蠕动或运动的减缓。
此处使用的促进肠道分化应当理解为包括预分化细胞变成专化细胞类型的过程。例如，在肠道分化的情况中，位于隐窝底部附近的多能性干细胞随后分化为以下四种主要细胞类型之一：吸收性肠上皮细胞、杯形细胞、帕内特细胞和肠内分泌细胞。
GER(胃食管反流)是一种胃内的液体内容物逆向喷射的紊乱。这些液体内容物没有向下喷射进入肠道，而是向上喷射进入食道。在婴儿中，造成GER的主要原因是食管下括约肌的不成熟。当反流损害到食道时，则称为GERD。
GERD(胃食管反流病)是食道中具有由异常的反流造成的慢性症状或粘膜损害的紊乱。这通常是由于食道与胃之间的屏障的暂时性或永久性变化所造成的。GERD在具有未成熟或尚未充分发育的胃肠道的婴儿中更为明显。
高胆红素血症很常见，在绝大多数情况中属于良性问题。颜色通常产生于皮肤中未结合的、非极性、脂溶性胆红素色素的积累。未结合的胆红素在血清中含量升高的毒性作用通过几个因素而增强，例如，游离的脂肪酸，其减少了胆红素在循环时的滞留。
NEC是主要影响早产儿的胃肠道疾病；其涉及引起肠(肠道)或肠的一部分的毁坏的感染和炎症。NEC是住院早产儿中最为常见的和严重的胃肠道紊乱。
研究表明NEC的风险随着婴儿出生的提前而增大，并且母乳喂养的婴儿的该风险低于奶粉喂养的婴儿。
NEC通常发生在开始进行喂乳之后。早产儿的肠道不成熟，因而对于血流的变化敏感，容易感染。
NEC的确切原因仍未知，不过存在几种理论。据认为，早产儿的肠道组织因过少的氧气或血流而弱化，当开始喂养后，食物流经肠道时产生的增加的压力使得通常存在于肠道内的细菌入侵并损害肠组织壁。
婴儿不能够连续喂养，并且如果细菌继续蔓延通过肠道壁且有时进入血流则婴儿开始生病。因为婴儿的身体系统是不成熟的，因而即便快速治疗NEC，也还可能有严重的并发症。
其他因素似乎也会增加NEC的发展风险。一些专家认为婴儿奶粉配方的组成、奶粉的递送速率或肠道内粘膜的不成熟都可能造成NEC。
炎性肠疾病(IBD)是一组大肠和小肠的炎性疾病。IBD的主要类型是克罗恩病和溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎是大肠的炎性疾病。在溃疡性结肠炎中，肠道的内衬或粘膜发炎(意味着肠壁的衬里红肿)，并发展成溃疡，即开放性疼痛伤口。炎性肠疾病(IBD)可导致例如但不限于血便、便潜血、体重减轻、血痢、身体活动减少、严重贫血、结肠长度缩短和肛周损伤等症状。克罗恩病和溃疡性结肠炎的区别在于其涉及的肠的区域，其主要影响小肠的最后一部分(称为末端回肠)和大肠的一部分。不过，克罗恩病并不限于这些区域，而可以侵害消化道的任何一部分。克罗恩病造成的发炎比溃疡性结肠炎所造成的发炎更深地延伸进入肠壁的层。克罗恩病通常倾向于涉及整个肠壁，而溃疡性结肠炎只影响肠的衬里。
短肠综合征(SBS)是手术移除小肠导致的吸收不良紊乱，或罕见地是由于大部分肠的完全的功能障碍导致的。大多数病例是后天的，不过一些儿童出生时即具有先天性短肠。SBS通常不会发展，除非个体缺失了超过三分之二的小肠。
此处使用的外科干预应当理解为包括用于例如诊断和/或治疗损伤、畸形或疾病的干预。这些干预可涉及胃肠道中的手术或处理，例如但不限于肠切面或切口和肠道再吻合术。所述肠切面或切口可以为用锐器，例如外科手术时用到的锐器等切割肠道时造成的切口或伤口。
肠道再吻合术是身体内两个导管之间的连接。外科吻合术涉及谨慎地连接器官的两个导管或中空部分；例如，已经移除了部分肠道并将剩下的游离端聚集缝合的情况。
肠粘连是可使肠襻彼此连接、或肠与其他腹内器官连接、或肠与腹壁连接的纤维组织带。这些带可拉拖肠段使其移位，而且可能堵塞食物的通道。粘连是肠梗阻的主要原因。粘连可在出生时即存在(先天性)，也可能在腹部手术或炎症后形成。
肠梗阻指的是小肠或大肠的部分或全部的机械性或非机械性阻塞。一岁以下的婴儿最有可能患上因胎粪性肠梗阻、肠扭转和肠套叠导致的肠梗阻。胎粪性肠梗阻，即无法顺利进行出生后的第一次粪便排泄(胎粪)，这是一种新生儿的紊乱。还可能发生在极低出生重(VLBW)的婴儿中。在胎粪性肠梗阻中，异常的胎粪必须通过灌肠剂或者利用外科手术除去。肠扭转是小肠或大肠的扭曲，这可能会切断肠的血液供给，导致组织坏死(坏疽)。在肠套叠中，肠道进行自身叠缩，就象无线电天线折叠起来一样。这种情况在三个月至九个月大的儿童身上最为常见，不过也可见于更大一些的儿童。患有肠套叠的男孩是女孩的几乎两倍。
脂肪源用于制备用于本发明的组合物(如婴儿配方奶粉)。该组合物，例如婴儿配方奶粉，还可包含其他成分，例如但不限于蛋白质源、碳水化合物源、矿物质、维生素、核苷、氨基酸和可选的载体、稀释剂、添加剂或赋形剂中的至少一种，所有这些成分都是可食用的。
此处用于制备用于本发明的组合物(如婴儿配方奶粉)的脂肪共混物可以为但不限于任何脂肪源，例如在WO05/036987中所公开的那些，其包含脂肪浓缩物(也称为脂肪基质)。用于本发明的脂肪共混物可以是任何包含可食用脂肪源的膳食成分。在特定的实施方式中，脂肪共混物是基于合成的甘油三酸酯(可通过化学方式和酶促方式制造)的那些脂肪共混物，其模拟了人乳脂肪的甘油三酸酯组成。在一个实施方式中，该脂肪基质(以及脂肪共混物)在式Ⅰ的甘油三酸酯的sn-2位包含高水平的棕榈酸(例如至少30％)，并在式Ⅰ的甘油三酸酯的sn-1和sn-3位包含高水平的不饱和脂肪酸(例如，sn-1和sn-3位的全部脂肪酸的至少50％)。非限制性实例是名为(Enzymotec Ltd.，Migdal HaEmeq，Israel)的混合物。
Figure GPA00001153550500111
由于脂肪共混物是通过混合脂肪基质与其他油而制备，因此脂肪共混物的脂肪酸组成产生自脂肪基质以及与脂肪基质混合的其他油的脂肪酸组成。
用于本发明的婴儿配方奶粉可以是人乳脂肪组合物的替代品，其包含由至少25％的脂肪基质和至多75％的至少一种植物油所构成的脂肪共混物。
用于制备用于本发明的混合物的植物油的非限制性实例是豆油、棕榈树油、卡诺拉油、椰子油、棕榈仁油、向日葵油、玉米油和菜籽油，以及其他的植物油脂及其混合物。
此处使用的术语“脂质”涉及脂肪和脂肪样化合物，这些物质基本不溶于水，包括但不限于甘油三酸酯、甾醇、脂肪酸等等。
此处使用的术语“酰基”涉及表示为-C(＝O)R的有机基团，其中R选自所述脂肪酸残基中的饱和、单不饱和和多不饱和的C4～C28脂肪族残基。
此处使用的术语“脂肪酸”涉及具有较长的非支化脂肪族尾(链)的羧酸，其或者是饱和的，或者是不饱和的，具有一个不饱和键(单不饱和脂肪酸)或两个以上不饱和键(多不饱和脂肪酸)。
可用于本发明的饱和脂肪酸的非限制性实例包括：丁酸(Butanoicacid(丁酸)，C4:0)、己酸(Hexanoic acid(己酸)，C6:0)、辛酸(Octanoic acid(辛酸)，C8:0)、癸酸(Decanoic acid(癸酸)，C10:0)、月桂酸(Dodecanoic acid(十二烷酸)，C12:0)、肉豆蔻酸(Tetradecanoic acid(十四烷酸)，C14:0)、棕榈酸(Hexadecanoic acid(十六烷酸)，C16:0)、硬脂酸(Octadecanoic acid(十八烷酸)，C18:0)、花生酸(Eicosanoic acid(二十烷酸)，C20:0)、山嵛酸(Docosanoic acid(二十二烷酸)，C22:0)。
可用于本发明的不饱和脂肪酸的非限制性实例包括：肉豆蔻脑酸(ω-5，C14:1)、棕榈油酸(ω-7，C16:1)、油酸(ω-9，C18:1)、亚油酸(ω-6，C18:2)、α-亚麻酸(ω-3，C18:3)、花生四烯酸(ω-6，C20:4)、二十碳五烯酸(ω-3，C20:5)、芥酸(ω-9，C22:1)和二十二碳六烯酸(ω-3，C22:6)。
在本发明的一个实施方式中，R2是饱和脂肪酸残基。在另一个实施方式中，饱和脂肪酸残基选自C14-C18饱和脂肪酸残基。在又一个实施方式中，饱和脂肪酸残基是棕榈酸残基。
在一个实施方式中，全部棕榈酸残基的含量为组合物中的全部脂肪酸残基的约15％～约40％。在另一个实施方式中，全部棕榈酸残基的含量为组合物中的全部脂肪酸残基的约15％～约33％。
在本发明的另一个实施方式中，R1和R3均为H。
在一个实施方式中，在甘油三酸酯骨架的sn-2位的全部脂肪酸残基的至少13％是棕榈酸残基。在另一个实施方式中，在甘油三酸酯骨架的sn-2位的全部脂肪酸残基的至少15％是棕榈酸残基。在又一个实施方式中，在甘油三酸酯骨架的sn-2位的全部脂肪酸残基的至少18％是棕榈酸残基。在再一个实施方式中，在甘油三酸酯骨架的sn-2位的全部脂肪酸残基的至少22％是棕榈酸残基。
在一个实施方式中，组合物中的全部棕榈酸残基的至少30％键合在甘油三酸酯骨架的sn-2位。在另一个实施方式中，全部棕榈酸残基的至少33％键合在甘油三酸酯骨架的sn-2位。在又一个实施方式中，全部棕榈酸残基的至少38％键合在甘油三酸酯骨架的sn-2位。在再一个实施方式中，全部棕榈酸残基的至少40％键合在甘油三酸酯骨架的sn-2位。
在本发明的另外的实施方式中，R1和R3是不饱和脂肪酸残基。
在一个实施方式中，在甘油三酸酯骨架的sn-1位和sn-3位的全部脂肪酸残基的至少50％是不饱和的。在另一个实施方式中，在甘油三酸酯骨架的sn-1位和sn-3位的全部脂肪酸残基的至少70％是不饱和的。在一个实施方式中，所述不饱和脂肪酸残基选自由油酸、亚油酸、亚麻酸和鳕烯酸组成的组。在一个具体的实施方式中，在sn-1位和sn-3位的不饱和脂肪酸残基的至少35％是油酸残基。在另一个具体的实施方式中，在sn-1位和sn-3位的不饱和脂肪酸残基的至少40％是油酸残基。
在一个具体的实施方式中，在sn-1位和sn-3位的不饱和脂肪酸残基的至少4％是亚油酸残基。在另一个具体的实施方式中，在sn-1位和sn-3位的不饱和脂肪酸残基的至少6％是亚油酸残基。
在第一实施方式中，所述脂质组合物由以下成分组成：
全部脂肪酸的0％～10％的C8:0脂肪酸；
全部脂肪酸的0％～10％的C10:0脂肪酸；
全部脂肪酸的0％～22％的C12:0脂肪酸；
全部脂肪酸的0％～15％的C14:0脂肪酸；
全部脂肪酸的15％～55％的C16:0脂肪酸；其中至少30％在sn-2位；
全部脂肪酸的1％～7％的C18:0脂肪酸；
全部脂肪酸的20％～75％的C18:1脂肪酸；
全部脂肪酸的2％～40％的C18:2脂肪酸；
全部脂肪酸的0％～8％的C18:3脂肪酸；
其他脂肪酸存在的水平为全部脂肪酸的不到8％。
在第二实施方式中，所述脂质组合物由以下成分组成：
全部脂肪酸的5％～15％的C12:0脂肪酸；
全部脂肪酸的2％～10％的C14:0脂肪酸；
全部脂肪酸的17％～25％的C16:0脂肪酸；其中至少40％在sn-2位；
全部脂肪酸的2％～5％的C18:0脂肪酸；
全部脂肪酸的28％～45％的C18:1脂肪酸；
全部脂肪酸的5％～20％的C18:2脂肪酸；
全部脂肪酸的1％～3％的C18:3脂肪酸；
其他脂肪酸存在的水平为全部脂肪酸的不到5％。
还设想了所述第一和第二实施方式的所有可能的组合。例如：
全部脂肪酸的0％～22％的C12:0脂肪酸(来自第一实施方式)可以组合下述：
全部脂肪酸的2％～10％的C14:0脂肪酸；
全部脂肪酸的20％～25％的C16:0脂肪酸；
全部脂肪酸的2％～5％的C18:0脂肪酸；
全部脂肪酸的28％～45％的C18:1脂肪酸；
全部脂肪酸的5％～20％的C18:2脂肪酸；
全部脂肪酸的1％～3％的C18:3脂肪酸；其他脂肪酸存在的水平为全部脂肪酸的不到5％。
应当理解，此处提供的化合物可包含手性中心。该手性中心可以为(R)或(S)构型，也可以是其任何混合物。因此，此处提供的化合物可以是光学纯的，或者是立体异构的或非对映异构的混合物，如外消旋或非外消旋混合物。
实施例
在下列实施例中进一步描述本发明，这些实施例不以任何方式限制所要保护的本发明的范围。
实施例1
组合物
表1详述了几种富含高含量的sn-2位的棕榈酸的脂肪基质(下称“脂肪基质”)的含量。表2详述了几种脂肪源(下称“脂肪共混物”)的含量，所述脂肪源包含用于本发明的脂肪基质1、7、8、9、10或11。
脂肪基质可占适用于本发明所用的配方奶粉的脂肪共混物的约30％～约83％。
这些脂肪源的制备基本上如WO05/036987中所述。
Figure GPA00001153550500151
Figure GPA00001153550500161
Figure GPA00001153550500171
实施例2
婴儿配方奶粉
婴儿配方奶粉包含了模拟人乳脂肪组成的脂肪基质和另外的油脂(即脂肪共混物)，制备如下：
通过混合脂肪基质和其他油制备脂肪部分。将油与婴儿配方奶粉的其他各成分(蛋白质、碳水化合物、矿物质、维生素及其他)混合在一起。使浆料通过压力均质器以获得稳定的乳化液。随后将均质化的产物在喷雾干燥器中进行干燥，从而获得最终产物。其他的添加剂可加至该干燥粉末中以获得最终制剂。
将如上所述通过混合脂肪基质与其他的油脂而制得的脂肪部分进一步混合其他的营养物(如蛋白质、矿物质、维生素和碳水化合物)，以得到向婴儿提供也存在于人乳中的主要营养物的食品产品。使用压力均质器对营养物和脂肪进行均质化并喷雾干燥，以得到均匀的粉末。将该粉末进而再分散在水中(每60ml水约9g粉末)，从而得到即喂型配方。该即喂型配方的脂肪含量为每100ml约3.5g，这相当于人乳的脂肪含量，其为30g/L～40g/L。
表3显示脂肪共混物11的脂肪酸组成，该共混物包含本发明的脂肪基质(30％)，并混合/共混有用于产生本发明所用的婴儿配方奶粉所用的脂肪源的其他油脂。表4显示包含表3的脂肪源的婴儿配方奶粉的成分及性质的详细情况。由于脂肪共混物是通过混合脂肪基质与其他的油而制备，因此共混物的脂肪酸组成产生自脂肪基质和与脂肪基质混合的其他油的脂肪酸组成。
表3
  脂肪酸   脂肪酸的％
  C10:0   1.3
  C12:0   10.3
  C14:0   4.3
  C16:0   23.5
  sn-2位的全部脂肪酸中的sn-2位C16:0   30.3
  sn-2位棕榈酸与全部棕榈酸之比(％)   43
  C18:0   3.2
  C18:1   39.2
  C18:2   13.6
  C18:3   1.7
  C20:0   0.3
  C20:1   0.3
  C22:0   0.2
所有的数字表示％(重量/重量)，除了限定为％的比率。C16:0表示全部棕榈酸含量。sn-2位的C16:0表示全部sn-2位的脂肪酸中的sn-2位棕榈酸的％。所述比率表示全部棕榈酸中的sn-2位棕榈酸的％{(全部sn-2位的脂肪酸中的sn-2位棕榈酸的％/3)/(全部棕榈酸的％)}×100。
表4
  配方   每100g粉末   每100ml即喂型食品
  能量(kcal)   508   68
  钠(mg)   140   18.8
  蛋白(g)(乳清蛋白/酪蛋白60/40)   11.4   1.5
  脂肪(gr)   26.5   3.5
  饱和脂肪(gr)   11.3   1.49
  亚油酸(mg)   5000   670
  α-亚麻酸(mg)   530   71
  花生四烯酸(mg)   115   15.3
  二十二碳六烯酸(mg)   108   14.4
  胆固醇(mg)   2   0.3
  乳糖(gr)   56   7.5
  钙(mg)   430   57.3
  磷(mg)   250   33.5
  钾(mg)   420   56.3
  氯(mg)   300   40.2
  铁(mg)   5.25   0.7
  镁(mg)   50   6.7
  锌(mg)   3.5   0.47
  铜(mcg)   300   40.2
  锰(mcg)   45   6
  碘(mcg)   45   6
  牛磺酸(mg)   45   6
  维生素A I.U.   1500   200
  维生素D I.U.   300   40.2
  维生素E(mg)   10   1.3
  维生素K(mcg)   45   6
  维生素C(mg)   60   8
  维生素B1(mcg)   400   53
  维生素B2(mcg)   800   127
  维生素B6(mcg)   375   50
  维生素B12(mcg)   1.15   0.2
  烟酸(mg)   6   0.8
  泛酸(mg)   3   0.4
  叶酸(mcg)   67   9
  生物素(mcg)   14.3   1.9
  胆碱(mg)   37.5   5
  肌醇(mg)   22.5   3
  水分％   3
可以控制脂肪的水平和准确的组成以得到设计为模拟不同哺乳期的婴儿配方奶粉。
表5显示了脂肪共混物12的脂肪酸组成，所述共混物包含本发明的脂肪基质，其混合了用于产生本发明所用的婴儿配方奶粉所用的脂肪源的其他油脂。
表5
  脂肪酸 来自全部脂肪酸的％
  C8:0   1.6
  C10:0   1.5
  C12:0   10.6
  C14:0   3.9
  C16:0   17.2
  sn-2位的全部脂肪酸中的sn-2位C16:0   26.3
  sn-2位棕榈酸与全部棕榈酸之比(％)   51
  C18:0   2.4
  C18:1   41.1
  C18:2   18.2
  C18:3   2.2
  脂肪共混物中的脂肪基质(浓缩物)的％   43
  植物油
  随机化的椰子油   22
  随机化的向日葵油   15
  随机化的菜籽油   20
所有的数字表示％(重量/重量)，除了限定为％的比率。C16:0表示全部棕榈酸含量。sn-2位的C16:0表示全部sn-2位的脂肪酸中的sn-2位棕榈酸的％。所述比率表示全部棕榈酸中的sn-2位棕榈酸的％{(全部sn-2位的脂肪酸中的sn-2位棕榈酸的％/3)/(全部棕榈酸的％)}×100。
实施例3
脂肪共混物对胃肠道(GI)耐受性和肠道成熟的影响
本发明的脂肪基质和脂肪共混物对GI耐受性和肠道成熟的影响通过下列动物模型的临床研究进行检验：(i)早产大鼠(Ito Y et al，Intestinalmicrocirculatory dysfunction during the development of experimentalnecrotizing enterocolitis Pediatric Research 2007)，和(ii)新生大鼠模型(Dvorak B，Epidermal growth factor reduces the development of necrotizingenterocolitis in a neonatal rat model，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2002)，两种均代表早产儿模型。
研究包括三组动物，这三组动物接受的配方的区别仅在于其脂肪组成，主要是棕榈酸含量的不同。一组施用标准大鼠乳替代品(模拟大鼠乳)，第二组施用下述大鼠乳替代品，该替代品包含的棕榈酸含量为全部脂肪酸的约8％，其中约10％在甘油三酸酯的sn-2位，第三组施用下述大鼠乳替代品，该替代品包含脂肪共混物1(参见表2)，其含有的全部棕榈酸脂肪含量为脂肪酸的约20％，其中约50％在甘油三酸酯的sn-2位。用该配方喂养所有组三个月，在基线处和在研究期间大约每个月通过详尽已知的GI耐受性和一般健康对其GI耐受性进行检验。此外，研究对象的肠道成熟通过在研究结束时的组织学检测进行检验。通过调查表的统计分析和组织学检测确定，第一组和第三组的动物表现出比第二组更好的GI耐受性和肠道成熟。通过调查表的统计分析和组织学检测确定，第三组的动物显示出比第一组甚至更好的GI耐受性和肠道成熟。
实施例4：基于脂肪共混物6的饮食对断奶后大鼠的肠道生长、发育和成熟的影响
通过动物模型研究来探讨脂肪共混物(参见表2)对增强肠道生长、发育和成熟的功效。用富含高含量的sn-2位棕榈酸的饮食(脂肪共混物6)喂养的动物与使用包含类似浓度的棕榈酸或者低浓度的棕榈酸的相似饮食喂养的动物进行比较。
研究设计
由Harlan Laboratories(Rehovot，Israel)得到60只21日龄、刚刚断奶且体重为40g～50g的雄性Sprague-Dawley大鼠。
将大鼠随机分配，接受三种不同饮食中的一种(参见表6和7)；提供的饮食的区别仅在于其脂肪含量不同：
1.饮食A：具有含21％棕榈酸(其中48％在sn-2位酯化)的油的饮食(包含脂肪共混物6(参见表2))；
2.饮食B：具有含22％棕榈酸(其中13％在sn-2位酯化)的油的饮食；
3.饮食C：具有含8％棕榈酸(其中11％在sn-2位酯化)的油的饮食。
研究分两阶段进行
1.在第一阶段中，饮食治疗施用一周。将大鼠随机分配至三组中的一组，各组包括12只大鼠。
2.在第二阶段中，饮食治疗施用两周。将大鼠随机分配至三组中的一组，各组包括8只大鼠。
在给喂的第八天或第十五天之后，麻醉动物并将其杀死，移除小肠并分成三段：十二指肠、近端空肠和末端回肠。小肠各段用于大体病理学、形态学和组织学检测，这些检测可显示研究动物的肠道成熟度。
饮食
所有的饮食在营养物含量方面均相同，区别仅在于油的类型不同(表6和7)。
表6：补充油的脂肪酸组成(全部脂肪酸的％)
  脂肪酸(来自全部FA的％)   脂肪共混物6   制备物对照Ⅰ 制备物对照Ⅱ
  C8   0.6   0.6   1
  C10   0.7   0.6   0.9
  C12   8.1   8.2   13.2
  C14   2.9   3.3   4.6
  C16   21.6   22.6   8.2
  sn-2位的全部脂肪酸中的sn-2位C16:0 31.3 9.1 2.8
  sn-2位棕榈酸与全部棕榈酸之比(％) 48.3 13.4 11.4
  sn-2位的全部饱和脂肪酸中的sn-2位棕榈酸   66   37   11
  C18   2.6   3.5   2.7
  C18:1   42.7   41.9   47.3
  C18:2   18   16.4   18.8
  C18:3   1.8   1.7   1.9
  其他   0.90   4.6   1.4
所有的数字表示％(重量/重量)，除了限定为％的比率。C16:0表示全部棕榈酸含量。sn-2位的C16:0表示全部sn-2位的脂肪酸中的sn-2位棕榈酸的％。所述比率表示全部棕榈酸中的sn-2位棕榈酸的％{(全部sn-2位的脂肪酸中的sn-2位棕榈酸的％/3)/(全部棕榈酸的％)}×100。sn-2位的全部饱和脂肪酸中的sn-2位棕榈酸表示全部sn-2位的饱和脂肪酸中的sn-2位棕榈酸的％。
表7：饮食组成
  饮食A   饮食B   饮食C
  蛋白(重量％)   19.1   19.1   19.1
  碳水化合物(重量％)   61.9   61.9   61.9
  脂肪(重量％)   6.2   6.2   6.2
  卡路里(kcal/gr)   3.8   3.8   3.8
  脂肪共混物6(g/kg)   60
  制备物对照Ⅰ(g/kg)   60
  制备物对照Ⅱ(g/kg)   60
食物消耗
在喂养期间，体重和未消耗食物每周称重两次。计算食物摄入，并以克每天表示。对应于摄取的食物的量计算能量和脂肪的摄入。
肠道大体病理学和形态学分析
移除小肠并将其分为三段：十二指肠、近端空肠和末端回肠。称重各段，然后计算每cm肠长的重量。打开各段；在三个不同点测定每一段的肠周长，然后求算平均肠周长。刮除粘膜并称重。肠道和粘膜重量以mg/cm肠长/100g体重表示。
组织学变化的分析
由空肠和回肠的剩余物准备组织学切片。
用于组织学的肠道沿着系膜对向部的边缘(antimesenteric border)剪开，并用冰盐水洗涤。紧靠特赖茨韧带末端的近端空肠部分和回盲交界处附近的末端回肠部分在5％的福尔马林中固定24小时，用无水酒精洗涤，并包埋在石蜡中。以标准化方式准备5μm的横切片，然后用苏木精和曙红染色。使用Image Pro Plus 4图像分析软件(Media Cybernetics，Baltimore，Maryland，USA)测定绒毛高度和隐窝深度，并用μm表示。
肠上皮细胞的增殖
使用以试剂盒形式提供的生物素化的单克隆抗-BrdU抗体(ZymedLaboratories，Inc，San Francisco，CA)评估隐窝细胞的增殖。在杀死动物之前2小时，腹膜内注射浓度为1ml/100g体重的标准5-溴脱氧尿苷(5-BrdU)标记试剂(Cat.No.00-0103，Zymed Laboratories，Inc，San Francisco，CA)。将组织切片(5μm)脱蜡，用二甲苯和梯度酒精再水合。将切片在柠檬酸盐缓冲液中加热10分钟，用变性溶液预处理20分钟，用封闭液温育10分钟。将各段用生物素化的单克隆抗-BrdU抗体染色60分钟，然后用抗生蛋白链菌素-过氧化物酶处理10分钟。通过用DUB混合物温育各段3分钟～5分钟得到BRDU阳性显色。增殖指数确定为每10个隐窝中对于BrdU染色显阳性的隐窝细胞的比率(Shamir et al.，2005，Digestive Diseasesand Sciences，Vol.50，No.7pp.1239-1244 and Sukhotnik et al.，2008DigDis Sci.；Vol 53(5)：1231-9)。
结果
能量摄取、食物和脂肪摄取
在所有动物中，在两周的时间内食物摄取明显增加，各试验组之间无统计学显著性差异。
肠道粘膜参数
饮食治疗对于肠道粘膜参数的影响在肠道的远端和近端是不同的。测试的肠道粘膜参数是肠周长、肠重量和粘膜重量。这些参数显示肠道组织的生理发育。
在近端肠道中
在近端肠道(空肠和十二指肠)中，喂养一周后，来自饮食A组的大鼠相比于饮食C组表现出统计学上显著更高的肠重量和粘膜重量(表8)。应当强调的是，饮食C中棕榈酸的去除产生了粘膜发育不全的初步迹象，该迹象在饮食治疗2周后更为明显。喂养2周后，来自A组的大鼠与饮食B和饮食C的动物相比表现出空肠中肠重量增加的趋势。用饮食A喂养的动物的粘膜重量明显高于用饮食C喂养的动物的粘膜重量(p＝0.027)(图1，表8)。
在回肠中
在回肠中，喂养一周后饮食A与饮食B之间不存在肠重量及粘膜重量的差异。不过，接受饮食A和饮食B的大鼠相比于饮食C的动物表现出更高的粘膜重量(表8)。喂养2周后，饮食A产生了比饮食C更高的肠重量和粘膜重量。此外，饮食A的大鼠显示出比饮食B组更高的回肠粘膜重量。(p＝0.048)(表8)。
表8：饮食治疗对肠道粘膜参数的影响
Figure GPA00001153550500251
图1显示饮食治疗两周后饮食A相比于饮食B和饮食C具有对粘膜重量的整体提高效果。肠和粘膜重量以mg/cm肠长/100gr体重(BW)表示。
微观变化
一周后，给喂饮食C相比于其他组产生了明显缩短的回肠绒毛(表9)。那些效果在喂养两周后增强；饮食A相比于饮食B和饮食C产生了明显更大的微观变化(图2，表9)。用饮食A喂养的动物相比于饮食B的动物显示出空肠中(P＝0.028)和回肠中(P＝0.018)更高的绒毛，以及相比于饮食C动物的回肠中(P＝0.033)更高的绒毛。饮食A的动物相比于饮食B和饮食C还显示出空肠中显著更深的隐窝(分别为P＝0.015、0.0016)，和相比于饮食B和C的回肠中显著更深的隐窝(分别为P＝0.024、0.04)。另外，组织学和微观参数测定结果之间显示出明显的相关性。
表9饮食治疗对于微观变化的影响
Figure GPA00001153550500261
图2显示饮食治疗两周后饮食A相比于饮食B和C具有对微观肠外观的整体改善效果。
肠上皮细胞增殖
在空肠中
用饮食A喂养动物一周后产生了与用饮食B和C喂养动物相比细胞增殖的显著增加，用饮食B喂养动物与用饮食C喂养大鼠相比增加了细胞增殖。仅用饮食A喂养大鼠两周后，相比于饮食C大鼠显示出明显更大的空肠增殖指数(P＝0.036)(图3，表10)。
在回肠中
在喂养一周后，饮食A组相比于饮食C组产生了强烈的肠上皮细胞的增殖刺激(表10)。
在喂养二周后，饮食A组产生了强烈的回肠中肠上皮细胞的增殖刺激(表10)。用饮食A喂养的动物相比于饮食B和饮食C动物显示出显著更大的回肠的增殖指数(分别为P＝0.0004、0.0001)(图3，表10)。应当注意，相比于其他组，用饮食C喂养得到了最低的回肠肠上皮细胞增殖率(表10)。
表10饮食治疗对肠上皮细胞增殖的影响
Figure GPA00001153550500271
因此，采用饮食A的治疗产生了在第一周饮食治疗后检测到的增强的肠道发育和成熟，并在两周的治疗后变得更为显著。绒毛高度的明显增加被视为该组动物中吸收表面积增大的重要指标。通过形态测定证实的隐窝细胞的增多以及个体细胞的过度生长，这是经历增加的细胞增殖和/或修复的组织的特征。
饮食C中棕榈酸的去除使得空肠尤其是回肠中产生发育不全的变化。这些变化在饮食治疗一周后显现，并在饮食治疗2周后增多，其突出了去除棕榈酸的有害影响。另外，用低棕榈酸饮食喂养的大鼠显示出肠上皮细胞增殖的下降，这可视为肠细胞质量下降和粘膜发育不全的主要机制。
肠细胞更新的动态过程受到隐窝细胞增殖率、沿隐窝-绒毛轴的移动、肠上皮细胞分化和细胞经凋亡死亡等因素的影响。给喂饮食A之后细胞增殖的显著增加伴随着细胞凋亡增加的趋势，表明肠道生长时细胞的更新加速。
总之，高含量的大量在sn-2位结合的棕榈酸是断奶后大鼠的肠道生长的重要因素。饮食A相比于包含标准植物油与具有高含量棕榈酸或低含量棕榈酸的组合物混合的混合物的饮食产生了显著增强的肠道发育、生长和成熟。显著增强的肠道发育、生长和成熟在饮食治疗1周后显现，并在饮食治疗2周后加强。饮食A相比于其他饮食还产生更大的对于肠上皮细胞增殖和更新的刺激效果。
钙皂形成的减少是高度认可和已知的富含在sn-2位酯化的棕榈酸的油和具有低含量棕榈酸的油的有益效果(Koo et a1.，2006，Journal ofAmerican college of Nutrition，Vol 25，No 2 pp 117-122)。该效果在这些油中是相似的，并已知归因于减少了与食物消化有关的不适和症状。
由于饮食A(在以上实例中)相比于饮食C对于肠道发育和成熟显示出优异的且明显不同的效果，因此显然这些增强肠道发育和成熟的效果并不涉及减少钙皂形成的效果，也与其无关。
实施例5：脂肪共混物对Caco-2细胞增殖和分化的影响
在Caco-2细胞中检验脂肪共混物对于组织培养物中的增殖和分化的影响。在许多定性和定量研究中Caco-2细胞系一直用于作为体外肠上皮细胞模型。细胞在紧密连接的渗透性插入物上生长，并实现了许多小肠上皮细胞的形态和功能特征(Artursson P.，Karlsson J.，1991，Biochem.Biophys.Res.Commun.，Vol 175，880-885)。该细胞模型体系展示了本发明的脂肪补充物通过细胞增殖和旁路渗透性对于肠道成熟的积极作用。
研究设计
Caco-2细胞，源自人直肠癌，由ATCC(American Type CultureCollection，Number HTB-37)提供。
细胞在Caco-2Growth Medium中在无菌条件下增殖。在处理之前将细胞继代培养两次。细胞培养物在37±1℃、5±0.5％CO2和95±5％的湿度下在塑料瓶(NUNC)中温育。Caco-2细胞分化和成熟通过细胞汇合和旁路转运评估。
汇合和旁路转运
在接种于聚酯膜插入物上的Caco-2细胞中测定汇合和旁路转运。在接种后7天和9天通过跨上皮电阻(TEER)测定的评估来测定薄膜插入物上的细胞单层的汇合和旁路转运。TEER测定已被普遍确立为最方便、可靠和非破坏性的用于体外评估和监测上皮组织培养物的生长的方法。细胞单层的汇合是肠道成熟度的模型，通过TEER的增大确定。使用Millicell-ERS(Millipore)电极在包含2μM的测试物的生长培养基中在细胞温育的过程中测定TEER。
(i)含有低棕榈酸含量(全部脂肪酸的8％，其中约10％在sn-2位)的油补充物(LPO-参见表11)。
(ii)含有高棕榈酸含量(全部脂肪酸的20％，其中约50％在sn-2位)的脂肪共混物7(参见表2)。
表11：最终检测浓度稀释之前的补充油和脂肪共混物的脂肪酸组成(全部脂肪酸的％)
  脂肪酸(来自全部脂肪酸的％)   在sn-2位富集的高棕榈酸含量油(脂肪共混物7)   低棕榈酸含量油
  C8   0.6   1.1
  C10   0.6   1.0
  C12   8.7   14.05
  C14   3.5   4.9
  C16   21   8.3
  sn-2位的全部脂肪酸中的sn-2位C16:0   31.8   2.9
  sn-2位棕榈酸与全部棕榈酸之比(％)   50.5   11.9
  C16:1   0.00   0.1
  C18   2.6   2.6
  C18:1   44.4   47.6
  C18:2   16.4   18.1
  C18:3   1.5   1.6
  C20   0.2   0.3
  C20:1   0.3   0.4
所有的数字表示％(重量/重量)，除了限定为％的比率。C16:0表示全部棕榈酸含量。sn-2位的C16:0表示全部sn-2位的脂肪酸中的sn-2位棕榈酸的％。所述比率表示全部棕榈酸中的sn-2位棕榈酸的％{(全部sn-2位的脂肪酸中的sn-2位棕榈酸的％/3)/(全部棕榈酸的％)}×100。
结果
汇合参数
接种后七天，存在LPO油时Caco-2细胞的TEER值为233±59Ω/cm2。额外再经过两天之后，即接种9天后，Caco-2细胞的TEER值增加了119.4Ω/cm2(图4B)，达到352.5±37Ω/cm2(图4A)。在存在脂肪共混物7时，接种后七天Caco-2细胞的TEER值为330±11Ω/cm2，额外再经过两天之后，该值为389±26Ω/cm2(图4A)，即增加了59.2Ω/cm2(图4B)。对照细胞的TEER测定结果显示出在接种7天和9天后相应地为325±12Ω/cm2和432±11Ω/cm2(图4A)；总增加为107.2Ω/cm2，即，超过了存在脂肪共混物7时的情况(图4B)。随着层增长率饱和接近全单层，LPO油中的变化为最高，表明其是三种油中差异最小的。
结论：体外模型显示，脂肪共混物7的温育未干扰Caco-2细胞的增殖和分化，这与采用具有低含量棕榈酸的油的温育情况相反。该结果表明，脂肪共混物7促进了肠道发育和更快的成熟，而具有低含量棕榈酸的油干扰了肠道的发育。
实施例6：饮食中棕榈酸的含量对于动物模型中短肠综合征的恢复和治疗的影响
通过动物模型研究来调查具有不同棕榈酸含量的饮食对于预防和治疗短肠综合征以及改善肠道成熟和适应的效果。
研究设计
将采用再吻合术进行肠横切或进行部分小肠切除后的动物随机分配至仅在棕榈酸含量上不同的饮食组中的一组。喂养一段时间后，将动物杀死，研究肠道的组织学参数和肠上皮细胞的增殖与凋亡。
研究分两阶段进行
1.在第一阶段中，在诱发短肠综合征之前和之后施用饮食治疗，并监测不同饮食对于由该综合征恢复的效果。
2.在第二阶段中，在诱发短肠综合征之后施用饮食治疗，并监测不同饮食对于改善肠道适应由综合征恢复的效果。
饮食
所有的饮食在营养物含量方面均相同，区别仅在于棕榈酸的含量不同：
1.饮食Ⅰ：具有含至少15％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的至少33％在sn-2位酯化。
2.饮食Ⅱ：具有含至少15％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的约10％在sn-2位酯化
3.饮食Ⅲ：具有含大约8％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的约10％在sn-2位酯化。
操作
麻醉动物并进行手术；由正中切口打开腹部。在经历部分小肠切除的动物中，进行75％的切除，保留弓形血管，留下5cm的近端空肠和10cm的远端回肠。通过首尾相连的单层吻合术恢复肠道的连贯。在经历采用再吻合术进行肠切除的动物中，将肠道经分开并进行再吻合，而不经切除。剖腹术后，所有的动物在手术后的第一个24小时给喂饮水(Sukhotnik et al.，2004，Pediatr Surg Int Vol 20(4)：235-239)。
食物消耗
喂养期间，手术前后称重体重和未消耗食物。计算食物摄入，并以克每天表示。对应于摄取的食物的量计算能量和脂肪的摄入。
研究表明，早期用饮食Ⅰ喂养动物产生了由短肠综合征恢复的改善。此外，诱发短肠综合征之后给喂饮食Ⅰ的动物产生了总肠壁和粘膜重量的增大，和更好的短肠综合征的恢复率，如肠道切除/诱发之后的粘膜适应的改善所示。接受饮食Ⅰ的动物相比于接受其他饮食的动物来说在剩下的肠道中具有更大的粘膜增生反应以及更大的对于肠道再生长的刺激效果。
实施例7：饮食中的棕榈酸含量对于预防和治疗动物模型的坏死性小肠结肠炎(NEC)的效果
在缺氧-低温-配方奶粉喂养的早产动物模型研究中调查具有不同棕榈酸含量的饮食对于预防和治疗坏死性小肠结肠炎(NEC)的效果。
研究设计
动物随机分配至仅在棕榈酸含量上不同的饮食组中的一组。
研究分两阶段进行：
1.在第一阶段中，喂养一段时间后，动物经历由缺氧-低温法进行的NEC诱发，并监测不同饮食对于NEC的发生和严重程度以及生存率的效果。
2.在第二阶段中，诱发NEC之后施用饮食治疗，并监测不同饮食对于改善肠道恢复的效果。
NEC诱发步骤
通过下列步骤发展实验性NEC：新生的幼犬，从2小时龄起，然后每12小时，在封闭的透明塑料室中呼吸100％氮气60秒以经历缺氧，然后在4℃受冷10分钟以经历低温。
饮食
所有的饮食在营养物含量方面均相同，区别仅在于棕榈酸的含量不同。
1.饮食Ⅰ：具有含至少15％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的至少33％在sn-2位酯化。
2.饮食Ⅱ：具有含至少15％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的约10％在sn-2位酯化
3.饮食Ⅲ：具有含大约8％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的约10％在sn-2位酯化。
分析
为研究NEC的发生和严重程度，采用测试饮食的第一次喂养于24小时龄开始。幼犬随机分配至仅在棕榈酸含量上不同的饮食组中的一组。动物自出生起经口胃管饲喂。所有的幼犬均每小时观察NEC的临床迹象，如腹胀、呼吸窘迫和嗜睡。出生后96小时，或者出现疾病迹象时，幼犬经断头来实施安乐死(Travadi et al.，2006，Pediatr Res.Vol 60(2)：185-9)。安乐死之后，处理动物的肠道组织，并检验损害(NEC)的大体和组织学评分。
为研究饮食对于肠道恢复的影响，诱发NEC后用不同的饮食喂养动物。肠上皮细胞迁移(重建)和增殖是肠道损伤恢复的关键因素，对其进行研究。
为研究不同饮食对于肠上皮细胞的增殖和迁移的影响，杀死动物前18小时腹膜内施用溴脱氧尿苷，使肠道经历溴脱氧尿苷免疫组织化学(Feng J，Besner GE.，2007，J Pediatr Surg.Vol；42(1)：214-20)。
研究表明，早期用饮食Ⅰ喂养动物降低了NEC的发生和严重程度。此外，对感染了NEC疾病的临床迹象的动物给喂饮食Ⅰ能够预防整体肠道完整性的损害或粘膜的缺失。接受饮食Ⅰ的动物相比于接受其他饮食的动物显示出较少的NEC深度病理改变。
高含量sn-2位棕榈酸保护肠道免于NEC的能力部分是由于其保持肠上皮细胞迁移和增殖的能力所致。
实施例8：饮食中的棕榈酸含量对于预防和治疗动物模型的炎性肠疾病的影响
在动物模型研究中调查具有不同棕榈酸含量的饮食对于预防和治疗诸如克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)等炎性肠疾病的影响。
研究设计
在动物饮用水中给喂葡聚糖硫酸钠(DSS)而使其感染炎性肠疾病，将这些动物随机分配至仅在棕榈酸含量上不同的饮食组中的一组。
研究分两阶段进行：
1.在第一阶段中，饮食治疗一段时间后，将DSS添加至动物的饮用水中，监测不同饮食对于预防或减少炎性肠疾病的发生或严重程度的效果。
2.在第二阶段中，在动物的饮用水中施用DSS后进行饮食治疗，研究不同饮食对于改善由炎性肠疾病恢复的效果。
饮食
所有的饮食在营养物含量方面均相同，区别仅在于棕榈酸含量的不同。
1.饮食Ⅰ：具有含至少15％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的至少33％在sn-2位酯化。
2.饮食Ⅱ：具有含至少15％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的约10％在sn-2位酯化
3.饮食Ⅲ：具有含大约8％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的约10％在sn-2位酯化。
炎性肠疾病的诱发
在啮齿动物的引用水中施用DSS广泛用作UC的实验模型，这是因为这会导致急性和慢性结肠炎，并且与人类UC具有相同的临床及组织病理学特征。DSS是硫酸盐化的聚合物，其以剂量相关方式诱发片状粘膜损伤。其还诱发炎症，首先通过对上皮细胞的直接毒性作用，由此导致严重结肠炎的感染(Vicario et al，2007，J Nutr.；Vol 137(8)：1931-7)。
食物消耗
喂养期间，称重体重和未消耗食物。计算食物摄入，并以克每天表示。对应于摄取的食物的量计算能量和脂肪的摄入。
分析
对于预防性的研究，将动物随机分配至不同的饮食。喂养一段时间后，各组随机分成两个试验组，一组在饮用水中接受DSS，另一组仅接受自来水，通过测定在肠道炎症反应中涉及的一些介体(如白细胞三烯B(4)(LTB(4))、肿瘤坏死因子α(TNFα)和一氧化氮(NO)等)的生成，监测炎性肠疾病的发生和严重程度(Camuesco D，2005，J Nutr.Vol；135(4)：687-94)。
对于治疗性的研究，将炎性肠疾病的幸存个体随机分配至饮食组，并用不同饮食喂养。在治疗一段时间后，监测动物的临床表现(体重减轻、血痢、身体活动减少、严重贫血、结肠长度缩短和肛周损伤)(Kishimoto S，2000，Dig Dis Sci.Vol；45(8)：1608-16)。
杀死动物，通过组织病理学表现(病理病变记分)和粘膜茸毛的高度(VH)、隐窝深度(CD)、总粘膜重量、溴脱氧尿苷(BrdU)结合、细胞增殖指数以及作为肠道适应性生长的尺度的全厚DNA和蛋白含量的分析评估肠道适应(Evans ME，2005，JPEN J Parenter Enteral Nutr.Vol；29(5)：315-20)。
研究表明，早期用饮食Ⅰ喂养动物降低了炎性肠疾病的发生。此外，在诱发炎性肠疾病之后用饮食Ⅰ喂养动物首先减少了结肠粘膜中发生的事件(上皮粘膜屏障的损坏和较高的中性粒细胞的浸润)，其次降低了伴有腹泻和结肠粘膜病变的严重结肠炎的发作。在用饮食Ⅰ喂养动物之后显示出粘膜功能和炎症的总体正向变化。
实施例9：棕榈酸含量对动物模型的短肠综合征相关的能量摄取的影响
在动物模型研究中调查具有不同棕榈酸含量的饮食对于短肠综合征相关的能量吸收、热量摄取和脂肪吸收不良的影响。
试验设计
将通过部分小肠切除诱发短肠综合征的动物随机分配至仅在棕榈酸含量上不同的饮食组中的一组。喂养后，监测不同饮食对于脂肪吸收不良和肠道吸收的影响。通常认为胃肠道症状得到改善时，由饮食获得的能量的量得到提高。
操作
麻醉动物并进行手术；由正中切口打开腹部。在经历部分小肠切除的动物中，进行75％的切除，保留弓形血管，留下5cm的近端空肠和10cm的远端回肠。通过首尾相连的单层吻合术恢复肠道的连贯。在经历采用再吻合术进行肠切除的动物中，将肠道分开并进行再吻合，而不经切除。剖腹术后，所有的动物在手术后的第一个24小时给喂饮水(Sukhotniket al.，2004，Pediatr Surg Int Vol 20(4)：235-239)。
食物消耗
喂养期间，手术前后称重体重和未消耗食物。计算食物摄入，并以克每天表示。
分析
确定粪便中的能量损失和粪便中的能量来源。
饮食治疗后，收集粪便样品，以作为食物记录。分析粪便的总能量、总氮、脂肪含量和脂肪酸的浓度。测试总热量排泄。通过对冻干粪便样品进行弹道式量热法(Miller PS，Payne PR.1959，A ballistic bombcalorimeter.Br.J Nutr；Vol 13：501-8)，测定每克粪便样品的能量含量。(Murphy et al.，1991，Archives of Disease in Childhood；Vol 66：495-500)
饮食
所有的饮食在营养物含量方面均相同，区别仅在于棕榈酸含量的不同。
1.饮食Ⅰ：具有含至少15％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的至少33％在sn-2位酯化。
2.饮食Ⅱ：具有含至少15％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的约10％在sn-2位酯化
3.饮食Ⅲ：具有含大约8％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的约10％在sn-2位酯化。
研究表明，饮食Ⅰ改善了短肠综合征中的持续的脂肪吸收不良和能量摄取，并减少了粪便能量排出。
此外，诱发短肠综合征后使动物接受饮食Ⅰ获得了更好的短肠综合征的恢复率。
实施例10：饮食中的棕榈酸含量对于预防动物模型中与炎性肠疾病有关的肠道通透性变化的影响
在动物模型研究中调查具有不同棕榈酸含量的饮食对于预防与如克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)等炎性肠疾病有关的肠道通透性改变的影响。
研究设计
在动物饮用水中给喂葡聚糖硫酸钠(DSS)而使其感染炎性肠疾病，将这些动物随机分配至仅在棕榈酸含量上不同的饮食组中的一组。给喂DSS后施用饮食治疗，利用来自肠道的细菌脂多糖(LPS)渗漏，通过检验施加肠道载入之后的血液中的LPS水平来研究不同饮食对于肠道通透性的影响。
饮食
所有的饮食在营养物含量方面均相同，区别仅在于棕榈酸含量的不同。
1.饮食Ⅰ：具有含至少15％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的至少33％在sn-2位酯化。
2.饮食Ⅱ：具有含至少15％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的约10％在sn-2位酯化
3.饮食Ⅲ：具有含大约8％棕榈酸的油的饮食，棕榈酸中的约10％在sn-2位酯化。
炎性肠疾病的诱发
在啮齿动物的引用水中施用DSS广泛用作UC的实验模型，这是因为这会导致急性和慢性结肠炎，并且与人类UC具有相同的临床及组织病理学特征。DSS是硫酸盐化的聚合物，其以剂量相关方式诱发片状粘膜损伤。其还诱发炎症，首先通过对上皮细胞的直接毒性作用，由此导致严重结肠炎的发展(Vicario et al，2007，J Nutr.；Vol 137(8)：1931-7)。
食物消耗
喂养期间，称重体重和未消耗食物。计算食物摄入，并以克每天表示。对应于摄取的食物的量计算能量和脂肪的摄入。
分析
将炎性肠疾病的幸存个体随机分配至饮食组，并用不同饮食喂养。在治疗一段时间后，监测动物的临床表现(体重减轻、血痢、身体活动减少、严重贫血、结肠长度缩短和肛周损伤)(Kishimoto S，2000，Dig Dis Sci.Vol；45(8)：1608-16)，并进行肠道通透性试验。
肠道通透性试验
为评估不同饮食对于肠道通透性的影响，通过检验施加肠道载入之后的血液中的细菌脂多糖(LPS；大肠杆菌血清型0111:B4；Sigma-Aldrich)的水平，利用来自肠道的LPS渗漏。LPS灌喂给动物。载入LPS后30分钟，杀死动物，收集血液以用于通过使用鲎变形细胞溶解物(LAL)试剂盒(BioWhittaker，Walkersville，MD)的内毒素检验进行分析(Lambert et al.，2003，J Pharmacol Exp Ther.Vol 305(3)：880-6)。
诱发炎性肠疾病之后用饮食Ⅰ喂养动物能够避免增大的肠道通透性。饮食Ⅰ的给喂相比于饮食Ⅱ和饮食Ⅲ可引起血浆内毒素水平的降低。该结果显示，用饮食Ⅰ喂养的动物的肠道能够在从炎性肠疾病恢复期间使屏障功能的下降恢复。

Claims (38)

1.一种脂质组合物用于制备营养、药物或保健品组合物或功能性食品、用于预防和治疗胃肠道疾病和紊乱、以及用于促进肠道发育、成熟、适应和分化的应用，所述脂质组合物包含至少一种下式I的甘油三酸酯：
Figure FPA00001153550400011
其中，R1、R2和R3为相同或不同，各自独立地选自H或酰基，其中所述酰基选自由饱和脂肪酸残基、单不饱和脂肪酸残基和多不饱和脂肪酸残基构成的组，并且其中全部棕榈酸残基的含量为所述组合物中的全部脂肪酸残基的约15％～约55％。
2.如权利要求1所述的应用，其中，R2是饱和脂肪酸残基。
3.如权利要求2所述的应用，其中，所述饱和脂肪酸残基选自C14-C18饱和脂肪酸残基。
4.如权利要求3所述的应用，其中，所述饱和脂肪酸残基是棕榈酸残基。
5.如权利要求1所述的应用，其中，所述全部棕榈酸残基的含量为所述组合物中的全部脂肪酸残基的约15％～约40％。
6.如权利要求5所述的应用，其中，所述全部棕榈酸残基的含量为所述组合物中的全部脂肪酸残基的约15％～约33％。
7.如权利要求1所述的应用，其中，R1和R3均为H。
8.如权利要求1所述的应用，其中，所述甘油三酸酯骨架的sn-2位的全部脂肪酸残基的至少13％是棕榈酸残基。
9.如权利要求8所述的应用，其中，所述甘油三酸酯骨架的sn-2位的全部脂肪酸残基的至少15％是棕榈酸残基。
10.如权利要求9所述的应用，其中，所述甘油三酸酯骨架的sn-2位的全部脂肪酸残基的至少18％是棕榈酸残基。
11.如权利要求10所述的应用，其中，所述甘油三酸酯骨架的sn-2位的全部脂肪酸残基的至少22％是棕榈酸残基。
12.如权利要求1所述的应用，其中，全部棕榈酸残基的至少30％键合在所述甘油三酸酯骨架的sn-2位。
13.如权利要求12所述的应用，其中，所述组合物中的全部棕榈酸残基的至少33％键合在所述甘油三酸酯骨架的sn-2位。
14.如权利要求13所述的应用，其中，全部棕榈酸残基的至少38％键合在所述甘油三酸酯骨架的sn-2位。
15.如权利要求14所述的应用，其中，全部棕榈酸残基的至少40％键合在所述甘油三酸酯骨架的sn-2位。
16.如权利要求1所述的应用，其中，R1和R3是不饱和脂肪酸残基。
17.如权利要求16所述的应用，其中，所述甘油三酸酯骨架的sn-1位和sn-3位的全部脂肪酸残基的至少50％是不饱和的。
18.如权利要求17所述的应用，其中，所述甘油三酸酯骨架的sn-1位和sn-3位的全部脂肪酸残基的至少70％是不饱和的。
19.如权利要求16所述的应用，其中，所述不饱和脂肪酸残基选自由油酸、亚油酸、亚麻酸和鳕烯酸组成的组。
20.如权利要求19所述的应用，其中，sn-1位和sn-3位的所述不饱和脂肪酸残基的至少35％是油酸残基。
21.如权利要求20所述的应用，其中，sn-1位和sn-3位的所述不饱和脂肪酸残基的至少40％是油酸残基。
22.如权利要求21所述的应用，其中，sn-1位和sn-3位的所述不饱和脂肪酸残基的至少4％是亚油酸残基。
23.如权利要求22所述的应用，其中，sn-1位和sn-3位的所述不饱和脂肪酸残基的至少6％是亚油酸残基。
24.如权利要求1所述的应用，其中，所述脂质由以下成分组成：
全部脂肪酸的0％～10％的C8:0脂肪酸；
全部脂肪酸的0％～10％的C10:0脂肪酸；
全部脂肪酸的0％～22％的C12:0脂肪酸；
全部脂肪酸的0％～15％的C14:0脂肪酸；
全部脂肪酸的15％～55％的C16:0脂肪酸；其中至少30％在sn-2位；
全部脂肪酸的1％～7％的C18:0脂肪酸；
全部脂肪酸的20％～75％的C18:1脂肪酸；
全部脂肪酸的2％～40％的C18:2脂肪酸；
全部脂肪酸的0％～8％的C18:3脂肪酸；
其他脂肪酸存在的水平为全部脂肪酸的不到8％。
25.如权利要求24所述的应用，其中，所述脂质由以下成分组成：
全部脂肪酸的5％～15％的C12:0脂肪酸；
全部脂肪酸的2％～10％的C14:0脂肪酸；
全部脂肪酸的17％～25％的C16:0脂肪酸；其中至少40％在sn-2位；
全部脂肪酸的2％～5％的C18:0脂肪酸；
全部脂肪酸的28％～45％的C18:1脂肪酸；
全部脂肪酸的5％～20％的C18:2脂肪酸；
全部脂肪酸的1％～3％的C18:3脂肪酸；
其他脂肪酸存在的水平为全部脂肪酸的不到5％。
26.如权利要求1～25中任一项所述的应用，其中，所述脂质组合物由天然来源、合成来源或半合成来源制备。
27.如权利要求26所述的应用，其中，所述天然来源是植物来源、动物来源或微生物来源中的任一种。
28.如权利要求26所述的应用，其中，所述脂质组合物的制造包括酶催化。
29.如权利要求1所述的应用，其中，所述营养组合物选自人乳脂肪替代品、婴儿配方奶粉、乳制品、冰淇淋、饼干、豆制品、烘培食品、糕点和面包、沙司、汤、预制食品、冷冻食品、调味品、甜食、油脂、人造黄油、涂抹物、馅料、谷物、即食产品、婴儿食品、幼儿食品、棒状食品、小吃、糖果和巧克力制品。
30.如权利要求1所述的应用，其中，所述药物或保健品组合物是剂量递送形式。
31.如权利要求1所述的应用，其中，所述功能性食品选自乳制品、冰淇淋、饼干、豆制品、烘培食品、糕点和面包、沙司、汤、预制食品、冷冻食品、调味品、甜食、油脂、人造黄油、涂抹物、馅料、谷物、即食产品、饮料和摇混饮料、婴儿食品、幼儿食品、棒状食品、小吃、糖果和巧克力制品。
32.如权利要求1所述的应用，其中，所述药物组合物还包含至少一种药学活性剂。
33.如前述权利要求任一项所述的应用，其中，所述胃肠道疾病或紊乱选自由胃食管反流(GER)、胃食管反流病(GERD)、坏死性小肠结肠炎(NEC)、高胆红素血症、炎性肠疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、短肠综合征、肠切面或切口、肠道再吻合术、溃疡、用于治疗肠粘连和肠梗阻的外科干预组成的组。
34.一种用于治疗或预防具有胃肠道疾病或紊乱或具有胃肠道疾病或紊乱的增加的风险的对象的状况，并促进肠道发育、成熟、适应和分化的方法，所述方法包括对所述对象施用下述脂质组合物，所述脂质组合物包含至少一种下式I的甘油三酸酯：
Figure FPA00001153550400041
其中，R1、R2和R3为相同或不同，各自独立地选自H或酰基，其中所述酰基选自由饱和脂肪酸残基、单不饱和脂肪酸残基和多不饱和脂肪酸残基构成的组，并且其中全部棕榈酸残基的含量为所述组合物中的全部脂肪酸残基的约15％～约55％。
35.如权利要求34所述的方法，其中，所述组合物是在权利要求1～32的任一项中所限定的组合物。
36.如权利要求35所述的方法，其中，所述对象是婴儿。
37.如权利要求36所述的方法，其中，所述婴儿是早产儿或足月儿。
38.如权利要求34～37中任一项所述的方法，其中，所述胃肠道疾病或紊乱选自由胃食管反流(GER)、胃食管反流病(GERD)、坏死性小肠结肠炎(NEC)、高胆红素血症、炎性肠疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、短肠综合征、肠切面或切口、肠道再吻合术、溃疡、用于治疗肠粘连和肠梗阻的外科干预组成的组。
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