PT1981358E

PT1981358E - Composição nutricional para bebés com baixo peso após o nascimento

Info

Publication number: PT1981358E
Application number: PT07704233T
Authority: PT
Inventors: Ferdinand Haschke; Corinne Renee Magliola
Original assignee: Nestec Sa
Priority date: 2006-01-31
Filing date: 2007-01-30
Publication date: 2010-08-24
Also published as: EP1981358B1; BRPI0706795A2; RU2432090C2; WO2007088160A1; PL1981358T3; DE602007008062D1; CN101378669A; US20090087540A1; ATE475328T1; EP1981358A1; ES2346802T3; US20150118351A1; AU2007211545B2; MY149150A; CA2637852A1; CN101378669B; RU2008135305A; AU2007211545A1; ZA200807456B

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL PARA BEBÉS COM BAIXO PESO APÓS O NASCIMENTO"

Campo da Invenção

Esta invenção refere-se a uma composição nutricional para bebés prematuros com um peso à nascença muito baixo e a um método para satisfazer as necessidades nutricionais de tais bebés.

Antecedentes da Invenção 0 leite materno é recomendado para todos os bebés. No entanto, nalguns casos, particularmente no caso de bebés prematuros, a amamentação pode ser inadequada ou sem sucesso, não aconselhável por motivos médicos ou mesmo impossível. Para estas situações foram desenvolvidas fórmulas infantis.

Os bebés prematuros são bebés que nascem antes do fim da 37a semana de gravidez. Tais bebés exibem, geralmente, imaturidade funcional que é mais evidente quanto maior o nível de prematuridade. Esta imaturidade manifesta-se, ela própria, de vários modos. Por exemplo, é provável que o bebé prematuro tenha um tracto gastrointestinal imaturo, em particular no que se refere à capacidade para absorver nutrientes e o desenvolvimento e eficácia da função da barreira intestinal. 1

Foram propostas várias técnicas para melhorar a função da barreira intestinal ou saúde gastrointestinal em bebés prematuros. Por exemplo, no documento US 6132710, estirpes de Lactobacillus salivarius e Lactobacillus plantarum purificadas são administradas a bebés prematuros para prevenir as lesões provocadas por infecção e inflamação no tecido da mucosa, especialmente, por administração nasogástrica para prevenir lesão no tecido gastrointestinal e reduzir o risco de enterocolite necrotizante neonatal. 0 documento US-A-5411751 descreve também produtos alimentares para bebés que reduzem a irritação gastrointestinal, especialmente em bebés com baixo peso após nascimento.

Além disso, o bebé prematuro pode, também, sofrer de uma capacidade limitada para metabolizar alguns aminoácidos, tal como a fenilalanina, que pode resultar em desequilíbrios de aminoácidos graves caso a ingestão de proteínas exceda a capacidade de degradação. Por outro lado, a disponibilidade de um aminoácido essencial pode ser um factor limitante para a síntese proteica e, por isso, para o crescimento. Na realidade, no bebé prematuro, alguns aminoácidos, tais como tirosina e cisteína, que não são essenciais para o bebé não prematuro, podem-se tornar essenciais.

Avanços recentes na ciência médica permitiram que os bebés que nasçam ainda mais prematuramente tenham uma hipótese de sobrevivência. Actualmente, pensa-se que o peso mínimo à nascença para que seja possível a sobrevivência esteja entre 500 e 600 g. Tais bebés enfrentam problemas particulares associados com o seu baixo peso e o seu nível de imaturidade. 2

Se estes bebés, com baixo peso à nascença, permanecessem no útero durante o período normal de gravidez humana, além de alcançarem um desenvolvimento fisiológico normal, terão, ao mesmo tempo, crescido muito rapidamente em tamanho. Seria desejável proporcionar nutrição a tais bebés, preparada para ajudá-los a alcançar uma taxa de crescimento semelhante à que teriam alcançado no útero. No entanto, a necessidade de evitar tensão entre a capacidade do metabolismo imaturo e funções excretoras ao sobrepô-las, torna a selecção da qualidade e quantidade de proteínas de importância significativa na concepção de fórmulas infantis para bebés com um peso muito baixo à nascença.

Sumário da Invenção A presente invenção proporciona uma composição nutricional para bebés com um peso muito baixo à nascença, que compreende 26 a 38 g/L de uma fonte proteína de soro de leite hidrolisada hipoalergénica, com um grau de hidrólise entre 8 e 20, 37 a 46 g/L de uma fonte de matéria gorda, da qual 20 a 50% são triglicéridos de cadeia média e que tem uma proporção ηβ:η3 entre 6 e 12 e 50 a 100 g/L de uma fonte de hidratos de carbono, cuja composição contém entre 3,2 e 4,0 gramas de proteína por 100 kcal. A invenção estende-se à utilização de uma fonte de proteína de soro de leite hidrolisada hipoalergénica, com um grau de hidrólise entre 8 e 20, numa quantidade correspondente a um conteúdo em proteína de 3,2 a 4,0 gramas de proteína por 100 kcal, na preparação de uma composição nutricional ou medicamento para promover o crescimento em bebés com um peso 3 muito baixo à nascença. A invenção estende-se também a um método de promover o crescimento num bebé com um peso muito baixo à nascença com tal necessidade, ao administrar ao bebé uma quantidade terapêutica de uma composição nutricional compreendendo uma fonte de proteína de soro de leite hidrolisada hipoalergénica, com um grau de hidrólise entre 8 e 20, numa quantidade correspondente a um conteúdo em proteína de 3,2 a 4,0 gramas de proteína por 100 kcal.

Descrição Detalhada da Invenção

Nesta descrição, os seguintes termos têm os seguintes significados: "bebé com peso muito baixo à nascença" ou "bebé VLBW" significa um bebé com um peso à nascença inferior a 1500 g. "grau de hidrólise" (DH) significa a percentagem de azoto na forma de alfa-amino azoto livre quando comparado com o azoto total medido pelo método do TNBS descrito por Adler-Nissen et al. em " Determination of the Degree of Hydrolysis of Food Protein Hydrolysates by

Trinitrobenzenesulfonic acid" (J. Agric. Food Chem., 1979, vol. 27, n° 6, p 1256-1262) . É uma medida da extensão à qual uma proteína foi hidrolisada. "promoção do crescimento num bebé VLBW" significa assistência ao bebé VLBW para ele alcançar uma taxa de crescimento comparável com a exibida por um feto com o 4 mesmo tempo gestacional no útero.

Todas as referências a percentagens sao percentagens em peso, a não ser gue seja referido de outro modo.

As referências ao conteúdo dos nutrientes específicos, em gramas por litro, referem-se a uma composição nutricional pronta para consumo. No caso dos produtos em pó, esta refere-se ao pó preparado de acordo com as instruções. A composição nutricional da invenção compreende uma fonte de proteína do soro de leite hidrolisada hipoalergénica, com um DH entre 8 e 20, de um modo mais preferido, entre 9 e 16. Um grau particularmente preferido de hidrólise é de 14. A proteína do soro de leite pode ser hidrolisada de gualguer modo adeguado conhecido na técnica, por exemplo, como descrito na Patente Europeia N° 322589. Se a fracção de soro de leite utilizada como o material de partida for substancialmente livre de lactose, verifica-se que a proteína sofre muito menos bloqueio da lisina durante a hidrólise e subsequente processamento térmico. Isto permite a redução da extensão do bloqueio da lisina de cerca de 15% em peso da lisina total até menos de cerca de 10% em peso de lisina; por exemplo, cerca de 7% em peso de bloqueio da lisina que melhora em muito a qualidade nutricional da fonte proteica. A fonte da proteína do soro de leite pode ser soro de leite ácido, soro de leite doce, isolado de proteína de soro de leite ou suas misturas. No entanto, de um modo preferido, a fonte proteica é baseada em isolado de proteína do soro de leite ou soro de leite doce modificado. O soro de leite doce é um produto secundário rapidamente disponível da preparação do queijo e é frequentemente utilizado na produção de fórmulas para bebés 5 baseadas em leite de vaca. No entanto, o soro de leite doce inclui um componente que é, de um modo não desejado, rico em treonina e pobre em triptofano, denominado caseino-glico-macropéptido (CGMP) . A remoção do CGMP do soro de leite doce resulta numa proteína com um conteúdo em treonina mais próximo do leite humano. Este soro de leite doce modificado pode depois ser suplementado com os aminoácidos relativamente aos que têm um baixo conteúdo (principalmente histidina e arginina). Um processo para remover o CGMP do soro de leite doce é descrito no documento EP 880902.

Se é utilizado soro de leite doce modificado ou isolado de proteína do soro de leite como a fonte proteica, este é, de um modo preferido, suplementado por arginina livre numa quantidade de 0,1 a 2% em peso da proteína e/ou histidina livre numa quantidade de 0,1 a 3% em peso da proteína. É apresentado abaixo um exemplo de um perfil de aminoácidos adequado para uma composição nutricional da presente invenção:

Quantidade 5.1 12, 1 9.1 2.2 2,6 3, 7 3,1 5,6 2,1 5,2

Aminoácido (g/100 g de proteína)

Isoleucina

Leucina

Lisina

Metionina

Cistina

Fenilalanina

Tirosina

Treonina

Triptofano

Valina 6 (continuação) Aminoácido (g/100 g de proteína) Quantidade Arginina 3,5 Histidina 3,6 Alanina 5, 0 Ácido aspártico 11, 0 Ácido glutâmico 15, 8 Glicina 2,2 Prolina 4,6 Serina 4,8 A composição 3,2 a 4,0 gramas hipoalergénico por 3,7 g/100 kcal. preferido é de 3,6 nutricional da presente invenção contém de de proteína do soro de leite hidrolisado 100 kcal, de um modo mais preferido, de 3,4 a Um conteúdo em proteína particularmente g/100 kcal. A composição nutricional da presente invenção contém de 37 a 46 g/L de uma fonte de matéria gorda da qual 20 a 50% são triglicéridos de cadeia média. De um modo preferido, o conteúdo em gordura é de 39 a 43 g/L. De um modo preferido, o conteúdo em MCT está entre 25 e 45%. Os lípidos que constituem a fonte em gordura podem ser qualquer gordura adequada ou mistura de gorduras. As gorduras vegetais são particularmente adequadas; por exemplo, óleo de soja, óleo de palma, óleo de coco, óleo de açafrão, óleo de girassol, óleo de milho, óleo de canola e semelhantes. O óleo de coco fraccionado é uma fonte adequada de MCT.

No entanto, a principal diferença entre a gordura do leite humano e estes triglicéridos de origem vegetal é que a maioria dos triglicéridos de origem vegetal têm resíduos de ácidos 7 gordos insaturados na posição Sn2, enquanto o resíduo encontrado com mais frequência na posição Sn2 nos triglicéridos do leite humano é o ácido palmítico gordo saturado. Foi demonstrado que os resíduos de ácido gordo são melhor absorvidos da posição Sn2 e que isto é particularmente importante para a absorção de ácido palmítico pelos bebés prematuros. Deste modo, é preferido incluir na fonte de matéria gorda de 5 a 20% de um lípido estruturado, no qual os triglicéridos foram submetidos a re-esterificação enzimática ou outra, de modo a que os resíduos de ácido palmítico sejam os mais presentes na posição Sn2. Um exemplo de um lípido adequadamente estruturado é o vendido sob o nome comercial Betapol® pela Lipid Nutrition, uma subsidiária de Loders Croklaan. De um modo preferido, pelo menos 40% dos resíduos do ácido palmítico na fonte de matéria gorda estão na posição Sn2, de um modo mais preferido, entre 45 e 55%. A proporção ηβ:η3 da fonte de matéria gorda utilizada na composição da presente invenção está entre 6 e 12, de um modo mais preferido, entre 7 e 10. Uma proporção ηβ:η3 particularmente preferida é de 9:1. Se desejado, a mistura de matéria gorda pode ser suplementada com ácidos gordos polinsaturados de cadeia longa, de um modo preferido, aqueles isolados de biomassa de fungos e algas, tais como os ácidos araquidónico e docosa-hexaenóico vendidos por Martek Inc sob as marcas comerciais Arasco® e Dhasco® respectivamente, até uma quantidade total de 3% da fonte de matéria gorda. De um modo preferido, a proporção do ácido araquidónico relativamente ao ácido docosa-hexaenóico é de cerca de 2:1. A composição nutricional contém 50 a 100 g/L, de um modo preferido, 70 a 90 g/L de uma fonte de hidratos de carbono.

Podem ser utilizados quaisquer hidratos de carbono adequados, por exemplo, lactose, sólidos de xarope de milho, maltodextrinas e suas misturas. As misturas de lactose e maltodextrina são preferidas, de um modo preferido, na gama de 20% de lactose: 80% de maltodextrinas a 60% de lactose: 40% de maltodextrina. Uma mistura particularmente preferida é 40% de lactose: 60% de maltodextrina.

As vitaminas e minerais adequados podem ser incluídos na composição nutricional numa quantidade que preenche as orientações apropriadas com atenção particular para o teor de sódio, potássio, cloreto, cálcio, fósforo , ferro, selénio, zinco, vitamina A e vitamina E. Por exemplo, a composição pode conter, por 100 kcal, 50 a 70 mg de sódio (de um modo preferido, 55 a 65 mg) , 12 0 a 150 mg de potássio (de um modo preferido, 13 0 a 140 mg) , 80 a 110 mg de cloreto (de um modo preferido, 9 0 a 100 mg) , 130 a 170 mg de cálcio (de um modo preferido, 140 a 16 0 mg) , 80 a 105 mg de fósforo (de um modo preferido, 85 a 95 mg), 1,6 a 2,5 mg de ferro (de um modo preferido, 1,7 a 2.0 mg), 2,0 a 6,0 pg de selénio (de um modo preferido, 3,0 a 5.0 pg) , 1,1 a 1,6 mg de zinco (de um modo preferido, 1,4 a 1,6 mg), 800 a 1200 IU de vitamina A (de um modo preferido, 900 a 1100 IU) e 3 a 9 IU de vitamina E (de um modo preferido, 5 a 7 IU). A composição nutricional pode também conter nucleótidos nas seguintes quantidades por 100 kcal: 1,0-4,0 mg de UMP, 1,5-5,5 mg de CMP, 0,3-1,5 mg de AMP e 0,1-0,5 mg de GMP. A composição nutricional pode ser preparada de qualquer forma adequada. Por exemplo, pode ser preparada por mistura da proteína de soro de leite hidrolisada, a fonte de hidrato de carbono e a fonte de matéria gorda em proporções apropriadas. Se 9 utilizados, os emulsionantes podem ser incluídos neste ponto. As vitaminas e minerais podem ser adicionados neste ponto mas são normalmente adicionados mais tarde para evitar a degradação térmica. Podem ser dissolvidos quaisquer vitaminas lipofílicas, emulsionantes e semelhantes na fonte de matéria gorda antes da mistura. Pode ser depois misturada água, de um modo preferido, água que foi submetida a osmose reversa, para formar uma mistura líquida. A temperatura da água está, de um modo conveniente, a cerca de 50 °C a cerca de 80 °C, para auxiliar a dispersão dos ingredientes. Os liquidificadores comercialmente disponíveis podem ser utilizados para formar a mistura líquida. A mistura líquida é depois homogeneizada; por exemplo, em duas fases. A mistura líquida pode depois ser tratada termicamente para reduzir as cargas bacterianas, por exemplo, por aquecimento rápido da mistura líquida para uma temperatura na gama de cerca de 80 °C a cerca de 150 °C, durante cerca de 5 segundos a cerca de 5 minutos. Isto pode ser efectuado por injecção de vapor, autoclave ou por permuta de calor; por exemplo um permutador de calor em placa.

Depois, a mistura líquida pode ser arrefecida para cerca de 60 °C a cerca de 85 °C; por exemplo por arrefecimento flash. A mistura líquida pode, depois, ser homogeneizada de novo; por exemplo, em duas fases, a cerca de 10 MPa a cerca de 30 MPa na primeira fase e cerca de 2 MPa a cerca de 10 MPa na segunda fase. A mistura homogeneizada pode, depois, ser arrefecida para adicionar quaisquer componentes sensíveis ao calor; tais como vitaminas e minerais. 0 pH e teor em sólidos da mistura homogeneizada são, de um modo conveniente, ajustados neste ponto. 10

Se for desejado produzir uma composição nutricional em pó, a mistura homogeneizada é transferida para um dispositivo de secagem adequado, tal como um secador de vaporizador ou liofilizador e convertido num pó. 0 pó deverá ter um teor em humidade inferior a cerca de 5% em peso.

Se for desejado produzir uma composição liquida, a mistura homogeneizada é, de um modo preferido, colocada, de um modo asséptico, em recipientes adequados por pré-aquecimento da mistura homogeneizada (por exemplo, até cerca de 75 a 85 °C) e, depois, injectado vapor na mistura homogeneizada para aumentar a temperatura até cerca de 140 a 160 °C; por exemplo, a cerca de 150 °C. A mistura homogeneizada pode depois ser arrefecida, por exemplo, por arrefecimento flash para uma temperatura de cerca de 75 a 85 °C. A mistura pode, depois, ser homogeneizada de novo, arrefecida, depois, para cerca da temperatura ambiente e colocada em recipientes. Os dispositivos adequados para efectuar um enchimento asséptico desta natureza estão disponíveis comercialmente. A composição líquida pode estar na forma de uma composição pronta para administrar com um teor em sólidos de cerca de 10 a cerca de 14% em peso ou pode estar na forma de um concentrado; normalmente com um teor em sólidos de cerca de 20 a cerca de 26% em peso.

Noutro aspecto, esta invenção proporciona um método para promover o crescimento num bebé VLBW com essa necessidade por administração, ao bebé, de uma quantidade terapêutica de uma composição nutricional compreendendo uma fonte proteica de soro de leite hipoalergénica com um grau de hidrólise entre 8 e 20, numa quantidade correspondente a um teor proteico de cerca de 3,2 a 4,0 gramas de proteína por 100 kcal. 11

As necessidades proteicas não estão muito bem definidas em bebés prematuros. A American Academy of Pediatrics recomenda uma ingestão de proteinas de 2,9 a 3,3 g/100 kcal [AAPCON, 2003], enquanto a European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition recomenda uma ingestão de 2,2-3,1 g/100 kcal [ESPGAN-CON, 1987a]. No entanto, a ingestão de proteinas na dieta recomendada (RDPI) no que se refere a bebés com > 26 semanas de gestação e > 800 g e não a bebés não menos maduros ou mais pequenos cujas necessidades podem ser superiores. A RDPI é também baseada nas necessidades de um crescimento normal mas não é feita referência para o bebé alcançar uma taxa de crescimento comparável à que teria ocorrido no útero, o que pode ser uma consideração critica nestes bebés. Com efeito, a RDPI pode subestimar sistematicamente as "verdadeiras" necessidades proteicas nestes bebés VLBW de risco elevado. A quantidade da composição nutricional a ser administrada irá depender do estado de maturação ou crescimento do bebé, mas, assumindo que é a única fonte de nutrição do bebé, esta pode ser administrada sempre que o bebé quiser ou se o bebé não for capaz de controlar a própria ingestão, de acordo com as expectativas dos profissionais de saúde experientes em cuidados de bebés VLBW. A invenção irá ser depois ilustrada por referência aos seguintes exemplos:

Exemplo 1

Um exemplo de uma composição nutricional de acordo com a 12 presente invenção é como se segue:

Densidade cal. (kcal/100 mL) 80 Proteína g/100 kcal 3,6 Proteína Proteína do soro de leite hidrolisado hipoalergénico 14 DH 1,4% (de proteína) livre arginina de 1,9% (de proteína) livre arginina de Gordura g/100 kcal das quais: 5,2 MCT 40% óleo de palma 11% (56% de ácido palmítico na interesterificado posição Sn2) ARA 0,6% DHA 0,3% n6 : n3 8,2:1 ARA :DHA 2 :1 Hidratos de carbono g/100 kcal 9,9 Lactose/Maltodextrina 40/60 Electrólitos & Minerais por 100 kcal Na (mg) 64 K (mg) 136 Cl (mg) 95 Ca (mg) 150 P (mg) 88 Ca/P 1,7 Mg (mg) 10 Mn (yg) 7,0 13 (Continuação)

Vitaminas & elementos vestigiais por 100 kcal 1000 150 6,0 8,0 30 0,2 0,3 4.0 0,2 70 1.4 0,25 5, 0 15 6.5 8.0 2,0 1,8 35 0, 15 1.5 4,0 A (IU) D (IU) E (IU) Kl (yg) C (mg) BI (mg) B2 (mg)

Niacina (mg) B6 (mg) Ácido fólico (yg) Ácido panteténico(mg) B12 (yg)

Biotina (yg)

Colina (mg)

Inositol (mg)

Taurina (mg)

Carnitina (mg)

Fe (mg) I (yg)

Cu (mg)

Zn (mg)

Se (yg)

Nucleótidos por 100 kcal UMP (mg) 3,0 CMP (mg) 4,6 AMP (mg) 0,5 GMP (mg) 0,3

Exemplo 2 icional fonte

Este exemplo compara o efeito de uma composição nut de acordo com a presente invenção, utilizada como 14 exclusiva de nutrição para um grupo de bebés prematuros com o efeito de uma composição nutricional de controlo na utilização de proteínas, estado metabólico e crescimento. As composições das fórmulas são apresentadas na tabela abaixo: TABELA 1. COMPOSIÇÃO DAS FÓRMULAS ESTUDO (/100 kcal)* Fórmula Controlo Experimental Densidade Calórica (kcal/100 mL) 80 80 Proteína (g) 3,0 3,6 Qualidade da Proteína Proteína de soro de leite hidrolisada Gordura (g) 5,2 5, 2 MCT (%) 25 30 Hidratos de carbono (g) 10,5 9,9 Lactose/Maltodextrina 40/60 20/80 Minerais Sódio (mg) 55 64 Potássio (mg) 120 136 Cloreto (mg) 85 95 Cálcio (mg) 131 131 Fosforoso (mg) 75 75 Ferro (mg) 1,5 0 Cobre (mg) 0,1 0, 1 Zinco (mg) 1,2 1,2

As fórmulas diferem principalmente em relação ao conteúdo proteico (3,0 v 3,6 g/100 kcal). Foram observadas outras diferenças nos teores em hidratos de carbono (10,5 v 9,9 g) , electrólitos (ver acima) vitamina A (350 v 500 IU) e ferro (1,5 mg v 0). 15 0 estudo foi prospectivo, de dupla ocultação, aleatório e cruzado com cada bebé a ser alimentado com ambas as fórmulas. A sequência da fórmula de alimentação foi predeterminada de um modo aleatório equilibrado. Os bebés escolhidos aleatoriamente para a sequência A foram alimentados em primeiro lugar com a fórmula proteica experimental e em segundo lugar com a fórmula proteica de controlo. Os bebés escolhidos aleatoriamente para a sequência B foram alimentados em primeiro lugar com a fórmula proteína de controlo e em segundo lugar com a fórmula proteica experimental.

Os bebés foram recrutados de dois centros; da Special Care Baby Unit, Royal Victoria Infirmary, Newcastle upon Tyne, RU e do Service Universitaire de Neonatologie Liege, Liege, Bélgica. 0 estudo foi aprovado pelo Comité de Ética local de cada terra. Foi obtida o consentimento informado escrito dos pais/tutor(es).

Os bebés prematuros 1500 g, gestação < 32 semanas) foram considerados aptos para o estudo. A gestação foi determinada utilizando dados maternais e ecografias intra-uterinas. Apenas os bebés que foram considerados clinicamente estáveis e estabeleceram uma ingestão enteral completa (> 130 mL/kg/d) foram inscritos. Os bebés que necessitavam de terapia com oxigénio foram considerados aptos mas seriam removidos se a terapia com oxigénio fosse necessária quando fosse efectuado o primeiro balanço de nutrientes. Os bebés que estavam a receber diuréticos ou esteróides não foram registados neste estudo.

Quando era identificado um bebé apto, o médico responsável era abordado. 0(s) tutor(es) foram depois abordados, o estudo foi explicado e foi apresentada uma descrição geral escrita. Após ser obtido o consentimento informado escrito o bebé foi 16 registado. As investigações antropométricas e bioquímicas de base foram depois obtidas e os bebés foram escolhidos de forma aleatória para uma das duas sequências do estudo.

Durante o primeiro balanço, os bebés foram alimentados no geral através de uma infusão nasogástrica contínua. Durante o segundo balanço, os bebés foram alimentados através de um bólus de infusão ou oralmente, consoante o apetite.

Cada sequência foi concebida para durar uma semana. Quando uma ingestão entérica > 135 mL/kg/d da fórmula do primeiro estudo foi tolerada durante ^ 48 horas, foi efectuada a antropometria, foi retirada uma amostra de sangue e foi iniciado o primeiro balanço. No final do primeiro balanço, a antropometria foi repetida e foi obtida uma segunda amostra de sangue. Foi depois utilizada a segunda fórmula do estudo para alimentar e o processo repetido. Quando o segundo balanço chegou ao fim o estudo terminou.

Durante o primeiro estudo de balanço, a ingestão de nutrientes da fórmula de estudo foi determinada diariamente e mantida a 135-150 mL/kg/d. Durante o segundo balanço, isto não foi sempre possível porque alguns bebés foram alimentados consoante o apetite. Foi determinado o peso corporal, ureia no soro, electrólitos no soro, pH do sangue e excesso de base, no início do estudo, na recolha no final do primeiro balanço e no final do segundo balanço. Foi determinada a concentração de proteína de ligação ao retinol (RBP) e transferrina no soro no final de cada balanço. A recolha das amostras de sangue foi efectuada a cada a.m. e temporizadas para coincidir com o final de cada ciclo de 17 alimentação (alimentações continuas) ou imediatamente antes das alimentações. A análise do gás no sangue foi efectuada imediatamente. 0 plasma foi também separado imediatamente. Foi enviada uma aliquota para o laboratório principal para análise dos electrólitos, azoto na ureia, proteína total e albumina. A segunda aliquota foi armazenada a -30 °C e enviada mais tarde para análise de RBP e transferrina.

Foi efectuada a antropometria como previamente descrito [Cooke, 1988a].

Foram analisados os electrólitos, azoto na ureia, proteína total e albumina utilizando metodologia laboratorial de rotina. A transferrina foi determinada por imunoturbidimetria utilizando o kit da transferrina Tina-quant (Roche N° 1931628, Suíça) [Kreutzer, 1976; Lievens, 1994]. A RBP foi determinada por imunoturbidimetria utilizando uma proteína de ligação ao retinol anti-humano de coelho [Gulamali, 1985] utilizado o Padrão SL de Proteína N (humana) como o calibrador (Dade Behring, Alemanha). As determinações foram realizadas utilizando um Analisador BM/Hitachi 917 (Roche, Suíça).

As recolhas para o balanço de nutrientes foram efectuadas como previamente descrito [Cooke, 1988a]. As garrafas das fórmulas foram pesadas antes e depois de cada alimentação; foram utilizadas as diferenças nos pesos para calcular a ingestão de fórmula. As garrafas foram também cheias até a cima; as diferenças de peso entre as garrafas cheias e vazias foram utilizadas como uma verificação cruzada para a precisão dos pesos cumulativos entre alimentações. Foi recolhido o líquido derramado das fraldas pré-pesadas que forma colocadas por baixo do bebé; as diferenças no peso entre as fraldas limpas e fraldas 18 sujas" foram utilizadas para calcular perdas. A urina e as fezes (raparigas) e fezes (rapazes) foram recolhidas num prato de Pyrex colocado por baixo dos bebés. A urina nos rapazes foi recolhida através de um saco de recolha. A urina, fezes e fórmula foram analisados para o teor em nutrientes no Samuel J Fomon Infant Nutrition Unit, Universidade de Iowa, Iowa, EUA e Service Universitaire de Neonatologie Liege, Liege, Bélgica. 0 azoto foi determinado por digestão de micro-Kjeldahl seguido por uma análise de microdifusão modificada [Fomon, 1973]. A determinação do teor em cálcio, magnésio, ferro, cobre e zinco foi efectuada por espectrofotometria de absorção atómica (Perkin-Elmer model 560). A gordura foi determinada por uma modificação do método de Van de Kamer et al. [Van de Kamer, 1949], fósforo utilizando o método de fosfomolibdato como descrito por Leloir e Cardini [Leloir, 1957]. O volume de ingestão foi calculado dividindo as diferenças no peso pela gravidade especifica da fórmula. A ingestão de nutrientes foi calculada a partir do volume e conteúdo da fórmula de alimento. A excreção de fezes foi calculada a partir do peso e conteúdo das fezes e a excreção de urina a partir do volume e conteúdo da urina. A absorção foi calculada por subtracção da saída de fezes da ingestão e a retenção por subtracção da excreção urinária da absorção.

Durante as recolhas de balanço, os cuidados com os bebés do estudo foram efectuados pelas enfermeiras responsáveis apenas pelos bebés do estudo. Estas enfermeiras foram especialmente treinadas nos cuidados com bebés prematuros e para efectuar a 19 recolha dos nutrientes de balanço. Os cuidados globais dos bebés estiveram sob a direcção dos médicos responsáveis. Todos os processos convencionais de enfermagem foram efectuados como indicado. A determinação do tamanho das amostras foi relacionada com a retenção de azoto e baseada num desvio padrão de 20 mg/kg/d, uma diferença significativa de 30 mg/kg/d, potência = 0,80 e alfa = 0,05. Permitindo a variação centro-a-centro foi estimado que 16 bebés iriam necessitar de completar o estudo.

Os dados foram analisados e tratados utilizando a ANOVA. Os resultados foram considerados significativos a p <0,05.

Foram estudados dezoito bebés (raparigas = 9, rapazes = 9). A média (± SD) do peso à nascença e a idade gestacional foi de 1226 ± 204 g e 29,5 ± 1,5 semanas. Nenhum bebé recebeu oxigénio suplementar ou medicamentos durante o estudo. Nove bebés foram alimentados inicialmente com a fórmula experimental e 9 bebés foram alimentados inicialmente com a fórmula de controlo.

No inicio do estudo, a idade pósnatal (18 ± 8 < 25 ± 9 d; p <0,05) e não a idade correcta (229 ± 5 v 229 ± 6 d) , peso corporal (1473 ± 262 v 1470 ± 197 g) , comprimento dos pés à cabeça (40 ± 2,7 v 40 ± 1,7 cm) ou circunferência occipito-frontal (29 ± 2,2 v 29 ± 1,6 cm) diferiu entre bebés alimentados inicialmente com a fórmula experimental e aqueles alimentados inicialmente com a fórmula de controlo.

Foram efectuados trinta e seis balanços em 18 bebés. A absorção e retenção de azoto foram uma função linear da ingestão. A ingestão (743 ± 71 > 604 ± 35 mg/kg/d, p <0,001), 20 absorção (624 ± 84 > 500 ± 49, p <0,001) e retenção (514 ± 85 > 426 ± 45, p < 0,001), foram superiores com a fórmula experimental de proteína. Não foram detectadas diferenças na % de absorção (83 ± 6 v 84 ± 6) ou % de retenção (71 ± 6 v 70 ± 6) entre as fórmulas.

Os restantes resultados de balanço são apresentados na Tabela 2 abaixo. A ingestão de matéria gorda foi semelhante mas a excreção fecal foi inferior, enquanto a absorção foi superior com a fórmula experimental (p <0,05). Embora tenham sido observadas diferenças menores na ingestão de magnésio e zinco, não foram observadas diferenças no balanço do cálcio, fósforo, magnésio ou zinco entre as fórmulas. No entanto, a ingestão e absorção de cobre foram superiores com a fórmula de controlo (p <0,05). Não foram observadas diferenças na idade pósnatal quando foram retiradas as amostras de sangue (33 ± 10 v 31 ± 7 d para as fórmulas experimentais e de controlo) . Nenhum dos bebés desenvolveu urémia (ureia h 7,0 mmol) ou acidose metabólica (défice de base h - 8,0) [Schwartz, 1979] mas a ureia no soro foi superior com a fórmula experimental (3,5 ± 1,3 > 2,1 ± 0,8 mmol, p < 0,001) . Não foram verificadas diferenças no pH do sangue (7,38 ± 0,04 v 7,37 ± 0,04) ou excesso de base (-1,2 ± 1,7 v -1,4 ± 2,1 mmol/L) entre as fórmulas. Não foram detectadas diferenças na creatinina (44 ± 5 v 46 ± 12), proteína total (44 ± 3 v 45 ± 3 g/L) , albumina (31 ± 3 v 31 ± 3 g/L) ou transferrina (20 ± 3 v 21 ± 4) mas a RBP foi superior com a fórmula experimental (12,4 ± 3,3 > 11,0 ± 2,6; p < 0,05). O ganho de peso foi também 21 superior (diferenças médias = 11 ± 12 g/d; p < 0,05), um efeito que foi mais acentuado em rapazes do que em raparigas.

As recomendações de consenso sobre a ingestão de proteínas para bebés que pesam < 1000 g à nascença são de ~ 3,0 g/100 kcal. No entanto, estas recomendações assumem que o aumento de tecido relativamente ao crescimento é de ~ 2,3 g/kg/d. Dados recentes sugerem que as necessidades de tecido estão perto de 2,5 g/kg/d. Assumindo que as perdas proteicas obrigatórias na urina e pele [Snyderman, 1969] são de 1,0 g/kg/d e uma taxa de absorção fracionai de 90%, então as necessidades podem estar perto de 3,6 g/100 kcal.

Tabela 2 Fórmula Ingestão Absorção % de Absorção Retenção % de Retenção Gordura 3,6 g 6,6 ± 0,6 5,1 ± 0, 8 77 ± 9 (g/kg/d) 3,0 g 6,6 ± 0,4 4,8 ± 0, 7* 73 ± 11* Cálcio 3,6 g 181 ± 17 85 ± 32 46 ± 17 83 + 32 46 ± 14 (mg/kg/d) 3,0 g 181 ± 12 82 ± 36 45 ± 19 81 + 35 45 ± 19 Fósforo 3,6 g 101 ± 10 88 ± 10 87 ± 5,2 71 + 13 70 ± 11 (mg/kg/d) 3,0 g 103 ± 6 91 ± 7,1 89 ± 4,2 66 ± 11 64 ± 10 Magnésio 3,6 g 12,6 ± 1,2 6, 0 ± 2,1 48 ± 15 5, 6 ± 2,0 45 ± 12 (mg/kg/d) 3,0 g 11, 1 ± 0,8* 5, 3 ± 1,7 48 ± 15 5, 0 ± 1,8 45 ± 15 Zinco 3,6 g 1819 ± 175 574 ± 358 31 ± 18 556 ± 354 31 ± 15 (pg/kg/d) 3, 0 g 1964 ± 137* 563 ± 361 28 ± 18 544 ± 370 28 ± 18 Cobre 3,6 g 166 ± 16 43 ± 49 25 ± 29 (pg/kg/d) 3, 0 g 205 ± 18* 83 ± 41* 40 ± 19*

As recomendações actuais estão relacionadas com as necessidades de um crescimento normal mas leva tempo a estabelecer RDPI nos bebés prematuros instáveis doentes. Deste 22 modo, os bebés, com um défice de nutrientes, quanto mais imaturo o bebé maior o défice. Neste estudo, o défice proteico médio no início do estudo foi de ~10 g/kg aumentando mais as necessidades destes bebés de risco elevado.

Neste estudo, como a ingestão de proteínas aumentou de 3.4 para 5,2 g/kg/d a absorção e a retenção também aumentou. Nenhum bebé se tornou uraemico ou desenvolveu uma acidose metabólica e não foram detectadas diferenças no estado ácido-base entre as fórmulas experimental e de controlo. Ao mesmo tempo, o crescimento foi melhor, sugerindo que a fórmula experimental preenche melhor as necessidades destes bebés de risco elevado.

As descobertas deste estudo são importantes. Existe uma preocupação a cerca dos potenciais efeitos prejudiciais dos níveis elevados de ingestão de proteínas na dieta. As recomendações recentes sugerem um limite máximo de 4 a 4.5 g/kg/d. Os dados deste estudo mostram que uma ingestão de até 5,2 g/kg/d de proteína não é só bem tolerada como está também associada a um melhor crescimento.

Lisboa, 17 de Agosto de 2010 23

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição nutricional para bebés VLBW com um peso à nascença inferior a 1500 g que compreende 26 a 38 g/L de uma fonte de proteína de soro de leite hidrolisada hipoalergénica, com um grau de hidrólise entre 8 e 20, 37 a 46 g/L de uma fonte de matéria gorda, da qual 20 a 50% são triglicéridos de cadeia média e que tem uma proporção n6:n3 entre 6 e 12 e 50 a 100 g/L de uma fonte de hidrato de carbono, cuja composição contém entre 3,2 e 4,0 gramas de proteína por 100 kcal.
2. Composição da reivindicação 1, em que o grau de hidrólise está entre 9 e 16.
3. Composição da Reivindicação 1 ou 2, em que a fonte da proteína de soro de leite é soro de leite doce do qual foi removido o caseino-glico-macropéptido ou isolado de proteína do soro de leite.
4. Composição da Reivindicação 3, que inclui, adicionalmente, arginina livre numa quantidade de 0,1 a 2,0% em peso de proteína e/ou histidina livre numa quantidade de 0,1 a 3% em peso da proteína.
5. Composição de qualquer reivindicação anterior, que compreende de 3,4 a 3,7 gramas de proteína por 100 kcal.
6. Composição de qualquer reivindicação anterior, em que a fonte de matéria gorda compreende de 25 a 45% de triglicéridos de cadeia média. 1
7. Composição de qualquer reivindicação anterior, em que a fonte de matéria gorda compreende de 5 a 20% de um lípido estruturado no qual, pelo menos 50% dos resíduos de ácido palmítico, contidos no lípido estrutural, são esterifiçados na posição Sn2.
8. Utilização de uma fonte de proteína do soro de leite hidrolisada hipoalergénica, com um grau de hidrólise entre 8 e 20 numa quantidade correspondente a um conteúdo proteico de 3,2 a 4,0 gramas de proteína por 100 kcal, na preparação de uma composição nutricional ou medicamento para promover o crescimento nos bebes VLBW com um peso à nascença inferior a 1500 g.
9. Utilização da Reivindicação 8, em que um grau de hidrólise está entre 9 e 16.
10. Utilização da Reivindicação 8 ou 9, em que a fonte da proteína do soro de leite é soro de leite doce do qual foi removido o caseino-glico-macropéptido ou isolado de proteína do soro de leite.
11. Utilização da Reivindicação 10, em que a composição inclui, adicionalmente, arginina livre numa quantidade de 0,1 a 2% em peso de proteína e/ou histidina livre numa quantidade de 0,1 a 3% em peso de proteína.
12. Utilização de qualquer uma das reivindicações 8 a 11, em que o conteúdo proteico da composição nutricional é de 3,4 a 3,7 g/100 kcal. Lisboa, 17 de Agosto de 2010 2