CN105246342A - 高脂人乳产品 - Google Patents

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CN105246342A CN201480025425.6A CN201480025425A CN105246342A CN 105246342 A CN105246342 A CN 105246342A CN 201480025425 A CN201480025425 A CN 201480025425A CN 105246342 A CN105246342 A CN 105246342A
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Abstract

本发明公开了一种人乳乳脂组合物，以及制造人乳乳脂组合物和使用人乳乳脂组合物的方法。具体地讲，本发明公开了一种使用人乳乳脂组合物提升人乳含热量的方法。

Description

高脂人乳产品
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2013年3月13日的美国临时申请No.61/779,781的优先权，其内容以引用方式全文并入本文。
技术领域
本发明整体涉及高脂人乳产品，如标准化人乳脂组合物，生产该组合物的方法，以及使用该组合物的方法。
背景技术
人乳被认为是婴儿(包括那些在新生儿重症监护室(NICU)的婴儿)的最佳营养(AmericanAcademyofPediatrics,SectiononBreastfeeding.BreastfeedingandtheUseofHumanMilk.Pediatrics,115:496-506,2005(美国儿科学会母乳喂养部，《儿科学》第115卷第496-506页，“母乳喂养与人乳使用”，2005年))。通常情况下，新生儿重症监护室使用的人乳来自婴儿的生母，但也有可能来自捐赠者。如果喂养的是极低出生体重儿(VLBW)，则通常向人乳中添加人乳强化剂，由此提供这些婴儿需要的额外营养。
尽管很少分析人乳的营养成分，但通常认为人乳大约含有20千卡/盎司。然而，Wojcik等人的研究(JAmDietAssoc,109:137-140,2009(《美国饮食协会杂志》第109卷第137-140页，2009年))表明情况并非总是如此。在一项对415份人乳捐赠样本执行检测的调查中，有25％的样本含有不到17.3千卡/盎司，有65％的样本含有不到20千卡/盎司。因此，在大多数情况下，没有达到期望的能量和营养物含量。最终结果是婴儿不能获得期望的生长模式(特别是体重方面)。此问题的现有解决方案包括采用完全肠外营养(TPN)方式对婴儿进行静脉喂养。尽管TPN能够有效地向极低出生体重儿输送其需要的营养水平，但该方式也会产生许多消极的副作用，包括(例如)肝损害。
因此，需要一种能解决人乳热量不足的问题并避免不期望的TPN不良副作用的解决方案。本发明通过提供一种巴氏灭菌的高脂人乳产品解决了这一问题，该产品可以肠内给予并且提高人乳的含热量，还不会明显增加婴儿的总喂养量。
发明内容
本发明公开了一种高脂人乳产品，如人乳脂组合物，还公开了这种高脂人乳产品的制造方法和使用方法。
一方面，本发明公开了一种人乳乳脂组合物，其包含巴氏灭菌的源自人乳的乳脂，其中该组合物包含约2.5千卡/毫升。在一个实施例中，该组合物含有约25％的脂肪。在另一个实施例中，该人乳脂组合物还含有人脱脂乳透过液。在又一个实施例中，该人乳脂组合物还含有去离子水。
在一个实施例中，该组合物用于肠内营养。在一个具体实施例中，该肠内营养是为了低出生体重儿。
另一方面，本发明公开了一种制造人乳乳脂组合物的方法，包括以下步骤：获得人乳的集合(poolofhumanmilk)；将该人乳的集合分离为乳脂部分和脱脂乳部分；配制乳脂部分，获得包含约2.5千卡/毫升的乳脂组合物；对该乳脂组合物进行巴氏灭菌。在一个实施例中，分离步骤采用超速离心法完成。
在一个实施例中，该制造人乳乳脂组合物的方法还包括超滤出脱脂乳部分中的水，从而获得人脱脂乳透过液。在一个相关实施例中，配制步骤包括向乳脂部分添加一定体积的人脱脂乳透过液。在另一个实施例中，配制步骤包括向乳脂部分添加一定体积的去离子水。
在又一个实施例中，该制造人乳乳脂组合物的方法还包括检测该人乳的集合是否有掺杂物、污染物、药物和/或病原体的步骤。在一个实施例中，检测步骤包括使用微生物检测板(microorganismpanel)进行检测。在另一个实施例中，检测步骤包括PCR分析HIV、HBV和HCV。在一个实施例中，检测步骤监测牛源蛋白。在又一个实施例中，检测步骤包括检测一种或多种药物。在一个相关实施例中，该一种或多种药物选自安非他明、苯二氮、可卡因、甲基苯丙胺、鸦片剂、合成阿片类药物(例如羟考酮/羟吗啡酮)、THC，以及它们的主要代谢物。
在该方法的一个实施例中，该人乳的集合来自一位或多位捐赠者。
另一方面，本发明公开了一种将人乳的含热量提升至期望的含热量水平的方法，包括以下步骤：获得人乳样品；测定该人乳的含热量；确定要将该人乳的含热量提升至预期含热量水平所需要的人乳脂组合物的体积；以及将该体积的人乳脂组合物添加至人乳的容器。在一个实施例中，期望的含热量为20千卡/盎司。
在该提升人乳含热量的方法的一个实施例中，人乳乳脂组合物含有约2.5千卡/毫升。在一个相关实施例中，人乳乳脂组合物含有约25％的脂肪。
在该方法的另一个实施例中，人乳用于肠内营养。在一个相关实施例中，该肠内营养是为了低出生体重儿。
具体实施方式
本文公开的组合物和方法涉及人乳乳脂产品。向人乳(例如，母乳或捐赠者的乳)添加补充物背后的理论支持是这样一种研究发现，即早产儿母亲分泌的母乳的营养含量不能完全满足早产儿相对于足月儿增大的代谢和生长需要(Hawthorneetal.,MinervaPediatr,56:359-372,2004(Hawthorne等人，《密涅瓦儿科》第56卷第359-372页，2004年)；LawrenceandLawrence,Breastfeeding:AGuidefortheMedicalProfession,6thedition.Philadelphia:ElsevierMosby,2005(Lawrence和Lawrence，《母乳喂养：医学专业指南》第6版，费城，爱思唯尔莫斯比出版社，2005年)；以及Ziegler,HumanMilkforthePretermInfant,InternationalCongressoftheHumanMilkBankingAssociationofNorthAmerica.Alexandria,VA,2005(Ziegler，“早产儿喂养用人乳”，北美人乳库学会国际大会，美国弗吉尼亚州亚历山大市，2005年))。
有趣的是，所谓“早产母乳”可能含有比足月儿母亲分泌的母乳更高的蛋白质含量(Hawthorneetal.,MinervaPediatr,56:359-372,2004(Hawthorne等人，《密涅瓦儿科》第56卷第359-372页，2004年)；LawrenceandLawrence,Breastfeeding:AGuidefortheMedicalProfession,6thedition.Philadelphia:ElsevierMosby,2005(Lawrence和Lawrence，《母乳喂养：医学专业指南》第6版，费城，爱思唯尔莫斯比出版社，2005年)；以及Ziegler,HumanMilkforthePretermInfant,InternationalCongressoftheHumanMilkBankingAssociationofNorthAmerica.Alexandria,VA,2005(Ziegler，“早产儿喂养用人乳”，北美人乳库学会国际大会，美国弗吉尼亚州亚历山大市，2005年))。然而，尽管早产母乳含有较多蛋白质，仍不能满足早产儿在诞生之初的生长发育要求，对于那些胎龄过小、必须依靠新生儿重症监护才可存活的早产儿尤其如此。另外，这些高营养含量维持相对较短时间“早产母乳”很快就变得与“足月母乳”难以区分。因此，每日喂食给早产儿的母乳中的营养含量应保证关键成分(如热量和蛋白质)达到可接受水平，这一点至关重要。
然而，很少有人去测定喂养婴儿的人乳的含热量。Wocjik等人完成的研究(JAmDietAssoc,109:137-140,2009(《美国饮食协会杂志》第109卷第137-140页，2009年))证实，喂养低出生体重儿和极低出生体重儿的人乳通常无法提供满足早产儿营养需求的充足热量。本文所述的高脂人乳组合物能够解决这一问题。举例来说，可将该组合物用作人乳补充剂，目的是让人乳含热量提升至期望的水平，又不会增加婴儿(如低出生体重儿)的喂养量。这在仅需要增加热量摄入而不增加蛋白质含量时特别有用。本发明的组合物通过提高热量而不增加蛋白质来解决这个问题，从而为该问题提供一种更具有成本效益性的解决方案。
完全肠外营养(TPN)是喂养低出生体重儿的常用方法。该方法以静脉内方式，绕过胃肠道向低出生体重儿提供营养物。然而，TPN易引起多种潜在并发症，包括例如高血糖症、低血糖症、脂肪生成、肝并发症(如脂肪肝和胆汁淤积)、败血症和血栓。具体地讲，如果以肠胃外方式向对脂肪和蛋白质有较高要求的低出生体重儿提供营养物，往往会造成肝功能受损。因此，需要尽可能早地以肠内营养方式替代TPN喂养婴儿，从而避免TPN相伴而来的负面作用。本文所述的高脂人乳组合物可用于提高人乳的含热量和含脂量，因而提供了人乳脂肪的肠内输送的手段。持续向婴儿喂食完全以人乳为基础的食物降低了坏死性小肠结肠炎之类并发症的发生率，因此可以预见，可以使用补充有高脂肪人乳产品的人乳进行的肠内喂养取代TPN。
术语“未成熟儿”、“早产儿”和“低出生体重儿(LBW)”可互换使用，是指胎龄未满37周便出生的婴儿，和/或出生体重不满2500克的婴儿。具体地讲，术语“极低出生体重儿(VLBW)”是指出生体重不超过1250克的婴儿。因此，术语“低出生体重儿”包括极低出生体重儿。
术语“全脂乳”是指未除去脂肪的人乳。
所谓“生物负荷”，是指可能存在于乳中的微生物污染物和病原体(通常是活体)，例如病毒、细菌、霉菌、真菌等。
本文引用的全部专利、专利申请和参考文献均全文以引用方式并入本文。除非另有定义，否则本文使用的科技术语具有与本领域技术人员通常理解的含义相同的含义。
人乳脂组合物
本文描述的高脂人乳组合物亦称人乳脂组合物是由全脂人乳制成的。在一个实施例中，该人乳脂组合物含有约2.0千卡/毫升至约3.0千卡/毫升或更多。在一个优选的实施例中，该人乳脂组合物含有约2.5千卡/毫升。设想到该人乳脂组合物可包含约18％至约30％或更多的脂肪(即脂质)。在一个实施例中，该人乳脂组合物约含25％的脂肪。
设想本文描述的人乳脂组合物可以包含一种或多种附加组分，以使该组合物具有期望的含热量和/或期望的脂肪百分比。因此，在一个实施例中，该人乳脂组合物包含添加的人脱脂乳透过液。脱脂乳透过液(“透过液”)是超滤脱脂人乳(传统观念认为脱脂人乳是制造人乳强化剂过程中生成的废料)得到的液体。在另一个实施例中，该人乳脂组合物除高脂人乳外还含有去离子(DI)水。
一般来讲，将该人乳脂组合物冷冻保存和/或运输，在使用前解冻。
制作人乳脂组合物的方法
本文描述的人乳脂组合物是由全脂人乳制成的。人乳可能来源于婴儿的生母，也可能来源于一位或多位捐赠者。在某些实施例中，汇集人乳以提供人乳的集合。举例来说，人乳的集合含有来自两位或更多位(如十位或更多位)捐赠者的乳。又如，人乳的集合含有来自一位捐赠者的两次或更多次捐赠。
获得捐赠者的乳
一般来讲，人乳是捐赠者提供的。首先会预先筛选捐赠者，符合标准方可批准其捐赠者的乳。使用多种技术识别适宜的捐赠者，授予捐赠资格。审批程序的一部分是，可能获得捐赠资格的捐赠志愿者必须首先得到其保健医生和其孩子的儿科医师的许可。此步骤尤其有助于确保捐赠者没有慢性疾病，并且她的孩子不会因其捐赠母乳而受损失。监测乳的收集和分配并证明其合格的方法和系统在例如美国专利申请No.12/728,811(U.S.2010/0268658)中有描述，该专利全文以引用方式并入本文。捐赠者的捐赠行为可能是有偿的，也可能是无偿的。
通常情况下，筛选捐赠者包括让其填写生活方式和病史综合问卷，内容包括评估其服用过的处方药和非处方药；检测其是否有滥用药物史，并检测其是否有某些病原体感染。可以对捐赠者进行多种病毒筛查，例如人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人类免疫缺陷病毒2型(HIV-2)、人类嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-I)、人类嗜T淋巴细胞病毒2型(HTLV-II)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和梅毒病毒。
可能会定期重新授予捐赠志愿者捐赠资格。举例来说，如果捐赠者希望继续捐赠，每隔四个月就会要求其接收筛选，筛选程序与其首次获得捐赠资格所经历的筛选程序相同。没有重新接受筛选或未能再次获得捐赠资格的前捐赠者只有在重新接受筛选，或是再次获得捐赠资格时才能继续捐赠；如果重新筛选的结果判定其不再适合捐赠，其不能再继续捐赠。在后一种情况下，储库中由这名捐赠者提供的所有剩余的乳都将被清除并销毁，或仅用于研究目的。
捐赠者可以在指定机构(例如乳库办公室)捐乳，或者在一个优选的实施例中在家中挤乳。如果捐赠者在家中挤乳，那么，其应当使用(例如)指定机构提供的温度计测量冰箱温度，确保冰箱内的低温足以将人乳冷存以便通过批准。
检验捐赠者身份
在捐赠者获得捐赠资格后，因为捐赠者捐赠的乳可能是在自己家中挤出而不是乳库机构中收集的，所以要将捐赠的人乳与捐赠者身份匹配。在一个具体实施例中，可对每位捐赠者捐赠乳进行采样，检测其中的遗传标记物(例如DNA标记物)，确保这份乳的确来自这位获得捐赠许可的捐赠者。此类捐赠者身份识别技术是本领域已知的(参见例如国际申请序列号PCT/US2006/36827，该申请以引用方式全文并入本文)。可将捐赠的乳存储起来(存储温度例如为零下20℃或更低的温度)，在检验结果出来之前将其隔离放置。
举例来说，本文公开的方法可包括从潜在的人乳捐赠者采集生物参考样本的步骤。这种样本可通过本领域已知的方法获得，例如但不限于颊拭子细胞样本、抽取的血样，乳样本、唾液样本、发根组织样本或其他方便采集的组织样本。可从任何方便采集的生物样本中分离出参考捐赠者核酸(如基因组DNA)的样品，所述方便采集的生物样本包括但不限于乳、唾液、颊黏膜细胞、发根组织、血液，以及含有完整的分裂间期细胞核或分裂中期细胞的任何其他适宜的细胞或组织样本。样本标记有独一无二的编号。可在获得样本后立即分析其中的一种或多种标记物，也可以过一段时间再分析，这些标记物可以识别潜在的捐赠者的身份。可将分析结果保存在(例如)计算机可读介质中。作为另外一种选择或除此之外，可将样本储存起来，择期再分析其中用于识别身份的标记物。
设想到，生物参考样本可以是采用本领域已知方法分型的DNA，这些方法例如是分析STR基因座的STR分析法，分析HLA基因座的HLA分析法，或是分析个体基因/等位基因的多基因分析法。将参考样本的DNA类型图谱记录并存储在(例如)计算机可读介质中。
还设想到，可以使用本领域已知的抗体或其他方法检测生物参考样本的自体抗原，由此确定自体抗原图谱。随后可将该自体抗原(或另一种肽)图谱记录并存储在(例如)计算机可读介质中。
取得人乳试验样本，用于识别其中的一种或多种身份标记物。分析捐赠的人乳样本中与这名捐赠者的参考样本的一种或多种标记物相同的那些标记物。将参考生物样本和捐赠的乳样本的标记物图谱进行比较。如果标记物匹配(并且没有任何额外的不匹配标记物)，则说明捐赠的乳与参考样本来自同一个体。如果标记物不匹配(或者说出现了额外的不匹配标记物)，则说明捐赠的乳要么来自未经检验的捐赠者，要么已被未经检验的捐赠者的体液污染。
可以检测捐赠的人乳样本和捐赠的参考生物样本中的不止一种标记物。举例来说，可检测每份样本中的多种DNA标记物和/或肽标记物。然而，需要检测这两份样本中的至少一部分相同标记物，才能对每份样本的标记物进行比较。
因此，可检测参考样本和捐赠的人乳样本，判断是否存在不同的身份标记物图谱。如果没有出现不同于预期的捐赠者的身份标记物图谱的身份标记物图谱，通常说明没有来自他人或动物的体液(如乳汁)污染这份捐赠的人乳。如果出现了与这位捐赠者的预期信号不同的信号，则表明这份样本已被污染。一旦判定样本被污染，这份捐赠者的乳就不合格。
可以在捐赠机构和/或乳加工机构对参考样本和捐赠的人乳进行检测。可将参考样本的检测结果存储起来，用于和同一名捐赠者的任何将来的捐赠进行比较。
筛查污染物
接下来检测乳中的病原体。可例如采用聚合酶链反应(PCR)对乳进行遗传学筛查，识别其中是否例如有病毒，比如HIV-1、HBV和HCV。还可使用微生物检测板监测污染物，这种微生物检测板可用于通过培养来筛查各种细菌物种、真菌和霉菌。举例来说，微生物检测板可用于检测需氧菌总数、蜡状芽孢杆菌(Bacilliuscereus)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、沙门氏菌(Salmonella)、假单胞菌(Pseudomonas)、大肠菌群、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、酵母菌和霉菌。具体地讲，蜡状芽孢杆菌是不能被巴氏灭菌法杀灭的病原菌。可以在巴氏灭菌前，也可以在巴氏灭菌后执行病原体筛查。
除筛查病原体外，还可检测捐赠者的乳中是否有滥用药物(例如可卡因、鸦片剂、合成阿片类药物(如羟考酮/羟吗啡酮)、甲基苯丙胺、苯二氮、安非他明和THC)和/或掺杂物例如非人源蛋白。例如，可使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测捐赠者的乳中是否存在非人源蛋白如牛源蛋白，由此例如确保提供有偿捐赠的捐赠者没有因为想要增加捐赠量而向人乳中添加牛乳或婴儿配方牛奶。
加工人乳
在人乳通过筛查后，将其加工成高脂产品，例如人乳脂组合物。人乳捐赠机构和人乳加工机构可以是同一家机构，也可以是不同的机构。可以加工大量人乳，例如，每批加工约75公升至约2,000公升原始人乳。
由人乳制得为病人提供营养的含脂质组合物的方法在提交于2007年12月10日的PCT申请PCT/US07/86973(WO2008/073888)中有描述，该申请的内容全文并入本文。
在如上所述仔细分析人乳以鉴定其来源可靠且不含污染物后，过滤该乳(例如使用200微米滤器)，再对其进行热处理。举例来说，可用约63℃或更高的温度处理该组合物大约30分钟或更长时间。随后将该乳转移到分离器(如离心机)中，将乳脂(即脂肪部分)分离出来，得到脱脂乳。可将脱脂乳转移到第二加工罐中，该脱脂乳在罐中保持约2℃至8℃的温度，之后再行过滤。任选地，可将从脱脂乳分离出的乳脂再次放入分离器中分离，以便进一步脱除脱脂乳。
在将乳脂和脱脂乳分开之后，进一步过滤(例如超滤)脱脂乳部分。该步骤将水滤除，从而使脱脂乳中的营养物质浓缩。浓缩期间获得的水称为透过液。可进一步加工得到的脱脂乳部分，制出人乳强化剂和/或标准化人乳配方奶粉。
加工人乳获得人乳强化剂(例如由人乳制得并含有不同浓度的营养成分的PROLACTPLUSTM人乳强化剂，如PROLACT+4TM、PROLACT+6TM、PROLACT+8TM和/或PROLACT+10TM)和强化剂组合物的方法在提交于2007年11月29日的美国专利申请序列号11/947,580(U.S.2008/0124430)中有描述，该专利申请的内容全文并入本文。可将这些强化剂添加到乳母的乳中，由此提高喂养例如早产儿的乳的营养含量。
获得标准化人乳配方奶粉(例如PROLACT20TM、NEO20TM和/或PROLACT24)的方法和这些配方奶粉本身也在提交于2007年11月29日的美国专利申请序列号11/947,580(U.S.2008/0124430)中有描述，该专利申请的内容全文并入本文。可使用这些标准化人乳配方奶粉来喂养例如早产儿。这些标准化人乳配方奶粉提供人源营养配方奶粉并可代替母乳。
配制人乳脂组合物
在将乳脂部分与脱脂乳部分分离后，测定乳脂部分的含热量。在一个优选的实施例中，如果乳脂部分的含热量或脂肪百分比高于期望的水平，便可将一定体积的由超滤脱脂乳部分得到的透过液添加到乳脂部分中，从而得到具有期望的含热量的配制人乳脂组合物。作为另外一种选择，在另一个优选的实施例中，可将去离子水添加到乳脂部分中，从而得到配制的人乳脂组合物。举例来说，该人乳脂组合物的期望的含热量为约2.0千卡/毫升至约3.0千卡/毫升或更多。在一个优选的实施例中，期望的含热量为约2.5千卡/毫升。又如，该人乳脂组合物的期望的脂肪百分比为约20％至约30％或更高的脂质。在某些实施例中，期望的脂肪百分比为约25％的脂质。
包装并巴氏灭菌
在任选地向乳脂添加透过液或去离子水之后，对该乳脂组合物进行巴氏灭菌。举例来说，可将该组合物置于处理罐中，该处理罐经由铂固化的硅橡胶管连接到高温短时(HTST)巴氏灭菌器。在对乳脂组合物进行巴氏灭菌后，可将其收集到第二个处理罐中并冷却。可运用本领域已知的其他巴氏灭菌法。例如，采用槽中巴氏灭菌法时，将罐中的乳脂组合物最低加热到63℃，再保持在该温度至少三十分钟。乳脂组合物上方的空气被蒸汽加热到至少比该组合物高3℃的温度。在一个实施例中，产品温度为约66℃或更高，产品上方空气的温度为约69℃或更高，将产品巴氏灭菌约30分钟或更长时间。在另一个实施例中，执行高温短时巴氏灭菌和槽中巴氏灭菌两者。
通常对经巴氏灭菌的乳脂组合物进行无菌处理。在将产品冷却到约2至8℃后，将其装入具有期望的容积的容器中，并从乳脂组合物中取出多份样品执行营养与生物负荷分析。营养分析用于确保该乳脂组合物的含热量和含脂量适当。为每个容器作出标签，该标签示出营养分析结果。生物负荷分析用于检测污染物存在与否，检测项目例如需氧菌总数、蜡状芽孢杆菌、大肠杆菌、大肠菌群、假单胞菌、沙门氏菌、葡萄球菌、酵母菌和/或霉菌。生物负荷检测可以是遗传学检测。一旦完成分析并得到期望的结果，就将产品包装并运输。
在一个实施例中，所得的人乳脂组合物含有约2.0千卡/毫升至约3.0千卡/毫升或更高。在一个优选的实施例中，每毫升这种人乳脂组合物含有约2.5千卡/毫升。设想到，所得的人乳脂组合物含有约20％至约30％或更多的脂肪。在一个实施例中，人乳脂组合物约含25％的脂肪。
人乳脂组合物的用途
本文所述的人乳脂组合物可用作营养补充物。因此，本文描述的人乳脂组合物可采用肠内喂养，或称经口喂养(例如奶瓶喂养)。将用作胃肠外营养源的人源脂质静脉滴注到需要静脉输送营养(如完全胃肠外营养)的病人体内的做法在提交于2007年12月10日的PCT申请PCT/US07/86973(WO2008/073888)中有描述，该申请的内容全文并入本文。
本发明所公开的人乳脂组合物尤其可用作喂养婴儿(特别是低出生体重儿)的人乳的补充物，目的是将人乳的含热量提升至期望的水平。通常采用肠内方式向新生儿重症监护室内的早产儿喂养人乳。肠内营养采取管子喂食的方式，例如，鼻饲、经幽门喂食和经皮肤喂食。人乳(例如，母乳或捐赠者的乳)通常不能达到低出生体重儿的热量需求(Wocjiketal.JAmDietAssoc,109:137-140,2009(Wocjik等人，《美国饮食协会杂志》第109卷第137-140页，2009年))。因此，在一个实施例中，添加本发明的人乳脂组合物到人乳中，从而增加含热量，同时也保持了婴儿的膳食完全为人乳并避免了TPN带来的并发症。在一个实施例中，包含人乳脂组合物的肠内营养是用于早产儿或低出生体重儿。
在一个实施例中，提供了一种将人乳的含热量提高到期望的水平的方法。该方法包括以下步骤：获取人乳样品(例如，母乳或捐赠者的乳或来源于母亲和/或捐赠者的乳的集合)，测定人乳含热量，确定要将人乳含热量提升至期望的水平所需要的人乳乳脂组合物的体积，以及将该体积的人乳乳脂组合物添加到人乳的容器。例如，期望的含热量为20千卡/盎司或更多。在另一个实施例中，期望的热量目标为24千卡/盎司或更多。在另一个实施例中，期望的热量目标为26千卡/盎司或更多。用于增加人乳含热量的人乳乳脂组合物可包含例如约2.5千卡/毫升和/或约25％的脂肪。
在一些情况中，可能需要减少被添加人乳脂组合物的人乳的量，以保持施用或喂食给婴儿的总体积相同。例如，可在添加乳脂组合物之前去除等体积的人乳。
本文引用的所有文献全文均以引用方式明确地并入本文用于一切目的。
实例
以下实例用于阐述而非限制本发明。
实例1
标准化人乳乳脂产品
为了提供可给母乳或捐赠者的乳添加期望的热量而又不增加显著的体积的营养补充物，生产了一种用于肠内喂食，从而避免TPN带来的负面作用的人乳脂组合物。将来自事先筛选并批准的捐赠者的人乳混合在一起，以产生捐赠者的乳的集合。在干净的室内环境中，进一步检测该捐赠者的乳的集合是否有特定病原体和牛源蛋白。具体地讲，使用PCR检测筛查乳中是否存在HIV-1、HBV和HCV。并且还使用微生物检测板进行检测，检测项目例如需氧菌总数、蜡状芽孢杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、假单胞菌、大肠菌群、金黄色葡萄球菌、酵母菌和霉菌。
对捐赠者的乳的集合进行超速离心，获得乳脂部分和脱脂乳部分。之后向乳脂部分添加一定量的从脱脂部分超滤得到的水(即脱脂人乳超滤透过液)，对其进行配制，以达到特定的脂肪和热量要求。具体而言，将乳脂部分标准化至含25％的脂质且含有约2.5千卡/毫升。
随后将标准化的乳脂组合物依照FDA的巴氏杀菌奶条例(PasteurizedMilkOrdinance)的指导，进行巴氏灭菌。巴氏灭菌后，将标准化的乳脂组合物装入高密度聚乙烯瓶并冷冻。瓶子称重以确保期望的体积充入了瓶子。将瓶装乳脂组合物隔离，直到微生物检测板的所有数据均复查完毕，且全项营养分析完成。
为瓶装乳脂组合物贴上带有批次有效期和产品批号的标签。然后将乳脂产品置于填充干冰的隔热冷藏箱中，冷冻运输至目的地(例如医院)。
实例2
将人乳乳脂产品经肠内喂养给极低出生体重儿
为了评估使用人乳脂组合物ProlactCRTM补充低含热量人乳对极低出生体重儿(VLBW)的短期效应，使用人乳脂加人乳强化剂(即用乳脂调制的人乳组或处理组)，或使用不含人乳脂补充剂的人乳强化剂(即未经调制的人乳组或对照组)，对含热量低于20千卡/盎司的人乳进行补充。
七十八名早产儿随机分入乳脂补充剂组或不接受人乳脂补充剂的对照组。每个研究组根据操作标准使用基于人乳的强化剂通常，在婴儿接受肠内营养达到约100毫升/千克/天时即开始进行强化。开始强化后，用人乳脂组合物补充乳脂测试组的人乳，该乳通常于次日确认可被耐受。
在研究中，不控制实际每日喂食量，例外的是在必要时给予一定量的人乳脂组合物以达到20千卡/盎司的母乳/捐赠者的乳热量水平。强化剂的使用，包括开始时机和步骤，根据当地护理标准确定。
此研究的设计目的在于使用以下公式评估关于两个研究组之间体重增长速率的劣势结果的零假说，其中μ是每个研究组的平均体重增长速率：
H0：μ乳脂-μ非乳脂≤-3克/千克/天，并且Ha：μ乳脂–μ非乳脂>-3克/千克/天。
同时收集头围变化速率和身长变化速率的数据。然而，这些是基于通常的优势范例(superiorityparadigm)进行测试。任何未能完成整个研究期间的婴儿，仅计算其经过的研究时间段内的体重增长速率。
跟踪研究对象直至如下情况中最早出现的那个情况为止：达到36周校正胎龄或停止强化，以先到者为准；出院；从医疗机构中转出；或死亡。校正胎龄的计算方法为出生时的妊娠年龄+实足年龄。
根据一系列入选和排除指标选择研究对象。所有研究对象需符合下列所有入选指标，并且不符合下列所有排除指标。五个入选指标如下所示：
1.出生体重介于750和1250克之间
2.根据合理预期，可在整个研究期间存活(满36周校正胎龄或停止强化，以先到者为准)
3.必须能够坚持接受使用以及可能使用人乳脂进行强化的母乳/捐赠者的乳喂养方案
4.肠内喂食必须在出生后21天内开始
5.取得父母或法定监护人的知情同意
八个排除指标如下所示：
1.根据合理预期，具体的存活胎龄短于研究期间
2.研究期间内参与任何其他影响营养管理的临床研究
3.决定在出生21天内不开始最小量的肠内喂食
4.在肠内喂食开始之前不能取得父母或法定监护人的知情同意
5.患有临床上明显的先天性心脏疾病
6.患有任何重大先天畸形
7.可能被提前转移至非研究机构
8.基于研究人员的决策，无论如何都不能够参与研究。
在确定了合格的婴儿并获得其父母或法定监护人的知情同意后，采用分层(按研究现场)区组方案随机将婴儿分配至接受人乳脂补充剂的实验组和不接受人乳脂补充剂的对照组。所有其他营养(例如，人乳和 )根据机构的标准规范以相同方式提供给两个研究组。
由于研究规模较小，在除研究现场以外不使用分层变量的情况下，将研究对象随机分为4人的区组。区组大小需保密。虽然通常在随机研究中需要对研究组保密，但由于干预的性质，例如仅有一个组需要测试人乳，以及制作和喂食营养剂的方法，这对本研究中是不可能的。
本研究中婴儿数量首先取决于，从开始肠内喂食到36周校正胎龄或停止强化(以先到者为准)期间，体重增长速率的主要终点。Sullivan等人关于人乳和的研究(JPediatrics,156:562-567,2010(《儿科学杂志》，第156卷第562-567页，2010年))显示，体重增长的标准偏差为4克/千克/天。该实验目标在于证明与对照组相比，乳脂测试组的平均体重增长缺乏劣势(lackofinferiority)。缺乏劣势已被定义为体重增长的差值少于3克/千克/天。该研究中，单侧显著性为5％，统计功效为90％，每组需要31个研究对象(共62个)以验证缺乏劣势假说。然而，根据Wojcik等人(JAmDietAssoc,109:137-140,2009(《美国饮食协会杂志》，第109卷第137-140页，2009年))的数据，预期对于乳脂组的一些婴儿，其食用人乳(例如，母乳或捐赠者的乳)中含热量可能从未低于20千卡/盎司，该数据证明这出现的可能性高达25％。因此，乳脂测试组的样本数需增加约25％至39名研究对象，对照组也增加相应数量以保持平衡。最后总样本数为78名研究对象。尽管一些婴儿可能不接受乳脂补充剂，但乳脂测试组还是意向治疗(intent-to-treat,ITT)组。
一旦开始人乳强化并且根据临床观察具有耐受性，则每次使用新的一罐人乳制备喂食物时对人乳进行测试。使用为此目的而提供的商购仪器(Unity公司的SpectraStar近红外光谱仪)测量人乳的含热量。当提供给乳脂测试组婴儿的人乳中含热量低于20千卡/盎司时，确定为使含热量尽可能接近20千卡/盎司所需要的人乳脂组合物的体积。添加量四舍五入精确计算到毫升，以避免营养剂制备区中所用的热量测试仪器导致的不精确。在添加计算体积的乳脂组合物前，从容器中移除等体积的人乳，以保持总体积不变。然后根据机构护理标准，提供如有需要进行了热量调整的人乳和附带的随机分配到对照组的婴儿则根据根据机构护理标准，喂食不进行任何乳品分析的人乳和这在绝大部分的新生儿重症监护室中通常如此。
营养算法持续至婴儿达到36周校正胎龄或停止强化，以先到者为准，或因其他原因退出研究(例如，转移至非研究机构、退出研究或死亡)。实验结果列于下文中表1。
提供数据收集表格，用于收集如下相关信息。如上文所述，本研究的功效的主要度量为，从开始肠内喂食起至36周校正胎龄或停止供应强化剂(以先到者为准)为止，体重变化的速率。基于上文定义的ITT范例，对因任何原因无法完成研究期间的任何研究对象，测定其在研究中经过的时间段内体重变化的速率。为了对研究对象进行有效的比较，体重增长速率以克/千克/天记录。任何没能完成研究期间的研究对象终止任何关于这个主要终点的计算。
在研究登记时，记录如下数据：出生体重、胎龄、性别、5分钟时的阿普加(Apgar)评分、机械通风的使用情况、产前或产后的类固醇，以及在肠内喂食开始时的出生天数。此外，不管是在研究登记时还是研究过程中，一旦出现下列临床症状，均应记录在案：新生儿暂时性呼吸急促(TTN)、脑室内出血(IVH)和动脉导管开放(PDA)。
测定研究期间的头围增长和研究期间的身长增长。在研究期间内每周测定身长和头围，并以厘米/周记录。影响生长发育的药物的使用情况也记录，包括产后类固醇(例如，氢化可体松和地赛美松)、咖啡因以及其他甲基黄嘌呤制剂。
所有肠内营养的每日量以毫升为单位记录。随后将该量细分为使用的各类营养剂，例如母乳、捐赠者的乳、乳脂补充剂、和任何其他营养支持。在发生喂养不耐受或肠道喂食中止并且婴儿重新采用完全肠外营养(TPN)时，确认假定的原因。另外，记录在研究期间TPN的总天数。
尽管并非主要研究内容，但也记录败血症、坏死性小肠结肠炎(NEC)和其他相关感染的发生情况。另外，每名研究对象的基础人口统计学信息和医学信息也收集和记录。这些变量包括胎龄、出生体重(包括根据标准数据，出生体重是符合胎龄(AGA)，还是相对于胎龄较低(SGA))、性别和种族。
研究结果显示，相比对照组，乳脂测试组的婴儿在体重和身长方面生长更为迅速，表明相比目前的喂食方案，本权利要求书要求的产品功效卓越。
表1为在研究期间确定的本研究中78名患者生长参数的增长速度的汇总。除种族外，在基线人口统计学上并无差异(p＝0.02)。研究组之间没有NEC病例，败血症的比率无差异。以克/千克/天计的平均速率(乳脂-对照)差值的单侧95％置信区间下限为0.38。该数值远高于被指明作为缺乏劣势的定义的值-3。
表1
表2显示了从出生起和从恢复出生体重起定义的生长速度

Claims (26)

1.一种人乳乳脂组合物，其包含经巴氏灭菌的来源于人乳的乳脂，其中所述组合物含有约2.5千卡/毫升。jih
2.根据权利要求1所述的人乳脂组合物，其中所述组合物含有约25％的脂肪。
3.根据权利要求1所述的人乳脂组合物，还包含人脱脂乳透过液。
4.根据权利要求1所述的人乳脂组合物，还包含去离子水。
5.根据权利要求1所述的人乳脂组合物，其中所述组合物用于肠内营养。
6.根据权利要求5所述的人乳脂组合物，其中所述肠内营养是为了低出生体重儿。
7.一种制造人乳乳脂组合物的方法，包括以下步骤：
(a)获得人乳的集合，
(b)将所述人乳的集合分离为乳脂部分和脱脂乳部分，
(c)配制所述乳脂部分，以获得含有约2.5千卡/毫升的乳脂组合物，
(d)对所述乳脂组合物进行巴氏灭菌。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述分离步骤采用超速离心法完成。
9.根据权利要求7所述的方法，还包括超滤出所述脱脂乳部分中的水，从而获得人脱脂乳透过液。
10.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(c)包括向所述乳脂部分添加一定体积的所述人脱脂乳透过液。
11.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(c)包括向所述乳脂部分添加一定体积的去离子水。
12.根据权利要求7所述的方法，还包括检测所述人乳的集合是否有掺杂物、污染物、药物和/或病原体的步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述检测步骤包括使用微生物检测板进行检测。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述检测步骤包括PCR分析HIV、HBV和HCV。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述检测步骤监测牛源蛋白。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述检测步骤包括检测一种或多种药物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述一种或多种药物选自安非他明、苯二氮、可卡因、甲基苯丙胺、鸦片剂、THC以及它们的主要代谢物。
18.根据权利要求7所述的方法，其中所述人乳的集合来自一位或多位捐赠者。
19.一种将人乳的含热量提高到期望的含热量水平的方法，所述方法包括：
(a)获得人乳样品，
(b)测定所述人乳的含热量，
(c)确定要将所述人乳的含热量提升到所述期望的含热量水平所需要的人乳乳脂组合物的体积，并且
(d)将所述体积的所述人乳脂组合物添加到人乳的容器中。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述期望的含热量为20千卡/盎司。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述人乳乳脂组合物含有约2.5千卡/毫升。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述人乳乳脂组合物含有约25％的脂肪。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述人乳用于肠内营养。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述肠内营养是为了低出生体重儿。
25.一种提高婴儿生长指标的方法，所述生长指标包括身长增长速率、头围增长速率和体重增长速率，所述方法包括用来源于人乳的人乳乳脂组合物喂养所述婴儿，其中所述人乳脂组合物含有约2.5千卡/毫升，并且其中接受所述人乳乳脂组合物的婴儿和未接受所述人乳乳脂组合物的婴儿的平均生长速率差异的95％置信区间的下限为0.38。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述置信区间中缺乏劣势的定义是下限为-3。
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