CN113163835A - 促进肠道发育的发酵配方物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过给予由产乳酸细菌至少部分发酵的营养组合物，诱导配方物喂养的婴儿的肠道成熟模式使其更类似于人乳喂养的婴儿的肠道成熟模式。本发明还涉及预防婴儿肠道早熟。

Description

促进肠道发育的发酵配方物
发明领域
本发明的领域涉及婴儿营养物及其对肠道成熟的影响。
背景技术
在围产期，胃肠道(肠道)经历显著且适时的生长和成熟，从而建立适当的消化吸收功能、肠道屏障和免疫稳态。这些是婴儿健康和舒适的关键因素，并且还可在以后生命中产生影响。
已知生命早期的营养影响肠道的这种发育轨迹。在临床和临床前研究中已表明，与母乳相比，配方物概念改变肠道成熟的时间和效果，并表明可诱导小肠的早熟。例如，Cummins和Thompson(Gut,2002,51:748-754)发现，母乳喂养的婴儿的肠道中的隐窝比奶瓶喂养的婴儿更小。Bhinder等人(Scientific Reports,2017,7:45275)发现，与母乳喂养的同窝幼仔相比，对照配方物在肠道发育方面产生明显的缺陷，并且向配方物中添加乳脂球膜(MFGM)以使肠道生长、潘氏和杯状细胞数量和紧密连接蛋白模式相对于母乳喂养的幼仔有所恢复。Dvorak等人(JPGN,2000,31:162-169)公开了与喂食混合大鼠乳的大鼠相比，含有牛乳蛋白的配方物概念可引起肠道过度生长和小肠的早熟。DeVos等人(Livestock Sci2014,165-173)示出了与母乳喂养直到第28天的仔猪相比，配方物喂养的仔猪的肠道具有更大的吸收面积、更深的隐窝以及增加的麦芽糖酶和蔗糖酶活性。
完整的肠道上皮屏障是维持肠道免疫稳态的关键，并且可通过肠道微生物群进行调节。此外，环境因素(如应激和抗生素)会对肠道屏障产生不利影响，从而导致促炎性免疫应答，还可导致内脏高敏感性。但是，婴儿肠道通透性的过早降低会通过改变免疫成熟而长期影响健康。认为新生儿肠道通透性的提高通过使抗原能够进入肠道的免疫细胞而促进食物耐受性和免疫功能的发育。
WO 2004/112509公开了一种用于诱导肠道屏障成熟模式使其类似于母乳喂养所观察到的肠道屏障成熟模式的组合物，并且例如在新生儿应激期间能够改善肠道屏障成熟。母体分离使大鼠的肠道通透性增加，并且含有LC-PUFA、副干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)和不可消化寡糖的混合物使肠道通透性恢复到正常水平。
WO 2014/160150公开了一种增强婴儿的肺、肠道或两者的成熟的方法，该方法包括以下步骤：给予婴儿包含约3重量％磷脂至约20重量％磷脂的营养组合物，基于营养组合物的总脂肪计。
WO 2009/047754公开了在sn-2位置上棕榈酸含量高的高棕榈酸脂质组合物，其用于预防和治疗胃肠道疾病和病症，以及用于促进肠道发育、成熟、适应和分化。
人乳是婴儿的优选食物。然而，母乳喂养婴儿并不总是可行的或需要的。在这些情况下，婴儿配方物或后续配方物(follow on formulae)是好的替代品。这些配方物应具有最佳的组成，以尽可能接近地模拟人乳的有益效果。为了不完全母乳喂养的婴儿的利益，持续需要开发在营养和生物活性方面都尽可能接近地复制人乳的婴儿配方物。
发明内容
利用小鼠模型，本发明人出乎意料地发现，与非发酵或部分发酵的营养组合物相比，给予部分发酵的营养组合物刺激肠道成熟发育更类似于母乳喂养的情形。
从形态上讲，喂食非发酵配方物的小鼠肠道中的隐窝-绒毛长度明显大于母乳喂养的小鼠，而在喂食本实验的部分发酵的营养组合物的小鼠中，隐窝-绒毛长度类似于母乳喂养的小鼠。喂食本实验的部分发酵的组合物的小鼠的肠道通透性也更类似于母乳喂养的小鼠，而接受对照配方物的小鼠的肠道通透性明显更低。
因此，与母乳喂养的情形相比，标准配方物喂养引起肠道过度生长，但喂食部分发酵的配方物部分预防了这种形态学影响。此外，喂食部分发酵的配方物使得肠道屏障功能成熟模式更类似于母乳喂养情形，其不是标准配方物组中所观察到的早熟。另外，与非发酵配方物相比，在非新生儿条件下，或在应激引起肠道通透性增加的条件下，部分发酵的配方物降低肠道通透性。因此，在屏障成熟后并处于应激条件下，部分发酵的婴儿配方物预防早熟，同时保护肠道屏障功能。
具体实施方式
因此，在第一方面，本发明涉及选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵，其用于诱导婴儿的肠道成熟模式，使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式。
在第二方面，本发明涉及选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵，用于预防婴儿肠道早熟。
在一些管辖区中，本发明的第一方面可表述为发酵组合物用于制备选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物的用途，所述营养组合物用于诱导婴儿的肠道成熟模式，使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
在这些管辖区中，本发明的第二方面可表述为发酵组合物用于制备选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物的用途，所述营养组合物用于预防婴儿肠道早熟，其中所述组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
在一些管辖区中，本发明的第一方面可表述为诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式的方法，该方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
在这些管辖区中，本发明的第二方面可表述为预防婴儿肠道早熟的方法，该方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
在一些管辖区中，认为给予婴儿营养组合物是非治疗性的。在这些管辖区中，本发明的第一方面可表述为诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式的非治疗性方法，该方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
在这些管辖区中，本发明的第二方面可表述为预防婴儿肠道早熟的非治疗性方法，该方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
或者，本发明的第一方面还可表述为选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物用于诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式的用途，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
本发明的第二方面还可表述为选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物用于预防婴儿肠道早熟的用途，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
在本发明的上下文中，术语“更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式”为与给予标准婴儿配方物或后续配方物(即，非发酵配方物)进行比较。
在本发明的上下文中，术语“预防”意指“降低风险”或“降低严重程度”。
在本发明的上下文中，术语“肠道早熟”是指肠道的过早成熟，换言之，是指肠道的成熟过早或过快地发生。
在本发明的第一方面和第二方面的用于所述用途的组合物、方法或用途的一个优选的实施方案中，婴儿的年龄为0至6个月。优选地，婴儿的年龄为0至4个月。
在本发明的第一方面和第二方面的用于所述用途的组合物、方法或用途的另一个优选的实施方案中，婴儿是足月婴儿。优选地，婴儿是健康足月婴儿。
在本文件及其权利要求书中，动词“包括”及其变化形式以非限制性意义使用，意指包括该词之后的项目，但不排除未具体提及的项目。另外，不定冠词“一个/种(a)”或“一个/种(an)”所指的要素不排除存在大于一个要素的可能性，除非上下文明确要求存在一个且仅存在一个要素。因此，不定冠词“一个/种(a)”或“一个/种(an)”通常意指“至少一个/种”。重量％意指重量百分比。
发酵组合物
本发明的用于所述用途的营养组合物以及方法或用途中的营养组合物(下文还称为本营养组合物，或本发明的营养组合物或最终的营养组合物)至少部分发酵。部分发酵的营养组合物包含由产乳酸细菌至少部分发酵的组合物。已表明，在给药后，最终的营养组合物中发酵组合物的存在诱导肠道成熟模式——特别是肠道的生长和形态发育、更特别是肠道隐窝-绒毛长度——使其更类似于在母乳喂养中观察到的肠道成熟模式，与给予非发酵的婴儿配方物或后续配方物相比。另外，预防了肠道早熟，特别是肠道屏障功能的早熟。
优选在营养组合物的制备过程中进行发酵。优选地，营养组合物在最终产品中不包含显著量的活细菌，并且这可通过发酵后的热灭活或通过其他方式灭活实现。优选地，发酵组合物是乳衍生产品，其为由产乳酸细菌发酵的乳底物，其中所述乳底物包含至少一种选自以下的物质：乳、乳清、乳清蛋白、乳清蛋白水解物、酪蛋白、酪蛋白水解物或其混合物。合适地，包含发酵组合物和不可消化寡糖的营养组合物及其制备方法记载于WO 2009/151330、WO 2009/151331和WO2013/187764中。
发酵组合物优选包含细菌细胞碎片，如糖蛋白、糖脂、肽聚糖、脂磷壁酸(LTA)、脂蛋白、核苷酸和/或荚膜多糖。有利的是将包含灭活细菌和/或细胞碎片的发酵组合物直接用作最终营养产品的一部分，因为这将产生更高浓度的细菌细胞碎片。当使用产乳酸细菌的市售制剂时，通常洗涤这些制剂，并将材料与包含细菌细胞碎片的水性生长培养基分离，从而减少或消除细菌细胞碎片的存在。此外，在产乳酸细菌与乳底物的发酵和/或其他相互作用时，可以形成另外的生物活性化合物，例如短链脂肪酸、生物活性肽和/或寡糖和其他代谢物，这也会导致肠道微生物群功能更类似于母乳喂养婴儿的肠道微生物群功能。由产乳酸细菌在发酵过程中产生的这种生物活性化合物还可称为后生物素(post-biotic)。包含这种后生物素的组合物被认为有利地更接近于母乳，因为母乳不是纯净的合成配方物，而是含有代谢物、细菌细胞、细胞碎片等。因此，与不含或仅含添加的产乳酸细菌的非发酵的乳衍生产品相比，认为发酵组合物、特别是发酵的乳衍生产品对预防婴儿肠道早熟，以及诱导婴儿肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式具有改善的效果。
优选地，最终营养组合物包含基于干重计5至97.5重量％、更优选10至90重量％、更优选20至80重量％、甚至更优选25至60重量％的发酵组合物。作为详细描述最终营养组合物包含至少部分发酵的组合物和详细描述发酵程度的方式，可以采用最终营养组合物中乳酸和乳酸盐的总水平，因为这是产乳酸细菌在发酵时产生的代谢终产物。本发明的最终营养组合物优选包含基于组合物的干重计总共0.1至1.5重量％、更优选0.1至1.0重量％、甚至更优选0.2至0.5重量％的乳酸和乳酸盐。优选地，总共至少50重量％、甚至更优选至少90重量％的乳酸和乳酸盐为L(+)-异构体的形式。因此，在一个实施方案中，L(+)-乳酸和L(+)-乳酸盐的总和大于50重量％、更优选大于90重量％，基于乳酸和乳酸盐的总和计。在本文中，L(+)-乳酸盐和L(+)-乳酸也称为L-乳酸盐和L-乳酸。
用于制备发酵成分的产乳酸细菌
用于制备发酵成分、特别是发酵乳底物的产乳酸细菌优选以单一培养物或混合培养物的形式提供。产乳酸细菌由以下属组成：双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、肉杆菌属(Carnobacterium)、肠道球菌属(Enterococcus)、乳球菌属(Lactococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、酒球菌属(Oenococcus)、片球菌属(Pediococcus)、链球菌属(Streptococcus)、四联球菌属(Tetragenococcus)、漫游球菌属(Vagococcus)和魏斯氏菌属(Weissella)。优选地，用于发酵的产乳酸细菌包括双歧杆菌属和/或链球菌属的细菌。
优选地，链球菌是嗜热链球菌(S.thermophilus)菌株。所选择的合适的嗜热链球菌菌株记载于EP 778885的实施例2和FR 2723960的实施例1中。在本发明的另一个优选的实施方案中，营养组合物包含102-105cfu嗜热链球菌活细菌/g最终营养组合物的干重，优选最终营养组合物包含103-104cfu嗜热链球菌活细菌/g干重。
就本发明的目的而言，用于制备发酵成分的优选的嗜热链球菌菌株已被Compagnie Gervais Danone于1995年8月23日以登记号I-1620且于1994年8月25日以登记号为I-1470保藏在由Institut Pasteur,25rue du Docteur Roux,Paris,France运营的Collection Nationale de Cultures de Microorganismes(CNCM)。其他的嗜热链球菌菌株是可以商购的。
双歧杆菌为革兰氏阳性厌氧杆状细菌。就本发明的目的而言，当与相应的双歧杆菌菌种的模式菌株相比时，用于制备发酵成分的优选双歧杆菌菌种优选地具有至少95％的16S rRNA序列的同一性，更优选至少97％的同一性，如在关于该主题的手册例如Sambrook,J.,Fritsch,E.F.和Maniatis,T.(1989),Molecular Cloning,A Laboratory Manual,第2版，Cold Spring Harbor(N.Y.)Laboratory Press中所定义。优选使用的双歧杆菌还由Scardovi,V.记载于Genus Bifidobacterium.第1418-1434页中，以及记载于:Bergey’smanual of systematic Bacteriology.第2卷.Sneath,P.H.A.,N.S.Mair,M.E.Sharpe和J.G.Holt(编辑).Baltimore:Williams&Wilkins.1986.第635页中。优选地，用于发酵的产乳酸细菌包括或者为至少一种选自以下的双歧杆菌：短双歧杆菌(B.breve)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、两歧双歧杆菌(B.bifidum)、链状双歧杆菌(B.catenulatum)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)、嗜热双歧杆菌、没食子双歧杆菌(B.gallicum)、动物双歧杆菌(B.animalis)或乳双歧杆菌(B.lactis)、角双歧杆菌(B.angulatum)、假小链双歧杆菌(B.pseudocatenulatum)、嗜酸嗜热双歧杆菌(B.thermacidophilum)和长双歧杆菌(B.longum)，更优选短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、长双歧杆菌，更优选长双歧杆菌和短双歧杆菌，甚至更优选短双歧杆菌，更优选选自以下的短双歧杆菌：短双歧杆菌Bb-03(Rhodia/Danisco)、短双歧杆菌M-16V(Morinaga)、短双歧杆菌R0070(Institute Rosell,Lallemand)、短双歧杆菌BR03(Probiotical)、短双歧杆菌BR92(CellBiotech)DSM 20091、LMG11613和保藏在CNCM，Paris France的短双歧杆菌I-2219。最优选地，短双歧杆菌为短双歧杆菌M-16V(Morinaga)或短双歧杆菌I-2219，甚至更优选短双歧杆菌I-2219。
最优选地，本发明的营养组合物包含由产乳酸细菌发酵的发酵组合物，所述产乳酸细菌包括短双歧杆菌和嗜热链球菌两者。在一个实施方案中，产乳酸细菌发酵是通过嗜热链球菌和短双歧杆菌进行发酵的。在一个实施方案中，最终营养组合物包含发酵组合物，其中产乳酸细菌在发酵后被灭活。
优选地，发酵组合物不通过保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)进行发酵。保加利亚乳杆菌发酵的产品被认为不适合婴儿，因为在幼小婴儿中，将D-乳酸盐转化为丙酮酸盐的特异性脱氢酶的活性远低于转化L-乳酸盐的脱氢酶。
优选地，本发明的营养组合物包含灭活的产乳酸细菌和/或源自产乳酸细菌的细菌碎片，其为基于每g最终组合物的干重计大于1x104cfu的产乳酸细菌的等同物，更优选1x105cfu，甚至更优选1x106cfu。优选地，灭活细菌或细菌碎片为基于每g最终组合物的干重计小于1x1013cfu的产乳酸细菌的等同物，更优选1x1011cfu，甚至更优选1x1010cfu。灭活乳酸菌和cfu等同物的相关性可以通过本领域已知的分子技术或检查生产过程来确定。
发酵方法
优选地，发酵组合物是乳衍生产品，其为由产乳酸细菌发酵的乳底物，并且所述乳底物包含至少一种选自以下的组分：乳、乳清、乳清蛋白、乳清蛋白水解物、酪蛋白、酪蛋白水解物及其混合物。待发酵的乳衍生产品或乳底物适合存在于水性培养基中。待发酵的乳底物包含至少一种选自以下的组分：乳、乳清、乳清蛋白、乳清蛋白水解物、酪蛋白、酪蛋白水解物及其混合物。乳可为全脂乳、半脱脂乳、脱脂乳或其混合物。优选地，待发酵的乳底物包含脱脂乳。乳清可为甜乳清和/或酸乳清。优选地，乳清以3至80g干重/l含有乳底物的水性培养基的浓度存在，更优选40至60g/l。优选地，乳清蛋白水解物以2至80g干重/l含有乳底物的水性培养基存在，更优选5至15g/l。优选地，乳糖以5至50g干重/l水性底物存在，更优选1至30g/l。优选地，含有乳底物的水性培养基包含缓冲盐，以将pH保持在所需范围内。优选使用磷酸二氢钠或磷酸二氢钾作为缓冲盐，优选0.5至5g/l，更优选1.5至3g/l。优选地，含有乳底物的水性培养基包含半胱氨酸，其量为0.1至0.5g/l水性底物，更优选0.2至0.4g/l。半胱氨酸的存在使得底物具有低的氧化还原电位，这有利于产乳酸细菌、特别是双歧杆菌的活性。优选地，含有乳底物的水性培养基包含酵母提取物，其量为0.5至5g/l含有乳底物的水性培养基，更优选1.5至3g/l。酵母提取物是产乳酸细菌的酶辅因子和生长因子的丰富来源。酵母提取物的存在将增强产乳酸细菌的发酵。
合适地，在发酵步骤之前，对乳底物、特别是含有乳底物的水性培养基进行巴氏灭菌，以消除不需要的活细菌的存在。合适地，在发酵后对产物进行巴氏灭菌，以使酶失活。合适地，酶失活在75℃下进行3分钟。合适地，含有乳底物的水性培养基在发酵前进行均质化和/或乳衍生产品在发酵后进行均质化。均质化使得底物和/或发酵产物更稳定，尤其是在脂肪的存在下。
接种密度优选为1x102至5x1010、优选1x104至5x109cfu产乳酸细菌/ml含有乳底物的水性培养基，更优选为1x107至1x109cfu产乳酸细菌/ml含有乳底物的水性培养基。发酵后的最终细菌密度优选为1x103至1x1010、更优选1x104至1x109cfu/ml含有乳底物的水性培养基。
发酵优选在约20℃至50℃、更优选30℃至45℃、甚至更优选约37℃至42℃的温度下进行。产乳酸细菌、更特别是乳酸杆菌(Lactobacilli)和/或双歧杆菌的生长和/或活性的最佳温度为37℃至42℃。
培育优选在4至8、更优选6至7.5的pH下进行。所述pH不会引起蛋白质沉淀和/或不好的味道，同时产乳酸细菌如乳酸杆菌和/或双歧杆菌能够使乳底物发酵。
培育时间优选为10分钟至48小时，优选2小时至24小时，更优选4小时至12小时。足够长的时间使得能够在足够或很大程度上进行发酵并同时产生免疫原性细胞碎片如糖蛋白、糖脂、肽聚糖、脂磷壁酸(LTA)、鞭毛、脂蛋白、DNA和/或荚膜多糖和代谢物(后生物素)，然而出于经济原因，培育时间不必太长。
优选地，将乳衍生产品或乳底物、优选脱脂乳进行巴氏灭菌，冷却，并利用一种或多种产乳酸菌株、优选嗜热链球菌菌株发酵至一定程度的酸度，在所述酸度下冷却并储存发酵产物。优选地，以类似方式使用一种或多种用于发酵的双歧杆菌菌种制备第二乳衍生产品。随后，优选将两种发酵产物混合在一起并与构成婴儿配方物的除脂肪组分之外的其他组分混合。优选地，将混合物预热，然后在生产线上(in-line)加入脂肪，均质化，巴氏灭菌并干燥。或者在发酵罐中使用双歧杆菌、优选短双歧杆菌和嗜热链球菌两者进行发酵。
制备适用于本发明目的的发酵组合物的方法本身是已知的。EP778885——通过引用的方式纳入本文——在实施例7中具体公开了一种制备发酵成分的合适方法。FR2723960——通过引用的方式纳入本文——在实施例6中具体公开了一种制备发酵成分的合适方法。简而言之，将包含乳糖和任选的其他常量营养素(如脂肪(优选植物脂肪)、酪蛋白、乳清蛋白、维生素和/或矿物质等)的乳底物、优选巴氏灭菌的乳底物浓缩至例如15至50％的干物质，然后用嗜热链球菌接种，例如用含有106至1010个细菌/ml的5％培养物接种。优选地，所述乳底物包含乳蛋白肽。发酵的温度和持续时间如上所述。合适地，在发酵之后，可对发酵成分进行巴氏灭菌或杀菌，并且例如进行喷雾干燥或冻干，以提供一种适于在最终产品中进行配制的形式。
制备用于本发明的营养组合物的发酵组合物的优选方法公开于WO 01/01785中，更具体地公开于实施例1和2中。制备用于本发明的营养组合物的发酵组合物的优选方法记载于WO 2004/093899中，更具体地记载于实施例1中。
在发酵后，在发酵组合物中产乳酸细菌的活细胞优选通过例如灭活和/或物理去除而除去。优选使细胞灭活。优选地，在乳底物发酵之后将产乳酸细菌热灭活。优选的热灭活方法是(闪蒸)巴氏灭菌、杀菌、超高温处理、高温/短时热处理和/或在细菌不能存活的温度下喷雾干燥。细胞碎片优选通过热处理获得。通过所述热处理，优选至少90％、更优选至少95％、甚至更优选至少99％的活的微生物被灭活。优选地，发酵的营养组合物包含小于1x105菌落形成单位(cfu)的活乳酸菌/g干重。热处理优选在70至180℃、优选80至150℃的温度下进行优选约3分钟至2小时，优选在80至140℃的温度下进行5分钟至40分钟。乳酸菌的灭活有利地产生较少的后酸化和更安全的产品。当将营养组合物给予婴儿时，这是特别有利的。合适地，在发酵之后，可对发酵成分进行巴氏灭菌或杀菌，并且例如进行喷雾干燥或冻干，以提供一种适于在最终产品中进行配制的形式。
不可消化寡糖
本发明的营养组合物优选包含不可消化寡糖，并且优选包含至少两种不同的不可消化寡糖，特别是两种不同来源的不可消化寡糖。不可消化寡糖的存在有利地进一步改善婴儿肠道早熟的预防，并还诱导婴儿的肠道成熟模式，使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式。
本文所用的术语“寡糖”是指聚合度(DP)为2至250、优选DP为2至100、更优选2至60、甚至更优选2至10的糖类。本发明中使用的术语“不可消化寡糖”是指不通过存在于人上消化道(如小肠和胃)中的酸或消化酶的作用而在肠道中被消化，但优选通过人肠道微生物群进行发酵的寡糖。例如，蔗糖、乳糖、麦芽糖和麦芽糖糊精被认为是可消化的。
优选地，本发明的不可消化寡糖是可溶的。当提及多糖、纤维或寡糖时，本文所用的术语“可溶的”意指根据L.Prosky等人,J.Assoc.Off.Anal.Chem.71,1017-1023(1988)记载的方法，所述物质至少是可溶的。
优选地，本发明的用于所述用途的营养组合物或在本发明的方法和用途中使用的营养组合物包含2.5至15重量％的不可消化寡糖，基于配方物的干重计。
如果存在，在本发明的用于所述用途的组合物中以及在本发明的方法或用途中的营养组合物中包含的不可消化寡糖优选包括不同的不可消化寡糖的混合物。不可消化寡糖优选选自低聚果糖，例如菊粉；不可消化糊精；低聚半乳糖，例如反式低聚半乳糖；低聚木糖、阿拉伯寡糖(arabino-oligosaccharide)、阿拉伯低聚半乳糖(arabinogalacto-oligosaccharide)、低聚葡萄糖(gluco-oligosaccharide)、低聚龙胆糖(gentio-oligosaccharide)、葡甘露寡糖(glucomanno-oligosaccharide)、半乳甘露寡糖(galactomanno-oligosaccharide)、甘露寡糖、低聚异麦芽糖、黑曲霉寡糖(nigero-oligosaccharide)、壳寡糖(chito-oligosaccharide)、大豆低聚糖(soyoligosaccharide)、糖醛酸寡糖(uronic acidoligosaccharide)、岩藻寡糖(fuco-oligosaccharide)、唾液酸寡糖(sialyloligosaccharide)及其混合物。这种低聚糖具有许多生化特性，并且具有相似的功能益处，包括改善肠道微生物群功能。还应理解，一些不可消化寡糖和优选一些混合物具有更进一步的改善效果。因此不可消化寡糖更优选选自低聚果糖，如菊粉；和低聚半乳糖，如β-低聚半乳糖及其混合物，甚至更优选β-低聚半乳糖和/或菊粉，最优选β-低聚半乳糖。在本发明的营养组合物的一个实施方案中，不可消化寡糖选自低聚半乳糖、低聚果糖及其混合物，更优选β-低聚半乳糖、低聚果糖及其混合物。在一个优选的实施方案中，不可消化寡糖是β-低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。
不可消化寡糖优选包含低聚半乳糖。低聚半乳糖优选选自β-低聚半乳糖、α-低聚半乳糖和半乳聚糖(galactan)。根据一个更优选的实施方案，低聚半乳糖为β-低聚半乳糖。优选地，低聚半乳糖包含具有β(1,4)、β(1,3)和/或β(1,6)糖苷键和末端葡萄糖的低聚半乳糖。反式低聚半乳糖例如可以商品名
Figure BDA0003087825850000121
GOS(Domo FrieslandCampinaIngredients)、Bi2muno(Clasado)、Cup-oligo(Nissin Sugar)和Oligomate55(Yakult)获得。
不可消化寡糖优选包含低聚果糖。在其他情况下，低聚果糖可以具有例如果聚糖(fructopolysaccharide)、低聚果糖(oligofructose)、多聚果糖(polyfructose)、聚果聚糖(polyfructan)、菊粉、果聚糖(levan)和果聚糖(fructan)的名称，并且可指包含β-连接的果糖单元的寡糖，其优选通过β(2,1)和/或β(2,6)糖苷键连接，并且优选的DP为2至200。优选地，低聚果糖含有末端β(2,1)糖苷键连接的葡萄糖。优选地，低聚果糖含有至少7个β-连接的果糖单元。在另一个优选的实施方案中，使用菊粉。菊粉是一种低聚果糖，其中至少75％的糖苷键为β(2,1)键。通常，菊粉的平均链长为8至60个单糖单元。适用于本发明的组合物的低聚果糖可以商品名
Figure BDA0003087825850000122
HP(Orafti)商购获得。其他合适的来源为Raftilose(Orafti)、Fibrulose and Fibruline(Cosucra)以及Frutafit and Frutalose(Sensus)。
优选地，本发明的营养组合物包含低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。优选地，低聚半乳糖和低聚果糖的混合物以1/99至99/1、更优选1/19至19/1、更优选1/1至19/1、更优选2/1至15/1、更优选为5/1至12/1、甚至更优选8/1至10/1、甚至更优选约9/1的重量比存在。当低聚半乳糖具有低的平均DP并且低聚果糖具有相对高的DP时，该重量比是特别有利的。最优选的是平均DP低于10、优选低于6的低聚半乳糖和平均DP高于7、优选高于11、甚至更优选高于20的低聚果糖的混合物。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的用于所述用途的营养组合物以及本发明的用途和方法中的营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵，并且包含低聚半乳糖和低聚果糖，其中低聚半乳糖和低聚果糖以2/1至15/1的重量比存在，并且其中低聚半乳糖的平均DP低于10，且低聚果糖的平均DP高于7。在该实施方案中，进一步优选低聚半乳糖和低聚果糖以5/1至12/1的重量比存在，低聚半乳糖的平均DP低于10，且低聚果糖的平均DP高于11。在该实施方案中，特别优选低聚半乳糖和低聚果糖以8/1至10/1的重量比存在，低聚半乳糖的平均DP低于6，且低聚果糖的平均DP高于20。在这些实施方案中，进一步优选营养组合物包含2.5至15重量％的低聚半乳糖和低聚果糖，基于配方物的干重计，更优选3.0至10重量％，最优选5.0至7.5重量％，全部基于营养组合物的干重计。
优选地，本发明的营养组合物包含短链低聚果糖(sc)和长链低聚果糖(lc)的混合物。优选地，短链低聚果糖和长链低聚果糖的混合物以1/99至99/1、更优选1/19至19/1、甚至更优选1/10至19/1、更优选1/5至15/1、更优选1/1至10/1的重量比存在。优选的是平均DP低于10、优选低于6的短链低聚果糖和平均DP高于7、优选高于11、甚至更优选高于20的长链低聚果糖的混合物。因此，在另一个优选的实施方案中，本发明的用于所述用途的营养组合物以及本发明的用途和方法中的营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵，并且包含短链低聚果糖和长链低聚果糖，其中短链低聚果糖和长链低聚果糖以1/10至19/1的重量比存在，并且其中短链低聚果糖的平均DP低于10，且长链低聚果糖的平均DP高于7。在该实施方案中，进一步优选短链低聚果糖和长链低聚果糖以1/5至15/1的重量比存在，短链低聚果糖的平均DP低于10，且长链低聚果糖的平均DP高于11。在该实施方案中，特别优选低聚半乳糖和低聚果糖以1/1至10/1的重量比存在，短链低聚果糖的平均DP低于6，且长链低聚果糖的平均DP高于20。在这些实施方案中，进一步优选营养组合物包含2.5至15重量％的短链低聚果糖和长链低聚果糖，基于配方物的干重计，更优选3.0至10重量％，且最优选5.0至7.5重量％，全部基于营养组合物的干重计。
优选地，本发明的营养组合物包含短链低聚果糖和短链低聚半乳糖的混合物。优选地，短链低聚果糖和短链低聚半乳糖的混合物以1/99至99/1、更优选1/19至19/1、甚至更优选1/10至19/1、更优选1/5至15/1、更优选1/1至10/1的重量比存在。优选的是平均DP低于10、优选低于6的短链低聚果糖和低聚半乳糖的混合物。因此，在另一个优选的实施方案中，本发明的用于所述用途的营养组合物以及本发明的用途和方法中的营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵，并且包含短链低聚果糖和短链低聚半乳糖，其中短链低聚果糖和短链低聚半乳糖以1/10至19/1的重量比存在，并且其中短链低聚果糖的平均DP低于10，且短链低聚半乳糖的平均DP低于10。在该实施方案中，进一步优选短链低聚果糖和短链低聚半乳糖以1/5至15/1的重量比存在，且短链低聚果糖和短链低聚半乳糖的平均DP低于10。在该实施方案中，特别优选低聚半乳糖和低聚果糖以1/1至10/1的重量比存在，并且短链低聚果糖和短链低聚半乳糖的平均DP低于6。在这些实施方案中，进一步优选营养组合物包含2.5至15重量％的短链低聚果糖和短链低聚半乳糖，基于配方物的干重计，更优选3.0至10重量％，且最优选5.0至7.5重量％，全部基于营养组合物的干重计。
本发明的营养组合物优选包含总共2.5至20重量％、更优选2.5至15重量％、甚至更优选3.0至10重量％、最优选5.0至7.5重量％的不可消化寡糖，基于营养组合物的干重计。基于100ml计，本发明的营养组合物优选包含总共0.35至2.5重量％、更优选0.35至2.0重量％、甚至更优选0.4至1.5重量％的不可消化寡糖，基于100ml营养组合物计。较低量的不可消化寡糖在改善婴儿肠道早熟的预防以及诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式方面不太有效，而过高的量则会导致腹胀和腹部不适的副作用。
婴儿配方物和后续配方物
本发明的使用的营养组合物为婴儿配方物或后续配方物。更优选地，营养组合物为婴儿配方物。本发明的营养组合物可有利地用作婴儿的完全营养物。优选地，本发明的营养组合物为婴儿配方物。婴儿配方物定义为用于婴儿的配方物，并且例如可为用于0至6月龄或0至4月龄婴儿的起始配方物。后续配方物用于4或6月龄至12月龄的婴儿。在这个月龄，婴儿开始断奶吃其他食物。本发明的组合物优选包含脂质组分、蛋白质组分和碳水化合物组分，并且优选以液体形式给予。本发明的营养组合物还可为干食品的形式，优选为粉末形式，其附有将所述干食品(优选粉末)与合适的液体(优选水)进行混合的说明书。因此，在一个实施方案中，本发明的用于所述用途的营养组合物或方法和用途中的营养组合物为粉末形式，适于用水复原以提供即饮型配方物。在另一个实施方案中，本发明的用于所述用途的营养组合物或方法和用途中的营养组合物为液体形式。
本发明的用于所述用途的营养组合物或方法和用途中的营养组合物优选包含其他成分，例如维生素、矿物质、微量元素和其他微量营养素，以使其成为完全营养组合物。根据国际指令，优选婴儿配方物和后续配方物包含维生素、矿物质、微量元素和其他微量营养素。
本发明的营养组合物优选包含脂质、蛋白质和可消化碳水化合物，其中脂质提供总热量的5至50％，蛋白质提供总热量的5至50％，并且可消化碳水化合物提供总热量的15至90％。优选地，在本发明的营养组合物中，脂质提供总热量的35至50％，蛋白质提供总热量的7.5至12.5％，并且可消化碳水化合物提供总热量的40至55％。为了计算蛋白质占总热量的百分比，需要考虑由蛋白质、肽和氨基酸提供的总能量。优选地，脂质为3至7g脂质/100kcal营养组合物，优选4至6g/100kcal营养组合物；蛋白质为1.6至4g/100kcal营养组合物，优选1.7至2.5g/100kcal营养组合物，并且可消化碳水化合物为5至20g/100kcal营养组合物，优选8至15g/100kcal营养组合物。优选地，本发明的营养组合物包含4至6g脂质/100kcal，1.6至2.0g蛋白质/100kcal、更优选1.7至1.9g蛋白质/100kcal，和8至15g可消化碳水化合物/100kcal营养组合物。在一个实施方案中，每100kcal营养组合物提供3至7g脂质，优选每100kcal营养组合物提供4至6g脂质；每100kcal营养组合物提供1.6至2.1g蛋白质，优选每100kcal营养组合物提供1.6至2.0g蛋白质；并且每100kcal营养组合物提供5至20g可消化碳水化合物，优选每100kcal营养组合物提供8至15g可消化碳水化合物，并且其中优选地可消化碳水化合物组分包含至少60重量％的乳糖，基于总的可消化碳水化合物计，更优选至少75重量％、甚至更优选至少90重量％的乳糖，基于总的可消化碳水化合物计。热量的总量由来自蛋白质、脂质、可消化碳水化合物和不可消化寡糖的热量的总和确定。
本发明的营养组合物优选包含可消化碳水化合物组分。优选的可消化碳水化合物组分为乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糖糊精。乳糖是人乳中存在的主要的可消化碳水化合物。本发明的营养组合物优选包含乳糖。由于本发明的营养组合物包含通过产乳酸细菌发酵获得的发酵组合物，因此乳糖的量相对于其来源因发酵而减少，通过发酵乳糖转化为乳酸盐和/或乳酸。因此，在本发明的营养组合物的制备中，优选加入乳糖。优选地，本发明的营养组合物不包含除乳糖之外的大量碳水化合物。与可消化碳水化合物如麦芽糖糊精、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖和具有高血糖指数的其他可消化碳水化合物相比，乳糖具有较低的血糖指数，因此是优选的。本发明的营养组合物优选包含可消化碳水化合物，其中至少35重量％、更优选至少50重量％、更优选至少60重量％、更优选至少75重量％、甚至更优选至少90重量％、最优选至少95重量％的可消化碳水化合物为乳糖。基于干重计，本发明的营养组合物优选包含至少25重量％的乳糖，优选至少40重量％、更优选至少50重量％的乳糖。
本发明的营养组合物优选包含至少一种选自动物脂质(不包括人脂质)和植物脂质的脂质。优选地，本发明的组合物包含植物脂质和至少一种油的组合，所述油选自鱼油、动物油、藻油、真菌油(fungal oil)和细菌油(bacterial oil)。本发明的营养组合物优选提供3至7g脂质/100kcal营养组合物，优选提供4至6g脂质/100kcal营养组合物。当呈液体形式例如作为即食型液体时，营养组合物优选包含2.1至6.5g脂质/100ml，更优选3.0至4.0g/100ml。基于干重计，本发明的营养组合物优选包含12.5至40重量％、更优选19至30重量％的脂质。优选地，脂质包含必需脂肪酸α-亚麻酸(ALA)、亚油酸(LA)和/或长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)。LC-PUFA、LA和/或ALA可作为游离脂肪酸、甘油三酯形式、甘油二酯形式、单甘油酯形式、磷脂形式或作为上述的一种或多种的混合物提供。优选地，本发明的营养组合物包含至少一种、优选至少两种选自以下的脂质来源：菜籽油(例如菜油(colza oil)、低芥酸菜籽油和芥花油)、高油酸葵花籽油，高油酸红花油、橄榄油、海产油(marine oil)、微生物油、椰子油以及棕榈仁油。本发明的营养组合物不是人乳。
本发明的营养组合物优选包含蛋白质。营养组合物中使用的蛋白质优选选自非人动物蛋白质，优选乳蛋白；植物蛋白，例如优选大豆蛋白和/或大米蛋白；及其混合物。本发明的营养组合物优选含有酪蛋白和/或乳清蛋白，更优选牛乳清蛋白和/或牛酪蛋白。因此，在一个实施方案中，本发明的营养组合物中的蛋白质包含选自乳清蛋白和酪蛋白的蛋白质，优选乳清蛋白和酪蛋白，优选地乳清蛋白和/或酪蛋白来自牛乳。本发明的营养组合物优选包含酪蛋白和乳清蛋白，酪蛋白:乳清蛋白的重量比为10:90至90:10，更优选20:80至80:20，甚至更优选35:65至55:45。
优选地，蛋白质包含小于5重量％的游离氨基酸、二肽、三肽或水解蛋白质，基于总蛋白质计。
优选地，组合物包含至少90重量％的完整牛乳蛋白，基于总蛋白质计。这些蛋白质在提供支持婴儿生长发育所需的必需氨基酸的正确特性方面表现优异。然而，肠道早熟有时归因于牛乳蛋白的存在，但是现已发现，在含有这种蛋白的发酵配方物中，这种情况是可预防的。因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的用于所述用途的营养组合物或方法和用途中的营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵，并且包含至少90重量％的完整牛乳蛋白，基于总蛋白质计。
根据凯氏定氮法，通过测量总氮并在酪蛋白的情况下使用6.38的转换因子或者对于除酪蛋白之外的其他蛋白质使用6.25的转换因子，基于本发明的营养组合物的干重计，计算蛋白质的重量％。本发明中使用的术语“蛋白质”或“蛋白质组分”是指蛋白质、肽和游离氨基酸的总和。
本发明的营养组合物优选包含1.6至4.0g蛋白质/100kcal营养组合物、优选1.6至3.5g蛋白质/100kcal营养组合物、甚至更优选1.75至2.5g蛋白质/100kcal营养组合物。在一个实施方案中，本发明的营养组合物包含1.6至2.1g蛋白质/100kcal营养组合物、优选1.6至2.0g蛋白质/100kcal营养组合物、更优选1.7至2.1g蛋白质/100kcal营养组合物、甚至更优选1.75至2.0g蛋白质/100kcal营养组合物。在一个实施方案中，本发明的营养组合物包含的蛋白质的量小于2.0g/100kcal，优选1.6至1.9g，甚至更优选1.75至1.85g/100kcal营养组合物。基于总热量计太低的蛋白质含量将导致婴儿的生长和发育不充分。过高量会对例如婴儿的肾脏造成新陈代谢压力。当呈液体形式例如作为即食型液体时，营养组合物优选包含0.5至6.0g蛋白质/100ml、更优选1.0至3.0g蛋白质/100ml、甚至更优选1.0至1.5g蛋白质/100ml，最优选1.0至1.3g蛋白质/100ml。基于干重计，本发明的营养组合物优选包含5至20重量％的蛋白质，优选至少8重量％的蛋白质，基于总营养组合物的干重计，更优选8至14重量％的蛋白质，甚至更优选8至9.5重量％的蛋白质，基于总营养组合物的干重计。
为了满足婴儿的热量需求，营养组合物优选包含45至200kcal/100ml液体。对于婴儿，营养组合物更优选具有60至90kcal/100ml液体，甚至更优选65至75kcal/100ml液体。这种热量密度确保水和热量消耗之间的最佳比例。本发明的组合物的摩尔渗透压浓度优选为150至420mOsmol/L，更优选260至320mOsmol/L。低的摩尔渗透压浓度旨在进一步降低胃肠道压力，这可影响肠道成熟。
当营养组合物为即食、液体形式时，每日给予的优选体积为每日约80至2500ml，更优选约200至1200ml。优选地，每日的喂食次数为1至10，优选3至8。在一个实施方案中，每日以液体形式给予营养组合物，持续至少2天，优选至少4周，优选至少8周，更优选至少12周，其中每日给予的总体积为200ml至1200ml，并且其中每日的喂食次数为1至10。
当呈液体形式时，本发明的营养组合物优选具有1至60mPa.s、优选1至20mPa.s、更优选1至10mPa.s、最优选1至6mPa.s的粘度。低粘度确保适当的液体给予，例如，适合通过整个奶嘴。所述粘度还非常类似于人乳的粘度。此外，低粘度导致正常的胃排空和更好的能量摄入，这对需要能量用于最佳生长和发育的婴儿是必需的。本发明的营养组合物可选地为粉末形式，适于用水复原以提供即饮型液体。本发明的营养组合物优选通过将粉末状组合物与水混合来制备。通常，婴儿配方物以这种方式制备。因此，本发明的用于所述用途的营养组合物或用途和方法中的营养组合物还可为包装的粉末组合物形式，其中所述包装提供有将粉末与适量液体混合从而得到粘度为1至60mPa.s的液体组合物的说明书。液体粘度在20℃下以95s-1的剪切速率测定。测量粘度的合适的设备为Physica Rheometer MCR 300(Physica Messtechnik GmbH,Ostfilden,Germany)。
用途
在第一方面，本发明涉及选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵，用于诱导婴儿的肠道成熟模式，使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式。
在本发明的上下文中，术语“更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式”为与给予标准婴儿配方物或后续配方物(即，非发酵配方物)进行比较。换言之，本发明涉及选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵，用于诱导婴儿的肠道成熟模式，在将成熟模式与给予非发酵婴儿配方物或后续配方物的婴儿进行比较时，其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式。
在第二方面，本发明涉及选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵，用于预防婴儿肠道早熟。肠道成熟为与给予非发酵婴儿配方物或后续配方物的婴儿进行比较。因此，本发明还涉及选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵，用于预防婴儿肠道早熟，与给予非发酵婴儿配方物或后续配方物的婴儿相比。
在一些管辖区中，本发明的第一方面可表述为发酵组合物用于制备选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物的用途，所述营养组合物用于诱导婴儿的肠道成熟模式，使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
在这些管辖区中，本发明的第二方面可表述为发酵组合物用于制备选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物的用途，所述营养组合物用于预防婴儿肠道早熟，其中所述组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
在一些管辖区中，本发明的第一方面可表述为一种诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式的方法，该方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
在这些管辖区中，本发明的第二方面可表述为一种预防婴儿肠道早熟的方法，该方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
如上所述的本发明的方法和用途被认为是治疗性的方法或用途。然而，在一些管辖区中，认为给予婴儿营养组合物是非治疗性的。在这些管辖区中，本发明的第一方面可表述为一种诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式的非治疗性方法，该方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
在这些管辖区中，本发明的第二方面可表述为预防婴儿肠道早熟的非治疗性方法，该方法包括给予婴儿选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
或者，本发明的第一方面还可表述为选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物用于诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式的用途，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
本发明的第二方面还可表述为选自婴儿配方物和后续配方物的营养组合物用于预防婴儿肠道早熟的用途，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵。
在本发明的用于所述用途的营养组合物中，以及在本发明的方法和用途的营养组合物中，成熟模式或成熟为与给予非发酵婴儿配方物或后续配方物的婴儿进行比较。
本发明的方法或用途，包括给予婴儿本发明的营养组合物，还是指给予婴儿有效量的营养组合物。
本发明的营养组合物以及本发明的方法和用途中的营养组合物预防屏障功能的早熟，并支持更类似于母乳喂养的形态和功能性肠道成熟。
本发明可涉及肠道的功能特性，特别是肠道屏障功能。已发现，喂食由产乳酸细菌至少部分发酵的实验配方物的小鼠的肠道屏障功能更类似于母乳喂养的小鼠，如通过FITC-葡聚糖测定法测定的。该通透性高于标准配方物喂养的小鼠。
本发明还可涉及肠道的结构和/或形态学特性，特别是组织发育。已发现，喂食由产乳酸细菌至少部分发酵的实验配方物的小鼠的隐窝-绒毛长度更类似于母乳喂养的小鼠。该长度比标准配方物喂养的小鼠更短。
本发明的营养组合物以及本发明的方法和用途用于诱导婴儿的肠道成熟模式，使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式，和/或用于预防婴儿肠道早熟。在一个实施方案中，成熟是肠道屏障功能的成熟。在另一个实施方案中，成熟是肠道的生长和形态发育，特别是肠道隐窝-绒毛长度。
与给予非发酵婴儿配方物或后续配方物的婴儿相比，观察到对肠道成熟模式或对预防早熟的影响。
人乳喂养的婴儿的肠道生长和形态发育低于标准婴儿配方物或后续配方物(即，非发酵配方物)喂养的婴儿的肠道生长和形态发育。在本发明的上下文中，术语“更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式”意指与给予标准婴儿配方物或后续配方物(即，非发酵配方物)时肠道生长和形态发育相比，本发明的婴儿配方物或后续配方物喂养的婴儿的肠道生长和形态发育较低。更具体而言，人乳喂养的婴儿的肠道隐窝-绒毛长度小于标准婴儿配方物或后续配方物(即，非发酵配方物)喂养的婴儿的肠道隐窝-绒毛长度。在本发明的上下文中，术语“更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式”意指与给予标准婴儿配方物或后续配方物(即，非发酵配方物)时的肠道隐窝-绒毛长度相比，本发明的婴儿配方物或后续配方物喂养的婴儿的肠道隐窝-绒毛长度较低。
因此，在本发明的一个实施方案中，诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式的用途为，与给予非发酵婴儿配方物或后续配方物的婴儿肠道生长和形态发育相比，诱导肠道生长和形态发育较低。
因此，在本发明的一个实施方案中，诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式的用途为，与给予非发酵婴儿配方物或后续配方物的婴儿肠道隐窝-绒毛长度相比，诱导肠道隐窝-绒毛长度较低。
人乳喂养的婴儿中由肠道通透性确定的肠道屏障功能高于标准婴儿配方物或后续配方物(即，非发酵配方物)喂养的婴儿的肠道屏障功能。在本发明的上下文中，术语“更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式”意指与给予标准婴儿配方物或后续配方物(即，非发酵配方物)时的肠道屏障功能相比，本发明的婴儿配方物或后续配方物喂养的婴儿的肠道屏障功能更高。更具体而言，人乳喂养的婴儿的肠道通透性高于标准婴儿配方物或后续配方物(即，非发酵配方物)喂养的婴儿的肠道通透性。在本发明的上下文中，术语“更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式”意指与给予标准婴儿配方物或后续配方物(即，非发酵配方物)时的肠道通透性相比，本发明的婴儿配方物或后续配方物喂养的婴儿的肠道通透性更高。
因此，在本发明的一个实施方案中，诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式的用途为，与给予非发酵婴儿配方物或后续配方物的婴儿肠道屏障功能相比，诱导肠道屏障功能更高。
在本发明的一个实施方案中，诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式的用途为，与给予非发酵婴儿配方物或后续配方物的婴儿肠道通透性相比，诱导肠道通透性更高。
不希望囿于理论的束缚，发明人认为完整的肠道上皮屏障是维持肠道免疫稳态的关键，并且可通过肠道微生物群进行调节。此外，环境因素(如应激和抗生素)对肠道屏障产生不利影响，从而导致促炎性免疫应答，还可导致内脏高敏感性。但是，婴儿肠道通透性的过早降低可通过改变免疫成熟而长期影响健康。认为母乳喂养的新生儿中肠道通透性的提高通过使抗原能够进入肠道的免疫细胞而促进食物耐受性和免疫功能的发育。然而，成年后肠道屏障功能受损，进而肠道通透性增加可与诸如细菌易位和神经末梢敏化等不利影响相关，从而导致啮齿动物和人的内脏高敏感性的发展。
因此，有利的是，在身体或心理应激条件下，当给予部分发酵的配方物时，肠道屏障功能不会受损，而是会增强。在使用部分束缚应激小鼠模型中，与给予标准配方物的小鼠相比，给予本发明的配方物的小鼠的确预防了应激诱导的肠道通透性增加。
因此，在本发明的用于所述用途的组合物以及方法和用途的一个实施方案中，预防了由身体或心理应激引起的肠道屏障通透性增加。
本发明用于婴儿。婴儿为0至12月龄的人。优选地，该用途为用于0至6月龄的婴儿，更优选0至4月龄的婴儿。尽管肠道成熟发生在整个婴儿期，但最大的影响是在生命的最初6个月，甚至在最初4个月。优选地，婴儿是健康婴儿。优选地，婴儿是足月婴儿。术语“婴儿”是指胎龄37至42周出生的婴儿。更优选地，婴儿是健康足月婴儿。
实施例
实施例1：部分发酵的婴儿配方物预防肠道通透性过早降低
小鼠和实验设计：
实验组从C57BL/6母鼠获得，并圈养在可自由获取食物和水的受控环境(12小时/12小时光照/黑暗周期，湿度和温度)中。向母鼠喂食基于谷物的标准啮齿动物食物(RM3；特殊饮食服务)。出生后，幼鼠不受母鼠的干扰，幼鼠数为6-8只幼鼠/窝。在出生后(PN)第14.5天，将幼鼠与母鼠分开，并随机分配到自由接受不同婴儿配方物(IF)作为饮食的干预组之一，直到研究结束(PN 18.5)。在干预期间，将4-5只幼鼠圈养在一起。IF饮食由IF粉末和水制成，如下文详细描述的，并以液体形式提供给幼鼠，放在笼子地板上的盘中，以方便取食。清理盘，并每3小时给予新的IF饮食，以确保饮食的充足和无污染。随机的年龄相当的未与母鼠分开的母鼠喂养的幼鼠(MF)作为参考组。在PN 14.5之后，每天对小鼠进行称重，并在干预期结束时，在PN第18.5天评估肠道成熟的形态学和功能参数。该研究总共包括n＝35只幼鼠(每个配方物组9只，母乳喂养的小鼠8只)。
实验饮食：
IF粉末用水按下文所述制备，并将制剂以液体形式提供给幼鼠，放在笼子地板上的盘中自由取食。
婴儿配方物1(G/F)是补充有不可消化寡糖(scGos/lcFOS，9:1重量/重量)的婴儿配方物。婴儿配方物包含5.7g不可消化寡糖/100克干重。使用Vivinal GOS(FrieslandCampina,Borculo,Netherlands)作为短链GOS(scGOS)的来源，并使用RaftilineHP(Orafti,Tiense Suikerraffinaderij N.V.,Tienen,Belgium)作为长链FOS(lcFOS)的来源。
婴儿配方物2(FM+G/F)为含有不可消化寡糖(scGos/lcFOS，9:1重量/重量)的部分发酵的婴儿配方物。约26重量％的配方物干重由发酵的婴儿配方物(作为乳杆菌(Lactofidus)来源1)组成。存在约0.3重量％的L-乳酸，基于干重计。婴儿配方物包含5.7g不可消化寡糖/100克干重。使用Vivinal GOS(Friesland Campina,Borculo,Netherlands)作为短链GOS(scGOS)的来源，并使用RaftilineHP(Orafti,Tiense SuikerraffinaderijN.V.,Tienen,Belgium)作为长链FOS(lcFOS)的来源。
婴儿配方物3(CTRL)为非发酵且不包含添加的不可消化寡糖的对照婴儿配方物。
三种配方物的能量含量相等，并且蛋白质(牛乳清和酪蛋白)、可消化碳水化合物和脂肪的含量相似。
实验步骤：
组织学和免疫组织化学用于评估组织形态/结构：在六微米厚的石蜡包埋切片上进行苏木精染色。从每只动物的三个小肠片段中，每个切片测量5至10个定向良好的隐窝和绒毛的隐窝-绒毛长度。
肠道通透性通过FITC-葡聚糖通透性测定法测量：肠道通透性通过肠内给予FITC-葡聚糖4000(Sigma)(不可代谢的大分子，用作通透性探针)来评估。在处死前4小时，用FITC-葡聚糖(40mg/100g体重)对小鼠进行管饲。在处死时通过心脏穿刺获得全血，并通过荧光法在两份中进行FITC-葡聚糖测量。将FITC-葡聚糖于PBS中的稀释液用作标准曲线，并在荧光计中于488nm下测量100μL血清或标准品的吸收。
结果：
小肠结构/形态：
CTRL和G/F小鼠的小肠隐窝-绒毛长度明显大于MF小鼠(分别为p＝0.008和p＝0.039)，而FM+G/F小鼠的隐窝长度与MF小鼠没有明显不同(请参见表1)。进行一般单向方差分析，然后进行Sidak多重比较测试，G/F组(n＝5)、FM+G/F组(n＝5)、CTRL组(n＝5)和MF组(n＝5)的数据通过KS正态性检验；所示数据为平均值±SEM。
表1：饮食对18.5日龄小鼠肠道隐窝-绒毛长度的影响
饮食 平均隐窝-绒毛长度(μm)(SEM)
MF 405(19)
CTRL 489(17)**
G/F 471(15)*
FM+G/F 465(16)
*p<0.05，与MF相比，**p<0.015，与MF相比
肠道屏障功能：
在干预期结束时，FM+G/F和MF小鼠的肠道通透性相似。与FM+G/F和MF小鼠相比，接受CTRL或G/F IF的小鼠的肠道通透性显著降低(分别为p＝0.028和p＝0.032)，如表2所示。进行一般单向方差分析，然后进行选定组之间的未配对两尾t检验，G/F组(n＝8)、FM+G/F组(n＝8)、CTRL组(n＝8)和MF组(n＝7)的数据通过KS正态性检验；所示数据为平均值±SEM。
表2：饮食对18.5日龄小鼠肠道通透性的影响
饮食 平均通透性FITC-葡聚糖(μg/ml)(SEM)
MF 4.68(0.57)*
CTRL 3.31(0.19)
G/F 3.81(0.29)
FM+G/F 5.18(0.74)*
*p<0.05，与CTRL相比
这些结果支持婴儿配方物(IF)本身可诱导形态学过度发育和功能性肠道早熟的观点。如CTRL IF所示，通透性过早降低可通过改变免疫成熟而长期影响健康。然而，在FM+G/F小鼠中，IF诱导的对肠道生长和结构以及通透性的影响似乎已被消除，使得本发明的营养组合物喂养的小鼠的肠道成熟及时间更类似于母乳喂养的小鼠。这表明给予至少部分发酵的婴儿配方物对预防肠道早熟以及诱导肠道成熟模式使其更类似于在母乳喂养中观察到的肠道成熟模式的效果。优选地，婴儿配方物还包含不可消化寡糖，更优选低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。
实施例2：部分发酵的婴儿乳配方物降低大鼠的应激诱导的肠道通透性
与NaCl(盐水)对照相比，对含有不可消化寡糖(scGOS/lcFOS9:1重量/重量)的部分发酵的配方物本身对肠道通透性的效果以及对部分束缚应激(PRS)诱导的高通透性的效果进行评估。
该研究使用Agostini等人,Neurogastroenterol Motil.2012；24:376-172中描述的方法，在4组10只Wistar雌性大鼠上进行。
第1组和第2组为盐水对照(口服管饲1mL/天)，持续14天(第1至14天)。
与实施例1的婴儿配方物2类似，给予第3组和第4组含有不可消化寡糖的部分发酵的配方物(口服管饲1mL/天)，持续14天。蛋白质含量为2.0g/100kcal(完整的牛乳清蛋白和酪蛋白)。
第1组和第2组未暴露于PRS。
第3组和第4组暴露于PRS。
所有的应激项目都在一天的同一时间进行，以使昼夜节律的任何影响最小化。使用被认为是轻度非致溃疡性模型的PRS 2h项目研究了应激效应。在轻度麻醉下，将前肢绑在胸干上，以限制动物的身体活动。将大鼠放回笼中2h。
使用51Cr-EDTA(Perkin Elmer Life Sciences,Paris,France)评估肠道旁细胞通透性。每天给予大鼠FM+G/F或盐水饮食，持续14天。在给药结束时(第15天)，动物接受了51Cr-EDTA的口服给药，并且立即使其受到PRS或不受PRS。将51Cr-EDTA稀释在0.5ml盐水中并通过管饲法给药。然后将大鼠放在金属笼中，并用γ计数器测量尿液中的放射性(总共24小时)。通透性表示为所给予的全部51Cr-EDTA在尿液中的百分比。
在喂食盐水的大鼠中，PRS引起的肠道通透性过高。已发现，在喂食FM+G/F的大鼠中，预防了这种PRS诱导的肠道通透性增高。因此，FM+G/F的给药限制了与大鼠急性应激相关的肠道通透性的增加，请参见表3。这些数据表明，在正常健康的条件下，FM+G/F的给药不会影响肠道屏障通透性，但可预防因应激引起的肠道上皮屏障破坏。
表3：PRS和含有不可消化寡糖的部分发酵的配方物对大鼠肠道通透性的影响。
给药 PRS 平均<sup>51</sup>Cr-EDTA％排泄(SE)
盐水 否 0.98(0.11)
盐水 是 1.89(0.18)*
FM+G/F 否 1.14(0.12)
FM+G/F 是 1.29(0.22)
*p<0.05，与没有PRS的盐水相比
因此，这些结果表明，FM+G/F对维持肠道通透性具有保护作用。此外，与对照组相比，FM+G/F配方物的给药本身没有增加肠道通透性。这表明，如实施例1中观察到的肠道通透性增加——并且其更类似于母乳喂养的情形——是由于肠道成熟动力学的改善和肠道屏障的过早闭合的预防，而不是由于肠道屏障通透性本身提高的作用。
这表明给予至少部分发酵的婴儿配方物对预防由生理或心理应激引起的肠道屏障通透性增加的效果。优选地，婴儿配方物还包含不可消化寡糖，更优选低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。

Claims (20)

1.一种营养组合物，其选自婴儿配方物和后续配方物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵，用于诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式，其中所述婴儿的年龄为0至6个月，并且其中所述营养组合物包含总共0.1至1.5重量％的乳酸和乳酸盐，基于营养组合物的干重计，并且其中所述营养组合物包含2.5至15重量％的不可消化寡糖，基于配方物的干重计，其中所述不可消化寡糖选自低聚果糖、不可消化糊精、低聚半乳糖、低聚木糖、阿拉伯寡糖、阿拉伯低聚半乳糖、低聚葡萄糖、低聚龙胆糖、葡甘露寡糖、半乳甘露寡糖、甘露寡糖、低聚异麦芽糖、黑曲霉寡糖、壳寡糖、大豆低聚糖、糖醛酸寡糖、岩藻寡糖和唾液酸寡糖，以及其混合物。
2.一种营养组合物，其选自婴儿配方物和后续配方物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分地发酵，用于预防婴儿肠道早熟，其中所述婴儿的年龄为0至6个月，并且其中所述营养组合物包含总共0.1至1.5重量％的乳酸和乳酸盐，基于营养组合物的干重计，并且其中所述营养组合物包含2.5至15重量％的不可消化寡糖，基于配方物的干重计，其中所述不可消化寡糖选自低聚果糖、不可消化糊精、低聚半乳糖、低聚木糖、阿拉伯寡糖、阿拉伯低聚半乳糖、低聚葡萄糖、低聚龙胆糖、葡甘露寡糖、半乳甘露寡糖、甘露寡糖、低聚异麦芽糖、黑曲霉寡糖、壳寡糖、大豆低聚糖、糖醛酸寡糖、岩藻寡糖和唾液酸寡糖，以及其混合物。
3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的营养组合物，其中成熟为肠道屏障功能的成熟。
4.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的营养组合物，其中成熟为肠道、特别是肠道隐窝-绒毛长度的生长和形态发育。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中成熟模式或成熟是与给予非发酵的婴儿配方物或后续配方物的婴儿进行比较的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述婴儿的年龄为0至4个月。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述婴儿是足月婴儿。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中预防由身体或心理应激引起的肠道屏障通透性的增加。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物包含产乳酸细菌，优选选自双歧杆菌和链球菌，更优选嗜热链球菌和/或短双歧杆菌，最优选嗜热链球菌和短双歧杆菌。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中L-乳酸和L-乳酸盐的总和为50重量％以上，基于乳酸和乳酸盐的总和计。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述不可消化寡糖选自低聚半乳糖和低聚果糖，优选所述不可消化寡糖为低聚半乳糖和低聚果糖。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式为与给予非发酵婴儿配方物或后续配方物的婴儿肠道隐窝-绒毛长度相比，诱导肠道隐窝-绒毛长度更低。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式为与给予非发酵婴儿配方物或后续配方物的婴儿肠道通透性相比，诱导肠道通透性更高。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物包含至少90重量％的完整牛乳蛋白，基于总蛋白质计。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物包含1.7至2.1g蛋白质/100kcal，优选1.75至2.0g蛋白质/100kcal。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物为粉末，其适于用水复原以提供即饮型配方物。
17.发酵组合物用于制备营养组合物的用途，所述营养组合物选自婴儿配方物和后续配方物，所述营养组合物用于诱导婴儿的肠道成熟模式，使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分发酵，其中所述婴儿的年龄为0至6个月，并且其中所述营养组合物包含总共0.1至1.5重量％的乳酸和乳酸盐，基于营养组合物的干重计，并且其中所述营养组合物包含2.5至15重量％的不可消化寡糖，基于配方物的干重计，其中所述不可消化寡糖选自低聚果糖、不可消化糊精、低聚半乳糖、低聚木糖、阿拉伯寡糖、阿拉伯低聚半乳糖、低聚葡萄糖、低聚龙胆糖、葡甘露寡糖、半乳甘露寡糖、甘露寡糖、低聚异麦芽糖、黑曲霉寡糖、壳寡糖、大豆低聚糖、糖醛酸寡糖、岩藻寡糖和唾液酸寡糖，以及其混合物。
18.发酵组合物用于制备营养组合物的用途，所述营养组合物选自婴儿配方物和后续配方物，所述营养组合物用于预防婴儿肠道早熟，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分发酵，其中所述婴儿的年龄为0至6个月，并且其中所述营养组合物包含总共0.1至1.5重量％的乳酸和乳酸盐，基于营养组合物的干重计，并且其中所述营养组合物包含2.5至15重量％的不可消化寡糖，基于配方物的干重计，其中所述不可消化寡糖选自低聚果糖、不可消化糊精、低聚半乳糖、低聚木糖、阿拉伯寡糖、阿拉伯低聚半乳糖、低聚葡萄糖、低聚龙胆糖、葡甘露寡糖、半乳甘露寡糖、甘露寡糖、低聚异麦芽糖、黑曲霉寡糖、壳寡糖、大豆低聚糖、糖醛酸寡糖、岩藻寡糖和唾液酸寡糖，以及其混合物。
19.一种诱导婴儿的肠道成熟模式使其更类似于在人乳喂养的婴儿中观察到的肠道成熟模式的方法，所述方法包括给予婴儿营养组合物，所述营养组合物选自婴儿配方物和后续配方物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分发酵，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分发酵，其中所述婴儿的年龄为0至6个月，并且其中所述营养组合物包含总共0.1至1.5重量％的乳酸和乳酸盐，基于营养组合物的干重计，并且其中所述营养组合物包含2.5至15重量％的不可消化寡糖，基于配方物的干重计，其中所述不可消化寡糖选自低聚果糖、不可消化糊精、低聚半乳糖、低聚木糖、阿拉伯寡糖、阿拉伯低聚半乳糖、低聚葡萄糖、低聚龙胆糖、葡甘露寡糖、半乳甘露寡糖、甘露寡糖、低聚异麦芽糖、黑曲霉寡糖、壳寡糖、大豆低聚糖、糖醛酸寡糖、岩藻寡糖和唾液酸寡糖，以及其混合物。
20.一种预防婴儿肠道早熟的方法，所述方法包括给予婴儿营养组合物，所述营养组合物选自婴儿配方物和后续配方物，其中所述营养组合物由产乳酸细菌至少部分发酵，其中所述婴儿的年龄为0至6个月，并且其中所述营养组合物包含总共0.1至1.5重量％的乳酸和乳酸盐，基于营养组合物的干重计，并且其中所述营养组合物包含2.5至15重量％的不可消化寡糖，基于配方物的干重计，其中所述不可消化寡糖选自低聚果糖、不可消化糊精、低聚半乳糖、低聚木糖、阿拉伯寡糖、阿拉伯低聚半乳糖、低聚葡萄糖、低聚龙胆糖、葡甘露寡糖、半乳甘露寡糖、甘露寡糖、低聚异麦芽糖、黑曲霉寡糖、壳寡糖、大豆低聚糖、糖醛酸寡糖、岩藻寡糖和唾液酸寡糖，以及其混合物。
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