KR101354547B1 - 위장 장애의 치료 및 장 발달 및 성숙의 촉진용의 지질 조성물 - Google Patents

위장 장애의 치료 및 장 발달 및 성숙의 촉진용의 지질 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 영양 조성물, 약학 조성물, 건강보조식품 조성물 또는 기능성 식품의 제조를 위한, 위장 질환 및 장애의 예방 및 치료를 위한, 그리고 장의 발달, 성숙, 적응 및 분화를 촉진시키기 위한 지질 조성물의 용도를 제공한다.

Description

위장 장애의 치료 및 장 발달 및 성숙의 촉진용의 지질 조성물{LIPID COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF GASTRO-INTESTINAL DISORDERS AND THE PROMOTION OF INTESTINAL DEVELOPMENT AND MATURATION}
본 발명은 위장 질환 및 장애, 그리고 장의 발달 및 성숙의 분야에 관한 것이다.
적절한 신생아 영양은 영양 결핍과 연관된 합병증을 피하기 위하여 적절한 성장에 필수이다. 신생아 영양 요건은 대사 상태, 미숙도, 및 위장계, 폐계 및 심장계에 영향을 미치는 질환에 따라 다양하다.
유아는 가벼운 불쾌감에서부터 심하게 생명을 위협하는 질환까지 다양할 수 있는 수개의 소화계 장애를 겪을 수 있다.
고도로 진화 중인 기술의 결과로서 향상된 생존율과 결부된, 상승하는 조산 발생률은 신생아 기간 동안 그리고 만년기에 조산아에 대한 혁신적이고도 비용 효율적인 치료 요법을 개발할 필요성의 증가로 이어지고 있다. 조산아는 임신 제3분기 동안 정상으로 부착해서 커지는 장내 숙성을 이루지 못하여, 미숙 위장관과, 위장 질환 및 장애를 지닌 채 태어날 경우가 종종 있다.
US2003/0072865는 팔미트산 잔기가 트라이글라이세라이드 중에 존재하는 총 지방산 잔기의 10% 이상으로 이루어져 변비, 복부 불쾌감, 및 위장문제를 저감시키는 지질 성분을 포함하는 유아용 분유(infant formula)를 기재하고 있다.
장내 상피세포의 성숙을 가져오는 출생 후 기간은 동물의 초년기에 일어나며: 형태형성(morphogenesis) 및 세포분화는 초유 및 우유 성분의 소화와 흡수를 위한 상피를 만들고; 점막의 후막화는 융모와 창자샘(crypts)의 성장으로 인해 일어난다.
신생아에 있어서의 위장관의 상피 구조 및 기능은 우유에서 고형 식품으로의 급식의 변화에 적응하도록 이유식 전에 급격하게 변화한다. 신생아에서의 장 성숙은 집중적인 연구의 주제로 되어 왔지만, 성숙 동안 주된 생화학적 및 형태학적 변화를 유발하는 인자는 더욱 부족하게 이해되고 있다. 갓 태어난 유아, 즉, 신생아는 장에서의 매우 미성숙한 세포 내층(lining)을 지닌다. 장세포들 간의 접합은 치밀하지 않고, 솔 가장자리(brush border)와 점액층은 완전히 발달되어 있지 않다. 이러한 덜 치밀한 점막 장벽으로 인해, 상기 유아는 감염에 걸리고 알레르기가 진행될 위험이 보다 크다. 따라서, 환경적 공격에 대항하여 보호하도록 소화기관 장벽의 장 성숙 및 분화가 요망된다.
생애 동안, 장내 상피세포는, 고전적인 소화·흡수기능, 유해한 항원 및 세균에 대항한 장벽의 유지, 및 내강 내용물의 적절한 점성을 유지하고, 산화 성분의 씻어내림을 위한 물 및 전해질의 분비를 비롯한 상이한 역할을 수행할 필요가 있다.
장의 발달, 성숙, 적응 및 분화는 대상체의 일생의 과정에서 고도로 중요하다.
본 발명은 영양 조성물, 약학 조성물, 건강보조식품 조성물 또는 기능성 식품의 제조를 위한, 위장 질환 및 장애의 예방 및 치료를 위한, 그리고 장의 발달, 성숙, 적응 및 분화를 촉진시키기 위한 지질 조성물의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다
본 발명은, 영양 조성물, 약학 조성물, 건강보조식품 조성물 혹은 기능성 식품의 제조를 위한, 위장 질환 및 장애의 예방 및 치료를 위한, 그리고 장의 발달, 성숙, 적응 및 분화를 촉진시키기 위한, 이하의 화학식 I의 트라이글라이세라이드를 적어도 하나 포함하는 지질 조성물의 용도를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112010029205216-pct00001
식 중, R1, R2 및 R3는 동일 혹은 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H 또는 아실기로부터 선택되며, 여기서, 상기 아실기는 포화, 모노-불포화 및 폴리-불포화 지방산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 총 팔미트산 잔기 함량은 상기 조성물 중 총 지방산 잔기의 약 15% 내지 약 55%이다.
본 발명은 위장 질환 혹은 장애를 지니거나 위장 질환 혹은 장애의 위험이 증가된 대상체를 치료하고, 장의 발달, 성숙, 적응 및 분화를 촉진시키는 방법에 있어서, 이하의 화학식 I의 트라이글라이세라이드를 적어도 하나 포함하는 지질 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 상정한다:
[화학식 I]
Figure 112010029205216-pct00002
식 중, R1, R2 및 R3는 동일 혹은 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H 또는 아실기로부터 선택되며, 여기서, 상기 아실기는 포화, 모노-불포화 및 폴리-불포화 지방산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 총 팔미트산 잔기 함량은 상기 조성물 중 총 지방산 잔기의 약 15% 내지 약 55%이다.
도 1은 2주 급식 후 점막 중량에 대한 규정식 처치(dietary treatment)의 효과를 입증하는 도면으로, 식이 A(sn-2번 위치에서 고함량의 팔미트산이 풍부한 오일을 함유함), 식이 B(고함량의 팔미트산을 지닌 표준 식물성 오일 혼합물을 함유함) 및 식이 C(저함량의 팔미트산을 지닌 오일을 함유함)를 비교하였음;
§p<0.05 식이 A 또는 식이 B 대 식이 C
Figure 112010029205216-pct00003
p<0.05 식이 A 대 식이 B
도 2는 2주 급식 후 래트의 현미경적 창자 외관에 대한 규정식 처리의 효과를 입증하는 도면으로, 값들은 평균±SEM이고, 식이 A(sn-2번 위치에서 고함량의 팔미트산이 풍부한 오일을 함유함), 식이 B(고함량의 팔미트산을 지닌 표준 식물성 오일 혼합물을 함유함) 및 식이 C(저함량의 팔미트산을 지닌 오일을 함유함)를 비교하였음.
§p<0.05 식이 A 또는 식이 B 대 식이 C
Figure 112010029205216-pct00004
p<0.05 식이 A 대 식이 B
도 3은 2주 급식 후 래트에서의 장세포 증식에 대한 규정식 처치의 효과를 입증하는 도면으로, 증식 중인 빈창자 및 돌창자의 창자샘 세포 속으로의 5-BrdU(bromodeoxyuridine) 편입이 염소 항-BrdU 항체에 의해 검출되었고, 각 래트로부터 단면당 10웰-배향된 길이방향 창자샘에서의 표식 세포의 수는 광학 현미경을 이용해서 구하였으며, 값들은 평균±SEM이고, 식이 A(sn-2번 위치에서 고함량의 팔미트산이 풍부한 오일을 함유함), 식이 B(고함량의 팔미트산을 지닌 표준 식물성 오일 혼합물을 함유함) 및 식이 C(저함량의 팔미트산을 지닌 오일을 함유함)를 비교하였음.
§p<0.05 식이 A 또는 식이 B 대 식이 C
Figure 112010029205216-pct00005
p<0.05 식이 A 대 식이 B
도 4는 LPO(저함량의 팔미트산을 지닌 오일)와 비교해서 지방 블렌드 7(fat blend 7)(sn-2번 위치에서 고함량의 팔미트산이 풍부한 오일)을 이용해서 배양 후의 Caco-2 세포 단층의 융합(confluence) 및 분화를 TEER(Trans-Epithelial-Electrical-Resistance) 측정에 의해 평가한 도면.
(A) 상이한 오일 혹은 대조군 오일 10mM을 이용해서 7일 및 9일 동안 배양된 세포의 TEER 값 측정.
(B) 7일과 9일 간의 TEER 값의 차이값(delta)은 Caco-2 세포의 융합 및 분화의 추가적인 증가를 나타낸다.
이하, 본 발명을 이해하고, 실제로 어떻게 수행할 수 있는지를 나타내기 위하여, 각종 실시형태에 대해서, 첨부된 도면을 참조하면서, 단지 비제한적인 예를 통해 설명한다.
본 발명은 본 발명은, 영양 조성물, 약학 조성물, 건강보조식품 조성물 혹은 기능성 식품의 제조를 위한, 위장 질환 및 장애의 예방 및 치료를 위한, 그리고 장의 발달, 성숙, 적응 및 분화를 촉진시키기 위한, 이하의 화학식 I의 트라이글라이세라이드를 적어도 하나 포함하는 지질 조성물의 용도를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112010029205216-pct00006
식 중, R1, R2 및 R3는 동일 혹은 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H 또는 아실기로부터 선택되며, 여기서, 상기 아실기는 포화, 모노-불포화 및 폴리-불포화 지방산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 총 팔미트산 잔기 함량은 상기 조성물 중 총 지방산 잔기의 약 15% 내지 약 55%이다.
본 발명에서 이용되는 지질 조성물은 전형적으로 상기 화학식 I의 트라이글라이세라이드들의 혼합물을 포함한다. 이러한 혼합물은 상기 화학식 I의 트라이글라이세라이드를 두 개 이상 포함한다.
본 발명은 위장 질환 혹은 장애를 지니거나 위장 질환 혹은 장애의 위험이 증가된 대상체를 치료하고, 장의 발달, 성숙, 적응 및 분화를 촉진시키는 방법에 있어서, 이하의 화학식 I의 트라이글라이세라이드를 적어도 하나 포함하는 지질 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 상정한다:
[화학식 I]
Figure 112010029205216-pct00007
식 중, R1, R2 및 R3는 동일 혹은 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H 또는 아실기로부터 선택되며, 여기서, 상기 아실기는 포화, 모노-불포화 및 폴리-불포화 지방산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 총 팔미트산 잔기 함량은 상기 조성물 중 총 지방산 잔기의 약 15% 내지 약 55%이다.
본 발명은 대상체의 위장 질환 혹은 장애를 예방하는 방법에 있어서, 이하의 화학식 I의 트라이글라이세라이드를 적어도 하나 포함하는 지질 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 상정한다:
[화학식 I]
Figure 112010029205216-pct00008
식 중, R1, R2 및 R3는 동일 혹은 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H 또는 아실기로부터 선택되며, 여기서, 상기 아실기는 포화, 모노-불포화 및 폴리-불포화 지방산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 총 팔미트산 잔기 함량은 상기 조성물 중 총 지방산 잔기의 약 15% 내지 약 55%이다.
본 발명의 조성물은 대상체에서 위장 질환 및 장애를 치료 혹은 예방하기 위하여, 그리고 장의 발달, 성숙, 적응 및 분화를 촉진하기 위하여 의도되어 있다..
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "대상체"란 용어는 이들로 제한되지는 않지만 인간, 가정 동물(household animal)(예를 들어, 고양이, 개) 및 농장 동물(예를 들어, 소, 염소, 양)을 비롯한 포유동물이면 어느 것이라도 포함되는 것으로 이해할 필요가 있다. 상기 대상체는 그의 인생 주기에서 발달 혹은 성숙의 임의의 단계에 있을 수 있다. 대상체는 이들로 제한되지는 않지만, 신생아, 조산아, 만삭아, 토들러(아장아장 걷는 아이), 어린이, 청소년, 성인 혹은 노인 대상체일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 유아는 이들로 제한되지는 않지만, 미성숙한 위장관을 지닐 수 있는 신생아, 조산아, 만삭아, 작은 미숙아, 극저출생체중(VLBW: very low birth weight) 혹은 초 극저출생체중(EVLBW: extreme very low birth weight)을 지닌 유아, 특히 괴사성 전장염(necrotizing enterocolitis) 등의 위험이 증가된 유아 등과 같은 유아일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 조성물은 이들로 제한되지는 않지만 영양 조성물(유아용 분유 등), 건강보조식품 조성물(다이어트 보조식품 등), 기능성 식품, 의료용 식품 혹은 약학 조성물일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명에 이용하기 위한 지질 조성물은 천연 공급원, 합성 공급원 혹은 반합성 공급원으로부터 제조된다. 추가의 구체적인 실시형태에 있어서, 상기 천연 공급원은 식물, 동물 혹은 미생물 공급원 중 어느 하나이다. 또 다른 추가의 실시형태에 있어서, 상기 지질 조성물의 제법은 효소 촉매 작용을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 영양 조성물은, 이들로 제한되지는 않지만, 인간 유지방 대체품, 유아용 분유, 유제품, 아이스크림, 비스킷, 대두제품, 베이커리, 페이스트리 및 빵, 소스, 수프, 조리식품(prepared food), 냉동 식품, 조미료, 당과, 유지, 마가린, 스프레드(spread), 속(filling), 시리얼, 인스턴트 제품, 유아 식품, 토들러 식품, 바, 스낵, 캔디 및 초콜릿 제품을 포함한 영양 조성물이라면 어느 것이라도 가능하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 기능성 식품은, 이들로 제한되지는 않지만, 유제품, 아이스크림, 비스킷, 대두제품, 베이커리, 페이스트리 및 빵, 소스, 수프, 조리식품, 냉동 식품, 조미료, 당과, 유지, 마가린, 스프레드, 속, 시리얼, 인스턴트 제품, 음료 및 셰이크, 유아 식품, 바, 스낵, 캔디 및 초콜릿 제품 등의 기능성 식품이면 어느 것이라도 가능하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 건강보조식품 조성물은 식품 혹은 식품의 일부로 고려될 수 있는 임의의 물질일 수 있는 임의의 건강식품일 수 있고, 질환의 예방 및 치료를 포함하는, 의료 혹은 건강상 유익을 제공한다. 이러한 건강보조식품 조성물로는, 이들로 제한되지는 않지만, 식품 첨가제, 식품 보조제, 다이어트 보조식품, 예를 들어, 야채 등과 같은 유전공학적 식품, 허브 제품, 및 시리얼, 수프 및 음료 등의 가공 식품, 자극적 기능성 식품, 의료용 식품 및 약용 식품 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 약학 조성물 혹은 건강보조식품 조성물은 용량 전달 형태(dosage delivery form)이다.
본 발명의 조성물을 위한 적절한 투여 경로는 경구, 볼내 및 설하 투여 혹은 공급관을 통한 투여이다. 구체적인 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 경구 투여된다.
상기 조성물의 정확한 용량 및 요법은 필연적으로 얻고자 하는 치료 효과(예를 들어, 위장 질환의 치료)에 좌우될 것이고, 특정 제형, 투여 경로, 해당 조성물이 투여될 개별의 대상체의 연령과 병상에 따라 다양할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 보조제 및 임의선택적으로 기타 치료제와 혼합하여 본 발명에 이용하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 상기 보조제는 상기 조성물의 다른 성분과 상용성인 점에서 "허용가능할" 필요가 있고, 그의 수용체에 대해서 유해하지 않을 필요가 있다.
일 실시형태에 있어서, 약학 조성물은 적어도 하나의 약학적 활성제를 추가로 포함한다.
상기 조성물은 약학 분야에서 충분히 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 상기 성분들을 임의의 보조제와 연관시키는 단계를 포함한다. 보조 성분(들)으로도 칭해지는 상기 보조제(들)로는 담체, 필러(충전제), 바인더, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제, 산화방지제 및 습윤제 등과 같은 당업계에 있어서 통상적인 것들을 들 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 환, 정제(태블릿), 당의정 혹은 캡슐 등의 분리된 복용 단위로서, 또는 분말 혹은 과립으로서, 또는 용액 혹은 현탁액으로서 제공될 수 있다.
상기 조성물은 예를 들어 밀봉된 바이알 및 앰플 등의 단위 용량 혹은 다회 용량 용기 속에 제공될 수 있고, 또한, 사용 전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조된(동결건조된) 상태로 보존될 수 있다.
본 발명은, (a) 대상체에게 장관 투여할 때, 소화계 장애를 예방 혹은 치료하고/하거나 장의 발달, 성숙, 적응 및 분화를 촉진시키는 지방 공급원; (b) 임의선택적으로 적어도 1종의 식용가능한 생리학적으로 허용가능한 단백질, 탄수화물, 비타민, 미네랄, 아미노산, 뉴클레오타이드 및 활성 혹은 비활성 첨가제; (c) 상기 (a) 및 (b)에 규정된 성분(들)을 담지하기 위한 임의선택적으로 적어도 1종의 식용가능한 생리학적으로 허용가능한 담체 혹은 희석제; (d) 상기 (a), (b) 및/또는 (c)에 규정된 성분들을 혼합하기 위한 수단 및 저장소; 및 (e) 보존 기간, 투여하기 위한 지방 공급원 혹은 식품 품목의 조제용의 설명서, 필요로 하는 희석제, 복용량, 투여 빈도 등의 사용하기 위한 설명서를 포함하는 본 발명에 따라 식용가능한 지방 공급원 혹은 식품 품목 등의 본 발명에서 이용하기 위한 조성물을 제조하기 위한 상업용 포장품(commercial package)을 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 상업용 포장품은 사용하기 위한 설명서와 함께 즉시 사용가능한 형태로 본 발명의 지방 공급원을 수용할 수도 있다. 복용량은, 담당 의사 및 기타 의료 종사자에게 공지된 적합한 의료 실무에 따라, 대상체의 연령, 체중, 성별 및 병상에 따라 통상 결정된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 위장 질환 혹은 장애는 위식도 역류(GER: gastrophageal reflux), 위식도 역류 질환(GERD: gastrophageal reflux disease), 괴사성 전장염(NEC), 고빌리루빈혈증(Hyperbillirubinemia), 염증성 창자질환(이들로 제한되지는 않지만, 크론병 및 궤양성 대장염 등), 단장 증후군(short bowel syndrome), 장 절단 혹은 절개, 장 재문합(intestinal reanastomosis), 궤양, 예를 들어 장 유착을 치료하기 위한 외과적 시술, 및 장폐색을 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "장"(intestine)이란 용어는 위로부터 항문까지 뻗어 있는 소화관의 구역을 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다. 인간 및 기타 포유동물에 있어서, 장은 소장(인간에서는 십이지장, 빈창자 및 돌창자로 더욱 세분됨)과 대장(인간에서는 맹장과 결장으로 더욱 세분됨)의 2개의 구역으로 구성되어 있다. 기타 포유동물은 더욱 복잡한 장을 지닐 수도 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 장의 발달을 촉진시키는 것은 특정된 성숙한 상피의 형성을 증대, 증가, 성장, 지지 혹은 진전시키는 과정 혹은 과정의 일부를 촉진시키는 것을 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 장 성숙을 촉진시키는 것은 장세포 및 장내 구역의 분화 과정을 증대, 증가, 성장, 지지 혹은 진전시키는 과정 혹은 과정의 일부를 촉진시키는 것을 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다.
장(구역) 발달과 성숙은 모두, 이들로 제한되지는 않지만, 창자 원주, 창자 중량 및 점막 중량 등의 장 점막 파라미터에 의해, 그리고, 이들로 제한되지는 않지만, 융모 높이 및 창자샘 깊이 등의 조직학적 변화에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 장 적응을 촉진시키는 것은, 이들로 제한되지는 않지만, 내층 내에서 발견되는 융모의 확대 혹은 연신, 소장의 직경의 증가 및 소장을 통한 음식물의 연동 혹은 이동의 감속을 비롯하여, 이것에 의해 소장의 흡수 용량이 증대, 증가, 성장, 지지 혹은 진전되게 되는 소정의 생리학적 변화를 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 장 분화를 촉진시키는 것은 분화 전 세포가 특정 세포 형태로 되는 과정을 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다. 예를 들어, 장 분화의 경우, 창자샘의 기저부 근방에 국한된 다능성 간세포는 이어서 4개의 주된 세포 형태, 즉, 흡수성 장세포, 배상 세포(goblet cell), 호산성 과립세포 및 장내분비 세포 중 하나로 분화된다.
GER(위식도 역류)은 액상의 위 내용물이 역류해서 분출되는 장애이다. 장 속으로 아래쪽으로 분출되는 대신에, 이들은 식도 내로 위쪽으로 분출된다. 유아에서, GER의 주된 원인은 하부 식도 괄약근의 미숙이다. 역류가 식도를 손상시킬 경우, 이것은 GERD라 불린다.
GERD(위식도 역류 질환)는 식도 내의 비정상 역류에 의해 생긴 만성 증상 혹은 점막 손상을 지닌 장애이다. 이것은 통상 식도와 위 사이의 장벽의 일시적인 혹은 영구적인 변화에 기인한다. GERD는 미숙한 혹은 완전히 발달되지 않은 위장관을 지닌 아기에서 더욱 역력하다.
고빌리루빈혈증은 통상적이며 대부분의 경우 양성적인 문제(benign problem)이다. 색은 통상 미컨쥬게이트된, 비극성, 지질-가용성 빌리루빈 안료의 피부 내의 축적으로부터 기인된다. 혈청 내의 비컨쥬게이트된 빌리루빈의 상승된 수준의 독성 효과는 수개의 인자, 예를 들어, 순환시 빌리루빈의 지체를 저감시키는 유리 지방산 등에 의해 증가된다.
NEC는 대부분 조산아에게 영향을 미치는 위장 질환이고; 이것은 창자(장) 혹은 창자의 일부의 파괴를 일으키는 감염 및 염증을 포함한다. NEC는 입원한 조산아들 중에서 가장 공통적인 중증의 위장 장애이다.
연구는, NEC의 위험이 조산아일수록 증가하고, 모유를 먹는 유아의 위험은 조제 분유를 먹는 유아보다 낮은 것을 나타내고 있다.
NEC는 전형적으로 우유를 먹기 시작한 후에 발병한다. 조산아는 미성숙 창자를 지니고, 이것은 혈류의 변화에 민감하고 감염되기 쉽다.
NEC의 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 수개의 이론이 존재한다. 조산아의 장 조직은 너무 작은 산소 혹은 혈류에 의해 약해지며, 급식이 시작되면, 장을 통해 이동하는 음식의 추가된 스트레스로 인해 장내에서 통상 발견되는 세균이 장 조직의 벽을 침해하여 손상시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
유아는 세균이 장벽을 통해 때로는 혈류로 퍼지면 급식이 계속될 수 없어 병이 발병되기 시작한다. 유아의 신체 체계는 미성숙 상태이므로, NEC에 대한 신속한 처치에 의해서도, 심각한 합병증이 있을 수 있다.
다른 인자는 NEC를 발병할 위험이 증가하는 것으로 여겨진다. 몇몇 전문가들은 유아용 분유의 구성, 유아용 분유의 전달속도 혹은 장 점막의 미성숙이 NEC를 일으킬 수 있는 것으로 믿고 있다.
염증성 창자질환(IBD: Inflammatory bowel disease)은 대장과 소장의 일군의 염증 병상이다. IBD의 주된 유형은 크론병(CD: Crohn's disease)과 궤양성 대장염이다. 궤양성 대장염은 대장의 염증성 질환이다. 궤양성 대장염에 있어서, 장의 내층-혹은 점막-은 염증을 일으켜(이것은 장내벽의 내층이 발적을 일으켜 부풀게 되는 것을 의미함), 벌어져서 고통스러운 상처를 의미하는 궤양을 발전시킨다. 염증성 창자질환(IBD)은, 이들로 제한되지는 않지만, 혈변, 변 내의 잠혈, 체중 감소, 혈변성 설사, 저감된 신체 활성, 심각한 빈혈, 짧아진 결장 길이 및 항문주위 손상 등과 같은 증상을 일으킬 수 있다. 크론병은 소장의 마지막 부분(소위 말단 돌창자라 칭함)과 대장의 일부에 가장 통상적으로 영향을 미치는- 것을 포함하는 창자의 영역에서의 궤양성 대장염과는 다르다. 그러나, 크론병은 이들 영역으로 제한되지 않고 소화관의 임의의 부분을 공격할 수 있다. 크론병은 궤양성 대장염에서보다 장내벽의 층 속으로 더욱 깊게 뻗는 염증을 유발한다. 크론병은 일반적으로 전체 창자 벽에 연루되는 경향이 있는 한편, 궤양성 대장염은 창자의 내층에만 영향을 미친다.
단장 증후군(SBS: short bowel syndrome)은 소장의 외과수술적 제거에 의해 혹은 드물게는 대장의 커다란 구역의 완전한 기능장애로 인해 초래되는 흡수 장애이다. 일부의 어린이는 선천적인 짧은 창자를 지닌 채 태어나더라도, 대부분의 경우는 후천적이다. SBS는 통상 사람이 그들의 소장의 2/3 이상 잃지 않는 한 발병되지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 외과적 시술은,　예컨대, 손상, 기형 혹은 질환의 진단 및/또는 치료를 위한 시술을 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다.　 이러한 시술은, 이들로 제한되지는 않지만, 장 절단 혹은 절개 및 장 재문합 등과 같은 위장관의 수술 혹은 절차를 포함할 수 있다. 이러한 장 절단 혹은 절개는 외과적 수술 동안 이용되는 것들과 같은 첨예한 기구로 장을 절단함으로써 행해진 절개부 혹은 상처일 수 있다.
장내 재문합은 신체 내의 두 맥관 관의 접속이다. 외과수술적 문합(anastomosis)은, 예를 들어, 장의 일부가 제거되고 나머지 자유 단부가 합쳐져서 봉합된 경우의, 기관의 중공부 혹은 두 맥관의 계획적인 접합을 포함한다.
장 유착은 장의 루프를 서로, 혹은 장을 다른 복부 기관으로, 혹은 장을 복부벽으로 연결할 수 있는 섬유 조직의 띠(band)들이다. 이들 띠는 장의 절개부들을 소정 장소로부터 잡아당길 수 있고, 음식물의 통과를 차단할 수 있다. 유착은 장폐색의 주된 원인이다. 유착은 출생 시(선천적으로) 존재할 수 있거나 혹은 복부 수술이나 감염 후 형성될 수 있다.
장폐색이란 소장 혹은 대장의 부분적인 혹은 완전한 기계적인 혹은 비기계적인 차단을 의미한다. 1살 미만의 유아는 태변성 장폐색증, 창자꼬임 및 장겹침증에 의해 유발된 장폐색을 지니기 가장 쉽다. 출생 후 첫 배설물(태변)의 통과를 불가능하게 하는 태변성 장폐색증은 신생아의 장애이다. 이것은 또한 극저출생체중(VLBW) 유아에서 일어날 수 있다. 태변성 장폐색증에서, 비정상 태변은 관장에 의해 혹은 외과적 수술을 통해 제거될 필요가 있다. 창자꼬임은 소장 혹은 대장이 꼬여 있는 것으로, 이것은 창자에의 혈액 공급을 차단할 수 있고, 나아가서는, 조직의 괴사(괴저)를 유발한다. 장 겹침증에서, 창자는 라디오 안테나가 접어올라간 모양처럼 그 자체 내로 겹쳐 쌓이게 된다. 　이것은 3개월 내지 9개월 사이의 어린이에서 가장 흔하지만, 이것은 또한 보다 나이 든 어린이에서도 일어난다. 남아는 여아보다 거의 2배로 장 겹침증이 일어날 수 있다.
지방 공급원은 본 발명에서 이용하기 위한 조성물(유아용 분유 등)의 제조에 이용된다. 이러한 조성물, 예를 들어, 유아용 분유는, 이들로 제한되지는 않지만, 단백질 공급원, 탄수화물 공급원, 미네랄, 비타민, 뉴클레오타이드, 아미노산 및 임의선택적으로 적어도 1종의 담체, 희석제, 첨가제 혹은 부형제(이들은 모두 식용가능함) 등과 같은 기타 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 이용하기 위한 조성물, 예컨대, 유아용 분유의 제조를 위하여 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 지방 블렌드는, 이들로 제한되지는 않지만, 지방 농축물(지방 기제(fat base)로도 칭해짐)을 포함하는 WO05/036987에 기재된 것들 등과 같은 소정의 지방 공급원일 수 있다. 본 발명에서 이용되는 지방 블렌드는 식용가능한 지방 공급원을 포함하는 소정의 식이 성분일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 지방 블렌드는 인간 모유 지방의 트라이글라이세라이드 조성을 모방한 합성 트라이글라이세라이드류(화학적 및 효소적으로 모두 제조될 수 있음)에 기초한 것들이다. 일 실시형태에 있어서, 이러한 지방 기제(및 지방 블렌드)는 하기 화학식 I의 트라이글라이세라이드의 sn-2번 위치에서의 높은 수준(예컨대, 적어도 30%)의 팔미트산, 및 하기 화학식 I의 트라이글라이세라이드의 sn-1 위치 및 sn-3 위치에서의 높은 수준(예컨대, sn-1 위치 및 sn-3 위치에서의 총 지방산의 적어도 50%)의 불포화 지방산을 함유한다. 비제한적인 예는 InFat(등록상표)(이스라엘의 미그달 하메크(Migdal HaEmeq)에 소재한 엔지모테크 리미티드(Enzymotec Ltd.) 제품)으로 지칭되는 블렌드이다.
[화학식 I]
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지방 블렌드는 지방 기제를 다른 오일과 배합함으로써 조제되므로, 상기 지방 블렌드의 지방산 조성은 지방 기제와 해당 지방 기제와 혼합된 다른 오일의 양쪽 모두의 지방산 조성으로부터 기인된다.
본 발명에서 이용되는 유아용 분유는 적어도 1종의 식물성 오일 75%까지와 함께 지방 기제 적어도 25%로 구성된 지방 블렌드를 포함하는 모유 지방 조성의 대체물일 수 있다.
본 발명에서 이용되는 블렌드의 제조에서 이용되는 식물성 오일의 비제한적인 예는 대두유, 야자수유, 캐놀라유, 코코넛유, 팜핵(palm kernel)유, 옥수수 기름 및 평지씨유뿐만 아니라 기타 식물성 유지 및 그의 혼합물이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "지질"이란 용어는 주로 물에 불용성이고 이들로 제한되지는 않지만 트라이글라이세라이드류, 스테롤류, 지방산류 등을 포함하는 지방 및 지방 유사 화합물에 관한 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아실기"란 용어는 -C(=O)R로 표시되는 유기 라디칼에 관한 것으로, 여기서, R은 지방산 잔기의 포화, 모노-불포화 및 폴리불포화 C4-C28 지방족 잔기로부터 선택된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "지방산"이란 용어는 1개의 불포화 결합(모노-불포화 지방산) 또는 2개 이상의 불포화 결합(폴리-불포화 지방산)을 지닌 포화 혹은 불포화된 긴 미분지된 지방족 꼬리(사슬)를 지닌 카복실산을 의미한다.
본 명세서에서 이용될 수 있는 포화 지방산의 비제한적인 예로는 뷰티르산(뷰탄산, C4:0), 카프로산(헥산산, C6:0), 카프릴산(옥탄산, C8:0), 카프르산(데칸산, C10:0), 라우르산(도데칸산, C12:0), 미리스트산(테트라데칸산, C14:0), 팔미트산(헥사데칸산, C16:0), 스테아르산(옥타데칸산, C18:0), 아라키드산(Arachidic aicd)(에이코산산, C20:0), 베헨산(도코산산, C22:0)을 들 수 있다.
본 명세서에서 이용될 수 있는 불포화 지방산의 비제한적인 예로는 미리스트올레산(ω-5, C14:1), 팔미트올레산(ω-7, C16:1), 올레산(ω-9, C18:1), 리놀레산(ω-6, C18:2), 알파-리놀렌산(ω-3, C18:3), 아라키돈산(ω-6, C20:4), 에이코사펜타에노산(ω-3, C20:5), 에루식산(Erucic acid)(ω-9, C22:1) 및 도코사헥사에논산(ω-3, C22:6)을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, R2는 포화 지방산 잔기이다. 추가의 실시형태에 있어서, 포화 지방산 잔기는 C14-C18 포화 지방산 잔기로부터 선택된다. 더욱 추가의 실시형태에 있어서, 포화 지방산은 팔미트산 잔기이다.
일 실시형태에 있어서, 총 팔미트산 잔기 함량은 상기 조성물 중 총 지방산 잔기의 약 15% 내지 약 40%이다. 다른 실시형태에 있어서, 총 팔미트산 잔기 함량은 상기 조성물 중 총 지방산 잔기의 약 15% 내지 약 33%이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, R1 및 R3는 모두 H이다.
일 실시형태에 있어서, 트라이글라이세라이드 골격의 sn-2번 위치에서의 총 지방산의 적어도 13%가 팔미트산 잔기이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 트라이글라이세라이드 골격의 sn-2번 위치에서의 총 지방산의 적어도 15%가 팔미트산 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 트라이글라이세라이드 골격의 sn-2번 위치에서의 총 지방산의 적어도 18%가 팔미트산 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 트라이글라이세라이드 골격의 sn-2번 위치에서의 총 지방산의 적어도 22%가 팔미트산 잔기이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 총 팔미트산 잔기의 적어도 30%가 트라이글라이세라이드 골격의 sn-2번 위치에 결합되어 있다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 총 팔미트산 잔기의 적어도 33%가 트라이글라이세라이드 골격의 sn-2번 위치에 결합되어 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 총 팔미트산 잔기의 적어도 38%가 상기 트라이글라이세라이드 골격의 sn-2번 위치에 결합되어 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 총 팔미트산 잔기의 적어도 40%가 상기 트라이글라이세라이드 골격의 sn-2번 위치에 결합되어 있다.
본 발명의 추가의 실시형태에 있어서, R1 및 R3는 불포화 지방산 잔기이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 트라이글라이세라이드 골격의 sn-1번 위치 및 sn-3 위치에서의 총 지방산 잔기의 적어도 50%가 불포화되어 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 상기 트라이글라이세라이드 골격의 sn-1번 위치 및 sn-3 위치에서의 총 지방산 잔기의 적어도 70%가 불포화되어 있다. 일 실시형태에 있어서, 상기 불포화 지방산 잔기는 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및 가돌레산(gadoleic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 구체적인 실시형태에 있어서, sn-1번 위치 및 sn-3 위치에서의 상기 불포화 지방산 잔기의 적어도 35%가 올레산 잔기이다. 추가의 구체적인 실시형태에 있어서, sn-1번 위치 및 sn-3 위치에서의 상기 불포화 지방산 잔기의 적어도 40%가 올레산 잔기이다.
하나의 구체적인 실시형태에 있어서, sn-1번 위치 및 sn-3 위치에서의 상기 불포화 지방산 잔기의 적어도 4%가 리놀레산 잔기이다. 추가의 구체적인 실시형태에 있어서, sn-1번 위치 및 sn-3 위치에서의 상기 불포화 지방산 잔기의 적어도 6%가 리놀레산 잔기이다.
제1실시형태에 있어서, 상기 지질 조성물은
총지방산 중 0-10%의 C8:0 지방산;
총지방산 중 0-10%의 C10:0 지방산;
총지방산 중 0-22%의 C12:0 지방산;
총지방산 중 0-15%의 C14:0 지방산;
총지방산 중 15-55%의 C16:0 지방산;(여기서, 적어도 30%가 sn-2번 위치에 있음);
총지방산 중 1-7%의 C18:0 지방산;
총지방산 중 20-75%의 C18:1 지방산;
총지방산 중 2-40%의 C18:2 지방산;
총지방산 중 0-8%의 C18:3 지방산; 및
총 지방산 중 8% 미만의 수준으로 존재하는 나머지 지방산으로 이루어져 있다.
제2실시형태에 있어서, 상기 지질 조성물은
총지방산 중 5-15%의 C12:0 지방산;
총지방산 중 2-10%의 C14:0 지방산;
총지방산 중 17-25%의 C16:0 지방산;(여기서, 적어도 40%가 sn-2번 위치에 있음);
총지방산 중 2-5%의 C18:0 지방산;
총지방산 중 28-45%의 C18:1 지방산;
총지방산 중 5-20%의 C18:2 지방산;
총지방산 중 1-3%의 C18:3 지방산; 및
총 지방산 중 5% 미만의 수준으로 존재하는 나머지 지방산으로 이루어져 있다.
상기 제1 및 제2 실시형태의 모든 가능한 조합도 상정된다. 예를 들어, 총지방산 중 0-22%의 C12:0 지방산(제1실시형태로부터)은
총지방산 중 2-10%의 C14:0 지방산;
총지방산 중 20-25%의 C16:0 지방산;
총지방산 중 2-5%의 C18:0 지방산;
총지방산 중 28-45%의 C18:1 지방산;
총지방산 중 5-20%의 C18:2 지방산;
총지방산 중 1-3%의 C18:3 지방산; 및
총 지방산 중 5% 미만의 수준으로 존재하는 나머지 지방산과 조합될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은 카이럴 중심(chiral center)을 포함할 수 있음을 이해할 필요가 있다. 이러한 카이럴 중심은 (R) 혹은 (S) 형태일 수 있거나, 또는 그의 임의의 혼합물일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 거울상으로 순수할 수 있거나, 혹은 입체이성질체 혹은 부분입체이성질체, 예를 들어, 라세미 혹은 비라세미 혼합물일 수 있다.
실시예
본 발명은 이하의 실시예에 있어서 더욱 설명되지만, 이러한 실시예는 어떻든 청구된 본 발명의 범위를 제한하도록 의도된 것은 아니다.
실시예 1
조성
표 1은 sn-2번 위치에서 고함량의 팔미트산이 풍부한 몇몇 지방 기제(이하 "지방 기제"라 칭함)의 함량을 상세히 표시하고 있다. 표 2는 본 발명에서 이용하기 위한 지방 기제 1, 7, 8, 9, 10 혹은 11을 포함하는 몇몇 지방 공급원(이하, "지방 블렌드"라 칭함)의 함량을 상세히 표시하고 있다.
지방 기제는 본 발명에 이용하기 위한 제제에서 이용하기에 적합한 지방 블렌드의 약 30에서 약 83%까지 나타낼 수 있다.
이들 지방 공급원의 제조는 실질적으로 WO05/036987에 기재된 바와 같다.
Figure 112010029205216-pct00010
Figure 112010029205216-pct00011
실시예 2
유아용 분유
지방 기제와, 인간 모유 지방 조성물을 모방하는 추가의 유지(예컨대, 지방 블렌드)를 포함하는 유아용 분유는 다음과 같이 제조되었다:
지방 분획은 지방 기제를 다른 오일과 배합함으로써 제조되었다. 오일은 다른 유아용 분유 성분(단백질, 탄수화물, 미네랄, 비타민 등등)과 함께 혼합되었다. 얻어진 슬러리는 가압 균질화기를 통과시켜 안정적인 에멀젼을 얻었다. 얻어진 균질화물은 이어서 분무 건조기에서 건조시켜 최종 제품을 얻었다. 다른 첨가제를 상기 건조 분말에 첨가시켜 최종 제제를 얻는 것도 가능하다.
지방 기제를 전술한 바와 같은 기타 유지와 배합함으로써 생성된 지방 분획은 단백질, 미네랄, 비타민 및 탄수화물 등의 기타 영양분과 추가로 배합되어 모유에서도 발견되는 주된 영양분을 유아에게 공급하는 식품을 얻었다. 영양분과 지방은 가압 균질화를 이용하여 균질화되고 분무 건조되어 균질 분말이 수득되었다. 수득된 분말은 더욱 물 속에 재분산되어(물 60㎖ 당 분말 대략 9g) 즉석 공급형 제제(ready-to-feed formula)가 수득되었다. 얻어진 즉석 공급형 제제 중의 지방 함량은 인간 모유 중의 지방 함량에 대응하는 100㎖당 대략 3.5g이었고, 이것은 30 내지 40g/ℓ의 범위이다.
표 3은 본 발명에서 이용하기 위한 유야용 분유에 이용된 지방 공급원을 형성하는데 이용된 기타 유지와 혼합/배합되는 본 발명의 지방 기제(30%)를 포함하는 지방 블렌드 11 중의 지방산 조성을 나타낸다. 표 4는 표 3의 지방 공급원을 포함하는 유아용 분유의 성분과 특성의 상세를 나타낸다. 지방 블렌드는 지방 기제를 기타 오일과 배합함으로써 제조되므로, 해당 블렌드 중의 지방산 조성은 지방 기제 및 해당 지방 기제와 혼합된 기타 오일의 양쪽 모두의 지방산 조성으로부터 기인한다.
지방산 지방산의 %
C10:0 1.3
C12:0 10.3
C14:0 4.3
C16:0 23.5
총 sn-2 지방산 중 sn-2에서의 C16:0 30.3
총 팔미트산의 sn-2 팔미트산의 비율(%) 43
C18:0 3.2
C18:1 39.2
C18:2 13.6
C18:3 1.7
C20:0 0.3
C20:1 0.3
C22:0 0.2
상기 비율이 %로서 규정되어 있는 것을 제외하고, 모든 수치는 %(w/w)를 나타낸다. C16:0은 총 팔미트산 함량을 나타낸다. sn-2에서의 C16:0은 총 sn-2 위치된 지방산 중의 sn-2에서의 팔미트산의 %를 나타낸다. 상기 비율은 총 팔미트산 중의 sn-2 팔미트산의 %, 즉, {(총 sn-2 위치된 지방산 중의 sn-2 팔미트산의 %)/3)/(총 팔미트산 %)}×100을 의미한다.
제제 분말 100 g 당 즉석 공급품 100㎖당
에너지(kcal) 508 68
나트륨(㎎) 140 18.8
단백질(g)
(락트알부민/카제인 60/40)		 11.4 1.5
지방(gr) 26.5 3.5
포화 지방(gr) 11.3 1.49
리놀레산(㎎) 5000 670
알파-리놀렌산(㎎) 530 71
아라키돈산(㎎) 115 15.3
도코사헥산산(㎎) 108 14.4
콜레스테롤(㎎) 2 0.3
락토스(gr) 56 7.5
칼슘(㎎) 430 57.3
인(㎎) 250 33.5
칼륨(㎎) 420 56.3
염소(㎎) 300 40.2
철(㎎) 5.25 0.7
마그네슘(㎎) 50 6.7
아연(㎎) 3.5 0.47
구리(mcg) 300 40.2
망간(mcg) 45 6
요오드(mcg) 45 6
타우린(㎎) 45 6
비타민 A I.U. 1500 200
비타민 D I.U. 300 40.2
비타민 E(㎎) 10 1.3
비타민 K(mcg) 45 6
비타민 C(㎎) 60 8
비타민 B1(mcg) 400 53
비타민 B2(mcg) 800 127
비타민 B6(mcg) 375 50
비타민 B12(mcg) 1.15 0.2
나이아신(㎎) 6 0.8
판토텐산(㎎) 3 0.4
엽산(mcg) 67 9
바이오틴(mcg) 14.3 1.9
콜린(㎎) 37.5 5
이노시톨(㎎) 22.5 3
수분 % 3
지방의 수준 및 정확한 조성은 상이한 수유 기간을 모방하도록 설계된 유아용 분유를 얻기 위하여 제어될 수 있다.
표 5는 본 발명에 이용하기 위한 유아용 분유에 이용되는 지방 공급원을 형성하는데 이용되는 기타 유지와 배합된 본 발명의 지방 기제를 포함하는 지방 블렌드 12 중의 지방산 조성을 나타내고 있다.
지방산 총 지방산으로부터의 %
C8:0 1.6
C10:0 1.5
C12:0 10.6
C14:0 3.9
C16:0 17.2
총 sn-2 지방산 중 sn-2에서의 C16:0 26.3
총 팔미트산 중 sn-2 팔미트산의 비율(%) 51
C18:0 2.4
C18:1 41.1
C18:2 18.2
C18:3 2.2
지방 블렌드 중의 지방 기제(농축물) % 43
식물성 오일
무작위로 추출된 코코넛유 22
무작위로 추출된 해바라기유 15
무작위로 추출된 평지씨유 20
상기 비율이 %로서 규정되어 있는 것을 제외하고, 모든 수치는 %(w/w)를 나타낸다. C16:0은 총 팔미트산 함량을 나타낸다. sn-2에서의 C16:0은 총 sn-2 위치된 지방산 중의 sn-2에서의 팔미트산의 %를 나타낸다. 상기 비율은 총 팔미트산 중의 sn-2 팔미트산의 %, 즉, {(총 sn-2 위치된 지방산 중의 sn-2 팔미트산의 %)/3)/(총 팔미트산 %)}×100을 의미한다.
실시예 3
위장( GI ) 내성( tolerance ) 및 장 성숙에 대한 지방 블렌드의 효과
GI 내성 및 장 성숙에 대한 본 발명의 지방 기제 및 지방 블렌드의 효과는 (i) 조산 래트(Ito Y et al., Intestinal microcirculatory dysfunction during the development of experimental necrotizing enterocolitis Pediatric Research 2007) 및 (ii) 신생 래트 모델(Dvorak B, , Epidermal growth factor reduces the development of necrotizing enterocolitis in a neonatal rat model , Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol . 2002)에서의 동물 모델의 임상 연구에 의해 조사되고, 이들 양쪽은 모두 조산아의 모델을 대표한다.
이 연구는 그들의 지방 조성에 있어서 주로 팔미트산 함량만이 상이한 제제를 제공받은 3 그룹의 동물을 포함한다. 제1그룹에는 표준 래트 우유 대체물(래트 우유를 모방함)이 투여되고, 제2그룹에는 총 지방산 중 약 8%의 팔미트산 지방 함량(그 중, 약 10%는 트라이글라이세라이드의 sn-2번 위치에 있음)을 함유하는 래트 우유 대체물이 투여되며, 제3그룹에는 지방산 중 약 20%의 총 팔미트산지방 함량(그중 약 50%는 트라이글라이세라이드의 sn-2번 위치에 있음)을 함유하는 지방 블렌드 1(표 2 참조)을 함유하는 래트 우유 대체물이 투여된다. 상기 제제는 3개월 동안 모든 그룹에 투여되고, 그들의 GI 내성은 대략 매달 연구 동안 기준선에서 상세하게 공지된 GI 내성 및 일반적인 건강에 의해 조사된다. 또한, 이 연구의 장 성숙은 해당 연구의 말기에 조직학적 검사에 의해 조사된다. 제1그룹 및 제3그룹의 동물들은 질문 사항의 통계학적 분석에 의해 그리고 조직학적 시험에 의해 결정된 바와 같이 제2그룹보다 양호한 GI 내성 및 장 성숙을 입증한다. 제3그룹의 동물들은 질문 사항의 통계학적 분석에 의해 그리고 조직학적 시험에 의해 결정된 바와 같이 제1그룹보다 훨씬 양호한 GI 내성 및 장 성숙을 나타내었다.
실시예 4: 이유 후 래트에서의 장의 성장, 발달 및 성숙에 대한 지방 블렌드 6에 의거한 식이의 효과
장 성장, 발달 및 성숙의 증대에 대한 지방 블렌드(표 2 참조)의 효능은 동물 모델 연구에서 조사되었다. sn-2번 위치에서 고함량의 팔미트산이 풍부한 식이(지방 블렌드 6)를 공급한 동물들은 유사한 농도의 팔미트산 혹은 저함량의 팔미트산을 함유하는 병행 식이를 공급한 동물들과 비교되었다.
연구 설계
이유 직후 체중 40 내지 50g의 21일된 수컷 스프라그-돌리 래트(Sprague-Dawley rat) 60마리는 할란 라보라토리즈(Harlan Laboratories)(이스라엘 레호보트(Rehovot)에 소재)로부터 입수되었다.
이들 래트는 3가지의 상이한 식이(표 6 및 표 7 참조) 중 하나를 공급받도록 무작위적으로 할당되었고, 공급된 식이는 그들의 지방 함량에서만 달랐다:
1. 식이 A: 21%의 팔미트산을 함유하는 오일을 구비한 식이로, 상기 팔미트산 중 48%는 sn-2번 위치에서 에스터화되어 있다(지방 블렌드 6(표 2 참조)을 함유);
2. 식이 B: 22%의 팔미트산을 함유하는 오일을 구비한 식이로, 상기 팔미트산 중 13%는 sn-2번 위치에서 에스터화되어 있다;
3. 식이 C: 8%의 팔미트산을 함유하는 오일을 구비한 식이로, 상기 팔미트산 중 11%는 sn-2번 위치에서 에스터화되어 있다.
연구는 2상에서 수행되었다.
1. 제1상에서, 규정식 처치는 1주 동안 투여되었다. 래트들은 3그룹 중 하나에 무작위적으로 할당되었고, 각 그룹은 12마리의 동물을 포함하였다.
2. 제2상에서, 규정식 처치는 2주 동안 투여되었다. 래트들은 3그룹 중 하나에 무작위적으로 할당되었고, 각 그룹은 8마리의 동물을 포함하였다.
8일째 및 15일째 급식 후, 동물들을 마취시키고, 희생시켜, 소장을 제거하고 3구역, 즉, 십이지장, 근위측 빈창자 및 말단 돌창자로 분리시켰다. 소장 구역은 육안 병리소견, 형태학 및 조직학적 검정을 위해 이용되었고, 이들은 연구 동물의 장 성숙을 나타낸다.
식이
모든 식이는 영양분 함량에 대해서 동일하였고 오일의 종류에 대해서만 상이하였다(표 6 및 표 7).
오일이 보충된 지방산 조성(총 지방산의 %)
지방산
(총 FA 로부터의 %) 		지방 블렌드 6 제조 대조군 I 제조 대조군 II
C8 0.6 0.6 1
C10 0.7 0.6 0.9
C12 8.1 8.2 13.2
C14 2.9 3.3 4.6
C16 21.6 22.6 8.2
총 sn-2 지방산 중 sn-2에서의 C16:0 31.3 9.1 2.8
총 팔미트산 중 sn-2 팔미트산의 비율(%) 48.3 13.4 11.4
총 sn-2 포화 지방산 중의 sn-2에서의 팔미트산 66 37 11
C18 2.6 3.5 2.7
C18:1 42.7 41.9 47.3
C18:2 18 16.4 18.8
C18:3 1.8 1.7 1.9
기타 0.90 4.6 1.4
상기 비율이 %로서 규정되어 있는 것을 제외하고, 모든 수치는 %(w/w)를 나타낸다. C16:0은 총 팔미트산 함량을 나타낸다. sn-2에서의 C16:0은 총 sn-2 위치된 지방산 중의 sn-2에서의 팔미트산의 %를 나타낸다. 상기 비율은 총 팔미트산 중의 sn-2 팔미트산의 %, 즉, {(총 sn-2 위치된 지방산 중의 sn-2 팔미트산의 %)/3)/(총 팔미트산 %)}×100을 의미한다. 총 sn -2 포화 지방산 중의 sn-2에서의 팔미트산은 총 sn-2번 위치된 포화 지방산 중의 sn-2에서의 팔미트산의 %를 나타낸다.
식이 조성
식이 A 식이 B 식이 C
단백질(중량%) 19.1 19.1 19.1
탄수화물(중량%) 61.9 61.9 61.9
지방(중량%) 6.2 6.2 6.2
칼로리(kcal/gr ) 3.8 3.8 3.8
지방 블렌드 6 (g/kg) 60
제조 대조군 I(g/kg) 60
제조 대조군 II(g/kg) 60
식품 소비
급식 기간 동안, 체중과 소비되지 않은 식품, 즉, 음식물을 주당 2회 칭량하였다. 식품 섭취량이 계산되었고 일당 그램(g/day)으로 표현되었다. 에너지 및 지방 섭취량은 섭취된 음식의 양에 대응하여 계산되었다.
장내 육안 병리소견 및 형태 분석
소장을 제거하고 3구역, 즉, 십이지장, 근위 빈창자 및 말단 돌창자로 분리하였다. 각 구역을 칭량하고 창자길이 ㎝당 중량을 계산하였다. 각 구역을 개방하고, 매 구역에서의 창자 원주를 3개의 상이한 부위에서 계측하고, 평균 창자 원주를 계산하였다. 점막을 긁어내어 칭량하였다. 창자 및 점막 중량은 ㎎/창자 길이 ㎝/체중 100g으로 표현되었다.
조직학적 변화 분석
빈창자 및 돌창자 단편들로부터 조직학적 박편들을 준비하였다.
조직 구조 연구용의 장을 장간막 대측 가장자리(antimesenteric border)에서 떼어내어, 빙냉 식염수로 세척하였다. 돌창자-맹장 접합부 부근의 말단 돌창자 및 트라이츠 인대에 대해서 바로 먼 쪽의 근위 빈창자의 단편들을 5% 포르말린에서 24시간 고정시키고, 무수 알코올로 세척하고 파라핀에 매몰시켰다. 가로로 5㎛ 단면을 표준화된 형식으로 준비하고 헤마톡실린과 에오신으로 염색하였다. 융모 높이와 창자샘 깊이는 이미지 프로 플러스 4 화상 분석 소프트웨어(Image Pro Plus 4 image analysis software)(미국 메릴랜드주의 발티모어시에 소재한 메디아 사이버네틱스(Media Cybernetics)사 제품)를 이용해서 계측하고, ㎛ 단위로 표현하였다.
장세포 증식
창자샘 세포 증식은 키트 형태로 제공된 바이오틴화 모노클로날 항-BrdU 항체 시스템(캘리포니아주의 샌프란시스코시에 소재한 Zymed Laboratories, Inc. 제품)을 이용해서 평가되었다. 표준 5-브로모데옥시유리딘(5-BrdU) 표식용 시약(Cat. No. 00-0103; 캘리포니아주의 샌프란시스코시에 소재한 Zymed Laboratories, Inc. 제품)을 희생 2시간 전 1㎖/체중 100g의 농도로 복막내에 주입하였다. 조직 절편(5㎛)을 탈파라핀화하고, 자일렌 및 농도차가 있는 알코올(graded alcohol)로 재수화시켰다. 얻어진 슬라이드를 규산염 완충액 중에서 10분간 가열하고 변성 용액으로 20분간 전처리하여, 차단용액(blocking solution)으로 10분간 배양하였다. 얻어진 박편을 바이오틴화 모노클로날 항-BrdU 항체를 이용해서 60분간 염색하고 나서, 스트렙타비딘-퍼옥시다제로 10분간 처리하였다. BRDU-양성 발색은 3 내지 5분간 DUB 혼합물로 상기 박편을 배양함으로써 얻어졌다. 증식 지수는 창자샘 10개당 BrdU에 대해 양성으로 염색된 창자샘 세포의 비율로서 구하였다(Shamir et al., 2005, Digestive Diseases and Sciences, Vol. 50, No. 7 pp. 1239-1244 and Sukhotnik et al., 2008 Dig Dis Sci.; Vol 53(5):1231-9).
결과
에너지 섭취량, 식품 및 지방 섭취량
식품 섭취량은, 실험 그룹 간에 통계학적으로 유의한 차이 없이, 모든 동물에 있어서 2주간 동안 유의하게 증가하였다.
장 점막 파라미터
장 점막 파라미터에 대한 규정식 처리의 효과는 근위 장(proximal intestine) 및 원위 장(distal intestine)에서 상이하였다. 시험된 장 점막 파라미터는 창자 원주, 창자 중량 및 점막 중량이었다. 이들 파라미터는 장 조직의 생리학적 발달을 나타낸다.
근위 장에서
근위 장(빈창자 및 십이지장)에서, 급식 1주 후, 식이 A 그룹으로부터의 래트는 식이 C 그룹에 비해서 통계학적으로 유의하게 높은 창자 및 점막 중량을 나타내었다(표 8). 식이 C에서의 팔미트산의 결핍은 점막 형성부전의 초기 징후로 되었고, 규정식 처치 2주 후 더욱 현저하게 된 것이 강조될 필요가 있다. 2주 급식 후, 식이 A 그룹으로부터의 래트는, 식이 B 및 식이 C 동물과 비교할 때, 빈창자에서의 창자 중량의 증가 경향을 나타내었다. 식이 A를 급식한 동물의 점막 중량은 식이 C 동물에 비해서 유의하게 높았다(p=0.027)(도 1, 표 8).
돌창자에서
돌창자에서, 1주 급식 후, 식이 A와 식이 B 간의 창자 및 점막 중량에 차이는 없었다. 그러나, 식이 A 및 식이 B를 공급받은 래트들은 식이 C 동물에 비해서 보다 큰 점막 중량을 나타내었다(표 8). 2주 급식 후, 식이 A는 식이 C보다 큰 창자 및 점막 중량을 나타내었다. 또한, 식이 A 래트는 식이 B 그룹에 비해서 보다 높은 돌창자 점막 중량을 보였다(p=0.048)(표 8).
장 점막 파라미터에 대한 규정식 처치의 효과
파라미터 식이 A 식이 B 식이 C P 값
1주 급식
창자 원주( ㎜ )
십이지장
8.0±0.2
8.0±0.3
8.2±0.1
빈창자 7.3±0.3 7.1±0.2 7.3±0.3
돌창자 6.9±0.2 6.3±0.4 6.1±0.3 0.031 A 대 C
창자 중량(㎎/㎝/ BW 100 gr )
십이지장
69.7±.7
63.2±3.5
61±3.4
0.051 A 대 C
빈창자 54.4±3.6 49.1±3.8 45.7±2.4 0.034 A 대 C
돌창자 30.7±2.2 32.1±2.4 28.7±2.8
점막 중량(㎎/㎝/ BW 100 gr )
십이지장
34.7±2.5
29±1.7
26.7±2.1
0.044 A 대 B
0.014 A 대 C
빈창자 26.9±3 24.2±3.2 20.5±1.8 0.045 A 대 C
돌창자 13.1±0.6 13.4±1.6 10.2±1.3 0.029 A 대 C
0.044 B 대 C
2주 급식
창자 원주( ㎜ )
십이지장
8.0±0.2
8.6±0.1
8.3±0.2
0.028 A 대 B
빈창자 8.1±0.2 7.8±0.2 7.4±0.1 0.007 A 대 C
돌창자 7.6±0.2 8.0±0.2
 6.7±0.4 0.051 B 대 C
0.054 A 대 B
창자 중량(㎎/㎝/BW 1 00 gr )
십이지장
53.5±1.9
47.8±2.3
48.9±2.4
0.038 A 대 B
빈창자 38.3±2.2 35.9±1.5 34.7±1.2
돌창자 29.0±1.9 26.7±1.9 24.5±1.3 0.037 A 대 C
점막 중량(㎎/㎝/ BW 1 00 gr )
십이지장
24.3±1.9
18.6±1.9
20.2±2.5
0.026 A 대 B
빈창자 16.9±1.9 13.6±1.4 13.6±0.7 0.063 A 대 C
돌창자 12.3±1.7 9.2±0.9 8.2±0.9 0.027 A 대 C
0.048 A 대 B
도 1은, 식이 A가 식이 B 및 C에 비해서 2주의 규정식 처치 후 점막 중량에 대해 전반적인 개선 효과를 가진 것을 나타내고 있다. 창자 및 점막 중량은 ㎎/창자 길이 ㎝/체중(BW) 100gr으로 표현되었다.
미시적, 즉, 현미경적 변화( microscopic change s )
1주 후, 식이 C의 급식은 다른 그룹에 비해서 돌창자 융모의 유의한 단장화를 초래하였다(표 9). 이들 효과는 2주 급식 후 증대되었으며; 식이 A는 식이 B 및 식이 C에 비해서 유의하게 큰 현미경적 변화를 초래하였다(도 2, 표 9). 식이 A를 공급한 동물들은 식이 C 동물에 비해서 돌창자(P=0.033)에서 보다 큰 융모뿐만 아니라 식이 B 동물에 비해서 빈창자(P=0.028) 및 돌창자(P=0.018)에서 보다 큰 융모를 나타내었다. 식이 A 동물들은 또한 식이 B 및 C(각각 P=0.015, 0.0016)에 비해서 빈창자에서, 또한 식이 B 및 C(각각 P=0.024, 0.04)에 비해서 돌창자에서 유의하게 보다 깊은 창자샘을 나타내었다. 또한, 조직학적 계측치와 현미경적 파라미터 계측치 간에 명백한 상관이 있었다.
현미경적 변화에 대한 규정식 처치의 효과
현미경적 변화 식이 A 식이 B 식이 C P 값
1주 급식
융모 높이(㎜)
빈창자 475.6±27 514.6±26 447±27.4 0.048 B 대 C
돌창자 336.9±36 281±11.4 250.1±10 0.015 A 대 C
0.041 B 대 C
창자샘 깊이( ㎜ )
빈창자 199.3±9.7 219.7±15 194.9±10
돌창자 158.6±12 173.2±11 154.3±11
2주 급식
융모 높이( ㎜ )
빈창자 502±20 446±29 497±34.5 0.028 A 대 B
돌창자 298±24 230±13 231.8±23 0.018 A 대 B
0.033 A 대 C
창자샘 깊이( ㎜ )
빈창자
 252±10
 197±7
 206±9
 0.0015 A 대 B
0.0016 A 대 C
돌창자 179±14 144±7 147±10 0.024 A 대 B
0.04 A 대 C
도 2는, 식이 A가 식이 B 및 C에 비해서 2주 규정식 처치 후 현미경적 창자 외관에 대해 전반적인 개선 효과를 지닌 것을 나타내고 있다.
장세포 증식
빈창자에서,
식이 A로 1주 급식한 후의 동물들은, 식이 B 및 C로 급식한 동물들과 비교할 때, 세포 증식의 유의한 증가를 초래하였고, 식이 B를 급식한 동물들은, 식이 C를 급식한 래트들과 비교할 때, 증가된 세포 증식을 보였다. 식이 A만을 2주 급식한 후의 래트들은 식이 C의 래트들과 비교할 때(P=0.036) 빈창자에서 유의하게 보다 큰 증식 지수를 보였다(도 3, 표 10).
돌창자에서
1주 급식 후: 식이 A 그룹은 식이 C 그룹과 비교할 때 장세포 증식의 강력한 자극을 발휘하였다(표 10).
2주 급식 후, 식이 A 그룹은 돌창자에서의 장세포 증식의 강력한 자극을 발휘하였다. 식이 A를 급식한 동물들은 식이 B 및 식이 C 동물들(각각 P=0.0004, 0.0001)과 비교할 때 돌창자에서 유의하게 큰 증식 지수를 보였다(도 3, 표 10). 식이 C에의 노출은 다른 그룹과 비교할 때 돌창자에서의 가장 낮은 장세포 증식률을 나타낸 것을 알 수 있었다(표 10).
장세포 증식에 대한 규정식 처치의 효과
장세포 증식
(BrdU 양성 세포/창자샘 10개)		 식이 A 식이 B 식이 C P 값
1주 급식
빈창자 176±3.6 167±3.2 159±2.4 0.042 A 대 B
0.0011 A 대 C
0.041 B 대 C
돌창자 151.1±5.7 140.3±3.7 134.3±3.8 0.02 A 대 C
2주 급식
빈창자 171.4±4.4 164.3±4.3 162±3.4 0.036 A 대 C
돌창자 170.3±4.5 148.5±2.7 132±3.8 0.0004 A 대 B
0.0001 A 대 C
0.0017 B 대 C
이와 같이 해서, 식이 A에 의한 처치는 규정식 처치 1주 후에 장의 발달 및 성숙이 증대된 것으로 검출되었고, 2주 처리 후에는 더욱 유의하게 되었다. 융모 높이의 현저한 증가는 이 그룹의 동물들의 증가된 흡수 표면적의 중요한 지수인 것으로 생각되었다. 형태계측학적으로 입증된, 개별 세포의 비대에 따른 창자샘 세포의 증가는, 세포 증식 및/또는 회복이 증가된 조직의 특징이다.
식이 C에서의 팔미트산의 결핍은 빈창자에서, 특히 돌창자에서 형성부전 변화를 초래하였다. 이들 변화는 1주 규정식 처치 후 나타났고, 2주 규정식 처치후 증가되었으며, 이들은 팔미트산의 결핍의 부정적 효과를 강조하였다. 또한, 낮은 팔미트산 식이가 급식된 래트에서 보여준 장세포 증식의 감소는 장내 세포 질량 및 점막 형성부전의 저감에 기인되는 주된 기전으로 생각될 수 있다.
장내 세포 회전(turnover)의 동적 과정은 창자샘 세포 증식 속도, 창자샘-융모 축을 따른 이동, 장세포 분화 및 세포자멸사를 통한 세포 사멸의 작용이다. 식이 A 투여 후의 세포 증식의 유의한 증가는 세포 자멸사의 증가를 향한 경향을 수반하였고, 이것은 장 성장 동안 가속된 세포 회전을 암시한다.
결론적으로, sn-2번 위치에서 많은 양이 컨쥬게이트되어 있는 고함량의 팔미트산이 이유 후의 래트에서 장 성장의 중요한 인자이다. 식이 A는 고함량의 팔미트산 혹은 저함량의 팔미트산을 지닌 조성과 혼합된 표준 식물성 오일의 믹스를 함유하는 식이와 비교해서 현저하게 증대된 장의 발달, 성장 및 성숙을 초래하였다. 이 현저히 증대된 장의 발달, 성장 및 성숙은 규정식 처치 1주 후에 나타났고, 규정식 처치 2주 후에 증대되었다. 식이 A는 또한 다른 식이와 비교해서 장세포 증식 및 회전에 대한 보다 큰 자극 효과를 발휘하였다.
칼슘 비누 형성의 감소는, sn-2번 위치에서 에스터화된 팔미트산이 풍부한 오일과 낮은 팔미트산 함량을 지닌 오일의 양쪽 모두에서 고도로 인식되고 공지된 유익한 효과이다(Koo et al., 2006, Journal of American college of Nutrition, Vol 25, No 2 pp 117-122). 이 효과는 이들 오일 간에 유사하고, 식품 소화와 관련된 불쾌감과 증상의 저감에 기인하는 것으로 알려져 있다.
식이 A(상기 예에 있어서)는 식이 C에 비해서 장의 발달 및 성숙에 대한 우수하고도 유의하게 상이한 효과를 나타내었으므로, 증대된 장의 발달 및 성숙의 이들 효과는 칼슘 비누 형성의 저감 효과와 관련되지도 연관되지도 않은 것은 명백하다.
실시예 5: Caco -2 세포의 증식 및 분화에 대한 지방 블렌드의 효과
조직 배양에서의 증식 및 분화에 대한 지방 블렌드의 효과는 Caco-2 세포에서 조사되었다. Caco-2 세포주는 오늘날까지 시험관내 장내 상피세포 모델로서 많은 정량적 및 정성적 연구에서 이용되어 왔다. 세포는 밀착-접합부로부터 침투가능한 삽입물 상에서 성장되고 소장 장세포의 많은 형태적 및 기능적 특성을 이룬다(Artursson P., Karlsson J., 1991, Biochem . Biophys . Res . Commun ., Vol 175, 880-885). 이 세포 모델 시스템은 세포 증식 및 세포간 침투성(paracellular permeability)을 통해서 장 성숙에 대한 본 발명의 지방 보충의 긍정적인 효과를 나타내었다.
연구 설계
인간 결장직장 암종으로부터 유래하는 Caco-2 세포는 ATCC(American Type Culture Collection, ATCC(등록상표) Number HTB-37)에서 제공되었다.
세포는 멸균 조건 하에 Caco-2 성장 배지에서 증식되었다. 해당 세포는 처치 전 2회 계대배양되었다. 세포 배양물은 플라스틱 플라스크(NUNC) 내에서 37±℃, 5±0.5% CO2 및 95±5% 습도에서 배양되었다. Caco-2 세포 분화 및 성숙은 세포 융합 및 세포간 운반에 의해 평가되었다.
융합 및 세포간 운반
융합 및 세포간 운반은 폴리에스터 멤브레인 삽입물 상에 접종된 Caco-2 세포에서 측정되었다. 상기 멤브레인 삽입물 상의 세포 단층의 융합 및 분화는 TEER 측정법의 평가에 의해 접종 후 7일 9일째에 측정되었다. TEER 측정법은 시험관내 상피 조직 배양물의 성장을 평가 및 모니터링하는 가장 편리하고 신뢰성 있는 비파괴방법으로서 보편적으로 확립되어 있다. 장 성숙용 모델인 세포 단층의 융합은 TEER의 증가에 의해 결정된다. TEER은 이하의 시험 항목 2μM을 함유하는 성장 배지에서 세포 배양 동안 밀리셀-ERS(Millicell-ERS)(Millipore) 전극을 이용해서 측정되었다:
(i) 낮은 팔미트산 함량(총 지방산 중 8%(이중 sn-2번 위치에서 약 10% 지님))을 함유하는 오일 보충물(LPO - 표 11 참조).
(ii) 높은 팔미트산 함량(총 지방산 중 20%(이중 sn-2번 위치에서 약 50%))을 함유하는 지방 블렌드 7(표 2 참조).
최종 검정 농축물 희석 전의 보충된 오일 및 지방 블렌드의 지방산 조성(총 지방산 중 %)
지방산(총 지방산으로부터의 %로서) sn -2에서 풍부한 고 팔미트산 함량 오일(지방 블렌드 7) 낮은 팔미트산 함량 오일
C8 0.6 1.1
C10 0.6 1.0
C12 8.7 14.05
C14 3.5 4.9
C16 21 8.3
총 sn-2 지방산 중 sn-2에서의 C16:0 31.8 2.9
총 팔미트산 중 sn-2 팔미트산의 비율(%) 50.5 11.9
C16:1 0.00 0.1
C18 2.6 2.6
C18:1 44.4 47.6
C18:2 16.4 18.1
C18:3 1.5 1.6
C20 0.2 0.3
C20:1 0.3 0.4
상기 비율이 %로서 규정되어 있는 것을 제외하고, 모든 수치는 %(w/w)를 나타낸다. C16:0은 총 팔미트산 함량을 나타낸다. sn-2에서의 C16:0은 총 sn-2 위치된 지방산 중의 sn-2에서의 팔미트산의 %를 나타낸다. 상기 비율은 총 팔미트산 중의 sn-2 팔미트산의 %, 즉, {(총 sn-2 위치된 지방산 중의 sn-2 팔미트산의 %)/3)/(총 팔미트산 %)}×100을 의미한다.
결과
융합 파라미터
접종 7일 후, LPO 오일의 존재 시 Caco-2 세포의 TEER 값은 233±59 ohms/㎠였다. 추가의 2일 후, 즉, 접종 후 9일째에, Caco-2 세포의 TEER 값은 119.4 ohms/㎠만큼 증가되었고(도 4b), 352.5±37 ohms/㎠에 도달하였다(도 4a). 지방 블렌드 7의 존재 시, 접종 후 7일째에, Caco-2 세포의 TEER 값은 330±11 ohms/㎠였고, 추가의 2일 후 389±26 ohms/㎠이었다(도 4a), 즉, 59.2 ohms/㎠만큼 증가되었다(도 4b). 대조군 세포의 TEER 측정치는 이에 따라 접종 후 7일 및 9일째에 각각 325±12 ohms/㎠, 432±11 ohms/㎠이었고(도 4a); 총 증가량은 107.2 ohms/㎠로, 즉, 지방 블렌드 7의 존재 시보다 많았다(도 4b). 층 성장 속도가 포화되어 전체 단층에 접근함에 따라, LPO 오일의 변화는 최고치로 되었고, 이것은 3가지 오일에서 가장 적게 분화된 것을 나타낸다.
결론: 시험관내 모델은, 지방 블렌드 7 배양이, 저함량의 팔미트산을 지닌 오일을 이용한 배양과 대조적으로, Caco-2 세포의 증식 및 분화를 저해하지 않는 것을 나타내었다. 이 결과는 지방 블렌드 7이 장 발달 및 보다 빠른 장 성숙을 촉진시키는 한편, 낮은 팔미트산 함량을 지닌 오일은 장 발달을 저해하는 것을 나타내고 있다.
실시예 6: 동물 모델에서의 단장 증후군의 회복과 처치에 대한 식이 중의 팔미트산 함량의 효과.
장의 성숙 및 적응의 향상뿐만 아니라 단장 증후군의 예방과 치료에 대한 상이한 팔미트산 함량을 지닌 식이의 효과가 동물 모델 연구에서 조사된다.
연구 설계
재문합에 의한 창자 가로절단 혹은 부분적으로 작은 창자 절제 후의 동물들이 그들의 팔미트산 함량만이 상이한 식이 그룹들 중 하나에 무작위적으로 할당되었다. 급식 기간 후, 동물들을 희생시키고, 장의 조직학적 파라미터, 그리고 장세포의 증식과 세포자멸사를 연구하였다.
연구는 2상으로 수행된다:
1. 제1상에서, 규정식 처치는 단장 증후군의 유발 전 후에 투여되고, 증상으로부터의 회복에 대한 상이한 식이의 효과가 모니터링된다.
2. 제2상에서, 규정식 처치는 단장 증후군의 유발 후 투여되고, 증상으로부터 회복 중인 장 적응을 향상시키기 위한 상이한 식이의 효과가 모니터링된다.
식이
모든 식이는 영양분 함량에 대해서는 동일하고 팔미트산 함량에서만 상이하다:
1. 식이 I: 적어도 15% 팔미트산(그중, 33%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
2. 식이 II: 적어도 15% 팔미트산(그중, 10%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
3. 식이 III: 적어도 8% 팔미트산(그중, 10%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
수술
동물들을 마취시키고 수술하였다; 복부를 정중선 절개에 의해 개복하였다. 부분적으로 작은 창자 절제를 받은 동물에서, 75% 절제가 수행되어, 혈관 아케이드(vascular arcade)를 보존하고 근위 빈창자의 5㎝, 그리고 원위 돌창자의 10㎝를 남겼다. 장관 연속성은 단단 단일층 문합술(end-to-end single layer anastomosis)에 의해 복원되었다. 재문합에 의해 창자 가로절단을 받은 동물에서, 장은 분할되고 절제 없이 재문합되었다. 개복술 후에, 모든 동물은 수술 후 처음 24시간 동안 물에 접근하였다(Sukhotnik et al., 2004, Pediatr Surg Int Vol 20 (4): 235-239).
식품 소비
급식 기간 동안, 수술 전후에, 체중과 소비되지 않은 음식물을 칭량하였다. 식품 섭취량이 계산되었고 일당 그램(g/day)으로 표현되었다. 에너지 및 지방 섭취량은 섭취된 식품의 양에 대응하여 계산되었다.
이 연구는 식이 I에 대한 동물의 조기 노출이 단장 증후군으로부터의 회복을 향상시킨 것을 입증하고 있다. 또한, 식이 I에 대한 단장 증후군 유발 후의 동물의 노출은 창자 절제/유발 후의 점막 적응의 향상에 의해 표시된 바와 같은 단장 증후군으로부터 더욱 양호한 회복 속도와, 전반적인 장벽 및 점막 중량의 증가를 초래하고 있다. 식이 1을 공급받은 동물들은 다른 식이를 공급받은 동물들에 비해서 나머지 소화기관에 있어서 보다 큰 점막 과다형성 반응과 장 재성장에 대한 보다 큰 자극 효과를 지닌다.
실시예 7: 동물 모델에서의 괴사성 전장염(NEC)의 예방 및 치료에 대한 식 이에서의 팔미트산 함량의 효과.
괴사성 전장염(NEC)의 예방 및 치료에 대한 상이한 팔미트산 함량을 지닌 식이의 효과는 저산소증-체온저하-제제-공급된 조산 동물 모델 연구에서 조사되었다.
연구 설계
동물들은 그들의 팔미트산 함량만이 다른 식이 그룹들 중 하나에 무작위적으로 할당되었다.
연구는 2상으로 수행된다:
1. 제1상에서, 급식 주기 후 동물들이 저산소증-체온저하법에 의한 NEC 유발을 받고, NEC의 발병과 중증도 및 생존율에 대한 상이한 식이의 효과가 모니터링된다.
2. 제2상에서, NEC의 유발 후 규정식 처치가 투여되고, 장 회복을 향상시키는 상이한 식이의 효과가 모니터링된다.
NEC 유발 절차
실험적 NEC는 다음과 같은 절차에 의해 전개되었다; 새로 태어난 강아지에 대해서, 생후 2시간에 시작해서 이어서 12시간마다, 폐쇄된 깨끗한 플라스틱 챔버에서 60초 동안 100% 질소 가스를 호흡시켜 저산소증을 시험감염시키고 나서, 4℃에서 10분간 저온에서 노출시켜 체온저하를 유발시켰다.
식이
모든 식이는 영양분 함량에 대해서는 동일하고 팔미트산 함량에서만 상이하다.
1. 식이 I: 적어도 15% 팔미트산(그중, 33%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
2. 식이 II: 적어도 15% 팔미트산(그중, 10%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
3. 식이 III: 적어도 8% 팔미트산(그중, 10%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
분석
NEC의 발병 및 중증도를 연구하기 위하여, 시험 식이의 처음 급식은 생후 24시간째에 시작하였다. 강아지들은 그들의 팔미트산 함량만을 달리하는 다이어트 그룹들 중 하나에 무작위적으로 할당되었다. 이 동물들에는 구관 급식(orogastric gavage)에 의해 태어난 때부터 공급되었다. 모든 강아지는 복부 팽만, 호흡 곤란 및 기면증 등의 NEC의 임상적 징후에 대해 매 시간마다 관찰되었다. 태어난 지 96시간 후 혹은 병의 징후 시, 강아지들은 단두술에 의해 안락사시켰다(Travadi et al., 2006, Pediatr Res. Vol 60(2): 185-9). 안락사 후, 동물의 장 조직을 조사하여, 손상(NEC)의 육안 및 조직학적 점수평가에 의해 평가하였다.
장 회복에 대한 식이의 효과를 연구하기 위하여, 동물들에게 NEC 유발 후 상이한 식이를 급식하였다. 장 손상으로부터의 회복의 주된 요소인 장 상피세포 이동(회복) 및 증식이 연구되었다.
장세포 증식 및 이동에 대한 상이한 식이의 효과를 조사하기 위하여, 브로모데옥시유리딘을 희생 전 18시간째에 복막내에 투여하고, 장에 대해 브로모데옥시유리딘 면역조직화학(immunohistochemistry)을 실시하였다(Feng J, Besner GE., 2007, J Pediatr Surg. Vol ;42(1):214-20).
이 연구는, 식이 I에 대한 동물의 조기 노출이 NEC의 발병 및 중증도의 저감을 가져온 것을 나타낸다. 또한, 식이 I에 대한 NEC 질병의 임상적 징후를 전개시키고 있는 동물의 노출은 전반적인 장 보전 손상 혹은 점막 손상의 예방을 초래한다. 식이 I을 공급받은 동물은 다른 식이를 공급받은 동물에 비해서 NEC의 덜 심오한 병리적 변화를 나타내고 있다.
NEC로부터 장을 보호하는 sn-2번 위치에서의 높은 팔미트산의 능력은 부분적으로는 장세포 이동 및 증식을 보존하는 그의 능력에 기인한다.
실시예 8: 동물 모델에서의 염증성 창자질환의 예방 및 치료에 대한 식이 중의 팔미트산 함량의 효과.
크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC) 등의 염증성 창자질환의 예방 및 치료에 대한 상이한 팔미트산 함량을 지닌 식이의 효과는 동물 모델 연구에서 조사된다.
연구 설계
음료수 중의 덱스트란 황산 나트륨(DSS)의 투여에 의해 염증성 창자질환을 발병하고 있는 동물들은 그들의 팔미트산 함량만을 달리하는 상이한 그룹들 중 하나에 무작위적으로 할당되었다.
연구는 2상으로 수행된다:
1. 제1상에서, 규정식 처치 기간 후, 동물의 음료수에 DSS를 가하고, 염증성 창자질환의 발병 혹은 중증도의 예방 혹은 저감에 대한 상이한 효과가 모니터링된다.
2. 제2상에서, 동물의 음료수 중의 DSS의 투여 후 규정식 처치가 투여되고, 염증성 창자질환으로부터 회복을 개선하는 상이한 식이의 효과가 연구된다.
식이
모든 식이는 영양분 함량에 대해서는 동일하고 팔미트산 함량에서만 상이하다.
1. 식이 I: 적어도 15% 팔미트산(그중, 33%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
2. 식이 II: 적어도 15% 팔미트산(그중, 10%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
3. 식이 III: 적어도 8% 팔미트산(그중, 10%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
염증성 창자질환 유발
설치류 동물의 음료수 중의 DSS의 투여는 UC의 실험적 모델로서 널리 이용되는데, 그 이유는 이것은 급성 및 만성 결장염을 가져오고 인간 UC와 임상적 및 조직병리학적 특성을 공유하기 때문이다. DSS는 용량 의존적 방식으로 반점형 점막 손상을 유발하는 황산염화된 폴리머이다. 또, 이것은 처음에 상피세포에 대한 직접적인 독성 효과를 통해 염증을 유발하고, 이에 의해서 중증의 결장염의 발달을 초래한다(Vicario et al, 2007, J Nutr.; Vol 137(8): 1931-7).
식품 소비
급식 기간 동안, 체중과 소비되지 않은 음식물을 칭량하였다. 식품 섭취량이 계산되었고 일당 그램(g/day)으로 표현되었다. 에너지 및 지방 섭취량은 섭취된 음식의 양에 대응하여 계산되었다.
분석
예방 연구를 위하여, 동물들은 상이한 식이에 무작위적으로 할당된다. 급식 기간 후, 각 그룹은 2가지 실험 그룹으로 무작위적으로 나뉘고, 그중 하나의 그룹은 그들의 음료수 중에 DSS를 공급받고, 다른 그룹은 수돗물만을 공급받으며, 염증성 창자의 발병 및 중증도는 류코트라이엔(leukotriene) B(4)(LTB(4)), 종양괴사인자 알파(TNFalpha) 및 산화질소(NO) 등의 장내 염증성 반응에 내포된 매개체들의 일부의 생성을 측정함으로써, 모니터링된다(Camuesco D, 2005, J Nutr. Vol;135(4):687-94).
처치 연구를 위하여, 염증성 창자질환의 생존자들은 식이 그룹으로 무작위적으로 할당되고 상이한 식이가 공급된다. 처치 기간 후, 동물들은 임상적 소견들(체중감소, 혈변성 설사, 저감된 신체 활성, 심각한 빈혈, 짧아진 결장 길이 및 항문주위 손상)을 위해 모니터링된다(Kishimoto S, 2000, Dig Dis Sci. Vol;45(8):1608-16).
동물들은 희생되어, 조직병리학적 소견들(병리학적 병변 스코어) 및 장 적응성 성장의 척도로서의 점막 융모 높이(VH), 창자샘 깊이(CD), 총 점막 높이, 브로모데옥시유리딘(BrdU) 편입, 세포 증식지수, 그리고 전체 두께 DNA 및 단백질 함량의 분석에 의해 평가된다(Evans ME, 2005, JPEN J Parenter Enteral Nutr. Vol;29(5):315-20).
이 연구는, 식이 I에 대한 동물의 조기 노출이 염증성 창자질환의 발생 감소를 가져오는 것을 나타낸다. 또한, 식이 I에 대한 염증성 창자질환 유발 후의 동물의 급식은, 먼저 결장 점막에서 일어나는 사건(상피 점막 장벽의 파괴 및 중성구의 보다 높은 침윤)의 저감을 가져오고, 또한, 설사 및 결장 점막 병변을 지닌 중중의 결장염의 유발 감소를 가져오는 것을 나타낸다. 점막 기능 및 염증의 전체적인 긍정적인 변화는 식이 I을 이용한 동물의 급식 후에 나타난다.
실시예 9: 동물 모델에서의 단장 증후군과 연관된 에너지 섭취량에 대한 팔미트산 함량의 효과.
단장 증후군과 연관된 에너지 흡수, 칼로리 섭취 및 지방 흡수장애에 대한 상이한 팔미트산 함량을 지닌 식이의 효과는 동물 모델 연구에서 조사된다.
연구 설계
부분적으로 작은 창자 절제에 의해 단장 증후군의 유발 후의 동물들은 그들의 팔미트산 함량만을 달리하는 상이한 그룹들 중 하나에 무작위적으로 할당되었다. 급식 후, 지방 흡수장애 및 장내 흡수에 대한 상이한 식이의 효과가 모니터링된다. 위장 증상이 향상되는 경우, 식이로부터 이용가능한 에너지량이 향상된다.
수술
동물들을 마취시키고 수술하였다; 복부를 정중선 절개에 의해 개복하였다. 부분적으로 작은 창자 절제를 받은 동물에서, 75% 절제가 수행되어, 혈관 아케이드를 보존하고 근위 빈창자의 5㎝, 그리고 원위 돌창자의 10㎝를 남겼다. 장관 연속성은 단단 단일층 문합술에 의해 복원되었다. 재문합에 의해 창자 가로절단을 받은 동물에서, 장은 분할되어 절제 없이 재문합되었다. 개복술 후에, 모든 동물은 수술 후 처음 24시간 동안 물에 접근하였다(Sukhotnik et al., 2004, Pediatr Surg Int Vol 20 (4): 235-239).
식품 소비
급식 기간 동안, 수술 전 후, 체중과 소비되지 않은 음식물을 칭량하였다. 식품 섭취량이 계산되었고 일당 그램(g/day)으로 표현되었다.
분석
대변 에너지 손실 및 대변 내의 에너지 공급원이 결정된다.
규정식 처치 후, 대변 샘플을 회수하고, 음식물을 기록한다. 대변은 전체 에너지, 총 질소, 지방 함량 및 지방산 농도에 대해서 분석된다. 총 칼로리 배설이 시험된다. 대변 샘플의 그램당 에너지 함량은 동결 건조된 대변 샘플에 대해 탄도 봄베 열량계(ballistic bomb calorimetry)에 의해 측정된다(Miller PS, Payne PR. 1959, A ballistic bomb calorimeter. Br. J Nutr; Vol 13:501-8). (Murphy et al., 1991, Archives of Disease in Childhood; Vol 66: 495-500).
식이
모든 식이는 영양분 함량에 대해서는 동일하고 팔미트산 함량에서만 상이하다.
1. 식이 I: 적어도 15% 팔미트산(그중, 33%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
2. 식이 II: 적어도 15% 팔미트산(그중, 10%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
3. 식이 III: 적어도 8% 팔미트산(그중, 10%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
이 연구는, 식이 I이 단장 증후군에서의 대변 에너지 추출의 저감 및 에너지 흡수 및 연속적인 지방 흡수장애를 개선하는 것을 나타낸다.
또한, 식이 I에 대한 단장 증후군 유발 후의 동물들의 노출은 단장 증후군으로부터 보다 양호한 회복률을 가져온다.
실시예 10: 동물 모델에서 염증성 창자질환과 연관된 장내 침투성의 변화의 예방에 대한 식이 중의 팔미트산 함량의 효과
크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC) 등과 같은 염증성 창자질환과 연관된 장내 침투성의 변화의 예방에 대한 상이한 팔미트산 함량을 지닌 식이의 효과는 동물 모델 연구에서 조사된다.
연구 설계
그들의 음료수 중의 덱스트란 황산 나트륨(DSS)의 투여에 의해 염증성 창자질환이 발병되고 있는 동물들은 그들의 팔미트산 함량만을 달리하는 상이한 그룹들 중 하나에 무작위적으로 할당되었다. 규정식 처치는 DSS의 투여 후 투여되고, 장내 침투성에 대한 상이한 식이의 효과는 장내 반입이 적용된 후에 LPS(lipopolysaccharide: 지질다당류)의 혈중 수준을 조사함으로써 장으로부터의 세균성 LPS 누설을 이용해서 연구된다.
식이
모든 식이는 영양분 함량에 대해서는 동일하고 팔미트산 함량에서만 상이하다.
1. 식이 I: 적어도 15% 팔미트산(그중, 33%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
2. 식이 II: 적어도 15% 팔미트산(그중, 10%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
3. 식이 III: 적어도 8% 팔미트산(그중, 10%가 sn-2번 위치에서 에스터화됨)을 지닌 오일을 구비한 식이.
염증성 창자질환 유발
설치류 동물의 음료수 중의 DSS의 투여는 UC의 실험적 모델로서 널리 이용되는데, 그 이유는 이것은 급성 및 만성 결장염을 가져오고 인간 UC와 임상적 및 조직병리학적 특성을 공유하기 때문이다. DSS는 용량 의존적 방식으로 반점형 점막 손상을 유발하는 황산염화된 폴리머이다. 또, 이것은 처음에 상피세포에 대한 직접적인 독성 효과를 통해 염증을 유발하고, 이에 의해 중증의 결장염의 발달을 초래한다(Vicario et al, 2007, J Nutr.; Vol 137(8): 1931-7).
식품 소비
급식 기간 동안, 체중과 소비되지 않은 음식물을 칭량하였다. 식품 섭취량이 계산되었고 일당 그램(g/day)으로 표현되었다. 에너지 및 지방 섭취량은 섭취된 음식의 양에 대응하여 계산되었다.
분석
염증성 창자질환의 생존자들은 식이 그룹으로 무작위적으로 할당되고 상이한 식이가 공급된다. 처치 기간 후, 동물들은 임상적 소견들(체중감소, 혈변성 설사, 저감된 신체 활성, 심각한 빈혈, 짧아진 결장 길이 및 항문주위 손상)을 위해 모니터링되고(Kishimoto S, 2000, Dig Dis Sci. Vol ;45(8):1608-16), 장내 침투성 검정이 수행된다.
장내 침투성 검정
장내 침투성에 대한 상이한 식이의 효과를 평가하기 위하여, 장내 반입 후 LPS의 혈중 수준을 조사함으로써 장으로부터의 세균성 지질다당류(LPS; Escherichia coli serotype 0111:B4; Sigma-Aldrich) 누설이 적용된다. LPS는 위관 급식에 의해 동물에게 부여된다. LPS의 반입 후 30분째에, 동물을 희생시키고, LAL(limulus ameobocyte lystate) 키트(매릴랜드주의 워커스빌시에 소재한 바이오휘트테이커사(BioWhittaker) 제품)를 이용한 내독소(endotoxin) 검정에 의한 분석을 위하여 혈액을 회수한다(Lambert et al., 2003, J Pharmacol Exp Ther. Vol 305(3):880-6).
식이 I에 의한 염증성 창자질환 유발 후의 동물의 급식은, 장내 침투성 증가를 예방한다. 식이 I 급식은 식이 II 및 식이 III에 비해서 혈장 내독소 수준의 저감을 유발한다. 그 결과는, 식이 I을 공급한 동물의 장이 염증성 창자질환으로부터의 회복 동안 장벽 기능 감소를 회복시키는 것이 가능한 것을 나타낸다.

Claims (38)

  1. 단장 증후군(short bowel syndrome), 염증성 창자 질환 및 괴사성 전장염(NEC: necrotizing enterocolitis)의 예방을 위한, 하기의 화학식 I의 합성 트라이글라이세라이드 하나 이상을 포함하는 건강보조식품용 지질 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112013096521427-pct00023

    식 중, R1, R2 및 R3는 동일 혹은 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H 또는 아실기로부터 선택되며, 여기서, 상기 아실기는 C8:0, C10:0, C12:0, C14:0, C16:0, C18:0, C20:0 및 C22:0으로부터 선택되는 포화 지방산 잔기, C18:1 및 C20:1로부터 선택되는 모노-불포화 지방산 잔기, 및 C18:2 및 C18:3으로부터 선택되는 폴리-불포화 지방산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 총 팔미트산 잔기 함량은 상기 조성물 중 총 지방산 잔기의 약 15% 내지 약 55%이며, 상기 트라이글라이세라이드 골격의 sn-2번 위치에서의 총 지방산의 13% 내지 56.9%는 팔미트산 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 포화 지방산 잔기인 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 포화 지방산 잔기는 C14:0, C16:0, C18:0 포화 지방산 잔기로부터 선택된 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 포화 지방산은 팔미트산 잔기인 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 총 팔미트산 잔기 함량은 상기 조성물 중 총 지방산 잔기의 약 15% 내지 약 40%인 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 총 팔미트산 잔기 함량은 상기 조성물 중 총 지방산 잔기의 약 15% 내지 약 33%인 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  7. 제1항에 있어서, R1 및 R3는 모두 H인 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 상기 총 팔미트산 잔기의 30% 내지 68.5%가 트라이글라이세라이드 골격의 sn-2번 위치에 결합되어 있는 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서, R1 및 R3는 불포화 지방산 잔기인 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 트라이글라이세라이드 골격의 sn-1번 위치 및 sn-3 위치에서의 총 지방산 잔기의 50% 내지 70%가 불포화되어 있는 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  17. 삭제
  18. 제15항에 있어서, 상기 불포화 지방산 잔기는 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및 가돌레산(gadoleic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  19. 제18항에 있어서, sn-1번 위치 및 sn-3 위치에서의 상기 불포화 지방산 잔기의 35% 내지 40%가 올레산 잔기인 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  20. 삭제
  21. 제18항에 있어서, sn-1번 위치 및 sn-3 위치에서의 상기 불포화 지방산 잔기의 4% 내지 6%가 리놀레산 잔기인 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  22. 삭제
  23. 제1항에 있어서, 상기 지질은
    총 지방산 중 0-10%의 C8:0 지방산;
    총 지방산 중 0-10%의 C10:0 지방산;
    총 지방산 중 0-22%의 C12:0 지방산;
    총 지방산 중 0-15%의 C14:0 지방산;
    총 지방산 중 15-55%의 C16:0 지방산(여기서, 30% 내지 68.5%가 sn-2번 위치에 있음);
    총 지방산 중 1-7%의 C18:0 지방산;
    총 지방산 중 20-75%의 C18:1 지방산;
    총 지방산 중 2-40%의 C18:2 지방산;
    총 지방산 중 0-8%의 C18:3 지방산; 및
    총 지방산 중 0.7% 이상이고 8% 미만의 수준으로 존재하는 나머지 지방산으로 이루어진 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 지질은
    총 지방산 중 5-15%의 C12:0 지방산;
    총 지방산 중 2-10%의 C14:0 지방산;
    총 지방산 중 17-25%의 C16:0 지방산(여기서 40% 내지 68.5%가 sn-2번 위치에 있음)
    총 지방산 중 2-5%의 C18:0 지방산;
    총 지방산 중 28-45%의 C18:1 지방산;
    총 지방산 중 5-20%의 C18:2 지방산;
    총 지방산 중 1-3%의 C18:3 지방산; 및
    총 지방산 중 0.7% 이상이고 5% 미만인 수준으로 존재하는 나머지 지방산으로 이루어진 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  25. 제1항 내지 제7항, 제11항, 제15항, 제16항, 제18항, 제19항, 제21항, 제23항, 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지질 조성물은 천연 공급원, 합성 공급원 혹은 반합성 공급원으로부터 제조되는 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 천연 공급원은 식물 공급원, 동물 공급원 혹은 미생물 공급원 중 어느 하나인 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 제1항에 있어서, 상기 염증성 창자 질환은 크론병 또는 궤양성 대장염인 것인, 건강보조식품용 지질 조성물.
  31. 단장 증후군, 염증성 창자 질환 및 괴사성 전장염을 지니거나 단장 증후군, 염증성 창자 질환 및 괴사성 전장염의 위험이 증가된 대상체의 병상을 예방하고, 장의 발달, 성숙, 적응 및 분화를 촉진시키기 위한,
    이하의 화학식 I의 합성 트라이글라이세라이드 하나 이상을 포함하는 건강보조식품용 지질 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112013096521427-pct00024

    식 중, R1, R2 및 R3는 동일 혹은 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H 또는 아실기로부터 선택되며, 여기서, 상기 아실기는 C8:0, C10:0, C12:0, C14:0, C16:0, C18:0, C20:0 및 C22:0으로부터 선택되는 포화 지방산 잔기, C18:1 및 C20:1로부터 선택되는 모노-불포화 지방산 잔기, 및 C18:2 및 C18:3으로부터 선택되는 폴리-불포화 지방산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 총 팔미트산 잔기 함량은 상기 조성물 중 총 지방산 잔기의 약 15% 내지 약 55%이고, 상기 트라이글라이세라이드 골격의 sn-2번 위치에서의 총 지방산의 13% 내지 56.9%는 팔미트산 잔기이다.
  32. 제31항에 있어서, 상기 조성물은 제1항에 규정된 것인 건강보조식품용 지질 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 상기 대상체는 유아인 것인 건강보조식품용 지질 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 유아는 조산아 혹은 만삭아인 것인 건강보조식품용 지질 조성물.
  35. 제31항에 있어서, 상기 염증성 창자 질환은 크론병 또는 궤양성 대장염인 것인 건강보조식품용 지질 조성물.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
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