CN101873848A - 亲脂性健康成分的可片剂化制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及亲脂性健康成分的制剂，其中包含亲脂性健康成分、包含改性淀粉和乳化剂的保护性胶体。本发明还涉及亲脂性健康成分的下述制剂，其包含亲脂性健康成分和保护性胶体，其中所述保护性胶体是改性淀粉，其特征在于，所述制剂具有基于制剂总重≤6.5重量％的残余水含量，本发明还涉及制造该制剂的工艺。后一制剂尤其适用于制备这些亲脂性健康成分的稳定片剂。

Description

亲脂性健康成分的可片剂化制剂
本发明涉及亲脂性健康成分的制剂，其中包含亲脂性健康成分、包含改性淀粉和乳化剂的保护性胶体。本发明还涉及亲脂性健康成分的下述制剂，其包含亲脂性健康成分和保护性胶体，其中所述保护性胶体是改性淀粉，其特征在于，所述制剂具有基于制剂总重≤6.5重量％的残余水含量，本发明还涉及制造该制剂的工艺。后一制剂尤其适用于制备这些亲脂性健康成分的稳定片剂。
优选地，亲脂性健康成分是维生素A或其任何衍生物或辅酶Q10或其任何衍生物；所述衍生物优选是酯，例如乙酸酯。更优选是维生素A酯，最优选是维生素A乙酸酯，相应的制剂具有基于制剂的总重至少1重量％的维生素A含量，优选至少5重量％。
发明详述
本发明涉及亲脂性健康成分的制剂，其包含亲脂性健康成分和保护性胶体，其中所述保护性胶体是改性淀粉，其特征在于，所述制剂具有基于制剂总重≤6.5重量％的残余水含量，优选其具有≤5重量％的残余水含量，更优选其具有≤4.5重量％的残余水含量。
根据本发明的制剂的水含量
优选地，根据本发明的制剂具有基于制剂总重最少≥1重量％的残余水含量，更优选地，它们具有≥2重量％的残余水含量。
进一步更优选的是具有基于制剂总重处于1至6.5重量％范围内，2至6.5重量％范围内，2至5重量％范围内的残余水含量的制剂，最优选的是具有基于制剂总重处于2.4至4.5重量％范围的残余水含量的制剂。
通过下述流程来测定残余水含量：
●提供1g根据本发明的制剂(样品)；
●在卤素干燥器HG 63P(Mettler，Switzerland)中于105℃对样品干燥30分钟；
●干燥后立即测定样品的实际重量(残余重量)；
●计算重量损失，以重量％表示。
或者，可进行Karl-Fischer滴定，来测定残余水含量。
根据本发明的制剂的其它特征
在本发明的另一方面，除了低水含量之外，上文所述的制剂还展示出：当压制成片剂时，基于制剂中亲脂性健康成分的总重，所述亲脂性健康成分的挤出损失≤18％，优选≤15％，更优选≤12.5％，最优选≤10％(即挤出损失在0至10％的范围内)，即，在这些制剂的片剂表面存在的所述亲脂性健康成分的量为≤18％，优选≤15％，更优选≤12.5％，最优选≤10％。此类片剂表面存在的亲脂性健康成分是显著的缺点，因为亲脂性健康成分不能被保护性胶体保护以抵挡氧化。对于大多数目的而言，5至12.5重量％范围内的挤出损失是相当不错的。
通过下述步骤来测定挤出损失：
●使用研钵，将片剂小心磨碎成混合物，使得制剂本身不被破坏；
●用合适的溶剂(例如二氯甲烷或石油醚)来处理所述混合物，使得仅被压出来的脂溶性活性成分溶解；
●用另一溶剂(环己烷或异丙醇)稀释所述溶液(溶剂+脂溶性活性成分)，以及
●通过测量溶剂的吸光度，对溶剂中的脂溶性活性成分进行分析测定，以及
●计算压出的脂溶性活性成分的总量百分比。
挤出损失是(药物)片剂保质期的相关参数，即，脂溶性活性成分在(药物)片剂中稳定性的参数。如果挤出损失较小，片剂保质期就较长。
亲脂性健康成分
亲脂性健康成分通常是对人类健康具有有益效果并且在室温和大气压下不溶于水或几乎不溶于水的任何成分。
优选地，亲脂性健康成分选自脂溶性维生素(A、D、E、K、辅酶Q10)或其衍生物(例如其乙酸酯，例如维生素A乙酸酯或生育酚乙酸酯，或者其更长链的脂肪酸酯，例如维生素A棕榈酸酯或生育酚棕榈酸酯)，类胡萝卜素(尤其是α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、8′-阿朴-β-胡萝卜醛(carotenal)、8′-阿朴-β-胡萝卜酸酯(例如乙酯)、角黄素(canthaxanthin)、虾青素、虾青素酯、番茄红素、叶黄素、叶黄素(二)酯、玉米黄质或藏花酸、α-或β-玉米胡萝卜素(zeacarotene)或它们的混合物)、多不饱和脂肪酸(PUFA)或其衍生物以及富含多不饱和脂肪酸(例如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或γ-亚麻酸(GLA))的甘油三酸酯。
更优选地，亲脂性健康成分选自脂溶性维生素A、E、K、CoQ10及其衍生物，类胡萝卜素——β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、玉米黄质和角黄素以及多不饱和脂肪酸及它们的衍生物构成的组。
进一步更优选地，亲脂性健康成分是维生素A或其任何衍生物或辅酶Q10或其任何衍生物；衍生物优选是酯，例如乙酸酯。进一步更优选的是维生素A酯，最优选是维生素A乙酸酯，相应的制剂具有基于制剂总重至少1重量％的维生素A含量，优选至少5重量％。此类制剂通常具有250000至500000国际单位范围内的维生素A活性。
优选地，根据本发明的制剂中亲脂性健康活性成分的量在基于制剂总重1至50重量％的范围内，优选在5至20重量％的范围内，更优选在5至15重量％的范围内。
保护性胶体
本发明的制剂中的保护性胶体是改性淀粉或改性淀粉与糖(例如蔗糖)的混合物。优选地，改性淀粉和糖的重量比在(100-10)对(0-90)的范围内变动，更优选地，其在3对(1-4)的范围内。
淀粉(非改性淀粉)是亲水性的，其因此不具有乳化能力，而与之相反，改性淀粉具有乳化能力。
例如通过已知化学方法用疏水基元对淀粉进行取代，来制造改性淀粉。例如，可用经烃链取代的环二羧酸酐(例如琥珀酸酐)来处理淀粉(见O.B.Wurzburg(editor)，“Modified Starches：Properties and Uses，CRCPress，Inc.Boca Raton，Florida，1986(及其后续版本))。本发明的一种特别优选的改性淀粉具有下式(I)：
Figure G2008800252344D00041
其中，St是淀粉，R是亚烃基和R’是疏水基团。优选地，R是低级亚烃基，例如，二亚甲基或三亚甲基。R’可以是烷基或烯基，其优选具有5至18个碳原子。一种优选的式(I)化合物是“OSA-淀粉”(辛烯基琥珀酸淀粉钠)。取代程度，即，酯化的羟基数量与游离的未经酯化的羟基数量之比，通常在0.1％至10％的范围内变化，优选在0.5％至4％的范围内，更优选在3％至4％的范围内。
术语“OSA-淀粉”指经辛烯基琥珀酸酐(OSA)处理过的任何淀粉(来自任何天然来源，例如玉米、糯苞谷、糯玉米、小麦、木薯和马铃薯，或者是合成的)。取代程度，即，经OSA酯化的羟基数量与游离的未经酯化的羟基数量之比，通常在0.1％至10％的范围内变化，优选在0.5％至4％的范围内，更优选在3％至4％的范围内。OSA-淀粉还被称为“改性食物淀粉”。
这些OSA-淀粉可含有其它水状胶体(例如淀粉、麦芽糊精、碳水化合物、胶质、玉米糖浆等)以及任选地任何常用乳化剂(作为共乳化剂)，例如，脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸的聚甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐单硬脂酸酯，以及植物纤维或糖。
术语“OSA-淀粉”还包括可商业获得的那些淀粉，例如，以商品名HiCap 100、Capsul、Capsul HS、Purity Gum 2000、UNI-PURE、HYLONVII来自National Starch的；来自Roquette Frères的；以商品名C*EmCap来自CereStar的或者来自Tate&Lyle的。
还可使用改性淀粉的混合物，尤其是OSA-淀粉的混合物。两种不同OSA-淀粉的混合物的重量比可在1∶99至99∶1的范围内变化。优选地，使用HiCap 100和Capsul HS的混合物。更优选地，使用50至80重量％的HiCap 100和20至50重量％的Capsul HS的混合物。最优选地，使用50重量％的HiCap 100和50重量％的Capsul HS的混合物。
术语“改性淀粉”和“OSA-淀粉”还包括经部分酶促水解(例如，通过糖基化酶(glycosylases，EC 3.2；见http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/e nzyme/EC3.2/)或水解酶来进行)的改性淀粉/OSA-淀粉以及通过已知方法经部分化学水解的改性淀粉/OSA-淀粉。术语“改性淀粉”和“OSA-淀粉”还包括先经部分酶促水解之后再经化学水解的改性淀粉/OSA-淀粉。或者，还可首先水解淀粉(酶促或化学或两者都有)，然后再用经烃链取代的环二羧酸酐(例如琥珀酸酐)来处理该经部分水解的淀粉，优选地，用辛烯基琥珀酸酐来处理其。
酶促水解传统上在大约5至大约＜100℃的温度下进行，优选在大约5至大约70℃的温度下，更优选在大约20至大约55℃的温度下进行。
糖基化酶/水解酶可来自水果、动物来源、细菌或真菌。糖基化酶/水解酶可具有内切活性和/或外切活性。因此，可使用内切和外切糖基化酶/水解酶的酶制剂或其任何混合物。通常，糖基化酶/水解酶还显示出未知的副活性，但是这对于生产想要的产物来说并不关键。
糖基化酶的例子是可从供应商Novozymes、Genencor、AB-Enzymes、DSM Food Specialities、Amano等通过商业途径获得的酶制剂。
优选地，糖基化酶是α-淀粉酶、葡糖淀粉酶、β-淀粉酶或脱支酶，例如异淀粉酶和普鲁兰酶。
加入糖基化酶/水解酶，至基于改性淀粉/OSA-淀粉的干重而言大约0.01至大约10重量％的浓度，优选大约0.1至大约1重量％的浓度。优选地，酶一次加入。酶促水解也可分步进行。例如，以例如1％的量向孵育批次中加入糖基化酶/水解酶或糖基化酶/水解酶的混合物，之后，例如5至10分钟后(35℃的温度下)，可再加入与第一次加入的糖基化酶/水解酶或糖基化酶/水解酶的混合物相同或不同的糖基化酶/水解酶或糖基化酶/水解酶的混合物，例如，以2％的量加入，之后孵育批次在35℃水解10分钟。使用该流程，可使用水解程度大约为0的起始改性淀粉/OSA-淀粉。
水解持续时间可在数秒至大约300分钟之间变化。可以以经验方式，考虑到改性淀粉/OSA-淀粉的想要的性质，例如乳化稳定性、乳化能力、乳液液滴大小，来确定酶促处理的精确持续时间，这强烈取决于酶活性或者底物组成等参数。或者，可通过测量重量渗透摩尔浓度来确定(W.Dzwokak and S.Ziajka，Journal of food science，1999，64(3)393-395)。
对糖基化酶/水解酶的失活通过热变性来适当地实现，例如，通过将孵育批次加热至大约80至85℃5至30分钟，尤其是5至10分钟。
优选地，根据本发明的制剂中的保护性胶体的量在基于制剂总重而言50至99重量％的范围内，优选在80至95重量％的范围内，更优选在85至95重量％的范围内。
如果存在其它成分(见下文)，例如脂溶性赋形剂和/或佐剂、水溶性赋形剂和/或佐剂、抗氧化剂(优选以基于制剂总重1-5重量％的量存在)、乳化剂(优选以基于制剂总重0-10重量％的量存在)或者是在(通过粉末捕捉工艺生产的)珠粒的例如玉米淀粉涂层(以基于制剂总重0-40重量％的量存在，优选0-25重量％的量)的情况下，保护性胶体的量可相应更低。
本发明的制剂的其它任选/优选组分
根据本发明的制剂还可含有一种或多种水溶性赋形剂和/或佐剂、一种或多种脂溶性赋形剂和/或佐剂、一种或多种抗氧化剂和/或一种或多种乳化剂。
水溶性赋形剂和/或佐剂
水溶性赋形剂和/或佐剂的例子是单糖、二糖、寡糖和多糖、甘油和水溶性抗氧化剂。
抗氧化剂
抗氧化剂可以是水溶性或脂溶性的。优选地，它们是适于人类消费的抗氧化剂，即所谓“食物抗氧化剂”——适于食物的抗氧化剂。
更优选地，抗氧化剂选自生育酚、混合生育酚、维生素E、抗坏血酸钠、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和2-叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、迷迭香提取物、去甲二氢愈创木酸(nordihydroguiaretic acid)及其混合物构成的组。
进一步更优选地，抗氧化剂选自(混合)生育酚、BHT、BHA及其混合物构成的组。
最优选地，抗氧化剂选自生育酚、BHT和BHA构成的组。
优选地，根据本发明的制剂中抗氧化剂的量为基于制剂总重1至5重量％之间。
乳化剂
此外，根据本发明的制剂还可含有乳化剂。
优选地，乳化剂选自聚氧乙烯(x)山梨糖醇酐单-C10-C20-烷(二烯/三烯/五烯)酸酯(其中，x是4至20的范围内的整数，优选地x为4、5或20)、聚氧乙烯(x)山梨糖醇酐三-C10-C20-烷(二烯/三烯/五烯)酸酯(其中，x是4至20的范围内的整数，优选地x为4、5或20)、糖酯、脂肪酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯及其混合物构成的组。
更优选地，乳化剂选自聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯及其混合物构成的组。这些乳化剂例如可以以商品名
Figure G2008800252344D00071
20、
Figure G2008800252344D00072
21、
Figure G2008800252344D00073
40、60、
Figure G2008800252344D00075
61、
Figure G2008800252344D00076
65、
Figure G2008800252344D00077
80、
Figure G2008800252344D00078
81和
Figure G2008800252344D00079
85从Uniqema商业获得。
最优选地，乳化剂是聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯(
Figure G2008800252344D000710
60)。
优选地，根据本发明的制剂中乳化剂的量(优选性如上文给出)为基于制剂总重而言0至10重量％的范围内。
本发明的最优选实施方式
本发明的最优选实施方式之一含有：
 化合物   量   优选量   更优选的量
 维生素A乙酸酯   5至15重量％   10至15重量％   11至12重量％
 DL-α-生育酚(或任何其它稳定剂)   1至5重量％   1至2重量％   -
 改性淀粉(尤其是OSA-淀粉)   30至50重量％   35至45重量％   38至42重量％
 蔗糖   20至35重量％   20至30重量％   25至30重量％；最优选：25至29重量％
 玉米淀粉涂层   5至40重量％   15至25重量％   18至22重量％
每个量都基于制剂总重；并且具有基于制剂总重≤6.5重量％的残余水含量。还可存在上文提到的其它成分。
本发明的另一种最优选的制剂含有：
  化合物   量   优选量   更优选的量
  辅酶Q10   5至15重量％   8至12重量％   -
  中等链甘油三酸酯   1至10重量％   2至8重量％   3至5重量％
  改性淀粉(尤其是OSA-淀粉)   40至60重量％   45至60重量％   50至55重量％
  蔗糖   10至25重量％   12至20重量％   15至20重量％
  玉米淀粉涂层   10至25重量％   12至20重量％   15至20重量％
每个量都基于制剂总重；并且具有基于制剂总重≤6.5重量％的残余水含量。还可存在上文提到的其它成分。
根据本发明的片剂
根据本发明的片剂尤其适于生产具有上文给出的优选性的这些亲脂性健康成分的片剂。
因此，本发明还涉及包含根据本发明的制剂的片剂。片剂可以是任何药物，其优选含有维生素A或其衍生物，片剂尤其是含有维生素A乙酸酯的任何药物。
优选地，这些片剂是复合维生素片剂和包含矿物质盐和/或痕量元素的片剂以及还含有矿物质盐和/或痕量元素的复合维生素片剂。
这些复合维生素片剂可含有维生素E、维生素C、维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素D、生物素、叶酸、烟酸、烟酰胺、泛酸和/或泛酸酯。还可使用相应衍生物和盐来代替这些化合物。
这些矿物质盐片剂可含有钙、磷、镁、钾、铁、锰、硒、铜、氯、钼、铬、锌和/或碘盐。
尤其优选的是根据本发明的维生素A的制剂用于生产包含其它水溶性和脂溶性维生素(例如维生素E、维生素C、维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素D及其衍生物或盐)的片剂的用途。
生产根据本发明的制剂的工艺
用于生产亲脂性健康成分的制剂的工艺包括下述步骤，其中，所述制剂具有基于制剂总重≤6.5重量％的残余水含量：
a)制备改性淀粉的水溶液或胶体溶液；
b)任选地，向步骤a)中制备的溶液中加入至少一种水溶性赋形剂和/或佐剂；
c)制备至少一种亲脂性健康成分以及任选至少一种脂溶性佐剂和/或赋形剂的溶液或分散体系；
d)将步骤a)(或b))和c)中制备的溶液互相混合；
e)对由此得到的混合物加以均质；
f)将步骤e)获得的纳米乳液/分散体系转化为粉末，优选转化为珠粒；
g)干燥步骤f)中获得的所述粉末，以实现基于制剂总重≤6.5重量％的残余水含量。
用于生产本发明组合物的该工艺的步骤a)至f)可根据例如EP-A 0285 682、EP-A 0 347 751、EP-A 0 966 889、EP-A 1 066 761、EP-A 1 106174、WO 98/15195、EP-A 0 937 412、EP-A 0 065 193或相应US4,522,743、WO 02/102298、EP-A 1 300 394和EP-A 0 347 751(它们的内容通过引用并入本文)中公开的用于制备(脂溶性)活性成分的基于基质的组合物和/或用于对食物、饮料、动物饲料、化妆品或药物组合物进行富集、强化和/或着色的着色组合物的手段来进行。
该工艺可以以工业规模进行，即，以能获得数百kg至数吨产物的规模进行。如果在车间中连续进行该工艺的话，可获得数百吨产物。
该工艺的细节将在下文中讨论：
步骤a)
在步骤a)中，制备具有在0.1至80重量％范围内(优选0.5至80重量％范围内)的干物质含量的改性淀粉的水溶液或悬浮液(定义和优选性如上文所述)。
还可使用改性淀粉的混合物，尤其是OSA-淀粉的混合物。两种不同的OSA-淀粉的混合物的重量比可在1∶99至99∶1的范围内变化。优选地，使用HiCap 100和Capsul HS的混合物。更优选地，使用50至80重量％的HiCap 100和20至50重量％的Capsul HS的混合物。最优选地，使用50重量％的HiCap 100和50重量％的Capsul HS的混合物。
步骤a)优选在20至80℃范围内的温度下和大气压下进行。
在步骤a)期间，还可加入最终组合物的其它水溶性成份，例如水溶性抗氧化剂。
步骤b)
步骤b)优选在与步骤a)相同的温度和相同的压力下进行。
步骤c)
亲脂性健康成分和任选的脂溶性赋形剂和佐剂(例如乳化剂和稳定剂)原样使用或溶解或悬浮于油和/或(有机)溶剂中。最优选地，亲脂性健康成分以及任选脂溶性赋形剂和佐剂溶解或悬浮于油(例如玉米油)和/或甘油三酸酯中，尤其是玉米油和/或中等链甘油三酸酯(MCT)中。
合适的有机溶剂是卤代脂肪烃、脂肪醚、脂肪族碳酸酯和环状碳酸酯、脂肪族的酯和环状酯(内酯)、脂肪酮和环状酮、脂肪醇及其混合物。
卤代脂肪烃的例子是单或多卤代的线性、带支链或环状的C1-至C15-烷。尤其优选的例子是单或多氯代或溴代的线性、带支链或环状的C1-至C15-烷。更优选的是单或多氯代的线性、带支链或环状的C1-至C15-烷。最优选的是二氯甲烷和氯仿。
脂肪族的酯和环状酯(内酯)的例子是乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸正丁酯以及γ-丁内酯。
脂肪酮和环状酮的例子是丙酮、二乙基酮和异丁基甲基酮以及环戊酮和异佛尔酮。
环状碳酸酯的例子尤其是碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯及其混合物。
脂肪醚的例子是二烷基醚，其中烷基基元具有1至4个碳原子。一个优选的例子是二甲基醚。
脂肪醇的例子是乙醇、异丙醇、丙醇和丁醇。
此外，任何油(甘油三酸酯)、橙油、柠檬油精等和水可用作为溶剂。
步骤b)优选以与步骤a)和/或步骤b)相同的温度和相同的压力进行。
步骤d)
通常，之后在搅拌下，向改性淀粉的水性(胶体)溶液中分别加入亲脂性健康成分或其溶液或分散体系。
步骤e)
对于均质而言，可应用传统技术，例如高压均质、高剪切力乳化(转子-定子系统)、微粉化、湿碾磨、微通道乳化、膜乳化或超声处理。其它技术例如公开于EP-A 0 937 412(尤其是[0008]、[0014]、[0015]、[0022]至[0028]段)、EP-A 1 008 380(尤其是[0005]、[0007]、[0008]、[0012]、[0022]、[0023]至[0039]段)和US 6,093,348(尤其是第2栏第24行至第3栏第32行；第3栏48-65行；第4栏第53行至第6栏第60行)中，上述文献的内容通过引用并入本文。
步骤f)
在除去有机溶剂(如果存在的话)之后，由此获得的作为水包油分散体系的纳米乳液/分散体系转化为固体组合物(例如，干粉)，这可使用任何传统技术进行，例如喷雾干燥、喷雾干燥组合流化床制粒(后一技术通常被称为流化喷雾干燥或FSD)或者通过粉末捕捉技术(导致珠粒形成，其使得喷雾的乳液液滴被捕捉于吸收剂(例如淀粉)床中，随后被干燥)。
步骤g)
可通过本领域技术人员已知的任何方法来进行干燥，以获得想要的残余水含量。
优选地，根据步骤g)的干燥在流化床中进行。如果该工艺是工业工艺的话，这也是优选的干燥模式。
如果该工艺以分批模式进行，那么干燥优选在30-70℃范围内的温度下进行，优选在35-65℃范围内的温度下，进一步更优选在38-64℃范围内的温度下，最优选在50-60℃范围内的温度下。在这些温度范围内进行的干燥可持续20-90分钟，优选30-70分钟，更优选30-45分钟。
在连续进行的工艺中，步骤g)更优选通过在具有四种不同的温度区的流化床中连续干燥粉末来进行。在流化床中的总驻留时间可以是1至5小时。
进一步更优选地，所述四种不同的温度区具有下述温度：
  区   温度   优选温度   更优选的温度
  1   20-50℃   25-45℃   -
  2   30-70℃   35-65℃   38-64℃
  3   45-65℃   48-62℃   -
  4   45-80℃   45-75℃   50-73℃
本发明的其它实施方式
本发明还涉及亲脂性健康成分的制剂，其包含亲脂性健康成分、包含改性淀粉和乳化剂的保护性胶体——没有残余水含量和挤出损失的限制。
亲脂性健康成分的实施例和优选性已在上文给出。
保护性胶体可以是改性淀粉(如上文所述，包括优选性)或者改性淀粉和糖的混合物(也如上文所述，包括优选性)
优选地，乳化剂选自聚氧乙烯(x)山梨糖醇酐单-C10-C20-烷(二烯/三烯/五烯)酸酯(其中，x是4至20的范围内的整数，优选地x为4、5或20)、聚氧乙烯(x)山梨糖醇酐三-C10-C20-烷(二烯/三烯/五烯)酸酯(其中，x是4至20的范围内的整数，优选地x为4、5或20)、糖酯、脂肪酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯及其混合物构成的组。
更优选地，乳化剂选自聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯及其混合物构成的组。
最优选地，乳化剂是聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯。
各组分的量如上文所已公开的那样。
优选地，此类制剂还具有如上文所公开的残余水含量和/或挤出损失。
现在在下述非限制性实施例中阐释本发明。
实施例
使用下述缩写：
BHT＝3，5-二叔丁基-4-甲基苯酚
BHA＝2-丁基-4-羟基茴香醚
rpm＝每分钟转数
实施例1A-D
将86.3g改性食物淀粉(来自National Starch的Capsul HS)、57.0g葡萄糖浆(来自Roquette的Glucidex IT 47)和2.0g抗坏血酸钠放进500ml双璧管中，加入80g去离子水，大约45℃下，在800rpm搅拌盘的搅拌下令混合物成为溶液，该溶液被称为基质溶液。之后，在该基质中乳化23.2g油混合物(20.3g维生素A乙酸酯(2.8x106IE/g)和2.9g BHT，大约65℃熔融)，并搅拌15分钟。乳化和搅拌期间，搅拌盘以4800rpm运行。该乳化之后，乳液的内部相具有大约137nm的平均颗粒大小(通过激光衍射测量的)。用40g去离子水稀释乳液，温度保持为65℃。
随后，将1300g玉米淀粉(经硅酸流化)放进实验室喷雾盘中，冷却至至少0℃。使用旋转式喷嘴将乳液喷雾进喷雾盘。将由此获得的涂布有玉米淀粉的颗粒(筛级分0.125至0.63mm)与过剩的玉米淀粉筛开，使用空气流在室温下干燥。获得了183g经玉米淀粉涂布的颗粒，其具有优异的流动性质，它们完全干燥，并可非常好地被操作。
试验重复四次。将收集的干粉掺合起来，分为四份，以备使用实验室流化床干燥器(Retsch)进行额外的干燥：部分1，不进行额外干燥(实施例1A)，部分2，40℃下10分钟以及50℃下10分钟(实施例1B)，部分3，60℃下30分钟(实施例1C)和部分4，60℃下70分钟(实施例1D)。
分析数据(片剂中的挤出损失和残余水含量)以及稳定性数据被概括于表1中。
表1：维生素A乙酸酯250CWS/S(实验室试验)：本身稳定性数据贮存条件：产品在密封铝袋中，40℃，75％的相对湿度下
  实施例/工艺条件-测量的参数   实施例1A   实施例1B   实施例1C   实施例1D
  额外的干燥的条件   没有额外干燥   40℃下10分钟+50℃下10分钟   60℃下30分钟   60℃下70分钟
  残余水含量   5.9％   4.8％   3.6％   2.9％
  片剂中的挤出损失   10.9％   8.9％   6.7％   5.7％
  维生素A乙酸酯保留(HPLC)-最初-1个月-2个月-3个月-6个月 100.089.478.270.551.8 100.090.781.776.862.0 100.091.785.779.766.5 100.092.587.381.869.6
较低的残余水含量除了使得稳定性提高之外，还导致片剂化期间的挤出损失显著更低。挤出损失被定义为：在给定条件下片剂化之后，可被有机溶剂提取出制剂的活性材料的百分比。重要的是：产品形式的基质应当不溶于有机溶剂。如所已知的，挤出损失与片剂的稳定性相关。
实施例2A-C
在每种情况下，用200g实际售卖形式的All-QTM(辅酶Q10)10％CWS/S(DSM Nutritional Products AG，Kaiseraugst，Switzerland)进行额外的干燥，所述干燥用实验室流化床干燥器(Retsch)来进行：
a)没有额外的干燥(实施例2A)
b)在50℃下额外干燥30分钟(实施例2B)
c)在60℃下额外干燥45分钟(实施例2C)
分析数据(片剂中的挤出损失和残余水含量)于表2中给出。
表2：All-QTM(辅酶Q10)10％CWS/S：残余水含量对片剂中挤出损失的影响
  实施例/工艺条件-测量的参数   实施例2A   实施例2B   实施例2C
  额外的干燥的条件   没有额外干燥   50℃下30分钟   60℃下45分钟
  残余水含量   4.7％   3.9％   2.5％
  片剂中的挤出损失   17.0％   11.0％   8.8％
实施例3A-D
在每种情况下，用一定量实际售卖形式的维生素A乙酸酯325CWS/S(DSM Nutritional Products AG，Kaiseraugst，Switzerland)进行额外的干燥，所述干燥用实验室流化床干燥器(Retsch)来进行：
a)没有额外的干燥(实施例3A)
b)在30℃下额外干燥10分钟(实施例3B)
c)在60℃下额外干燥45分钟(实施例3C)
c)在60℃下额外干燥45分钟(实施例3D)
分析数据(片剂中的挤出损失和残余水含量)于表3中给出。
表3：维生素A乙酸酯325CWS/S(ScaleUp)：本身稳定性数据贮存条件：产品在密封铝袋中，40℃，75％的相对湿度下
  实施例/工艺条件-测量的参数   实施例3A   实施例3B   实施例3C   实施例3D
  额外的干燥的条件   没有   30℃下10分钟   50℃下30分钟   60℃下30分钟
  残余水含量   6.1％   5.4％   4.2％   3.2％
  维生素A乙酸酯保留(HPLC)-最初-1个月-2个月-3个月-6个月-12个月 100.079.568.659.241.319.8 100.083.976.764.647.626.3 100.089.680.671.255.034.0 100.092.584.376.360.439.3
获得的稳定性数据证实了残余水对维生素A稳定性的影响。
实施例4A-D
在每种情况下，用一定量实际售卖形式的维生素A乙酸酯325CWS/S(DSM Nutritional Products AG，Kaiseraugst，Switzerland)进行额外的干燥，所述干燥用具有4个区的实验室流化床干燥器(Retsch)来进行：
a)在25℃(区1)、38-52℃(区2)、48-60℃(区3)和50-65℃(区4)进行额外的干燥(实施例4A)；
b)在25℃(区1)、38-52℃(区2)、48-60℃(区3)和50-65℃(区4)进行额外的干燥(实施例4B)；
c)在35℃(区1)、63-64℃(区2)、62℃(区3)和70-73℃(区4)进行额外的干燥(实施例4C)；
d)在45℃(区1)、63-64℃(区2)、62℃(区3)和70-73℃(区4)进行额外的干燥(实施例4D)。
分析数据(片剂中的挤出损失和残余水含量)于表4中给出。表4：维生素A乙酸酯325CWS/S(工业规模)：本身稳定性数据贮存条件：产品在密封铝袋中，40℃，75％的相对湿度下
  实施例/工艺条件-测量的参数   实施例4A   实施例4B   实施例4C   实施例4D
  额外的干燥的条件   25℃38-52℃48-60℃50-65℃   25℃38-52℃48-60℃50-65℃   35℃63-64℃62℃70-73℃   45℃63-64℃62℃70-73℃
  残余水含量   4.6％   4.0％   2.8％   3.3％
  片剂中的挤出损失   15.7％   15.6％   12.2％   14.3％
  维生素A乙酸酯保留(HPLC)-最初-1个月-2个月-3个月 100.085.979.071.6 100.086.080.173.4 100.088.582.377.7 100.087.482.776.7
生产的稳定性结果证实了通过降低最终产物中残余水含量带来的稳定性提高。
测试了根据实施例4A和4D制备的样品/制剂在复合维生素/多种矿物质片剂(维生素A、维生素D3、维生素C、生物素、叶酸、维生素B1、烟酰胺、维生素B6、维生素B12、泛酸、维生素K1以及下述矿物质的盐：铁、铜、镁、锌、碘、铬、硒、钼、钾、钙、磷)中的稳定性。测试在40℃和75％的相对湿度下进行，产生了下述结果：
 维生素A乙酸酯保留(HPLC)   样品-实施例4A   样品-实施例4D
 最初   100％   100％
 1个月   85％   94％
 2个月   52％   60％
实施例5
将82.8g改性食物淀粉(来自National Starch的Capsul HS)、54.6g糖和2.9g聚氧乙烯山梨山梨糖醇酐单硬脂酸酯(来自Uniqema的Tween60)放进500ml双璧管中，加入80g去离子水，大约45℃下，在800rpm搅拌盘的搅拌下令混合物成为溶液，该溶液被称为基质溶液。之后，在该基质中乳化26.3g油混合物(20.3g维生素A乙酸酯(2.8x106IE/g)和3.3g BHT，大约65℃熔融)，并搅拌15分钟。乳化和搅拌期间，搅拌盘以4800rpm运行。该乳化之后，乳液的内部相具有大约567nm的平均颗粒大小(通过激光衍射测量的)。用40g去离子水稀释乳液，温度保持为65℃。
按照实施例1所述来制备干粉。
获得了272g涂布有玉米淀粉的颗粒，其具有优异的流动性质，其完全干燥，并可非常好地被操作。

Claims (25)

1.亲脂性健康成分的制剂，其包含亲脂性健康成分和保护性胶体，其中所述保护性胶体是改性淀粉，其特征在于，所述制剂具有基于所述制剂总重≤6.5重量％的残余水含量。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂具有基于所述制剂总重≥1重量％的残余水含量，优选其中，所述制剂具有基于所述制剂总重≥2重量％的残余水含量。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂具有基于所述制剂总重处于2至5重量％范围内的残余水含量，优选其中，所述制剂具有基于所述制剂总重处于2.4至4.5重量％范围的残余水含量。
4.根据前述权利要求中一项或多项所述的制剂，其中所述制剂显示出：当压制成片剂时，基于所述制剂中所述亲脂性健康成分的总重，所述亲脂性健康成分的挤出损失≤18％。
5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述制剂显示出：当压制成片剂时，基于所述制剂中所述亲脂性健康成分的总重，所述亲脂性健康成分的挤出损失≤15％，更优选≤12.5％，更优选≤10％。
6.根据前述权利要求中一项或多项所述的制剂，其中所述亲脂性健康成分选自脂溶性维生素(A、E、K、CoQ10)，类胡萝卜素(β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、玉米黄质和角黄素)、多不饱和脂肪酸及它们的衍生物构成的组。
7.根据前述权利要求中一项或多项所述的制剂，其中所述制剂还含有抗氧化剂，优选是适于食物的抗氧化剂。
8.根据权利要求7所述的制剂，其中所述抗氧化剂选自生育酚、混合生育酚、抗坏血酸钠、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和2-叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、迷迭香提取物、去甲二氢愈创木酸及它们的混合物构成的组。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述抗氧化剂选自(混合)生育酚、BHT、BHA及它们的混合物构成的组。
10.根据前述权利要求中一项或多项所述的制剂，其中所述制剂还含有乳化剂。
11.根据权利要求10所述的制剂，其中所述乳化剂选自聚氧乙烯(x)山梨糖醇酐单-C10-C20-烷(二烯/三烯/五烯)酸酯(其中，x是4至20的范围内的整数，优选地x为4、5或20)、聚氧乙烯(x)山梨糖醇酐三-C10-C20-烷(二烯/三烯/五烯)酸酯(其中，x是4至20的范围内的整数，优选地x为4、5或20)、糖酯、脂肪酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯及其混合物构成的组。
12.根据权利要求10所述的制剂，其中所述乳化剂选自聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯及它们的混合物构成的组。
13.根据权利要求10所述的制剂，其中所述乳化剂是聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯。
14.包含根据前述权利要求中一项或多项所述的制剂的片剂。
15.根据权利要求14所述的片剂，其中所述片剂是复合维生素片剂。
16.根据权利要求14或15所述的片剂，还包含矿物质盐。
17.生产亲脂性健康成分的制剂的工艺，其中，所述制剂具有基于所述制剂总重≤6.5重量％的残余水含量，所述工艺包括下述步骤：
a)制备改性淀粉的水溶液或胶体溶液；
b)可选地，向步骤a)中制备的所述溶液中加入至少一种水溶性赋形剂和/或佐剂；
c)制备至少一种亲脂性健康成分以及任选至少一种脂溶性佐剂和/或赋形剂的溶液或分散体系；
d)将步骤a)(或b))和c)中制备的溶液互相混合；
e)对由此得到的混合物加以均质；
f)将步骤e)获得的纳米乳液/分散体系转化为粉末，优选转化为珠粒；
g)干燥步骤f)中获得的所述粉末，以实现基于所述制剂总重≤6.5重量％的残余水含量。
18.根据权利要求17所述的工艺，其中所述工艺是工业工艺。
19.根据权利要求17和/或18所述的工艺，其中步骤g)在流化床中进行。
20.根据权利要求18所述的工艺，其中所述步骤g)通过在具有四种不同的温度区的流化床中连续干燥所述粉末来进行。
21.根据权利要求20所述的工艺，其中所述四种不同温度区具有下述温度：区1-20-50℃范围内的温度，优选25-45℃的范围内；区2-30-70℃范围内的温度，优选35-65℃的范围内，更优选38-64℃的范围内；区3-45-65℃范围内的温度，优选48-62℃的范围内；以及区4-45-80℃范围内的温度，优选45-75℃的范围内，更优选50-73℃的范围内。
22.脂性健康成分的制剂，其包含亲脂性健康成分、包含改性淀粉和乳化剂的保护性胶体。
23.根据权利要求22所述的制剂，其中所述乳化剂选自聚氧乙烯(x)山梨糖醇酐单-C10-C20-烷(二烯/三烯/五烯)酸酯(其中，x是4至20的范围内的整数，优选地x为4、5或20)、聚氧乙烯(x)山梨糖醇酐三-C10-C20-烷(二烯/三烯/五烯)酸酯(其中，x是4至20的范围内的整数，优选地x为4、5或20)、糖酯、脂肪酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯及它们的混合物构成的组。
24.根据权利要求22所述的制剂，其中所述乳化剂选自聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯及它们的混合物构成的组。
25.根据权利要求22所述的制剂，其中所述乳化剂是聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯。
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