CN101827843A - 吡唑稠环衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种吡唑稠环衍生物(7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物)的工业上有用的制备方法。本发明方法是下式表示的化合物(I)或其盐的制备方法,包括下述步骤A:将下式表示的化合物(IV)中的羟基转化为甲氧基,得到化合物(I)或其盐。
Description
技术领域
本发明涉及吡唑稠环衍生物的制备方法及该制备方法的中间体。
背景技术
作为促肾上腺皮质激素释放因子(Corticotropin-releasing-factor:CRF)受体拮抗剂,已知有对抑郁症、焦虑症等的预防或治疗有用的吡唑稠环衍生物,例如下式表示的N-环丙基甲基-7-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺)(以下也记作化合物(I))。
关于该化合物,有关于(1)7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物(参见专利文献1)及(2)7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法(参见专利文献2)的报道。
专利文献1:国际公开第2004/037822号
专利文献2:国际公开第2005/100354号
发明内容
但是,上述各文献记载的吡唑稠环衍生物(7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物等)的制备方法中的向吡唑稠环衍生物中导入芳基的反应步骤,工业上的制备方法仍不令人满意。
本发明的目的在于提供化合物(I)的工业上有用的制备方法。
另外,本发明的目的在于提供能够在上述制备方法中使用的新型原料化合物或上述制备方法中的新型中间体。
本发明人等鉴于上述事实,经过反复潜心探讨、深入研究,结果完成了以下发明。
<1>一种化合物(I)或其盐的制备方法,所述制备方法包括下述步骤A:将下式表示的化合物(IV)中的羟基转化为甲氧基,得到下式表示的化合物(I)或其盐。
<2>上述<1>中,步骤A可以使用甲基化试剂来进行。
<3>上述<1>中,步骤A可以包括将化合物(IV)的羟基转化为离去基团的步骤A-1、和用甲氧基取代离去基团的步骤A-2。
<4>上述<3>中,步骤A-1可以使用选自磺酰氯、亚硫酰卤及卤化磷中的至少一种来进行。
<5>上述<3>中,步骤A-2可以使用碱金属氢氧化物及甲醇的组合、或金属醇盐来进行。
<6>上述<1>~<5>的任一项中,在步骤A之前,还可以包括下述步骤B:使下式表示的化合物(II)或其盐与下式表示的化合物(III)反应,得到化合物(IV)。
(式中,X表示卤素)
<7>上述<1>~<5>的任一项中,在步骤A之前,还可以包括下述步骤B:使下式表示的化合物(II)或其盐与下式表示的化合物(III’)反应,R1为保护基P1时,将得到的化合物的-OR1转化为羟基,得到化合物(IV)。
(式中,X表示卤素。)
(式中,R1表示氢原子或保护基P1,P1表示选自可以具有取代基的甲基、可以具有取代基的乙基、可以具有取代基的苄基及甲硅烷基类中的基团。)
<8>上述<7>中,在步骤B之前,还可以包括下述步骤:对下式表示的化合物(III”)的保护基P1进行脱保护,作为化合物(III’)得到下式表示的化合物(III)。
(式中,保护基P1具有与上述相同的定义。)
<9>一种化合物(I)或其盐的制备方法,所述制备方法使下式表示的化合物(II)或其盐与下式表示的化合物(V)或下式表示的化合物(VI)反应,得到下式表示的化合物(I)或其盐。
(式中,X表示卤素。)
(式中,P2及P3与-O-B-O-连接在一起,表示下式A-1~式A-4中任一个表示的基团。)
(式中,M表示碱金属、碱土金属或铵类。)
<10>下式表示的化合物(IV’)或其盐:
(式中,P1表示选自可以具有取代基的甲基、可以具有取代基的乙基、可以具有取代基的苄基及甲硅烷基类中的基团。)。
<11>下式表示的化合物(III”)、(V)或(VI)或它们的盐。
(式中,P1表示选自可以具有取代基的甲基、可以具有取代基的乙基、可以具有取代基的苄基及甲硅烷基类中的基团。)
(式中,P2及P3与-O-B-O-连接在一起,表示下式A-1~式A-4中任一个表示的基团。)
(式中,M表示碱金属、碱土金属或铵类。)
根据本发明,可以提供一种作为吡唑稠环衍生物的化合物(I)的工业上有用的制备方法。
另外,根据本发明,可以提供能够在上述制备方法中使用的新型原料化合物或上述制备方法中的新型中间体。
具体实施方式
以下详细地说明本发明。
为方便起见,在本说明书中化合物的结构式有时表示一定的异构体,但本发明并不限于为了方便而用结构式所记载的物质,而是包括化合物在结构上产生的所有几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体和互变异构体等全部异构体及异构体混合物。
另外,化合物也可以形成盐,它们的无水物、水合物或溶剂合物也全部包含在本发明中。进而,只要没有特别注明,化合物可以为结晶,也可以为非结晶,对晶型也没有特别限定。
[X的定义]
X表示卤素。X优选为溴原子或碘原子。
[M的定义]
M表示碱金属、碱土金属或铵类。作为碱金属的具体例,可以举出Li、Na、K、Cs;作为碱土金属的具体例,可以举出Mg、Ca、Ba;作为铵类的具体例,可以举出NH4、可以具有取代基的NH4等。其中,在化合物(VI)中,M为碱土金属的情况下,M与2倍摩尔的阴离子相对应。
[R1及P1的定义]
R1表示氢原子或保护基P1。
P1表示选自可以具有取代基的甲基、可以具有取代基的乙基、可以具有取代基的苄基及甲硅烷基类中的基团。
作为可以具有取代基的甲基的具体例,可以举出甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄基氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基(guaiacolmethyl)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1,4-二氧杂环己烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃-2-基等。
作为可以具有取代基的乙基的具体例,可以举出1-乙氧基甲基、1-丙氧基乙基、1-异丙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯硒基)乙基(2-(phenylselenyl)ethyl)、叔丁基、烯丙基等。
作为可以具有取代基的苄基的具体例,可以举出对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤化苄基(p-halobenzyl)、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-及4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物基、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴代苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4’,4”-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基(4,4’,4″-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4,4’,4”-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)双(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物基等。
作为甲硅烷基类的具体例,可以举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基(2,3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三(对二甲苯基)甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
P1优选为甲氧基甲基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-异丙氧基乙基。
[P2及P3的定义]
P2及P3与-O-B-O-连接在一起,表示下式A-1~式A-4中任一个表示的基团。
在本说明书中,所谓化合物或其盐,包括它们的溶剂合物。溶剂化只要是与该化合物或其盐形成溶剂化即可,没有特别限定,可以为下述方案:按照相对于1分子该化合物、溶剂为0.1~5分子的适当比例形成溶剂化。作为溶剂化中的溶剂,可以举出选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、正丙醇及乙醇中的1~3个溶剂(多种组合的情况下,为任意比率的混合物)等,优选可以举出与碳酸二甲酯及异丙醇的溶剂化(任意比率的混合物)等。
在本说明书中,作为化合物的盐,只要与该化合物形成盐即可,没有特别限定,例如可以举出与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与酸性氨基酸形成的盐等,其中,优选药理学上允许的盐。酸相对于1分子该化合物以0.1~5分子的适当比例形成盐。
作为与无机酸形成的盐的优选例,例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐,作为与有机酸形成的盐的优选例,例如可以举出与乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
作为与酸性氨基酸形成的盐的优选例,例如可以举出与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
作为盐的优选例,可以举出与盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或氢溴酸形成的盐;作为较优选例,可以举出与盐酸或对甲苯磺酸形成的盐。
接下来,详细地说明本发明的制备方法。
下述各式中,X、M、R1及P1~P3的定义与上述相同。
[步骤1]
步骤1为使化合物(II)或其盐与化合物(III)反应、得到化合物(IV)的步骤。以下说明步骤1的反应、处理、精制等条件,可以参照下述实施例B作为具体例,进行反应。
化合物(II)可以根据WO2004/037822、WO2005/100354等中记载的方法进行制备。
化合物(III)可以从商业渠道购买(CAS注册号:332394-37-3)。另外,化合物(III)可以通过例如将化合物(III”)的保护基P1脱保护来进行制备。作为具体例可以参照下述实施例A-1~A-5,进行制备。
使用过渡金属催化剂,使作为金属芳基试剂(metalloaryl reagent)的化合物(III)与化合物(II),在碱存在或不存在条件下在溶剂中或无溶剂的条件下进行反应,由此,得到将化合物(II)的7位卤素取代为来自化合物(III)的芳基的化合物(IV)。反应温度通常为0℃~200℃。
通常使用的试剂及催化剂的组合,包括芳基硼酸化合物/钯催化剂(Suzuki reaction;N.Miyaura,A.Suzuki,Chemical Reviews 1995,95,2457)、芳基三烷基锡化合物/钯催化剂(Stille reaction;T.N.Mitchell,Synthesis 1992,803)、芳基锌化合物/钯催化剂、芳基格氏化合物(aryl-Grignard compound)/镍催化剂。作为具体使用的钯及镍催化剂,根据使用的溶剂等而有所不同,另外,只要不抑制反应即可,没有特别限定,但优选可以举出四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)/三苯基膦、氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)/三叔丁基膦、[1,1’-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(O)、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化镍(II)、[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化镍(II)等。
使用的溶剂根据试剂等而有所不同,另外,只要不抑制反应、并且一定程度地溶解起始物质即可,没有特别限定,但优选可以举出甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲基苯、苯甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、正丁醇、乙醇、甲醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、水等,它们可以单独使用或以混合溶剂的形式进行使用。
作为使用的碱,根据使用的溶剂等而有所不同,另外,只要不抑制反应即可,没有特别限定,但优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钡、氟化铯、氟化钾、碳酸氢钠、三乙胺等。上述情况下,相对于化合物(II),优选使用1~2当量的金属芳基试剂,0.001~0.2当量的过渡金属催化剂,1~5当量的碱。
[步骤2]
步骤2为将化合物(IV)中的羟基转化为甲氧基、得到化合物(I)或其盐的步骤。该步骤可以一步完成,也可以分多步进行。作为经多步转化为甲氧基的例子,可以举出通过如下步骤进行转化,即,将化合物(IV)的羟基转化为离去基团的步骤、和将离去基团取代为甲氧基的步骤。以下说明步骤2的反应、处理、精制等的条件,作为具体例可以参照下述实施例D-1~D-4,进行反应。
化合物(IV)可以根据上述步骤1的方法进行制备。
经一步转化为甲氧基时,该步骤可以使用甲基化剂(硫酸二甲酯、碘甲烷等卤代甲烷等)来进行。此反应优选在碱存在下、在溶剂中进行。没有特别限定,但反应温度优选为0~70℃,反应时间优选为0.5~6小时。另外,反应优选在空气下(优选不合水)或N2等惰性气体下进行。
使用的碱根据使用的溶剂等而有所不同,另外,只要不抑制反应即可,没有特别限定,但优选为氢化钠;叔丁醇钾等金属醇盐;氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱金属氢氧化物等。
使用的溶剂根据试剂等而有所不同,另外,只要不抑制反应、并且一定程度地溶解起始物质即可,没有特别限定,但优选可以举出四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂;甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂;N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等,它们可以单独使用或以混合溶剂的方式进行使用。
需要说明的是,上述试剂、碱等可以从商业渠道购买。另外,相对于化合物(IV),优选使用0.5~5当量的硫酸二甲酯等试剂,1~3当量的碱。
经两步转化为甲氧基时,可以如上所述地通过下述步骤进行转化,即,将化合物(IV)的羟基转化为离去基团的步骤、和将离去基因取代为甲氧基的步骤。上述步骤不需在中途利用柱色谱法等进行精制,可以以一系列操作的方式进行,能够高效地制备化合物(I)。
转化为离去基团的步骤,可以使用选自磺酰氯(对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)、亚硫酰卤(亚硫酰氯、亚硫酰溴等)及卤化磷中的至少一种试剂来进行。上述步骤优选在溶剂中进行。没有特别限定,但反应温度优选为0~120℃,反应时间优选为0.5~24小时。另外,反应优选在空气下(优选不含水)或N2等惰性气体下进行。
取代为甲氧基的步骤,可以使用碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)与甲醇的组合,或金属醇盐(甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂等金属甲醇盐等)来进行。上述步骤优选在溶剂中进行。没有特别限定,但反应温度优选为0~120℃,反应时间优选为0.5~24小时。另外,上述反应优选在空气下(优选不含水)或N2等惰性气体下进行。
使用的溶剂根据起始原料、试剂等而有所不同,另外,只要不抑制反应、并且一定程度地溶解起始物质即可,没有特别限定,但优选可以举出甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇等,上述溶剂可以单独使用或以混合溶剂的形式进行使用。
需要说明的是,上述试剂及碱可以从商业渠道购买。另外,相对于化合物(IV),优选使用1~3当量的用于转化为离去基团的试剂,优选使用2~20当量的用于取代为甲氧基的试剂。
上述反应处理后,根据需要可以通过适当组合下述(1)~(3)等得到目标化合物:(1)通常的通过有机溶剂/水溶液进行的萃取处理,上述有机溶剂用硫酸镁等进行干燥及蒸馏除去上述溶液中的溶剂;(2)利用柱色谱法进行精制、或通过从适当的溶剂中重结晶进行精制;(3)将通过加入有机溶剂及水(乙酸乙酯与水的混合物等)等而产生的产物过滤等。
作为利用有机溶剂/水溶液进行的萃取处理中的有机溶剂,可以使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂,叔丁基甲基醚等醚类溶剂,甲苯等烃类溶剂,及它们的混合溶剂,可以进行萃取处理一次或多次。作为反应后处理,也可以使用向反应混合物中加入水后,进行过滤的方法。各种盐、无机碱、有机碱化合物溶解后作为水溶液进行使用。另外,如果使用盐酸等酸性水溶液,则也可以将目标产物萃取到水层中。
[步骤3]
另外,可以使用下式表示的化合物(III”)代替步骤1的化合物(III)。
即,步骤3为使化合物(II)或其盐与化合物(III’)反应、进而将得到的化合物(IV’)的-OP1转化为羟基得到化合物(IV)的步骤。可以通过使用上述化合物(III”),经作为新型中间体的化合物(IV’),提供化合物(I)。即,可以将化合物(IV’)的保护基P1脱保护,得到具有-OH基的化合物(IV)后,用上述方法处理该化合物(IV)从而提供化合物(I)。
步骤3中,化合物(II)与化合物(III”)的偶联步骤的反应、处理、精制等条件可以与步骤1相同,作为具体例可以参照下述实施例C-2进行反应。
需要说明的是,虽然化合物(III”)依赖于保护基P1,但是例如使用1-乙氧基乙基作为P1时,可以按下述反应方案得到。需要说明的是,P1为其他基团时化合物(III”)也可以按照此方案制备。作为具体例,化合物(III”)可以参照实施例A-1~A-3、C-1进行制备。
上述反应方案的第1步骤为保护羟基的步骤。该步骤依赖于使用的保护基P1,但是对于1-乙氧基乙基,理想情况为在酸催化剂(对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸一水合物等)的存在下在0~30℃下使乙基乙烯基醚反应。作为溶剂,可以使用醚类溶剂(叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃等)。
上述反应方案的第2步骤为将-Br转化为-B(OH)2的步骤。虽然该步骤依赖于使用的保护基P1,但理想情况为:使用镁形成格氏试剂或使用烷基锂(正丁基锂等)将其进行锂化,之后使其与硼酸三烷基酯(硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯等)作用形成硼酸酯,再在氯化铵水溶液等弱酸性条件下对酯进行水解。反应温度分别优选下述温度:在格氏试剂的制备时为30~120℃,在锂化时为-80~-50℃,在硼酸酯化时为-80~30℃,在水解时为-20~30℃。作为溶剂,可以使用四氢呋喃等醚类溶剂。
另外,以下说明步骤3中化合物(IV’)的脱保护步骤的反应、处理、精制等的条件,作为具体例可以参照下述实施例C-3进行反应。
虽然该步骤依赖于使用的保护基P1,但是例如使用烷氧基甲基、四氢吡喃基、1-烷氧基乙基作为P1时,在酸性条件下、在室温下该步骤能容易地进行。
[步骤4]
另外,可以使用化合物(V)或化合物(VI)代替步骤1的化合物(III)。
即,步骤4为使化合物(II)或其盐与化合物(V)或化合物(VI)反应、得到化合物(I)或其盐的步骤。通过使化合物(V)或化合物(VI)与化合物(II)反应,可以不经化合物(IV)直接得到化合物(I)。
使化合物(II)或其盐与化合物(V)或化合物(VI)反应的步骤虽然依赖于使用的P2及P3、或者使用的M,但是该步骤可以在与步骤1相同的条件下进行。作为具体例,使用化合物(V)的情况下,可以参照实施例E-2制备化合物(I);使用化合物(VI)的情况下,可以参照实施例F-2制备化合物(I)。
虽然化合物(V)依赖于使用的保护基P2及P3,但是例如使用上述式A-1作为P2及P3时,可以按下述反应方案得到。需要说明的是,P2及P3为其他基团时化合物(V)也可以按照此方案制备。作为具体例,可以参照实施例E-1-1~E-1-2制备化合物(V)。
在上述反应方案中,使用镁形成格氏试剂,之后向其中加入硼酸三烷基酯(硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯等)得到硼酸酯,再用2,2-二甲基-1,3-丙二醇转化为环状酯。反应温度分别优选下述温度:格氏试剂的制备时为30~120℃,硼酸酯化时为-80~30℃,转换为环状酯时为0~30℃。作为溶剂,可以使用四氢呋喃等醚类溶剂。
化合物(VI)也依赖于使用的M,但例如使用钾(K)作为M时,可以按下述反应方案得到。需要说明的是,M为其他物质时化合物(VI)也可以按照此方案进行制备。作为具体例,化合物(VI)可以参照实施例F-1进行制备。
上述反应方案的第1步骤为将-Br转化-B(OiPr)2的步骤。该步骤中锂化及硼酸酯的滴入可以在-80~-50℃下进行,之后升温至室温。
上述反应方案的第2步骤为将-B(OiPr)2转化-BF3K的步骤。该步骤可以在5℃以下滴入氟化氢钾水溶液,之后在室温下使之反应。
(实施例)
根据下述实施例,详细且具体地说明本发明,但本发明并不限定于这些实施例。
实施例A.[4-(羟甲基)-2,6-二甲氧基苯基]硼酸的合成
(实施例A-1)
[4-(羟甲基)-2,6-二甲氧基苯基]硼酸的合成(1)
2-溴-5-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]-1,3-二甲氧基苯的合成
向(4-溴-3,5-二甲氧基)苯基甲醇(10.00g)中依次加入叔丁基甲基醚(100mL)、乙基乙烯基醚(7.8mL)、对甲苯磺酸吡啶鎓(1.04g),在室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入四氢呋喃(15mL),进一步搅拌约15小时。之后,将反应液转移至分液漏斗,依次用5%碳酸氢钠水溶液、水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层,将其过滤后,减压蒸馏除去溶剂,由此,得到12.34g为淡黄色油状物的标题化合物(收率为95.4%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23(t,J=7.2Hz,3H),1.38(d,J=5.2Hz,3H),3.52-3.58(m,1H),3.64-3.72(m,1H),3.90(s,6H),4.49(d,J=12.4Hz,1H),4.62(d,J=12.4Hz,1H),4.82(q,J=5.2Hz,1H),6.58(s,2H)。
{4-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]-2,6-二甲氧基苯基}硼酸的合成
将镁(984mg)、四氢呋喃(24.6mL)、碘(催化剂量)进行混合。向上述混合物中加入2-溴-5-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]-1,3-二甲氧基苯(12.29g)的四氢呋喃(12.3mL)溶液中的约1/3量,加热至70℃。确认溶液颜色变为无色透明、并开始发泡后,经12分钟向其中注入2-溴-5-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]-1,3-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液的剩余部分(2/3)。将反应混合物在70℃下搅拌约1.5小时后,冷却至室温,用四氢呋喃(36.9mL)将其稀释。将反应液在食盐-冰水浴中冷却,在-14.9~-8.0℃下经9分钟滴入硼酸三甲酯(8.6mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌约1.5小时后,加入10%氯化铵水溶液(98mL)恢复至室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯(123mL),分液(水层(1)),水洗有机层(有机层(1)、水层(2))。用乙酸乙酯(61mL)从水层(1)中再次萃取目标物,在相同有机层中从水层(2)中再次萃取目标物(有机层(2))。合并有机层(1)与有机层(2),减压蒸馏除去溶剂。将浓缩残渣用甲苯进行共沸(2次),得到10.46g为淡澄色油状物的标题化合物(收率为95.6%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.26(d,J=5.2Hz,3H),3.43-3.49(m,1H),3.57-3.63(m,1H),3.69(s,6H),4.44(d,J=12.4Hz,1H),4.54(d,J=12.4Hz,1H),4.76(q,J=5.2Hz,1H),6.52(s,2H),7.79(s,2H)。
[4-(羟甲基)-2,6-二甲氧基苯基]硼酸的合成
向{4-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]-2,6-二甲氧基苯基}硼酸(10.44g)中加入甲苯(31.3mL)、乙酸异丙酯(10.4mL)、水(14.1mL)进行搅拌。向上述混合物中加入1N盐酸(1.57mL),在室温下搅拌约5小时。将反应混合物在冰水浴中冷却,过滤得到析出的结晶。将结晶依次用甲苯(10.4mL)、水(5.2mL)洗涤,在40℃下减压干燥,得到5.63g标题化合物(收率为72.4%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.68(s,6H),4.46(d,J=5.6Hz,2H),5.16(t,J=5.6Hz,1H),6.52(s,2H),7.75(s,2H)。
(实施例A-2)
[4-(羟甲基)-2,6-二甲氧基苯基]硼酸的合成(2)
2-溴-1,3-二甲氧基-5-[(1-丙氧基乙氧基)甲基]苯的合成
向(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(5.00g)中依次加入环戊基甲基醚(50mL)、四氢呋喃(5mL)、丙基乙烯基醚(4.55mL)、对甲苯磺酸吡啶鎓(517mg),在室温下搅拌约4小时。将反应液依次用5%碳酸氢钠水溶液、水洗涤。减压蒸馏除去溶剂,用环戊基甲基醚进行共沸,得到7.68g为淡澄色油状物的标题化合物(含量为6.76g、收率:定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.38(d,J=5.2Hz,3H),1.58-1.65(m,2H),3.43-3.47(m,1H),3.54-3.58(m,1H),3.90(s,6H),4.50(d,J=12.4Hz,1H),4.63(d,J=12.4Hz,1H),4.82(q,J=5.2Hz,1H),6.58(s,2H)。
{2,6-二甲氧基-4-[(1-丙氧基乙氧基)甲基]苯基}硼酸的合成
将镁(339mg)、四氢呋喃(10mL)、碘(催化剂量)进行混合。向上述混合物中加入2-溴-1,3-二甲氧基-5-[(1-丙氧基乙氧基)甲基]苯(5.00g)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中的约1/3量,加热至70℃。确认溶液颜色变为无色透明、并开始发泡后,经9分钟向其中注入2-溴-1,3-二甲氧基-5-[(1-丙氧基乙氧基)甲基]苯的四氢呋喃溶液的剩余部分(2/3)。将反应混合物在70℃下搅拌约1.5小时后,冷却至室温,用四氢呋喃(15mL)将其稀释。将反应液在食盐-冰水浴中冷却,在-10.3~-5.4℃下经6分钟滴入硼酸三甲酯(3.0mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌约1.5小时后,加入10%氯化铵水溶液(40mL)恢复至室温。向反应混合物中加入乙酸异丙酯(50mL)分液,水洗有机层。减压蒸馏除去溶剂,将浓缩残渣用甲苯进行共沸,得到3.90g为澄色油状物的标题化合物(含量为2.70g、收率为68.7%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.89(t,J=7.2Hz,3H),1.26(d,J=5.6Hz,3H),1.50-1.56(m,2H),3.35-3.41(m,1H),3.49-3.55(m,1H),3.69(s,6H),4.44(d,J=12.4Hz,1H),4.54(d,J=12.4Hz,1H),4.76(q,J=5.2Hz,1H),6.52(s,2H),7.80(s,2H)。
[4-(羟甲基)-2,6-二甲氧基苯基]硼酸的合成
向{2,6-二甲氧基-4-[(1-丙氧基乙氧基)甲基]苯基}硼酸(2.01g、含量1.39g)中加入甲苯(6.0mL)、乙酸异丙酯(2.0mL)、水(2.7mL)进行搅拌,向上述混合物中加入1N盐酸(0.30mL),在室温下搅拌约20小时。将反应混合物在冰水浴中冷却,过滤得到析出的结晶。将结晶依次用甲苯(4mL)、水(2mL)洗涤,在40℃减压干燥,得到835mg标题化合物(收率为84.7%)。
1H-NMR数据与实施例A-1中得到的标题化合物的数据一致。
(实施例A-3)
[4-(羟甲基)-2,6-二甲氧基苯基]硼酸的合成(3)
2-溴-5-[(1-异丙氧基乙氧基)甲基]-1,3-二甲氧基苯的合成
向(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(10.02g)中依次加入环戊基甲基醚(100mL)、四氢呋喃(10mL)、异丙基乙烯基醚(9.3mL)、对甲苯磺酸吡啶鎓(1.00g),在室温下搅拌约2.5小时。过滤反应液,将滤液依次用5%碳酸氢钠水溶液、水洗涤。减压蒸馏除去溶剂,用环戊基甲基醚进行共沸,得到15.75g为淡澄色油状物的标题化合物(含量为13.47g、收率为99.6%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18(d,J=6.4Hz,3H),1.23(d,J=6.0Hz,3H),1.38(d,J=5.2Hz,3H),3.88-3.94(m,1H),3.90(s,6H),4.49(d,J=12.0Hz,1H),4.61(d,J=12.4Hz,1H),4.87(q,J=5.2Hz,1H),6.58(s,2H)。
{4-[(1-异丙氧基乙氧基)甲基]-2,6-二甲氧基苯基}硼酸的合成
将镁(1.42g)、四氢呋喃(18.6mL)、碘(71mg)进行混合。向上述混合物中加入2-溴-5-[(1-异丙氧基乙氧基)甲基]-1,3-二甲氧基苯(22.17g、含量为18.58g)的四氢呋喃(18.6mL)溶液中的约1/10量,加热至60℃。确认溶液颜色变为无色透明、并开始发泡后,经35分钟向其中滴入2-溴-5-[(1-异丙氧基乙氧基)甲基]-1,3-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液的剩余部分(9/10)。将反应混合物在60℃下搅拌50分钟后,冷却至室温,制备格氏试剂的四氢呋喃溶液。向硼酸三甲酯(12.4mL)中加入四氢呋喃(74.3mL)。将上述混合物冷却至0℃,经1小时滴入上述格氏试剂四氢呋喃溶液中。在相同温度下搅拌约1小时后,加入15%氯化铵水溶液(149mL)和乙酸异丙酯(74mL)恢复至室温。过滤反应混合物,向滤液中加入乙酸异丙酯(75mL)分液,将有机层用5%食盐水洗涤。减压蒸馏除去溶剂,得到16.53g为淡黄色油状物的标题化合物(含量为13.57g、收率为81.6%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18(d,J=6.0Hz,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H),1.39(d,J=4.8Hz,3H),3.89-3.95(m,1H),3.92(s,6H),4.53(d,J=12.8Hz,1H),4.65(d,J=12.8Hz,1H),4.89(q,J=5.2Hz,1H),6.64(s,2H),7.18(s,2H)。
[4-(羟甲基)-2,6-二甲氧基苯基]硼酸的合成
向{4-[(1-异丙氧基乙氧基)甲基]-2,6-二甲氧基苯基}硼酸(17.59g)中加入甲苯(53mL)、乙酸异丙酯(18mL)、水(24mL)进行搅拌。向上述混合物中加入1N盐酸(2.66mL),在室温下搅拌约4.5小时。将反应混合物在冰水浴中进行冷却,过滤得到析出的结晶。将结晶依次用甲苯(36mL)、水(18mL)、甲苯(18mL)洗涤,在40℃下减压干燥,得到12.02g标题化合物(收率为95.1%)。
1H-NMR数据与实施例A-1中得到的标题化合物的数据一致。
(实施例A-4)
[4-(羟甲基)-2,6-二甲氧基苯基]硼酸的合成(4)
将(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(2.11g)溶解在四氢呋喃(8.3mL)中,接下来加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.56mL)、对甲苯磺酸一水合物(0.16g),在氮气条件下、在室温下搅拌13.3小时。追加四氢呋喃(5mL)后,在内温为-76.7~-61.3℃下滴入2.77M正丁基锂己烷溶液(3.3mL)。滴入3分钟后,再追加四氢呋喃5mL,在干冰-丙酮浴中搅拌53分钟。在内温为-76.4~-68.7℃下滴入硼酸三异丙酯(2.4mL),在相同温度下搅拌30分钟后,在室温下搅拌1小时。加入10mL1N盐酸,在室温下搅拌2.5小时后,追加5N盐酸(6mL),在相同温度下搅拌2.7小时。静置反应体系,通过分液得到下层,加入2N氢氧化钠水溶液调节pH为7~8。上层用2N氢氧化钠水溶液(各5mL)萃取2次,合并上述萃取液。将得到的碱性萃取层用叔丁基甲基醚(20mL)洗涤后,用5N盐酸调节pH=2~3,用乙酸乙酯(各20mL)萃取4次。将合并后的乙酸乙酯萃取层用10mL饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥。在45℃下减压干燥,在室温下进行真空干燥,得到目标产物909mg(收率为50.2%)。
1H-NMR(CDCl3):δ:3.92(s,6H),4.73(s,2H),6.61(dd,J=6.8,1.2Hz,1H),6.65(s,2H),7.19(s,2H)。
(实施例A-5)
[4-(羟甲基)-2,6-二甲氧基苯基]硼酸的合成(5)
向(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(30g)中加入对甲苯磺酸一水合物(2.3g)、四氢呋喃(260mL)使之溶解,接下来加入3,4-二氢-2H-吡喃(12.2mL),在氮气条件下、在室温下搅拌17.1小时。追加3,4-二氢-2H-吡喃(3.8mL),再在室温搅拌1小时后,追加四氢呋喃(20mL)。在内温为-76.5~-63.0℃下经28分钟滴入2.77M正丁基锂己烷溶液(57mL)。在上述过程中,在滴入全量2/3的时刻,追加四氢呋喃(40mL)。在内温为-75.6~-65.0℃下滴入硼酸三异丙酯(42mL),在内温为-75℃下搅拌1小时。在室温下搅拌28分钟后,加入5N盐酸(60mL),在室温下搅拌1.5小时。之后,加入水(15mL)搅拌52分钟,再加入5N盐酸(15mL)搅拌1.1小时。静置反应体系,通过分液得到下层。上层用5N氢氧化钠水溶(60mL)萃取,与上述的下层合并。向得到的碱性萃取层(pH为8~9)中加入5N氢氧化钠水溶液(40mL)调节pH为14,用甲苯(50mL)洗涤。加入5N盐酸(50mL)调节pH=0~1,冰冷却搅拌45分钟。过滤得到析出物,用30mL冷水洗涤。在45℃下减压干燥10分钟,接下来在室温下彻夜减压干燥,得到11.16g目标产物(收率为43.4%)。
(实施例B)
(4-{3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-2
-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-3,5-二甲氧基苯基)甲醇的
合成
在氮气氛下,于90-94℃下,将N-环丙基甲基-2-乙基-7-碘-N-(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺盐酸盐(10.55g)、[4-(羟甲基)-2,6-二甲氧基苯基]硼酸(8.468g)、乙酸钯(0.236g)、三苯基膦(1.107g)、碳酸钾(11.62g)、1,2-二甲氧基乙烷(267mL)、水(133mL)的混合物加热搅拌11小时36分钟。冷却后,加入甲苯(100mL),弃去水层,用2N盐酸(100mL及33mL)萃取有机层。合并盐酸萃取层,向其中加入甲苯(150mL)、5N氢氧化钠水溶液(120mL)分液,得到上层。将上层用乙二胺水溶液(乙二胺9mL+水100mL)洗涤3次,接下来用100mL水洗涤2次,在50℃下减压浓缩。在室温下彻夜减压干燥,得到9.518g为黄白色固体的目标物(定量收率为89.9%)。
1H-NMR(CDCl3):δ:-0.00~0.06(m,2H),0.36~0.40(m,2H),0.81~0.91(m,1H),1.25(t,J=7.6Hz,3H),1.19~1.36(m,2H),1.58~1.67(m,1H),1.79(br d,J=11.2,1.6Hz,2H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),2.90(d,J=7.2Hz,2H),3.07(d,J=7.2Hz,2H),3.34(ddd,J=11.6,11.6,2Hz,2H),3.74(s,6H),3.96(br dd,J=11.6,2.8Hz,2H),4.65(d,J=4.4Hz,2H),6.62(dd,J=6.8,0.8Hz,1H),6.69(s,2H),7.04(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),7.48(dd,J=8.8,0.8Hz,1H)。
实施例C.{2,6-二甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲 基]苯基}硼酸、及(4-{3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4- 基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-3,5-二甲 氧基苯基)甲醇的合成
(实施例C-1)
{2,6-二甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}硼酸的合成
2-[(4-溴-3,5-二甲氧基苄基)氧基]四氢-2H-吡喃的合成
向(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(10.03g)中加入四氢呋喃(25mL),再加入3,4-二氢-2H-吡喃(6.82g)的四氢呋喃(25mL)溶液。在冰水浴中冷却上述混合物,向其中加入对甲苯磺酸一水和物(787mg),在室温下搅拌约1.5小时。向反应液中加入叔丁基甲基醚(100mL),依次用5%碳酸氢钠水溶液、水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层,将其过滤后,减压蒸馏除去溶剂,由此,得到15.24g为红色油状物的标题化合物(含量为13.4g、收率:定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.53-1.69(m,4H),1.74-1.79(m,1H),1.84-1.88(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.85-3.92(m,1H),3.90(s,6H),4.49(d,J=12.4Hz,1H),4.69(t,J=3.6Hz,1H),4.75(d,J=12.4Hz,1H),6.60(s,2H)
{2,6-二甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}硼酸的合成
将镁(353mg)、四氢呋喃(10mL)、碘(催化剂量)进行混合。向上述混合物中加入2-[(4-溴-3,5-二甲氧基苄基)氧基]四氢-2H-吡喃(5.00g)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中的约1/3量,加热至70℃。确认溶液颜色变为无色透明、并开始发泡后,经11分钟向其中注入2-[(4-溴-3,5-二甲氧基苄基)氧基]四氢-2H-吡喃的四氢呋喃溶液的剩余部分(2/3)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时后,冷却至室温,用四氢呋喃(15mL)将其稀释。将反应液在冰水浴中冷却,在-1.1~-0.1℃下经6分钟滴入硼酸三异丙酯(3.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌约2.5小时后,在冰水浴中冷却,加入10%氯化铵水溶液(50mL)恢复至室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯(50mL)分液,水洗有机层(有机层(1)、水层(1))。用乙酸乙酯(25mL)从水层(1)中再次萃取目标物(有机层(2))。合并有机层(1)与有机层(2),减压蒸馏除去溶剂,将浓缩残渣用硅胶柱色谱法精制,得到2.80g为淡黄色油状物的标题化合物(含量为2.67g、收率为67.7%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.47-1.54(m,4H),1.65-1.74(m,2H),3.46-3.49(m,1H),3.69(s,6H),3.78-3.83(m,1H),4.43(d,J=12.0Hz,1H),4.62(d,J=12.0Hz,1H),4.65(t,J=3.2Hz,1H),6.53(s,2H),7.80(s,2H)。
(实施例C-2)
N-(环丙基甲基)-7-{2,6-二甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}-2-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺的合成
向{2,6-二甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}硼酸(530mg)中依次加入1,2-二甲氧基乙烷(17mL)、N-环丙基甲基-2-乙基-7-碘-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺盐酸盐(500mg)、碳酸钾(507mg)、三苯基膦(56mg)、乙酸钯(12.4mg)、水(8.5mL)。将上述混合物加热至95℃,搅拌约4小时。向反应混合物中加入{2,6-二甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}硼酸(132mg)的1,2-二甲氧基乙烷(2.0mL)溶液,再在95℃下搅拌约2小时,之后冷却至室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯(20mL)分液,将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、水(2次)洗涤。减压蒸馏除去溶剂,得到887mg标题化合物的褐色油状物(含量为592mg、收率:定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:-0.02-0.04(m,2H),0.34-0.39(m,2H),0.80-0.90(m,1H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),1.26-1.32(m,2H),1.54-1.93(m,9H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),2.89(d,J=6.4Hz,2H),3.06(d,J=6.8Hz,2H),3.32(dt,J=1.6,11.6Hz,2H),3.55-3.63(m,1H),3.73(s,6H),3.91-3.99(m,3H),4.59(d,J=12.0Hz,1H),4.72(t,J=3.6Hz,1H),4.86(d,J=12.4Hz,1H),6.60(dd,J=1.2,6.8Hz,1H),6.72(s,2H),7.03(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.46(dd,J=1.2,8.8Hz,1H)。
(实施例C-3)
(4-{3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-3,5-二甲氧基苯基)甲醇的合成
向N-(环丙基甲基)-7-{2,6-二甲氧基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}-2-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(858mg)中依次加入甲苯(5.7mL)、5N盐酸(5.7mL),在室温下搅拌约3小时。向反应混合物中加入甲苯(2mL)分液。向水层中加入乙酸乙酯(11mL)在冰冷却中搅拌,滴入5N氢氧化钠水溶液(6.0mL)将水层调节至强碱性(pH为13)。向上述混合物中加入乙酸乙酯(2mL)分液,水洗有机层。减压蒸馏除去溶剂,得到461mg为黄色油状物的标题化合物(含量为405mg、收率为82.8%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:-0.02-0.04(m,2H),0.35-0.39(m,2H),0.80-0.90(m,1H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),1.24-1.34(m,2H),1.54-1.64(m,1H),1.77(dd,J=2.0,12.8Hz,2H),2.36(t,J=5.6Hz,1H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),2.89(d,J=6.8Hz,2H),3.06(d,J=7.2Hz,2H),3.32(dt,J=2.0,11.6Hz,2H),3.74(s,6H),3.96(dd,J=2.8,11.6Hz,2H),4.71(d,J=6.0Hz,2H),6.61(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.71(s,2H),7.04(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.47(dd,J=1.6,8.8Hz,1H)。
实施例D.N-环丙基甲基-7-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯 基)-2-乙 基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-3-胺的合成
(实施例D-1)
N-环丙基甲基-7-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙
基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
的合成
向(4-{3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(1g)、四氢呋喃(6mL)的混合物中加入硫酸二甲酯(0.315mL)。将上述混合液分成3份,在室温下一边搅拌一边滴入60%氢化钠(133mg)、四氢呋喃(3mL)的混合物。结束滴入后,在室温下再搅拌6小时14分钟,加入1mL水。接下来,加入9mL乙酸异丙酯、8mL水,分液,得到上层。将上层用9mL 2%食盐水洗涤后,在50℃下减压浓缩,得到1.138g为微黄色油的目标物(定量收率为94.7%)。HPLC:L-column ODS(250×4.6mm),流动相:乙腈/水/三氟乙酸=400/600/5(v/v/v),波长:296nm,流速:1.0m/分钟,分析温度:室温,保留时间:11.67分钟。
(实施例D-2)
N-环丙基甲基-7-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙
基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
的合成
向(4-{3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(1g)、甲苯(6.7mL)、1,2-二甲氧基乙烷(3.3mL)的混合物中一边搅拌一边加入亚硫酰氯(200μL),在相同温度下再搅拌58分钟。向其中加入28%甲醇钠/甲醇(4.01g),在80℃下加热搅拌7小时15分钟。加入乙酸异丙酯10mL、水10mL,分液,得到上层。用10mL2%食盐水洗涤上层后,减压浓缩,得到929.57mg为黄色油的目标物(定量收率为91.6%)。
HPLC:L-column ODS(250×4.6mm),流动相:乙腈/水/三氟乙酸=400/600/5(v/v/v),波长:296nm,流速:1.0mL/分钟,分析温度:室温,保留时间:11.93分钟。
(实施例D-3)
在氮气条件下,在室温下,一边搅拌一边向(4-{3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(9.0g)、甲苯(57mL)、1,2-二甲氧基乙烷(28.5mL)的混合物中加入亚硫酰氯(1.73mL)(内温为19.9~26.9℃)。在室温下再搅拌44分钟,加入28%甲醇钠/甲醇(34.4g),在浴温为80℃下加热搅拌1小时54分钟。在水浴中冷却后,加入85.5mL甲苯、85.5mL水,分液,得到上层。将上层依次用85.5mL、28.5mL的5N盐酸萃取,合并萃取液。向盐酸萃取层中加入128.3mL乙酸异丙酯、115.4mL 5N氢氧化钠水溶液,将目标物萃取到上层中。弃去下层后,在上层中加入乙二胺水溶液(EDA水),在室温下剧烈搅拌36分钟(EDA水=EDA7.7mL+水85.5mL)。静置后,弃去下层,接下来进行同样的EDA水洗涤2次(第2次:搅拌30分钟,第3次:搅拌33分钟)。用85.5mL水洗涤2次后,在浴温为50℃下减压浓缩,接下来用60mL乙醇进行共沸,得到8.447g目标物(定量收率为97.4%)。
HPLC:L-column ODS(250×4.6mm),流动相:乙腈/水/高氯酸=500/500/5(v/v/v),波长:296nm,流速:1.0mL/分钟,分析温度:室温,保留时间:8.37分钟。
(实施例D-4)
N-环丙基甲基-7-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙
基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3
-胺的合成
在0℃下,向(4-{3-[(环丙基甲基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(700mg)、甲苯(7mL)、三乙胺(0.47mL)、1,2-二甲氧基乙烷(3.5mL)及N-甲基咪唑(27.6mg)的混合物中加入对甲苯磺酰氯(614mg),搅拌4.5小时。向上述混合物中加入甲醇钠(28%甲醇溶液)(10.5mL),在室温下搅拌约2小时。向混合物中加入水(7mL)后,加入甲苯(7mL)。充分振荡混合物后,分离得到有机层,过滤混合物得到滤液,在减压条件下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲苯(7mL)、水(4mL)。充分振荡混合物后,分离得到有机层。过滤混合物得到滤液,在减压条件下蒸馏除去溶剂。将所得的残渣用柱色谱法精制(20~30%乙酸乙酯/庚烷),得到686.2mg标题化合物(收率为95.2%)。
HPLC:L-Column ODS(250×4.6mm),流动相:乙腈/水/三氟乙酸=500/500/5(v/v/v),波长:296nm,流速:1.0mL/分钟,分析温度:室温,保留时间:5.99分钟。
实施例E.2-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-5,5-二
甲基-1,3,2-二氧硼杂环及N-环丙基甲基-7-(2,6-二甲氧基
-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺的合成
(实施例E-1-1)
2-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环的合成
在氮气条件下,将1-溴-2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯(0.78g)溶解在四氢呋喃(4mL)中。在内温为-68.5~-54.6℃下向其中滴入2.77M正丁基锂己烷溶液(1.13mL),在相同温度下搅拌1小时(反应液A)。另外,在氮气氛下,向硼酸三异丙酯(1.04mL)中加入四氢呋喃(4mL),在干冰-丙酮浴中在冷却条件下进行搅拌(反应液B)。在内温为-72.8~-64.4℃下在反应液B中滴入反应液A,在相同温度下搅拌1小时。之后,在室温下搅拌33分钟,向其中加入乙酸(0.1mL)、2,2-二甲基-1,3-丙二醇(195mg),在室温下搅拌1小时。加入叔丁基甲基醚(10mL)、饱和氯化铵水溶液(10mL),分液,得到上层(废水层1)。将上层依次用10mL水(废水层2)、10mL饱和食盐水(废水层3)洗涤(有机层1)。然后,向废水层1+2中加入叔丁基甲基醚(10mL),分液,用废水层3洗涤有机层(有机层2)。合并有机层1+2,用无水硫酸钠干燥,在减压条件下于40℃将其浓缩。将浓缩残渣用硅胶色谱法精制(叔丁基甲基醚/庚烷=1/1~2/1),得到601mg目标物(收率为68.3%)。
1H-NMR(CDCl3):δ:1.1(s,6H),3.35(s,3H),3.79(s,6H),3.79(s,4H),4.43(s,2H),6.47(s,2H)。
(实施例E-1-2)
2-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环的合成
向镁(0.29g)中加入四氢呋喃(19mL),在氮气条件下,于80℃下进行搅拌。将1-溴-2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯(3g)溶解在四氢呋喃(3mL)中得到溶液,在加热下加入1mL上述溶液,接下来加入将碘(14mg)溶解于四氢呋喃(0.5mL)中所得的溶液。加入剩余的1-溴-2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯/四氢呋喃溶液,之后在浴温为80℃下回流61分钟。在室温下放冷后,在冰浴下在内温-0.4~4.0℃下加入硼酸三异丙酯(3.1mL)。再在室温下搅拌63分钟后,在冰冷却条件下加入乙酸(0.77mL)、2,2-二甲基-1,3-丙二醇(1.54g)。在室温下搅拌18.1小时后,在冰浴下加入溶解有5%碳酸氢钠和5%氯化钠的水溶液(22.5mL),搅拌5分钟。静置后,通过分液得到有机层。将下层用乙酸乙酯(12mL)再次萃取,与上述得到的有机层合并。将合并后的萃取层用无水硫酸镁干燥后,在减压条件下浓缩,再用6mL甲苯置换。在浓缩残渣中加入6mL甲苯,在50℃的浴中加热溶解。冷却至室温时,有少量固体析出,因此,放入晶种后在室温下搅拌5分钟。加入9mL庚烷在冰浴中搅拌80分钟后,过滤得到析出物,将其用庚烷(6mL)洗涤。在室温下进行真空干燥,得到2.625g目标物(收率为77.6%)。
1H-NMR(CDCl3):δ:1.10(s,6H),3.34(s,3H),3.80(s,6H),3.80(s,4H),4.40(s,2H),6.46(s,2H)。
(实施例E-2)
N-环丙基甲基-7-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙
基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3
-胺的合成
向2-[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环(230mg)中加入N-(环丙基甲基)-2-乙基-7-碘-N-(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(215mg)、乙酸钯(13mg)、三苯基膦(51mg)、碳酸钾(171mg),对体系内进行氮置换。导入1,2-二甲氧基乙烷(4.31mL)、水(1.08mL),在浴温为90℃下加热搅拌14.6小时。取出一部分反应液作为样品,进行HPLC分析,结果以面积百分率为92.11%的比例生成目标物。
L-column ODS、4.6×250mm、波长:296nm、流速:1.0mL/分钟。柱温:室温。流动相:乙腈/水/三氟乙酸=400/600/5(v/v/v)。保留时间:11.97分钟。
F.[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]三氟硼酸钾及N-环丙
基甲基-7-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙基-N
-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺的
合成
(实施例F-1)
[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]三氟硼酸钾的合成
在氮气条件下,将1-溴-2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯(1g)溶解在四氢呋喃(7.5mL)中。在内温-75.1~-63.1℃下向其中滴入2.77M正丁基锂己烷溶液(1.45mL),在内温-76.1~-70.0℃下搅拌1小时。在内温-72.7~-62.1℃下滴入硼酸三异丙酯(1mL),然后在内温-77.5~-68.3℃下搅拌56分钟。在室温下搅拌1.3小时,之后,在内温5℃以下滴入氟化氢钾(0.9g)溶解于5mL水中得到的溶液,之后,在室温下搅拌4.3小时。过滤得到析出的固体,用甲醇/水=1/1(5mL)将其洗涤。将所得固体真空干燥几分钟,得到480mg目标物(收率为43.5%)。
1H-NMR(DMSO):δ:3.26(s,3H),3.56(s,6H),3.91(s,2H),6.33(s,2H)。
(实施例F-2)
N-环丙基甲基-7-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-2-乙
基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3
-胺的合成
向[2,6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]三氟硼酸钾(224mg)中加入N-(环丙基甲基)-2-乙基-7-碘-N-(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(216mg)、乙酸钯(13.1mg)、三苯基膦(51.2mg)、碳酸钾(172mg),对体系内进行氮置换。导入1,2-二甲氧基乙烷(7.2mL)、水(3.6mL),在浴温为90℃下加热搅拌18.5小时。取出一部分反应液作为样品,进行HPLC分析,结果以面积百分率为92.49%比例生成目标物。
L-column ODS、4.6×250mm;波长:296nm;流速:1.0mL/分钟。柱温:室温。流动相:乙腈/水/三氟乙酸=400/600/5(v/v/v)。保留时间:11.91分钟。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的方法,其中,所述步骤A使用甲基化剂来进行。
3.如权利要求1所述的方法,其中,所述步骤A包括将所述化合物(IV)的羟基转化为离去基团的步骤A-1、和用甲氧基取代所述离去基团的步骤A-2。
4.如权利要求3所述的方法,其中,所述步骤A-1使用选自磺酰氯、亚硫酰卤及卤化磷中的至少一种来进行。
5.如权利要求3所述的方法,其中,所述步骤A-2使用碱金属氢氧化物与甲醇的组合来进行,或使用金属醇盐来进行。
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Application publication date: 20100908 |