CN101798383B - 一种聚合物微凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚合物微凝胶及其制备方法，所述聚合物微凝胶包括含有聚(L-谷氨酸)重复单元的嵌段共聚物；所述微凝胶的制备方法包括：以氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇为引发剂，通过γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的开环反应并脱掉苯甲基保护合成了聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)或聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)，再通过缩合反应制备了3-苯基-2-丙烯基或2-甲基丙烯酰基氧乙基功能化的聚乙二醇单甲醚-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物，最后用紫外光照射交联制备聚合物为凝胶。聚合物微凝胶具有pH和离子强度敏感性。
Description
技术领域
本发明涉及高分子合成应用领域，具体涉及一种聚合物微凝胶及其制备方法。
背景技术
聚合物微凝胶是指在水环境中具有较高水含量的内部交联的聚合物纳米粒子。多响应性的聚合物微凝胶在药物传输和控制释放等领域具有潜在的应用。聚合物微凝胶作为制备药物传输和控制释放载体材料必须具有良好的生物相容性、生物降解性、易于合成等性质，而且使用所述微凝胶制备的药物传输和控制释放载体能够快捷、有效的装载药物分子。聚(L-谷氨酸)是一种具有良好的生物相容性且易于合成的侧链带有羧基的聚氨基酸，其羧基具有良好的反应活性，便于功能化修饰；其侧羧基在水溶液中具有pH和离子强度敏感性，使其可以作为制备智能型的聚合物微凝胶的材料。聚乙二醇是一种水溶的，具有极好生物相容性的聚合物，使用其修饰纳米粒子，可以显著延长其在血液循环中的保留时间。
聚合物微凝胶可以通过聚合物装配而成的纳米粒子，胶束或囊泡的壳或核的交联而实现，实现交联的方法很多，包括自由基聚合交、“点击化学”交联等，这些交联方法需要交联剂或者催化剂，交联后需要除去未反应的交联剂和副产物，而光交联不需要交联剂和催化剂，是一种具有方便、绿色和高效等优势而受到广泛关注的交联方法。
目前，通过高分子装配结合光交联制备聚合物微凝胶的报道较少，而且具有所用材料相容性差，不可生物降解等问题。Macromolecules Vol.29，p2487-2493(1996)报道了一种以聚苯乙烯-b-芘-b-聚(3-苯基-2-丙烯氧基-甲基丙烯酸酯)为材料通过光交联方法制得聚合物微凝胶的方法。Langmuir Vol.25，Issue 9，p5258-5265(2009)报道了一种以聚乙二醇单甲醚-b-聚(2-N，N-二乙基胺基乙基甲基丙烯酸酯)-co-聚(3-苯基-2-丙烯氧基-甲基丙烯酸酯)为材料制得具有pH敏 感微凝胶的方法。上述两个制备体系所用的材料生物相容性差，不可生物降解，使其在药物传输和控制释放领域的应用中受到限制。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种聚合物微凝胶及其制备方法，制备的微凝胶有良好的生物相容性、多响应性，可生物降解，并且制备方法简单易实现操作。
为了解决以上问题，本发明提供了一种聚合物微凝胶，包括具有聚(L-谷氨酸)重复单元的嵌段共聚物；所述嵌段共聚物为聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)中的一种。
优选的，所述嵌段共聚物的分子量为4000～120000。
优选的，所述嵌段共聚物的分散度为1.2～1.5。
一种聚合物微凝胶的制备方法，包括：
a)制备聚乙二醇单甲醚-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物；
b)将3-苯基-2-丙烯基或2-甲基丙烯酰基氧乙基引入步骤a)制备的嵌段共聚物链段中，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)；
c)将步骤b)制备的嵌段共聚物溶解，然后在紫外光源照射下发生交联反应得到聚合物微凝胶。
优选的，步骤a)具体为：
a1)在无水条件下将氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐混合，得到第一混合物，使用无水溶剂溶解所述第一混合物；
a2)将所述第一混合物在20℃～30℃下搅拌反应70h～75h得到聚合物，并将所述聚合物在乙醚中沉降，将沉降的聚合物洗涤干燥后得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物或聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物；
a3)将步骤a2)得到的嵌段共聚物脱去苯甲基保护基团得到聚乙二醇单甲醚-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物。
优选的，步骤a3)具体为：
a311)将步骤a2)得到的嵌段共聚物溶解，并与质量含量为30％～35％的溴化氢/乙醚溶液混合，反应1h得到脱去苯甲基的聚合物；
a312)将步骤a311)得到脱去苯甲基的聚合物用乙醚沉降，得到聚乙二醇单甲醚-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物。
优选的，步骤a3)具体为：
a321)将步骤a2)得到的嵌段共聚物溶解，得到嵌段共聚物溶液，向所述溶液中通入溴化氢气体1h；
a322)通气结束后，使溴化氢气体与嵌段共聚物反应1h得到脱去苯甲基的聚合物；
a323)将步骤a322)得到脱去苯甲基的聚合物用乙醚沉降，得到聚乙二醇单甲醚-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物。
优选的，步骤b)具体为：
b11)将步骤a)得到的嵌段共聚物与3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯共同溶于二甲基亚砜中，得到第一混合溶液，并将所述第一混合溶液冷却到0℃；
b12)将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐和1，4-二甲 胺基吡啶加入所述第一混合溶液中，反应70h～75h；
b13)反应结束后，将反应产物过滤，去除沉淀，取滤液在乙醚中沉降再过滤得到沉降物，洗涤后真空干燥、干燥20h～26h得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。
优选的，步骤b)具体为：
b21)将步骤a)得到的嵌段共聚物溶于二甲基亚砜中，得到第二混合溶液，冷却至0℃，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐和1，4-二甲胺基吡啶加入所述第二混合液中，至固体全部溶解，温度升至15℃，反应12h；
b22)反应结束后，将3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯加入步骤b21)得到的混合物中，搅拌70h～75h；
b23)将步骤b22)得到的反应产物过滤，除去固体沉淀，取滤液在乙醚中沉降，再过滤得到沉降物，洗涤后真空干燥，干燥20h～26h得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。
优选的，步骤b)具体为：
b31)在无水环境中，将步骤a)得到的嵌段共聚物与3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯共同溶于二甲基亚砜中，得到第三混合溶液，并将所述第三混合溶液冷却到0℃；
b32)将N，N’-环己基碳二亚胺和1，4-二甲胺基吡啶加入所述第一 混合溶液中，反应70h～75h；
b33)反应结束后，将反应产物过滤，去除沉淀，取滤液在乙醚中沉降再过滤得到沉降物，洗涤后真空干燥、干燥20h～26h得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。
优选的，步骤b)具体为：
b41)将步骤a)得到的嵌段共聚物溶于二甲基亚砜中，得到第四混合溶液，冷却至0℃，将N，N’-环己基碳二亚胺和1，4-二甲胺基吡啶加入所述第四混合液中，至固体全部溶解，温度升至25℃，反应12h；
b42)反应结束后，将3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯加入步骤b41)得到的混合物中，搅拌70h～75h；
b43)将步骤b42)得到的反应产物过滤，除去固体沉淀，取滤液在乙醚中沉降，再过滤得到沉降物，洗涤后真空干燥，干燥20h～26h得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。
优选的，步骤c)具体为：
c11)将步骤b)制备的嵌段共聚物溶于pH值为2～12的磷酸盐缓冲溶液中，所述嵌段共聚物的浓度为0.05～1g/L；
c12)用波长为250nm～260nm的紫外光照射步骤c11)得到的溶液，90min～120min后得到聚合物微凝胶。
优选的，步骤c)具体为：
c21)将步骤b)得到的嵌段共聚物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并使用3400Da～3600Da的透析袋在pH值为2～12的磷酸盐缓冲溶液中透析，定溶所述嵌段共聚物的浓度为0.5～1g/L；
c22)用波长为250nm～260nm的紫外光照射步骤c21)得到的溶液，90min～120min后得到聚合物微凝胶。
优选的，所述无水溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或三氯甲烷。
优选的，所述氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇的制备方法包括：
在无水条件下，制备叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯或叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇酯；
用氯化氢脱去叔丁氧羰基，得到苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯或苯丙氨酸聚乙二醇酯，即氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇，结构式为：
优选的，所述氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇的制备方法包括：
在无水条件下，制备甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯；
将所述甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯与叠氮化钠反应得到叠氮化聚乙二醇单甲醚或叠氮化聚乙二醇；
再用三苯基膦还原所述叠氮化聚乙二醇单甲醚或叠氮化聚乙二醇得到氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇，结构式为：
本发明提供了一种聚合物微凝胶，包括具有聚(L-谷氨酸)重复单元的嵌段共聚物；所述嵌段共聚物为聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)中的一种。本发明提供的聚合物微凝胶具有聚(L-谷氨酸)重复单元，而聚(L-谷氨酸)重复单元具有很好的生物相容性，pH值、离子强度变化敏感性，以及可生物降解等特性，所以由上述嵌段共聚物交联而成的聚合物微凝胶也就拥有了上述特性。本发明提供的聚合物微凝胶在药物传输和药物控制释放领域中有潜在的应用。本发明还提供了一种微凝胶的制备过程包括：以氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇为引发剂，通过γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的开环反应并脱掉苯甲基保护合成了聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)或聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)，通过缩合反应制备了3-苯基-2-丙烯基或2-甲基丙烯酰基氧乙基功能化的聚乙二醇单甲醚-聚(L-谷氨酸)或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)，然后该嵌段共聚物在水溶液中发生组装，并利用紫外光照射的方法制备出微凝胶。本发明所提供的制备方法，利用了紫外光照射交联的方法，不需要交联剂和催化剂，环保高效，产物纯净，质量可靠。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明的优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而不是对本发明专利要求的限制。
本发明提供了一种聚合物微凝胶，包括具有聚(L-谷氨酸)重复单元的嵌段共聚物；所述嵌段共聚物为：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨 酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。
本发明提供的聚合物微凝胶对优选数均分子量为4000～120000。分散度为1.2～1.5，4种微凝胶均为具有聚(L-谷氨酸)重复单元的微凝胶而且性质相近，可以作为一类物质描述。
本发明提供的聚合物微凝胶是由含有聚(L-谷氨酸)重复单元的嵌段共聚物交联而得的，其中所述嵌段共聚物为聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)，由于上述嵌段共聚物都具有聚(L-谷氨酸)重复单元，而聚(L-谷氨酸)重复单元具有很好的生物相容性，pH值、离子强度变化敏感性，以及可生物降解等特性，所以由上述嵌段共聚物交联而成的聚合物微凝胶也就拥有了上述特性。同时上述嵌段共聚物中的聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇为聚合反应大分子引发剂，而聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)重复单元上都有双键，可在交联过程中起到交联剂的作用，使链状大分子交联以制备聚合物微凝胶。
本发明还提供了一种聚合物微凝胶的制备方法，包括：a)制备聚乙二醇单甲醚-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物；
b)将3-苯基-2-丙烯基或2-甲基丙烯酰基氧乙基引入步骤a)制备的嵌段共聚物链段中，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基 -2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)；
c)将步骤b)制备的嵌段共聚物溶解，然后在紫外光源照射下发生交联反应得到聚合物微凝胶。
按照本发明，首先制备合成嵌段共聚物所使用的引发剂，即提供氨基化聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇。
本发明所提供的氨基化的聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇引发剂为含一个伯胺的单端氨基化的聚乙二醇单甲醚，其数均分子量为1000，2000，5000，10000，20000，或者含两个伯胺的双端氨基化的聚乙二醇，其数均分子量为1000，2000，5000，10000，20000。
本发明提供的氨基化聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的制备方法，其步骤和条件为聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇与叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸在1，4-二甲胺基吡啶活化羧基以N，N’-环己基碳二亚胺为缩合剂的条件下直接偶联后脱去叔丁氧羰基保护。
首先将聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇用甲苯共沸除水后，与叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸共同溶于无水三氯甲烷中，聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇与叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸的总质量(g)与无水三氯甲烷的体积(mL)的比值为1∶10，聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的羟基与叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸的摩尔比为1∶10，冷却至0℃，加入N，N’-环己基碳二亚胺和1，4-二甲胺基吡啶，其中，N，N’-环己基碳二亚胺与聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的羟基的摩尔比为5∶1，1，4-二甲胺基吡啶与聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的羟基的摩尔比为1∶1。固体物全部溶解后得到澄清溶液，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应70h～75h，反应结束后，滤去生成的沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯或叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇酯。
然后对叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯或叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇酯脱除叔丁氧羰基保护基。将 叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯或聚乙二醇酯在25℃下用四氢呋喃溶解，叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯或叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇酯的质量(g)与四氢呋喃的体积(mL)的比值为1∶5，然后在搅拌子搅拌下加入氯化氢质量含量为20％的氯化氢/四氢呋喃混合溶液，其中，氯化氢与叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯或叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇酯中叔丁氧羰基的摩尔比为1∶100，在25℃下反应2h，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇，即苯丙氨酸聚乙二醇甲醚酯或苯丙氨酸聚乙二醇酯；其结构式如下：
另外，本发明还提供了一种制备氨基化聚乙二醇单甲醚或氨基化聚乙二醇的方法即聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇叠氮化后通过三苯基膦还原制得氨基化聚乙二醇单甲醚或氨基化聚乙二醇。
叠氮化聚乙二醇单甲醚或叠氮化聚乙二醇的制备方法如下：
将聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇用甲苯共沸除水后，用无水三氯甲烷溶解，聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的质量(g)与无水三氯甲烷的体积(mL)的比值为1∶10，在0℃和无水条件下加入三乙胺，并滴加甲基磺酰氯，其中聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的羟基、三乙胺与甲基磺酰氯的摩尔比为1∶5∶20，甲基磺酰氯滴加结束后0℃反应2h，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应24h，反应结束后，滤去生成的沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯。
将甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯和叠氮化钠溶于N，N-二甲基甲酰胺中，其中，甲基磺酸聚乙二醇单甲醚或甲基磺酸聚乙二醇酯的质量(g)与N，N-二甲基甲酰胺的体积(mL)的比值为 1∶10，甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯中磺酸基与叠氮化钠的摩尔比为1∶40，在40℃下反应70h～75h，反应结束后滤去沉淀物，将产物用无水三氯甲烷溶解后用质量百分数为4％的氯化钠水溶液洗涤，洗涤结束后用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸镁并浓缩，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到叠氮化聚乙二醇单甲醚或叠氮化聚乙二醇。
然后通过三苯基膦还原所述叠氮化聚乙二醇单甲醚或叠氮化聚乙二醇。将叠氮化的聚乙二醇单甲醚或叠氮化的聚乙二醇和三苯基膦溶于四氢呋喃中，其中，叠氮化的聚乙二醇单甲醚或叠氮化的聚乙二醇和三苯基膦的总质量(g)与四氢呋喃的体积(mL)的比值为1∶10，叠氮化乙二醇中叠氮基与三苯基膦的摩尔比为1∶10，在25℃下反应10h，反应结束后加入水充分水解12h，加入的水与四氢呋喃体积比为3∶1，反应结束后，除去四氢呋喃，剩余水溶液用乙酸乙酯洗涤三次后，加入氯化钠形成氯化钠饱和溶液，用三氯甲烷萃取6次，三氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸钠并浓缩，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到氨基化聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇，其结构式如下：
利用所述氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇作为引发剂制备聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物：
首先，将氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇用甲苯共沸除水，在无水条件下加入γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，在搅拌条件下用二氧六环溶解反应体系，其中氨基化聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇的氨基与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比为1∶10～400。在25℃，搅拌子搅拌条件下反应70h～75h，反应结束后，把溶液倒入体积为溶剂10倍量的乙醚中沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)；所述的氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇引发剂为含一个伯胺的 单端氨基化的聚乙二醇单甲醚，其数均分子量为1000～20000，或者含两个伯胺的双端氨基化的聚乙二醇，其数均分子量为1000～20000。
然后，对聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)脱除苯甲基保护基。本发明提供两种脱去苯甲基保护基的方法第一种为溴化氢/乙酸溶液法：
将聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)在25℃下用三氟乙酸溶解，然后在搅拌子搅拌下加入溴化氢质量含量为33％的溴化氢/乙酸混合溶液，其中，溴化氢与聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)中苯甲基的摩尔比为1∶4，在25℃下反应1h，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，聚乙二醇单甲醚-(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物。
第二种方法为溴化氢气体法：
将聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)在25℃下溶于三氟乙酸或苯中，然后在搅拌子搅拌下连续用溴化氢气体向该溶液中鼓泡1h，溴化氢与聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)中苯甲基的摩尔比为1∶4，再在25℃下继续反应1h，反应结束后，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物。
得到聚乙二醇单甲醚-(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物后再制备3-苯基-2-丙烯基或2-甲基丙烯酰基氧乙基功能化的聚乙二醇单甲醚-(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物。
本发明提供4种方法来制备3-苯基-2-丙烯基或2-甲基丙烯酰基氧乙基功能化的聚乙二醇单甲醚-(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物。
第一种为采用1，4-二甲胺基吡啶活化羧基以1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐为缩合剂的水溶性直接偶联法：
将聚乙二醇单甲醚-(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物与3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯共同溶于二甲基亚砜中，其中，聚乙二醇单甲醚-(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物与3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的总质量(g)与二甲基亚砜的体积(mL)比为1∶10，聚(L-谷氨酸)重复单元和3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的摩尔比为1∶0.15～0.6；将混合溶液冷却至0℃，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐和1，4-二甲胺基吡啶，其中，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐与3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的摩尔比为5∶1，1，4-二甲胺基吡啶与3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的摩尔比为1∶1。固体物全部溶解后得到澄清溶液，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应70h～75h，反应结束后，滤去生成的沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。
第二种为采用1，4-二甲胺基吡啶活化羧基以1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐为缩合剂的水溶性间接偶联法：
将聚乙二醇单甲醚-(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物溶于二甲基亚砜中，聚乙二醇单甲醚-(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物质量(g)与二甲基亚砜的体积(mL)比为1∶10，将混合溶液冷却至0℃，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐和1，4-二甲胺基吡啶，其中，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐与后续加入的3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的摩尔比为5∶1，1，4-二甲胺基吡啶与3-苯基-2- 丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的摩尔比为1∶1；固体物全部溶解后得到澄清溶液，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下反应12h，再加入3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯，聚(L-谷氨酸)重复单元和3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的摩尔比为1∶0.15～0.6，在25℃搅拌子搅拌下继续反应70h～75h，反应结束后，滤去生成的沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。
第三种为采用1，4-二甲胺基吡啶活化羧基以N，N’-环己基碳二亚胺为缩合剂的油溶性直接偶联法：
聚乙二醇单甲醚-(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物用甲苯共沸除水后，与3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯共同溶于二甲基亚砜中，其中，聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物与3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的总质量(g)与二甲基亚砜的体积(mL)比为1∶10，聚(L-谷氨酸)重复单元和3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的摩尔比为1∶0.15～0.6；将混合溶液冷却至0℃，加入N，N’-环己基碳二亚胺和1，4-二甲胺基吡啶，其中，N，N’-环己基碳二亚胺与3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的摩尔比为5∶1，1，4-二甲胺基吡啶与3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的摩尔比为1∶1。固体物全部溶解后得到澄清溶液，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应70h～75h，反应结束后用滤去生成的沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基 -2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。
第四种为采用1，4-二甲胺基吡啶活化羧基以N，N’-环己基碳二亚胺为缩合剂的油溶性间接接偶联法：
聚乙二醇单甲醚-(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物用甲苯共沸除水后，溶于二甲基亚砜中，聚乙二醇单甲醚-(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物质量(g)与二甲基亚砜的体积(mL)比为1∶10，将混合溶液冷却至0℃，加入N，N’-环己基碳二亚胺和1，4-二甲胺基吡啶，其中，N，N’-环己基碳二亚胺与后续加入的3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的摩尔比为5∶1，1，4-二甲胺基吡啶与3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的摩尔比为1∶1；固体物全部溶解后得到澄清溶液，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下反应12h，再加入3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯，聚(L-谷氨酸)重复单元和3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯的摩尔比为1∶0.15～0.6，在25℃搅拌子搅拌下继续反应70h～75h，反应结束后，滤去生成的沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。
按照本发明，最后将制备得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨 酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)在紫外光的照射下发生交联反应得到聚合物微凝胶。
直接溶解法
将聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)溶于pH＝2~12的磷酸盐缓冲溶液中，其中聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)的浓度(质量/体积)为0.05～1g.L-1；将上述溶液置于波长为250nm～260nm，功率为8W的紫外光源下辐照90min～120min后，反应物发生交联得到微凝胶。
间接溶解法
将聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)溶于DMF中，用3400Da～3600Da的透析袋在pH＝2～12的磷酸盐缓冲溶液中透析，并定容于pH＝2～12的磷酸盐缓冲溶液中，使聚乙二醇单甲醚 -b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)的浓度(质量/体积)为0.05～1g.L-1；将上述溶液置于波长为250nm～260nm，功率为8W的紫外光源下辐照90min～120min后，反应物发生交联得到微凝胶。
为了进一步阐述本发明的技术方案，以下为本发明的具体实施例。
实施例1：不同数均分子量的苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯的制备(偶联法)
分别称取10g数均分子量为1000(0.01mol)，2000(0.005mol)，5000(0.002mol)，10000(0.001mol)，20000(0.0005mol)的聚乙二醇单甲醚，分别放入5个干燥的带支口的反应瓶中，加入100mL甲苯共沸除水后，分别加入26.53g(0.1mol)，13.265g(0.05mol)，5.306g(0.02mol)，2.653(0.01mol)，1.3265g(0.005mol)叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸，分别共同溶于365.3mL，232.65mL，153.06mL，126.53mL，113.265mL无水三氯甲烷中，冷却至0℃，分别加入10.317g，5.158g，2.063g，1.032g，0.516g N，N’-环己基碳二亚胺和1.222g，0.611g，0.244g，0.122g，0.061g1，4-二甲胺基吡啶。固体物全部溶解后得到澄清溶液，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应72h，反应结束后用滤去生成的沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯。
分别称取1g数均分子量为1247(8.02×10-4mol)，2247(4.45×10-4mol)，5247(1.91×10-4mol)，10247(9.76×10-5mol)，20247(4.94×10-5mol)叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯，在25℃下，分别用5mL四氢呋喃溶解，然后在搅拌子搅拌下分别加入3.3mL，1.7mL，1.0mL，0.4mL，0.2mL氯化氢质量含量为20％的氯化氢/四氢呋喃混合 溶液，在25℃下反应2h，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯。各步所得产物的产率见表一。
表一各步所得产物的数均分子量及反应产率
| 实验编号 | Mn1(g.mol-1) | 反应产率1(％) | Mn2(g.mol-1) | 反应产率2(％) |
| 1 | 1247 | 90.1 | 1147 | 89.3 |
| 2 | 2247 | 92.3 | 2147 | 95.1 |
| 3 | 5247 | 95.5 | 5147 | 96.7 |
| 4 | 10247 | 97.2 | 10147 | 98.5 |
| 5 | 20247 | 98.0 | 20147 | 98.6 |
上表中，Mn1为第一步反应产物叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯的数均分子量，反应产率1为第一步缩合反应的产率；Mn2为第一步反应产物苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯的数均分子量，反应产率2为第二步脱保护反应的产率。
实施例2：不同数均分子量的苯丙氨酸聚乙二醇酯的制备(偶联法)
按照实施例1的方法制备苯丙氨酸聚乙二醇酯，与实施例1不同的分别取5g数均分子量与实施例1相同的聚乙二醇，分别称取1g数均分子量为1494(6.69×10-4mol)，2494(4.01×10-4mol)，5494(1.82×10-4mol)，10494(9.53×10-5mol)，20494(4.88×10-5mol)叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇酯，其他步骤和数据均相同。各步所得产物的产率见表二。
表二各步所得产物的数均分子量及反应产率
| 实验编号 | Mn1(g.mol-1) | 反应产率1(％) | Mn2(g.mol-1) | 反应产率2(％) |
| 1 | 1494 | 91.5 | 1294 | 90.6 |
| 2 | 2494 | 91.9 | 2294 | 93.4 |
| 3 | 5494 | 93.7 | 5294 | 95.9 |
| 4 | 10494 | 95.8 | 10294 | 96.1 |
| 5 | 20494 | 97.6 | 20294 | 98.9 |
上表中，Mn1为第一步反应产物叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸 聚乙二醇酯的数均分子量，反应产率1为第一步缩合反应的产率；Mn2为第一步反应产物苯丙氨酸聚乙二醇酯的数均分子量，反应产率2为第二步脱保护反应的产率。
实施例3：不同数均分子量的氨基化聚乙二醇单甲醚的制备(还原法)
分别称取10g数均分子量为1000(0.01mol)，2000(0.005mol)，5000(0.002mol)，10000(0.001mol)，20000(0.0005mol)的聚乙二醇单甲醚，分别放入5个干燥的带支口的反应瓶中，加入100mL甲苯共沸除水后，溶于100mL无水三氯甲烷中，冷却至0℃，分别加入5.06g(0.05mol)，2.53g(0.025mol)，1.01g(0.010mol)，0.51g(0.005mol)，0.25g(0.0025mol)三乙胺，分别滴加22.91g，11.46g，4.58g，2.29g，1.15g甲基磺酰氯。甲基磺酰氯滴加结束后0℃反应2h，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应24h，反应结束后用滤去生成的沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯。
分别称取5g 数均分子量为1096(4.56×10-3mol)，2096(2.39×10-3mol)，5096(9.81×10-4mol)，10096(4.95×10-4mol)，20096(2.50×10-4mol)甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯，放入5个圆底烧瓶中，分别加入14.22g，5.50g，2.55g，1.20g，0.55g叠氮化钠，分别溶于50mLN，N-二甲基甲酰胺中，在40℃下反应72h，反应结束后用滤去沉淀物，用三氯甲烷溶解后用质量百分数为4％的氯化钠水溶液洗涤，洗涤结束后用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸镁并浓缩，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到叠氮化聚乙二醇单甲醚。
分别称取1g数均分子量为1025(9.76×10-4mol)，2025(4.94×10-4mol)，5025(1.99×10-4mol)，10025(9.98×10-5mol)，20025(4.99×10-5mol)叠氮化的聚乙二醇单甲醚，放入5个圆底烧瓶中，分别加入2.56g，1.30g，0.52g，0.26g，0.13g三苯基膦，并分别溶于35.6mL，23.0mL，15.2mL，12.6mL，11.3mL四氢呋喃中，在25℃下 反应10h，反应结束后加入109.8mL，69.0mL，45.6mL，37.8mL，33.9mL水充分水解12h，反应结束后，除去四氢呋喃，剩余水溶液用乙酸乙酯洗涤三次后，加入氯化钠形成氯化钠饱和溶液，用三氯甲烷萃取6次，三氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸钠并浓缩，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到氨基化聚乙二醇单甲醚。各步所得产物的产率见表三。
表三各步所得产物的数均分子量及反应产率
| 实验编号 | Mn1(g.mol-1) | 反应产率1(％) | Mn2(g.mol-1) | 反应产率2(％) |
| 1 | 1025 | 90.5 | 999 | 91.6 |
| 2 | 2025 | 92.1 | 1999 | 92.1 |
| 3 | 5025 | 93.1 | 4999 | 94.0 |
| 4 | 100025 | 94.6 | 9999 | 95.7 |
| 5 | 200025 | 97.8 | 19999 | 98.7 |
上表中，Mn1为第一步反应产物叠氮化聚乙二醇单甲醚的数均分子量，反应产率1为第一步叠氮化反应的产率；Mn2为第一步反应产物氨基化聚乙二醇单甲醚的数均分子量，反应产率2为第二步还原反应的产率。
实施例4：不同数均分子量的氨基化聚乙二醇的制备(还原法)
叠氮化聚乙二醇的制备实施如下：
分别称取5g数均分子量为1000(0.01mol)，2000(0.005mol)，5000(0.002mol)，10000(0.001mol)，20000(0.0005mol)的聚乙二醇，分别放入5个干燥的带支口的反应瓶中，加入100mL甲苯共沸除水后，溶于100mL无水三氯甲烷中，冷却至0℃，分别加入5.06g(0.05mol)，2.53g(0.025mol)，1.01g(0.010mol)，0.51g(0.005mol)，0.25g(0.0025mol)三乙胺，分别滴加22.91g，11.46g，4.58g，2.29g，1.15g甲基磺酰氯。甲基磺酰氯滴加结束后0℃反应2h，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应24h，反应结束后，滤去生成的沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到甲基磺酸聚乙二醇酯。
分别称取5g数均分子量为1192(4.19×10-3mol)， 2192(2.28×10-3mol)，5192(9.63×10-4mol)，10192(4.91×10-4mol)，20192(2.48×10-4mol)甲基磺酸聚乙二醇酯，放入5个圆底烧瓶中，分别加入21.79g，11.86g，5.01g，2.55g，1.29g叠氮化钠，分别溶于50mLN，N-二甲基甲酰胺中，在40℃下反应72h，反应结束后用滤去沉淀物，用三氯甲烷溶解后用质量百分数为4％的氯化钠水溶液洗涤，洗涤结束后用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸镁并浓缩，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到叠氮化聚乙二醇。
聚乙二醇叠氮化后通过三苯基膦还原的方法如下：
分别称取1g数均分子量为1050(9.52×10-4mol)，2050(4.88×10-4mol)，5050(1.98×10-4mol)，10050(9.95×10-5mol)，20050(4.99×10-5mol)叠氮化的聚乙二醇，放入5个圆底烧瓶中，分别加入5.00g，2.56g，1.04g，0.52g，0.26g三苯基膦，并分别溶于60.0mL，35.6mL，20.04mL，15.2mL，12.6mL四氢呋喃中，在25℃下反应10h，反应结束后加入180.0mL，106.8mL，60.12mL，45.6mL，37.8mL水充分水解12h，反应结束后，除去四氢呋喃，剩余水溶液用乙酸乙酯洗涤三次后，加入氯化钠形成氯化钠饱和溶液，用三氯甲烷萃取6次，三氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸钠并浓缩，产物用乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到氨基化聚乙二醇。各步所得产物的产率见表四。
表四各步所得产物的数均分子量及反应产率
| 实验编号 | Mn1(g.mol-1) | 反应产率1(％) | Mn2(g.mol-1) | 反应产率2(％) |
| 1 | 1050 | 91.7 | 998 | 92.5 |
| 2 | 2050 | 92.8 | 1998 | 92.9 |
| 3 | 5050 | 94.3 | 4998 | 93.0 |
| 4 | 100050 | 95.9 | 9998 | 94.6 |
| 5 | 200050 | 98.8 | 19998 | 97.1 |
上表中，Mn1为第一步反应产物叠氮化聚乙二醇的数均分子量，反应产率1为第一步叠氮化反应的产率；Mn2为第一步反应产物氨基 化聚乙二醇的数均分子量，反应产率2为第二步还原反应的产率。
实施例5：不同氨基化聚乙二醇单甲醚引发剂的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)的制备(溴化氢/乙酸溶液脱保护法)
(1)分别称取0.1147g，0.2147g，0.5147g，1.0147g，2.0147g数均分子量为1147，2147，5147，10147，20147苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯；称取0.0999g，0.1999g，0.4999g，0.9999g，1.9999g数均分子量为999，1999，4999，9999，19999氨基化聚乙二醇单甲醚，分别放入10个带支口的反应瓶中，分别加入50mL甲苯共沸除水后，每个反应瓶中分别加入1份质量为2.63g(0.01mol)的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体。分别加入5mL无水N，N-二甲基甲酰胺将反应物溶解。然后将溶液在25℃搅拌下继续反应7h，反应结束后，反应体系用50mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到10种不同引发剂结构和分子量的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)。所得产物见表五。
表五不同氨基化聚乙二醇引发剂制备聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)
| 实验编号 | Mn1(g.mol-1) | A/I | Mn2(g.mol-1) | DP | 反应产率(％) |
| 1 | 1147 | 100 | 23300 | 101 | 80.1 |
| 2 | 2147 | 100 | 24700 | 103 | 80.5 |
| 3 | 5147 | 100 | 27500 | 102 | 81.7 |
| 4 | 10147 | 100 | 32900 | 104 | 82.3 |
| 5 | 20147 | 100 | 42300 | 101 | 83.1 |
| 6 | 999 | 100 | 24500 | 107 | 80.6 |
| 7 | 1999 | 100 | 25000 | 105 | 81.7 |
| 8 | 4999 | 100 | 27100 | 101 | 83.2 |
| 9 | 9999 | 100 | 32600 | 103 | 81.5 |
| 10 | 19999 | 100 | 43200 | 106 | 84.6 |
上表中，Mn1为氨基化聚乙二醇单甲醚的数均分子量，A/I为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的摩尔数与氨基化聚乙二醇单甲 醚的投料摩尔比；Mn2为聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的数均分子量，由1H NMR测定得到；DP为由数均分子量得出的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度；反应产率为实际得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的质量与理论得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的质量的比值。
(2)将本实施例步骤(1)中所得的10种聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)各取称1g，在25℃下分别用10mL二氯乙酸溶解，然后在搅拌下加入3mL溴化氢质量含量为33％的溴化氢/乙酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h。产物用150mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)。脱保护反应产率为：56.3～58.1％。
实施例6：不同氨基化聚乙二醇引发剂的聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)的制备(溴化氢/乙酸溶液脱保护法)
(1)分别称取0.1294g，0.2294g，0.5294g，1.0294g，2.0294g数均分子量为1294，2294，5294，10294，20294苯丙氨酸聚乙二醇酯酯；称取0.0998g，0.1998g，0.4998g，0.9998g，1.9998g数均分子量为998，1998，4998，9998，19998氨基化聚乙二醇，分别放入10个带支口的反应瓶中，分别加入50mL甲苯共沸除水后，每个反应瓶中分别加入1份质量为2.63g(0.01mol)的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体。分别加入5mL无水N，N-二甲基甲酰胺将反应物溶解。然后将溶液在25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，反应体系用50mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到10种不同引发剂结构和分子量的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)。所得产物见表六。
表六不同氨基化聚乙二醇引发剂制备聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)
| 实验编号 | Mn1(g.mol-1) | A/I | Mn2(g.mol-1) | DP | 反应产率(％) |
| 1 | 1294 | 100 | 23900 | 103 | 79.5 |
| 2 | 2294 | 100 | 24400 | 101 | 81.5 |
| 3 | 5294 | 100 | 28100 | 104 | 81.6 |
| 4 | 10294 | 100 | 32700 | 102 | 83.2 |
| 5 | 20294 | 100 | 42900 | 103 | 83.3 |
| 6 | 998 | 100 | 24000 | 105 | 80.1 |
| 7 | 1998 | 100 | 25500 | 107 | 82.5 |
| 8 | 4998 | 100 | 27100 | 106 | 83.3 |
| 9 | 9998 | 100 | 33200 | 102 | 81.5 |
| 10 | 19998 | 100 | 42800 | 104 | 83.1 |
上表中，Mn1为氨基化聚乙二醇的数均分子量，A/I为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的摩尔数与氨基化聚乙二醇的投料摩尔比；Mn2为聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的数均分子量，由1H NMR测定得到；DP为由数均分子量得出的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度；反应产率为实际得到的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的质量与理论得到的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的质量的比值。
(2)将本实施例步骤(1)中所得的10种聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)各取称1g，在25℃下分别用10mL二氯乙酸溶解，然后在搅拌下加入3mL溴化氢质量含量为33％的溴化氢/乙酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h。产物用150mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)。脱保护反应产率为：56.2～57.1％。
实施例7：不同聚(L-谷氨酸)链长的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)的制备(溴化氢/乙酸溶液脱保护法)
(1)分别称4份质量均为0.4999g数均分子量为4999氨基化聚乙二醇单甲醚，分别放入4个带支口的反应瓶中，分别加入50mL甲苯共 沸除水后，每个反应瓶中分别加入0.263g，2.63g，5.26g，10.52g的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体。分别加入1mL，2mL，5mL，10mL无水N，N-二甲基甲酰胺将反应物溶解。然后将溶液在25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，反应体系分别用10mL，20mL，50mL，100mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到4种不同聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)链长的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)。所得产物见表七。
表七不同氨基化聚乙二醇引发剂制备聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)
| 实验编号 | Mn1(g.mol-1) | A/I | Mn2(g.mol-1) | DP | 反应产率(％) |
| 1 | 4999 | 10 | 5200 | 11 | 81.7 |
| 2 | 4999 | 100 | 27100 | 101 | 82.3 |
| 3 | 4999 | 200 | 49500 | 203 | 82.6 |
| 4 | 4999 | 400 | 92700 | 407 | 81.2 |
上表中，Mn1为氨基化聚乙二醇单甲醚的数均分子量，A/I为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的摩尔数与氨基化聚乙二醇单甲醚的投料摩尔比；Mn2为聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的数均分子量，由1H NMR测定得到；DP为由数均分子量得出的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度；反应产率为实际得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的质量与理论得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的质量的比值。
(2)将本实施例步骤(1)中所得的4种聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)各取称1g，在25℃下分别用10mL二氯乙酸溶解，然后在搅拌下加入3mL溴化氢质量含量为33％的溴化氢/乙酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h。产物用150mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)。脱保护反应产率为：55.7～57.3％。
实施例8：不同聚(L-谷氨酸)链长的聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b- 聚(L-谷氨酸)的制备(溴化氢/乙酸溶液脱保护法)
(1)按照实施例7的步骤(1)制备，不同在于取4份均为0.4998g的数均分子量为4998的氨基化聚乙二醇，分别放入4个带支口的反应瓶中，每个反应瓶中分别加入质量为0.526g，5.26g，10.52g，20.14g的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体。最终得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)所得产物见表八。
表八不同氨基化聚乙二醇引发剂制备聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)
| 实验编号 | Mn1(g.mol-1) | A/I | Mn2(g.mol-1) | DP | 反应产率(％) |
| 1 | 4998 | 20 | 23900 | 22 | 81.2 |
| 2 | 4998 | 200 | 49100 | 201 | 82.4 |
| 3 | 4998 | 400 | 94800 | 410 | 83.1 |
| 4 | 4998 | 800 | 183700 | 815 | 83.7 |
上表中，Mn1为氨基化聚乙二醇的数均分子量，A/I为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的摩尔数与氨基化聚乙二醇的投料摩尔比；Mn2为聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)的数均分子量，由1H NMR测定得到；DP为由数均分子量得出的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度；反应产率为实际得到的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)的质量与理论得到的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)的质量的比值。
(2)将本实施例步骤(1)中所得的4种聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-L-谷氨酸)各取称1g，按照实施例7中步骤(2)的方法制备，得到聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)。脱保护反应产率为：53.9～57.6％。
实施例9：聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的制备
称质量均为0.4999g数均分子量为4999氨基化聚乙二醇单甲醚，放入带支口的反应瓶中，加入50mL甲苯共沸除水后，向反应瓶中加入2.63gγ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体。加入20mL无水1，4-二氧六环将反应物溶解。然后将溶液在25℃搅拌下继续反应72h，反应结束后，反应体系用200mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次后，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)。由由1H NMR测定，产物的聚合度为98，数均分子量为26460。反应产率为：81.3％。
实施例10：聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的制备
按照实施例9的方法制备不同的是，10mL无水三氯甲烷将反应物溶解。以及反应结束后，反应体系用100mL乙醚沉降，其他步骤数据相同，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)。由1H NMR测定，产物的聚合度为103，数均分子量为27560。反应产率为：80.6％。
实施例11：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)的制备(溴化氢/乙酸溶液脱保护法)
将1g聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)(Mn1＝4999，Mn2＝27100)在25℃下用10mL三氟乙酸溶解，然后在搅拌下加入3mL溴化氢质量含量为33％的溴化氢/乙酸溶液，得到反应混合液，溶液在25℃下搅拌1h。产物用150mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)。脱保护反应产率为：56.3％。
实施例12：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)的制备(通入溴化氢气体脱保护法，溶剂为二氯乙酸)
将1g聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)(Mn1＝4999，Mn2＝27100)在25℃下用10mL二氯乙酸溶解，将溴化氢气体向溶液中连续鼓泡，通过调节气流量使时间不超过1h，通入的溴化氢与乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)中苯甲基的摩尔比为4∶1，再在25℃下搅拌1h，反应结束后，产物用150mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤三次，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)。 脱保护反应产率为：54.1％。
实施例13：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)的制备(通入溴化氢气体脱保护法，溶剂为三氟乙酸)
按照实施例12的方法制备，不同的是使用了三氟乙酸作为溶剂，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)。脱保护反应产率为：56.3％。
实施例14：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)的制备(通入溴化氢气体脱保护法，溶剂为苯)
按照实施例12的方法制备，不同的是用20mL苯溶解作为溶剂，反应结束后产物用200mL乙醚沉降，其他步骤和数据相同，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)。脱保护反应产率为：55.7％。
实施例15：具有不同γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯含量的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)的制备(水溶性直接偶联法)
分别称取3份质量均为1.80g(0.0001mol)的数均分子量为18000的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)，放入3个圆底烧瓶中，分别加入0.201g，0.402g，0.804g3-苯基-2-丙烯基-1-醇，分别共同溶于18mL二甲基亚砜中，冷却至0℃，分别加入1.44g，2.88g，5.75g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐和0.183g，0.367g，0.733g 1，4-二甲胺基吡啶，固体物全部溶解后得到澄清溶液，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应72h，反应结束后，滤去生成的沉淀物，滤液用200mL乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到具有不同γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯含量的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)。所得产物见表九。
表九具有不同γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯含量的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)
| 实验编号 | Mn(g.mol-1) | N1/N2a | N1/N2b | N1 | 反应产率(％) |
| 1 | 18000 | 0.15 | 0.14 | 16 | 87.6 |
| 2 | 18000 | 0.30 | 0.32 | 34 | 85.6 |
| 3 | 18000 | 0.60 | 0.65 | 69 | 88.3 |
上表中，Mn为参加反应的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)的数均分子量；N1/N2a为3-苯基-2-丙烯基-1-醇与聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的投料比；N1/N2b为反应结束后，γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯与反应前聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值，由1H NMR测定得到；N1为每条聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)分子链上γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯的平均个数；反应产率为实际得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)的质量与理论得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)的质量的比值。
实施例16：具有不同γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯含量的聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)的制备(水溶性直接偶联法)
按照实施例15的方法制备，不同的是分别称取3份质量均为1.545g(0.00005mol)的数均分子量为30900的聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)，将反应物溶于15mL二甲基亚砜中，滤液用150mL乙醚沉降，其他反应步骤和条件均相同，得到具有不同γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯含量的聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯。所得产物见表九。
表十具有不同γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯含量的聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-I-谷氨酸酯
| 实验编号 | Mn(g.mol-1) | N1/N2a | N1/N2b | N1 | 反应产率(％) |
| 1 | 30900 | 0.15 | 0.13 | 26 | 89.6 |
| 2 | 30900 | 0.30 | 0.29 | 60 | 91.7 |
| 3 | 30900 | 0.60 | 0.61 | 123 | 90.5 |
上表中，Mn为参加反应的聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨 酸)的数均分子量；N1/N2a为3-苯基-2-丙烯基-1-醇与聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的投料比；N1/N2b为反应结束后，γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯与反应前聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值，由1H NMR测定得到；N1为每条聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)分子链上γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯的平均个数；反应产率为实际得到的聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)的质量与理论得到的聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)的质量的比值。
实施例17：具有不同γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯含量的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)的制备(水溶性直接偶联法)
分别称取3份质量均为1.80g(0.0001mol)的数均分子量为18000的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)，放入3个圆底烧瓶中，分别加入0.195g，0.390g，0.781g甲基丙烯酸-2-羟乙酯，分别共同溶于18mL二甲基亚砜中，冷却至0℃，分别加入1.44g，2.88g，5.75g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐和0.183g，0.367g，0.733g 1，4-二甲胺基吡啶，固体物全部溶解后得到澄清溶液，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应72h，反应结束后，滤去生成的沉淀物，滤液用200mL乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到具有不同γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯含量的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。所得产物见表十一。
表十一具有不同γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯含量的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)
| 实验编号 | Mn(g.mol-1) | N1/N2a | N1/N2b | N1 | 反应产率(％) |
| 1 | 18000 | 0.15 | 0.15 | 16 | 90.1 |
| 2 | 18000 | 0.30 | 0.29 | 31 | 89.5 |
| 3 | 18000 | 0.60 | 0.62 | 66 | 91.0 |
上表中，Mn为参加反应的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)的数均分子量；N1/N2a为甲基丙烯酸-2-羟乙酯与聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的投料比；N1/N2b为反应结束后，γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯与反应前聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值，由1H NMR测定得到；N1为每条聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)分子链上γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯的平均个数；反应产率为实际得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)的质量与理论得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)的质量的比值。
实施例18：具有不同γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯含量的聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)的制备(水溶性直接偶联法)
按照实施例17的方法制备，不同的是分别称取3份质量均为1.545g(0.00005mol)的数均分子量为30900的聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)，反应物溶于15mL二甲基亚砜中，滤液用150mL乙醚沉降，其他的条件和步骤均相同，得到具有不同γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯含量的聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。所得产物见表十二。
表十二具有不同γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯含量的聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)
| 实验编号 | Mn(g.mol-1) | N1/N2a | N1/N2b | N1 | 反应产率(％) |
| 1 | 30900 | 0.15 | 0.14 | 29 | 90.3 |
| 2 | 30900 | 0.30 | 0.35 | 70 | 87.9 |
| 3 | 30900 | 0.60 | 0.64 | 121 | 92.7 |
上表中，Mn为参加反应的聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)的数均分子量；N1/N2a为甲基丙烯酸-2-羟乙酯与聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的投料比；N1/N2b为反应结束后，γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯与反应前聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值，由1H NMR测定得到；N1为每条聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)分子链上γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯的平均个数；反应产率为实际得到的聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)的质量与理论得到的聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)的质量的比值。
实施例19：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)的制备(水溶性间接偶联法)
称取质量均为1.80g(0.0001mol)的数均分子量为18000的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)，放入圆底烧瓶，溶于18mL二甲基亚砜中，冷却至0℃，加入2.88g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐和0.367g1，4-二甲胺基吡啶，固体物全部溶解后得到澄清溶液，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下反应12h，再加入0.402g3-苯基-2-丙烯基-1-醇，固体物全部溶解后得到澄清溶液，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应72h，反应结束后，滤去生成的沉淀物，滤液用200mL乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)。反应产率为：90.1％。
实施例20：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)的制备(油溶性直接偶联法)
称取质量均为1.80g(0.0001mol)的数均分子量为18000的聚乙二 醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)，放入圆底烧瓶中，加入0.402g3-苯基-2-丙烯基-1-醇，共同溶于18mL二甲基亚砜中，冷却至0℃，加入3.10g N，N’-环己基碳二亚胺和0.367g 1，4-二甲胺基吡啶，固体物全部溶解后得到澄清溶液，恢复至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应72h，反应结束后，滤去生成的沉淀物，滤液用200mL乙醚沉降，过滤，洗涤，25℃下真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)。反应产率为：89.7％。
实施例21：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)的制备(油溶性间接偶联法)
按照实施例19的方法制备，不同的是反应中加入的是3.10g N，N’-环己基碳二亚胺和0.367g1，4-二甲胺基吡啶，其他步骤和反应条件均相同，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)。反应产率为：92.7％。
实施例22：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)微凝胶的制备(直接溶解法)
将7份0.05g聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)(Mn1＝4999，Mn2＝21900，γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯与反应前聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值为0.32)分别溶于100mLpH＝2，pH＝4，pH＝6，pH＝7，pH＝8，pH＝10，pH＝12的磷酸盐缓冲溶液中，将上述溶液置于波长为254nm，功率为8W的紫外光源下辐照100min后，反应物发生交联得到微凝胶。
实施例23：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)微凝胶的制备(直接溶解法)
按照实施例22的方法制备，不同的是，取3份0.05g聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)分别溶于1000mL，100mL，50mLpH＝7的磷酸盐缓冲溶液中，其他反应条件和步骤均相同，得到微凝胶。
实施例24：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)微凝胶的制备(直接溶解法)
将0.05g聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)(Mn1＝4999，Mn2＝19900，γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯与反应前聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值为0.14)溶于100mLpH＝7的磷酸盐缓冲溶液中，将上述溶液置于波长为254nm，功率为8W的紫外光源下辐照100min后，反应物发生交联得到微凝胶。
实施例25：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)微凝胶的制备(直接溶解法)
按照实施例24的方法制备，不同的是，Mn1＝4999，Mn2＝26000，γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯与反应前聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值为0.65)，其他反应条件和步骤均相同，最终反应物发生交联得到微凝胶。
实施例26：聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)微凝胶的制备(直接溶解法)
将0.05g聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)(Mn1＝4998，Mn2＝37900，γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯与反应前聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值为0.29)溶于100mLpH＝7的磷酸盐缓冲溶液中，将上述溶液置于波长为254nm，功率为8W的紫外光源下辐照100min后，反应物发生交联得到微凝胶。
实施例27：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)微凝胶的制备(间接溶解法)
将0.05g聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)(Mn1＝4999，Mn2＝21900，γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯与反应前聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值为0.32)溶于10mLDMF中，用3500Da的透析袋在pH＝7的磷酸盐缓冲溶液中透析，并定容于100mLpH＝7的磷酸盐缓冲溶液中，将上述溶液置于波长为254nm，功率为8W的紫外光源下辐照100min后，反 应物发生交联得到微凝胶。
实施例28：聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)微凝胶的制备(间接溶解法)
将0.05g聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)(Mn1＝4998，Mn2＝37900，γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯与反应前聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值为0.29)溶于10mLDMF中，用3500Da的透析袋在pH＝7的磷酸盐缓冲溶液中透析，并定容于100mLpH＝7的磷酸盐缓冲溶液中，将上述溶液置于波长为254nm，功率为8W的紫外光源下辐照100min后，反应物发生交联得到微凝胶。
实施例29：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)微凝胶的制备(直接溶解法)
将0.05g聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)(Mn1＝4999，Mn2＝21500，γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯与反应前聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值为0.29)溶于100mLpH＝7的磷酸盐缓冲溶液中，将上述溶液置于波长为254nm，功率为8W的紫外光源下辐照120min后，反应物发生交联得到微凝胶。
实施例30：聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)微凝胶的制备(直接溶解法)
将0.05g聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)(Mn1＝4999，Mn2＝38700，γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯与反应前聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值为0.35)溶于100mLpH＝7的磷酸盐缓冲溶液中，将上述溶液置于波长为254nm，功率为8W的紫外光源下辐照120min后，反应物发生交联得到微凝胶。
实施例31：聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)微凝胶的制备(间接溶解法)
将0.05g聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)(Mn1＝4999，Mn2＝21500，γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯与反应前聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值为0.29)溶于10mLDMF中，用3500Da的透析袋在pH＝7的磷酸盐缓冲溶液中透析，并定容于100mLpH＝7的磷酸盐缓冲溶液中，将上述溶液置于波长为254nm，功率为8W的紫外光源下辐照120min后，反应物发生交联得到微凝胶。
实施例32：聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)微凝胶的制备(间接溶解法)
将0.05g聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)(Mn1＝4999，Mn2＝38700，γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯与反应前聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)中谷氨酸结构单元的比值为0.35)溶于10mLDMF中，用3500Da的透析袋在pH＝7的磷酸盐缓冲溶液中透析，并定容于100mLpH＝7的磷酸盐缓冲溶液中，将上述溶液置于波长为254nm，功率为8W的紫外光源下辐照120min后，反应物发生交联得到微凝胶。
Claims (16)
1.一种聚合物微凝胶，其特征在于，包括具有聚(L-谷氨酸)重复单元的嵌段共聚物；所述嵌段共聚物为聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)中的一种。
2.根据权利要求1所述的聚合物微凝胶，其特征在于，所述嵌段共聚物的分子量为4000～120000。
3.根据权利要求1所述的聚合物微凝胶，其特征在于，所述嵌段共聚物的分散度为1.2～1.5。
4.一种聚合物微凝胶的制备方法，其特征在于，包括：
a)制备聚乙二醇单甲醚-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物；
b)将3-苯基-2-丙烯基或2-甲基丙烯酰基氧乙基引入步骤a)制备的嵌段共聚物链段中，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)；
c)将步骤b)制备的嵌段共聚物溶解，然后在紫外光源照射下发生交联反应得到聚合物微凝胶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤a)具体为：
a1)在无水条件下将氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐混合，得到第一混合物，使用无水溶剂溶解所述第一混合物；
a2)将所述第一混合物在20℃～30℃下搅拌反应70h～75h得到聚合物，并将所述聚合物在乙醚中沉降，将沉降的聚合物洗涤干燥后得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物或聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物；
a3)将步骤a2)得到的嵌段共聚物脱去苯甲基保护基团得到聚乙二醇单甲醚-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤a3)具体为：
a311)将步骤a2)得到的嵌段共聚物溶解，并与质量含量为30％～35％的溴化氢/乙醚溶液混合，反应1h得到脱去苯甲基的聚合物；
a312)将步骤a311)得到脱去苯甲基的聚合物用乙醚沉降，得到聚乙二醇单甲醚-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤a3)具体为：
a321)将步骤a2)得到的嵌段共聚物溶解，得到嵌段共聚物溶液，向所述溶液中通入溴化氢气体1h；
a322)通气结束后，使溴化氢气体与嵌段共聚物反应1h得到脱去苯甲基的聚合物；
a323)将步骤a322)得到脱去苯甲基的聚合物用乙醚沉降，得到聚乙二醇单甲醚-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物或聚乙二醇-聚(L-谷氨酸)嵌段共聚物。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤b)具体为：
b11)将步骤a)得到的嵌段共聚物与3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯共同溶于二甲基亚砜中，得到第一混合溶液，并将所述第一混合溶液冷却到0℃；
b12)将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐和1，4-二甲胺基吡啶加入所述第一混合溶液中，反应70h～75h；
b13)反应结束后，将反应产物过滤，去除沉淀，取滤液在乙醚中沉降再过滤得到沉降物，洗涤后真空干燥、干燥20h～26h得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤b)具体为：
b21)将步骤a)得到的嵌段共聚物溶于二甲基亚砜中，得到第二混合溶液，冷却至0℃，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺盐酸盐和1，4-二甲胺基吡啶加入所述第二混合液中，至固体全部溶解，温度升至15℃，反应12h；
b22)反应结束后，将3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯加入步骤b21)得到的混合物中，搅拌70h～75h；
b23)将步骤b22)得到的反应产物过滤，除去固体沉淀，取滤液在乙醚中沉降，再过滤得到沉降物，洗涤后真空干燥，干燥20h～26h得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤b)具体为：
b31)在无水环境中，将步骤a)得到的嵌段共聚物与3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯共同溶于二甲基亚砜中，得到第三混合溶液，并将所述第三混合溶液冷却到0℃；
b32)将N，N’-环己基碳二亚胺和1，4-二甲胺基吡啶加入所述第一混合溶液中，反应70h～75h；
b33)反应结束后，将反应产物过滤，去除沉淀，取滤液在乙醚中沉降再过滤得到沉降物，洗涤后真空干燥、干燥20h～26h得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。
11.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤b)具体为：
b41)将步骤a)得到的嵌段共聚物溶于二甲基亚砜中，得到第四混合溶液，冷却至0℃，将N，N’-环己基碳二亚胺和1，4-二甲胺基吡啶加入所述第四混合液中，至固体全部溶解，温度升至25℃，反应12h；
b42)反应结束后，将3-苯基-2-丙烯基-1-醇或甲基丙烯酸-2-羟乙酯加入步骤b41)得到的混合物中，搅拌70h～75h；
b43)将步骤b42)得到的反应产物过滤，除去固体沉淀，取滤液在乙醚中沉降，再过滤得到沉降物，洗涤后真空干燥，干燥20h～26h得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)、聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-3-苯基-2-丙烯基-L-谷氨酸酯)或聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸)-co-聚(γ-2-甲基丙烯酰基氧乙基-L-谷氨酸酯)。
12.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤c)具体为：
c11)将步骤b)制备的嵌段共聚物溶于pH值为2～12的磷酸盐缓冲溶液中，所述嵌段共聚物的浓度为0.05～1g/L；
c12)用波长为250nm～260nm的紫外光照射步骤c11)得到的溶液，90min～120min后得到聚合物微凝胶。
13.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤c)具体为：
c21)将步骤b)得到的嵌段共聚物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并使用3400Da～3600Da的透析袋在pH值为2～12的磷酸盐缓冲溶液中透析，定溶所述嵌段共聚物的浓度为0.5～1g/L；
c22)用波长为250nm～260nm的紫外光照射步骤c21)得到的溶液，90min～120min后得到聚合物微凝胶。
14.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述无水溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或三氯甲烷。
15.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇的制备方法包括：
在无水条件下，制备叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯或叔丁氧羰基保护氨基的苯丙氨酸聚乙二醇酯；
用氯化氢脱去叔丁氧羰基，得到苯丙氨酸聚乙二醇单甲醚酯或苯丙氨酸聚乙二醇酯，即氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇，结构式为：
16.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇的制备方法包括：
在无水条件下，制备甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯；
将所述甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸及乙二醇酯与叠氮化钠反应得到叠氮化聚乙二醇单甲醚或叠氮化聚乙二醇；
再用三苯基膦还原所述叠氮化聚乙二醇单甲醚或叠氮化聚乙二醇得到氨基化的聚乙二醇单甲醚或氨基化的聚乙二醇，结构式为：
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