CN102167820A - PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种由两种高分子聚合物连接在一起而制得的新型高分子化合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸及其制备方法。将聚谷氨酸苄酯接在泊洛沙姆上，生成三嵌段链状聚合物聚谷氨酸苄酯-泊洛沙姆-聚谷氨酸苄酯，再脱苄基得聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸。合成的新聚合物不但可以通过物理诱导的方式包裹药物，增加难溶性药物的溶解性，同时聚谷氨酸侧链的大量羧基可以和药物或单克隆抗体等靶向剂结合，达到更好的缓控释及靶向的效果。目前此嵌段化合物还未见文献报道。

Description

PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及到一种新型高分子聚合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸（PGA-Poloxamer-PGA）及其制备方法。
背景技术
伴随着生命科学、材料科学和临床医学的不断发展，合成可生物可降解的材料作为药物载体不断地受到医药界重视。新型生物可降解高分子材料聚谷氨酸及其衍生物用作药物载体的研究，近年来越来越受到医学和生物化学界的关注。
泊洛沙姆(poloxamer)是一种聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)三嵌段共聚化合物，商品名是普朗尼克(Pluronic)，结构通式是HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)aH。分子结构式中的聚氧乙烯有相对亲水性，聚氧丙烯有相对亲油性，所以泊洛沙姆是一种非离子型高分子表面活性剂。因为泊洛沙姆具有无抗原性、无毒性、无刺激性、无致敏性、不溶血、化学性质稳定等特点，可以口服、外用, 而且还可用于静脉注射，使得泊洛沙姆在医药界得到了广泛的重视，通常作为乳化剂、增溶剂、基质、药物载体、吸收促进剂、药物稳定剂等。泊洛沙姆作为药物的载体时，能够增加难溶药物的溶解度，提高药物的生物利用度, 控制药物的释放速度。
聚谷氨酸（PGA）是由D-谷氨酸或L-谷氨酸通过肽键结合而成的多肽高分子物质，在人体内或自然界中能够生物降解成为内源物质谷氨酸，而不产生蓄积与毒副作用。其分子链上有很多羧基，可与某些药物结合形成稳定的化合物，所以是一种理想的可生物降解的高分子材料，在医药领域得到了广泛地应用。
虽然聚谷氨酸具有很多的优点，但因均聚物的降解速度与降解周期不容易控制，其水溶性受pH的影响也较大，使其应用具有一定的局限性。而泊洛沙姆结构中仅末端有活性基团，作为药物的载体，不便通过化学键与药物结合。
本发明的目的在于合成一种新型的三嵌段链状聚合物——聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸（PGA-Poloxamer-PGA）。该新型聚合物在泊洛沙姆两端连接一定长度的聚谷氨酸，不但可以通过物理方式包裹药物，增加难溶性药物的溶解性，同时聚谷氨酸侧链的大量羧基可以和药物或单克隆抗体等靶向剂结合，达到更好的缓控释及靶向的效果，因此是一种有前景的新材料。
为达到上述目的，本发明采用的技术路线为：先合成双端氨基泊洛沙姆，在双端氨基泊洛沙姆充当引发剂的环境下，L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐（BLG-NCA）发生自聚，其α-羧基端与双端氨基泊洛沙姆末端氨基以肽键结合形成三嵌段链状聚合物，即聚谷氨酸苄酯-泊洛沙姆-聚谷氨酸苄酯，再在溴化氢醋酸溶液作用下脱去苄基，得到目标产物PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物。
发明内容
本发明的目的是提供新型高分子化合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸及其制备方法。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
该三嵌段聚合物的分子式为： 
Figure 782940DEST_PATH_IMAGE001
上述的三嵌段聚合物的合成方法的具体步骤如下：
1、双端氨基泊洛沙姆的制备：首先泊洛沙姆与对甲苯磺酰氯反应制得双端对甲苯磺酰泊洛沙姆；继而再与邻苯二甲酰亚胺钾反应制得双端邻苯二甲酰亚胺泊洛沙姆，最后再与水合肼反应制得双端氨基泊洛沙姆；
2、PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物的制备：双端氨基泊洛沙姆作为引发剂，L-谷氨酸-γ-苄酯的N-羧酸酐（BLG-NCA）发生自聚，并且其α-羧基端与双端氨基泊洛沙姆末端氨基以肽键结合形成PBLG-Poloxamer-PBLG，最后在溴化氢醋酸溶液作用下以脱去苄基，得到目标产物PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物；
合成三嵌段聚合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸的反应式如下：
Figure 279869DEST_PATH_IMAGE002
采用酸碱滴定法对泊洛沙姆端羟基、端氨基泊洛沙姆氨基浓度进行了标定，并计算出羟基转化为氨基的转化率。其结果如下：
Figure 541479DEST_PATH_IMAGE003
Figure 615702DEST_PATH_IMAGE004
所有聚合物用IR、H-NMR等手段进行了表征，产品的相关结构和分子量都得到了证实。
使用细胞增殖试验（MTT法）对所得化合物进行了细胞毒实验，证实该化合物无细胞毒性。
本发明与现有技术相比，具有以下显著优点：
一种新型高分子化合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸，其特征在于泊洛沙姆为整个大分子提供了一个链状的基本骨架，在其两端接上PGA，这样既增加了聚合物的亲水性，又改善了PGA因分子量大容易结晶、不易降解的特点。将该材料作为药物载体，亲水性的PGA不但可以包裹亲水性的药物，也可以通过分子链上的侧链羧基，与药物结合成稳定的复合物，达到控制药物释放的效果，同时该新型高分子化合物无细胞毒性，安全性好，可生物降解。此研究国内外尚无报道，因此具有较好的理论和实际应用前景。
附图说明：
附图1为PBLG-Poloxamer-PBLG的凝胶渗透图谱；
附图2为产物红外光谱图；
附图3为产物的1HMR图。
操作实例：
一、双端氨基泊洛沙姆的制备，分为三步：
1、双端对甲苯磺酰泊洛沙姆的制备：取泊洛沙姆188 （22.0g）于三口烧瓶中，加入90ml的二氯甲烷，搅拌溶解；取对甲苯磺酰氯（2.5g）溶于8ml的吡啶后滴入反应瓶中，30℃反应12小时。停止反应后，将反应液加入无水乙醚中，析出白色固体，充分析晶后抽滤，干燥，得白色固体16.4g。产率71.92%；
2、双端邻苯二甲酰亚胺泊洛沙姆的制备：取双端对甲苯磺酰泊洛沙姆（15.0g），邻苯二甲酰亚胺钾（1.0g）加入三口烧瓶中，再加入74ml的N,N-二甲基甲酰胺，120℃搅拌反应4小时。停止反应后冷却，过滤除去少量的不溶物后，将反应液到入乙醚中，析出白色固体，抽滤，干燥，得白色固体10.8g,产率72.14%；
3、双端氨基泊洛沙姆的制备：取双端邻苯二甲酰亚胺泊洛沙姆（9.0g）于三口烧瓶中，加入60ml无水乙醇，搅拌溶解后，再滴入3ml的水合肼，80℃下回流12小时。停止反应后冷却，过滤除去少量不溶物，浓缩反应液，将反应液滴入乙醚中析出白色固体，抽滤，干燥，得白色固体7.3g，产率83.91%；
二、PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物的制备，分为两步：
1、PBLG-Poloxamer-PBLG的制备：取双端氨基泊洛沙姆（3.0g），L-谷氨酸-γ-苄酯的N-羧酸酐（BLG-NCA）（1.5g）加入三口烧瓶中，再加入二氯甲烷43ml，35℃搅拌反应72小时。停止反应后将反应液倒入乙醚中，析出粉末状固体，抽滤，干燥，得淡黄色固体1.9g，产率45.23%；
2、PGA-Poloxamer-PGA的制备：取PBLG-Poloxamer-PBLG（3.6g）于三口烧瓶中，加入40ml的二氯乙酸，搅拌，加入9ml的溴化氢-醋酸溶液，室温反应3小时。将反应液到入丙酮中，析出沉淀，抽滤，干燥，得聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸（PGA-Poloxamer-PGA）1.5g，产率46.43%。
 参考文献： 
[1] 王琴梅，潘仕荣，张静夏. 双端氨基聚乙二醇的制备及表征[J]. 中国医药工业杂志，2003，34(10)：490-492
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[3] 张静夏，周永言，黄爱东. 双( 三氯甲基) 碳酸酯法合成L-聚谷氨酸苄酯[J]. 化学试剂，2004，26 (2)：105-106
[4] 王琴梅，滕伟，张静夏等. PBLG-PEG-PBLG嵌段共聚物的合成及其CHO细胞毒性[J].应用化学，2006，23（9）：965-969
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[6] 程艳玲，赵玉娥，王海玉.生物降解型聚谷氨酸的研究进展[J].北京联合大学学报，2008，22(2)：45-49

Claims (8)

1.一种新型高分子化合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸，其特征在于泊洛沙姆为整个大分子提供了一个链状的基本骨架，在其两端接上PGA，其结构式为：
Figure 757961DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述，n的范围为10到100。
3.根据权利要求1所述的三嵌段聚合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸的制备方法，反应方程式为：
Figure 49003DEST_PATH_IMAGE002
该方法具体步骤如下：
a. 双端氨基泊洛沙姆的制备：首先用泊洛沙姆188与对甲苯磺酰氯反应制得双端对甲苯磺酰泊洛沙姆；继而再与邻苯二甲酰亚胺钾反应制得双端邻苯二甲酰亚胺泊洛沙姆，最后再与水合肼反应制得双端氨基泊洛沙姆；
b. PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物的制备：在双端氨基泊洛沙姆充当引发剂的环境下，L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐发生自聚，其α-羧基端与双端氨基泊洛沙姆末端氨基以肽键结合形成PBLG-Poloxamer-PBLG，最后在溴化氢醋酸溶液作用下脱去苄基，得到目标产物PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物。
4.根据权利要求2a所述的方法，其特征是制备双端对甲苯磺酰泊洛沙姆的反应温度为10-100°C，最佳为20-50°C，反应时间为5-20h，最佳为10-16。
5.根据权利要求2a所述的方法，其特征是制备双端邻苯二甲酰亚胺泊洛沙姆的反应温度为70-180°C，最佳为100-140°C，反应时间为2-10h，最佳为4-8h。
6.根据权利要求2a所述的方法，其特征是制备双端氨基泊洛沙姆反应温度为30-150°C，最佳为60-100°C，反应时间为6-20h，最佳为10-16h。
7.根据权利要求2b所述的方法，其特征是制备PBLG-Poloxamer-PBLG反应温度为20-90°C，最佳为30-50°C，反应时间为24-96h，最佳为60-84h。
8.根据权利要求2b所述的方法，其特征是PBLG-Poloxamer-PBLG聚合物的脱苄基保护反应时间为1-6h，最佳为2-4h。
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