CN101687765B - 胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，其中R1是C6-C7烷基或基团(A1)，其中R2、R3和R4彼此独立地是氢或C1-C4烷基；其中将式(II)化合物，其中R1如对式(I)所定义且X是溴或氯，与脲在碱和催化量的至少一种钯配合物存在下反应，其中钯配合物包含至少一种二茂铁基-二膦配体。

Description

胺的制备方法
本发明涉及胺化邻-二环丙基-取代的或邻-C6-C7烷基-取代的卤代苯的方法。
邻-二环丙基-或邻-C6-C7烷基-取代的一级苯胺比如例如2-二环丙基-2-基-苯胺和2-(1-二甲基-丁基)-苯胺是制备杀真菌剂的重要中间体，所述杀真菌剂是比如在例如WO 03/74491和WO 03/10149中描述的那些。农业化学品通常以大批量生产。比如说杀真菌剂百菌清在2005年产量超过23,000公吨。
一般来说，具有较小立体位阻的邻位取代基的苯胺如邻-甲苯基-胺，可以按照Journal of the American Chemical Society，128，10028-10029，2006的描述，从卤代苯与氨通过钯催化偶合方法反应来制备。但从未被描述的是，将含钯催化剂成功使用于立体位阻更大的卤代苯如邻-二环丙基-取代的或邻-C6-C7烷基-取代的卤代苯的一步胺化中。
通过使用钯-催化交叉偶联将卤代苯与尿素反应来制备邻-甲苯基-苯胺并未尝试成功，原因是主要产物是二聚体(参见Russian Journalof Organic Chemistry，42，1683-1689，2006)。
根据WO 03/74491，邻-二环丙基-取代的一级苯胺可以通过将相应的邻-二环丙基-取代的卤代苯通过两步反应来制备，首先与二苯甲酮-亚胺在钯-催化的反应中反应，然后将反应产物与盐酸羟胺和乙酸钠或与酸如盐酸反应。然而，这种反应过程并不适于大规模生产邻-二环丙基-取代的一级苯胺，因为需要第二处理步骤并且二苯甲酮亚胺成本较高。此外，在WO 03/74491中仅专门描述了溴-或碘-苯的反应过程，并未描述氯苯。还发现WO 03/74491中描述的反应方法不适于以高产率胺化反应性更低但经济价值更高的2-(2-氯苯基)-联环丙烷。根据WO 07/25693，邻-二环丙基-取代的一级苯胺可以通过将相应的邻-二环丙基-取代的卤代苯在两步反应中首先与苄胺在钯(II)-催化的反应中反应，然后在Pd/C催化剂存在下用例如氢来氢化反应产物来制备。由于需要第二方法步骤，将这种反应过程应用于大规模生产涉及高成本。
使用含铜催化剂成功地一步胺化立体位阻的邻-二环丙基-取代的卤代苯描述于WO 06/61226。但是这种反应过程还是由于高成本的铜盐废料管理不利于大规模生产。此外发现WO 06/61226中描述的反应方法不适于以高产率胺化反应性更低但经济价值更高的2-(2-氯苯基)联环丙烷。
所以本发明的目的是提供制备邻-二环丙基-取代的一级苯胺的新方法，其避免了上述已知方法的缺陷，使得以经济上合理的成本和方便管理的方式高产率、高质量地制备这些化合物成为可能。
因此，本发明涉及制备式I化合物的方法
其中R1是C6-C7烷基或基团A1
Figure G200880024399XD00022
其中R2、R3和R4彼此独立地是氢或C1-C4烷基；其中将式II化合物
Figure G200880024399XD00031
其中R1如式I定义并且X是溴或氯，在碱和催化量的至少一种钯配合物存在下与脲反应，其中该钯配合物包含至少一种二茂铁基-二膦配体。
式I化合物可以以各种立体异构形式存在。本发明方法包括制备所述单个立体异构形式和制备任意比例的所述立体异构形式的混合物。
根据本发明的方法优选适于制备式I化合物，其中R1是A1，R2是氢或C1-C4烷基以及R3和R4是氢；优选R2是氢或甲基以及R3和R4是氢。本发明方法特别地适于制备式IA化合物
Figure G200880024399XD00032
根据本发明的方法优选适于制备式I化合物，其中R1是1，3-二甲基-丁基或1，3，3-三甲基-丁基；优选1，3-二甲基-丁基。
其中X是氯的式II化合物优选用于本发明方法中。其中X是溴的式II化合物优选用于本发明方法中。
在本发明方法中，式II化合物通常以0.01M到5M的浓度使用。更优选地，式II化合物以0.1M到5M的浓度使用。甚至更优选地，式II化合物以0.1M到2M的浓度使用。可以使用高浓度式II化合物是本发明方法的重要优势，因为高浓度原料所需溶剂较少，这使得本发明方法特别适于大规模生产。
在本发明方法中使用的钯配合物是从钯前体和至少一种二茂铁基-二膦配体形成的。在本发明方法中，所述钯配合物优选以钯-配体配合物的溶解形式存在。
在本发明方法中钯配合物可以作为已形成的钯配合物使用或者在本发明方法中原位形成。
为形成钯配合物，将钯前体与至少一种二茂铁基-二膦配体反应。在未完全反应的情况下，其可以是少量钯前体或少量配体未溶于反应混合物中。
适宜的钯前体是乙酸钯、二氯化钯、二氯化钯溶液、钯2(二亚苄基-丙酮)3或钯(二亚苄基-丙酮)2、钯四(三苯基膦)、钯/碳、钯二氯双(苯基腈)、钯(三叔丁基膦)2或者钯2(二亚苄基-丙酮)3和钯(三叔丁基膦)2的混合物。
二茂铁基-二膦配体是在钯-催化的反应中普遍使用的二齿叔膦配体。这样的二齿配体占据两个配位点从而能够螯合钯物质。
适宜的二茂铁基-二膦配体是：(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦)二茂铁基]-乙基-二-叔丁基膦
Figure G200880024399XD00041
1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1，1′-双(二叔丁基膦基)-二茂铁、(R)-(-)-1-[(S)-2-(双(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基-膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基-二环己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)-二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基)乙基二苯基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二叔丁基-膦基)二茂铁基]乙基-二-邻甲苯基膦
Figure G200880024399XD00051
(R)-(-)-1-[(S)-2-(双(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]-乙基-二-叔丁基膦
Figure G200880024399XD00052
(R)-(-)-1-[(S)-2-(二乙基膦基)二茂铁基]-乙基-二-叔丁基膦
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-甲基-P-异丙基-膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦
Figure G200880024399XD00062
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-甲基-P-苯基-膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦
Figure G200880024399XD00063
以及它们的外消旋混合物，尤其是1-[2-(二-叔丁基膦基)二茂铁基]乙基-二-邻甲苯基膦、1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦和1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦的外消旋混合物。
一种钯配合物或钯配合物的混合物可以被用于本发明方法中。
为形成钯配合物，作为钯前体优选使用乙酸钯、钯2(二亚苄基-丙酮)3、钯(二亚苄基-丙酮)2、二氯化钯溶液、二氯化钯或者钯2(二亚苄基-丙酮)3和钯(三叔丁基膦)2的混合物。尤其优选使用乙酸钯或二氯化钯。
适宜地，所述乙酸钯是三聚乙酸钯。
至少一种配体被用于形成钯配合物。
优选使用这样的钯配合物，其包含至少一种选自(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦和外消旋的1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦的配体。
优选使用这样的钯配合物，其包含外消旋的1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦。
钯配合物，钯前体和/或配体以催化量用于本发明方法中。
相对式II化合物，钯配合物优选以1∶10到1∶10000的比率，特别是1∶50到1∶100的比率使用。
相对式II化合物，钯前体优选以1∶10到1∶10000的比率，特别是1∶50到1∶500的比率使用。
相对式II化合物，配体优选以1∶10到1∶10000的比率，特别是1∶50到1∶100的比率使用。
适宜的碱是，例如，醇盐，例如叔丁醇钠(也称为叔丁氧化钠)、叔丁醇钾(也称为叔丁氧化钾)、甲醇钠(也称为甲氧化钠)或乙醇钠(也称为乙氧化钠)，或者无机碱比如碳酸盐，例如K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3，氢氧化物，例如NaOH或KOH，磷酸盐，例如K3PO4；在一种实施方式中，优选醇盐并且特别优选叔丁醇钠。
当将NaOH或KOH用作碱时，可以使用相转移催化剂比如例如溴化十六烷基三甲铵或冠醚。
该反应适宜的碱的量例如是，1到6当量，特别是1到2当量。
本发明反应可以在惰性溶剂中进行，任选用水稀释。
在本发明的一个实施方式中，本发明反应在惰性溶剂中进行。适宜的溶剂例如是，式V化合物
Figure G200880024399XD00081
其中R是C1-C6烷基，优选甲基；醚溶剂，比如二甲氧基乙烷；叔丁基甲基醚；四氢呋喃；二氧六环；二乙二醇二乙基醚或或苯甲醚；砜溶剂，比如环丁砜；酰胺溶剂，比如N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺；或芳族烃溶剂，比如甲苯；二甲苯或三甲基苯，比如，例如，均三甲苯；以及所述溶剂的混合物。优选的溶剂是醚溶剂和酰胺溶剂。在一种实施方式中，所述溶剂是酰胺溶剂，更优选N-甲基吡咯烷酮。在另一种实施方式中，所述溶剂是醚溶剂，更优选二乙二醇二乙基醚。
在一种实施方式中，所述惰性溶剂是无水的并且优选经过脱气。
本发明反应在环境温度或高温下进行，优选50℃到180℃的温度范围，特别是50℃到140℃的温度范围。
根据本发明的反应可以在常压下进行，但并不仅限于此。
本发明反应的时间通常是0.5到48小时，优选1到30小时，特别是1到18小时。
本发明反应可以在惰性气氛中进行。例如，氮或氩被用作惰性气体。
在本发明反应中，一般以相对式II化合物的等摩尔量或过量使用脲，优选至多10-倍过量，特别是至多5-倍过量，更特别是至多1.3-倍到2-倍过量。
式II化合物通常是已知的，可以按照WO 03/74491、WO 03/10149和WO 07/25693中所描述的方法来制备。用于根据本发明的方法中的钯配合物、钯前体和配体通常是已知的，并且绝大部分可商购。
将使用下述实施例进一步详细解释本发明：
实施例P1：制备2-双-环丙基苯胺(化合物A1)
在氩气氛下，将4ml经脱气的N-甲基吡咯烷酮中的811mg 2-(2-氯苯基)二环丙基、18mg乙酸钯(三聚体)、43mg(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、365mg脲、2.4g叔丁醇钠在134℃的升高的温度下搅拌5小时。反应混合物中2-双环丙基苯胺(化合物A1)的含量/纯度通过气相色谱法来确定。测得79.9％(面积GC)的2-双环丙基苯胺；含1.3％(面积GC)原料和6.7％(面积GC)二聚体副产物以及2.9％(面积GC)脱卤副产物。
该反应用水淬灭，用N-甲基吡咯烷酮稀释，用甲苯萃取3次。真空除去有机溶剂。粗产物通过色谱法在硅胶上纯化(己烷∶乙酸乙酯10/1，加1％(v/v)三乙胺)。获得496mg(理论的68％)是2-双环丙基苯胺，为淡橙色液体的形式，产物通过NMR表征。
实施例P2：制备2-双-环丙基苯胺(化合物A1)
在氩气氛中，将8ml经脱气的二乙二醇二乙基醚中的865mg2-(2-氯苯基)联环丙烷、18mg乙酸钯(三聚体)、46mg(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、363mg脲、2.4g叔丁醇钠在144℃的升高的温度下搅拌5小时。反应混合物中2-双环丙基苯胺(化合物A1)的含量/纯度通过气相色谱法来确定。测得70.7％(面积GC)的2-双环丙基苯胺；含19％(面积GC)二聚体副产物和9％(面积GC)脱卤副产物。
使用上述这些实施例，可以制备下述式I化合物：
表1：式I化合物
Figure G200880024399XD00101
  化合物编号   R1   R2   R3   R4
  A1   A1   H   H   H
  A2   A1   H   CH3   H
  A3   1，3-二甲基-丁基   -   -   -
  A4   1，3，3-三甲基-丁基   -   -   -
作为本发明所提供的结果，可以胺化邻-二环丙基-或邻-C6-C7烷基-取代的卤代苯，收率高且成本低。
本发明方法的起始化合物的突出特点是易于获得、易于处理，并且还价格经济。
在本发明方法的一个优选实施方式中，本方法中使用的所述钯和/或钯配合物被循环利用。此实施方式是本发明方法的变体，从经济角度特别有意义。
在本发明的一个优选实施方式中，使用其中X是氯的式II化合物。本发明方法的此优选实施方式的起始化合物的突出特点是，特别地易于获得和经济。但已知的是，在钯-催化交叉偶联的条件下，这类起始化合物，即立体位阻的、失活的、至少是邻-取代的氯苯底物，是特别难以胺化的，因为与溴苯底物相比氯离去基团的反应性极端地低。因为本发明的这个实施方式使这些起始化合物能够进行钯-催化交叉偶联，所以此实施方式是本发明方法的一种变体，其从经济角度是特别有意义的。

Claims (4)

1.制备式I化合物的方法
Figure FSB00000962842200011
其中R1是C6-C7烷基或基团A1
Figure FSB00000962842200012
其中R2、R3和R4彼此独立地是氢或C1-C4烷基；其中式II化合物
其中R1如对式I定义并且X是溴或氯，在碱和催化量的至少一种钯配合物存在下与脲反应，其中所述钯配合物包含至少一种选自(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦和外消旋的1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦的配体。
2.根据权利要求1的方法，其中所述钯配合物包含外消旋的1-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦。
3.根据权利要求1的方法，其中所述反应在惰性溶剂中进行。
4.权利要求1的方法，其中X是氯。
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