TWI434820B - 製造胺類之方法 - Google Patents

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Description

製造胺類之方法
本發明係關於一種使鄰雙環丙基取代或鄰C6 －C7 烷基取代之鹵苯胺化之方法。
鄰雙環丙基或鄰C6 －C7 烷基取代之一級苯胺，諸如2－雙環丙－2－基－苯胺及2－(1,3－二甲基－丁基)－苯胺為製備諸如描述於例如WO 03/74491及WO 03/10149中之殺真菌劑的有用中間物。通常大量製造農用化學品。舉例而言，2005年已製造超過23,000公噸之量的殺真菌劑四氯異苯腈(chlorothalonil)。
一般而言，可如美國化學學會期刊(Journal of the American Chemical Society),128,10028－10029,2006中所述藉由鹵苯與氨藉助於鈀催化之交叉耦合之反應來製備具有空間上要求較少之鄰取代基的苯胺，諸如鄰甲苯胺。但並未描述含鈀催化劑於空間位阻更大的鹵苯如鄰雙環丙基或鄰C6 －C7 烷基取代之鹵苯之一步驟胺化中的成功使用。
藉由鹵苯與尿素藉助於鈀催化之交叉耦合之反應來製備鄰甲苯基－苯胺的嘗試尚未取得成功，此係由於主要產物為二聚體(參見俄國有機化學期刊(Russian Journal of Organic Chemistry),42,1683－1689,2006)。
根據WO 03/74491，可藉由使對應鄰雙環丙基取代之鹵苯以兩步驟反應，首先在鈀催化之反應中與二苯基酮亞胺反應且隨後使反應產物與羥胺鹽酸鹽及乙酸鈉或與酸例 如鹽酸反應來製備鄰雙環丙基取代之一級苯胺。然而由於需要第二方法步驟且二苯基酮－亞胺之成本相對較高，該反應程序不適於大規模製造鄰雙環丙基取代之一級苯胺。此外，WO 03/74491中僅對溴苯或碘苯之反應程序加以描述，並未對氯苯加以描述。已發現WO 03/74491描述之反應程序不適合反應性較低、但價格較經濟之2－(2－氯苯基)－雙環丙烷的高產率亞胺化。
根據WO 07/25693，可藉由使對應鄰雙環丙基取代之鹵苯以兩步驟反應，首先在鈀(II)催化之反應中與苯甲胺反應且隨後以(例如)氫在Pd/C催化劑存在下使反應產物氫化來製備鄰雙環丙基取代之一級苯胺。由於需要第二方法步驟，故該反應程序應用於大規模生產伴有高成本。
使用含銅催化劑使空間位阻鄰雙環丙基取代之鹵苯的成功一步驟胺化描述於WO 06/61226中。但由於銅鹽廢物處理成本高，故該反應程序對大規模生產亦無吸引力。此外，已發現WO 06/61226描述之反應程序不適於反應性較低、但價格較經濟之2－(2－氯苯基)雙環丙烷的高產率胺化。
因此本發明之問題在於提供製備鄰雙環丙基取代之一級苯胺的新方法，該方法避免已知方法的上述缺點且使以經濟合理之成本且易於控制方式以高產率及優良品質製備此等化合物成為可能。
因此，本發明係關於製備式I化合物之方法： 其中R1 為C6 －C7 烷基或基團A1 ： 其中R2 、R3 及R4 各自彼此獨立地為氫或C1 －C4 烷基；其中式II化合物： 其中R1 如對式I所定義且X為溴或氯，係在鹼及催化量之至少一種鈀錯合物存在下與尿素反應，其中該鈀錯合物包含至少一種二茂鐵基－雙牙膦配位體。
式I化合物可以各種立體異構形式存在。本發明之方法包括製備該等個別立體異構形式及製備該等立體異構形式呈任何比率之混合物。
本發明之方法較佳適於製備式I化合物，其中R1 為A1 ，R2 為氫或C1 －C4 烷基，且R3 及R4 為氫；較佳地R2 為氫或 甲基且R3 及R4 為氫。本發明之方法尤其適於製備式IA化合物：
本發明之方法較佳適於製備式I化合物，其中R1 為1,3－二甲基－丁基或1,3,3－三甲基－丁基；較佳為1,3－二甲基－丁基。
在本發明之方法中較佳使用X為氯的式II化合物。在本發明之方法中較佳使用X為溴的式II化合物。
在本發明之方法中，通常可以介於0.01 M與5 M之間的濃度使用式II化合物。更佳地，以介於0.1 M與5 M之間的濃度使用式II化合物。甚至更佳地，以介於0.1 M與2 M之間的濃度使用式II化合物。使用高濃度之式II化合物的可能性為本發明之方法的重要優勢，此係由於高濃度之起始物質需要較少溶劑，其使得本發明之方法尤其適於大規模生產。
用於本發明之方法的鈀錯合物係由鈀前驅物及至少一種二茂鐵基－雙牙膦配位體形成。在本發明之方法中，鈀錯合物較佳作為鈀－配位體錯合物以溶解形式存在。
鈀錯合物可在本發明之方法中以已形成之鈀錯合物形式使用，或在本發明之方法中當場形成。
為形成鈀錯合物，使鈀前驅物與至少一種二茂鐵基－雙 牙膦配位體反應。若反應不完全，則可能係由於少量之鈀前驅物或配位體不溶解於反應混合物中所致。
適當鈀前驅物為乙酸鈀、二氯化鈀、二氯化鈀溶液、鈀2 (二亞苄基－丙酮)3 或鈀(二亞苄基－丙酮)2 、鈀四(三苯膦)、鈀/碳、鈀二氯雙(苯甲腈)、鈀(三－第三丁膦)2 ，或鈀2 (二亞苄基－丙酮)3 與鈀(三－第三丁膦)2 之混合物。
二茂鐵基－雙牙膦配位體為通常用於鈀催化之反應的雙牙三級膦配位體。該雙牙配位體佔據兩個配位位置且因此能夠與鈀物質螯合。
適當二茂鐵基－雙牙膦配位體為：(R)－(－)－1－[(S)－2－(二環己膦)二茂鐵基]乙基二第三丁膦
1,1'－雙(二苯膦)二茂鐵(dppf)、1,1'－雙(二第三丁膦)－二茂鐵、(R)－(－)－1－[(S)－2－(雙(4－三氟甲基苯基)膦)二茂鐵基]乙基－二第三丁膦、(R)－(－)－1－[(S)－2－(二(3,5－雙－三氟甲基苯基)膦)二茂鐵基]乙基－二環己膦、(R)－(－)－1－[(S)－2－(二(3,5－雙－三氟甲基苯基)膦)－二茂鐵基]乙基二(3,5－二甲基苯基)膦、(R)－(－)－1－[(S)－2－(二環己膦)二茂鐵基]乙基二環己膦、(S)－(＋)－1－[(R)－2－(二環己膦)二茂鐵基]乙基二環己膦、(S)－(＋)－1－[(R)－2－(二環己膦)二茂鐵基]乙基二苯膦、(R)－(－)－1－ [(S)－2－(雙(3,5－二甲基－4－甲氧基苯基)膦)二茂鐵基]乙基二環己膦、(S)－(＋)－1－[(R)－2－(二呋喃膦)二茂鐵基]乙基二－3,5－二甲苯膦、(R)－(－)－1－[(S)－2－(二苯膦)二茂鐵基]乙基二第三丁膦、(S)－(＋)－1－[(R)－2－(二苯膦)二茂鐵基]乙基二第三丁膦、(R)－(－)－1－[(S)－2－(二苯膦)二茂鐵基]乙基二環己膦、(R)－(＋)－1－[(R)－2－(二苯膦)二茂鐵基]乙基二環己膦、(S)－(＋)－1－[(R)－2－(二苯膦)－二茂鐵基]乙基二環己膦、(R)－(－)－1－[(S)－2－(二環己膦)二茂鐵基]乙基二苯膦、(R)－(－)－1－[(S)－2－(二苯基)膦)二茂鐵基]乙基二(3,5－二甲基苯基)膦、(R)－(－)－1－[(S)－2－(二第三丁膦)二茂鐵基]乙基－二鄰甲苯膦 (R)－(－)－1－[(S)－2－(雙(3,5－二甲基－4－甲氧基苯基)膦)二茂鐵基]－乙基－二第三丁膦 (R)－(－)－1－[(S)－2－(二乙膦)二茂鐵基]－乙基－二第三丁膦 (R)－(－)－1－[(S)－2－(P－甲基－P－異丙膦)二茂鐵基]乙基二環己膦 (R)－(－)－1－[(S)－2－(P－甲基－P－苯膦)二茂鐵基]乙基－二第三丁膦 及其外消旋混合物，尤其1－[2－(二第三丁膦)二茂鐵基]乙基－二鄰甲苯膦、1－[2－(二環己膦)－二茂鐵基]乙基二第三丁膦及1－[2－(二苯膦)二茂鐵基]乙基二環己膦之外消旋混合 物。
在本發明之方法中可使用一種鈀錯合物或鈀錯合物之混合物。
為形成鈀錯合物，較佳使用乙酸鈀、鈀2 (二亞苄基－丙酮)3 、鈀(二亞苄基－丙酮)2 、二氯化鈀溶液、二氯化鈀或鈀2 (二亞苄基－丙酮)3 與鈀(三－第三丁膦)2 之混合物作為鈀前驅物。使用乙酸鈀或二氯化鈀特別佳。
適當地，乙酸鈀為三聚乙酸鈀。
使用至少一種配位體形成鈀錯合物。
較佳使用包含至少一種選自(R)－(－)－1－[(S)－2－(二環己膦)二茂鐵基]乙基二第三丁膦及外消旋1－[2－(二環己膦)二茂鐵基]乙基二第三丁基－膦之配位體的鈀錯合物。
較佳使用包含外消旋1－[2－(二環己膦)二茂鐵基]乙基二第三丁膦的鈀錯合物。
在本發明之方法中，使用催化量之鈀錯合物、鈀前驅物及/或配位體。
較佳以相對於式II化合物1：10至1：10 000之比率、尤其以1：50至1：100之比率使用鈀錯合物。
較佳以相對於式II化合物1：10至1：10 000之比率、尤其以1：50至1：500之比率使用鈀前驅物。
較佳以相對於式II化合物1：10至1：10 000之比率、尤其以1：50至1：100之比率使用配位體。
適當鹼為(例如)醇化物，例如三級丁醇鈉(亦稱為三級丁氧化鈉)、三級丁醇鉀(亦稱為第三丁氧化鉀)、 甲醇鈉(亦稱為甲氧化鈉)或乙醇鈉(亦稱為乙氧化鈉)；或無機鹼，諸如碳酸鹽，例如K2 CO3 、Na2 CO3 或Cs2 CO3 ；氫氧化物，例如NaOH或KOH；磷酸鹽；例如K3 PO4 ；在一具體實例中，較佳為醇化物且特別佳為三級丁醇鈉。
當NaOH或KOH用作鹼時，可使用諸如溴化十六基三甲基銨或冠醚之相轉移催化劑。
用於此反應之鹼的適當量為例如1至6當量，尤其1至2當量。
本發明之反應可在視情況以水稀釋的惰性溶劑中進行。
在本發明之一具體實例中，本發明之反應係在惰性溶劑中進行。舉例而言，適當溶劑為式V化合物： 其中R為C1 －C6 烷基，較佳為甲基；醚溶劑，諸如二甲氧基乙烷、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二乙二醇二乙醚或苯甲醚；碸溶劑，諸如環丁碸；醯胺溶劑，諸如N－甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺；或芳族烴溶劑，諸如甲苯、二甲苯或三甲苯，諸如1,3,5－三甲苯；以及該等溶劑之混合物。較佳溶劑為醚溶劑及醯胺溶劑。在一具體實例中，溶劑為醯胺溶劑，更佳為N－甲基吡咯啶酮。在另一具體實例中，溶劑為醚溶劑，更佳為二乙二醇二乙醚。
在一具體實例中，惰性溶劑為無水的且較佳經脫氣。
本發明之反應係在環境溫度或高溫下，較佳在50℃至180℃範圍內之溫度下，尤其在50℃至140℃範圍內之溫度下進行。
本發明之反應可在但不限於常壓下進行。
本發明之反應的反應時間通常為0.5至48小時、較佳為1至30小時、尤其1至18小時。
本發明之反應可在惰性氣氛中進行。例如，氮氣或氬氣用作惰性氣體。
在本發明之反應中，通常使用相對於式II化合物等莫耳量或過量、較佳為至多10倍過量、尤其至多5倍過量、更尤其1.3倍至2倍過量之尿素。
式II化合物通常係已知的且可根據WO 03/74491、WO 03/10149及WO 07/25693所述之方法製備。
如本發明之方法所用的鈀錯合物、鈀前驅物及配位體通常係已知的且大部分可購得。
將使用以下實施例來更詳細說明本發明：
實施例P1：製備2－雙環丙基苯胺(化合物A1)
在氬氣氛中，在134℃之高溫下，將811 mg2－(2－氯苯基)雙環丙烷、18 mg乙酸鈀(三聚體)、43 mg(R)－(－)－1－[(S)－2－(二環己膦)二茂鐵基]乙基二第三丁膦、365 mg尿素、2.4 g第三丁醇鈉於4 ml經脫氣之N－甲基吡咯啶酮中攪拌5 h。藉由氣相層析測定反應混合物中2－雙環丙基苯胺(化合物A1)之含量/純度。偵測到79.9%(GC面積)之2－雙環丙基苯胺；以及1.3%(GC面積)起始物質及6.7% (GC面積)二聚副產物及2.9%(GC面積)之脫鹵副產物。
將反應以水淬滅、以N－甲基吡咯啶酮稀釋且以甲苯萃取3次。在真空中移除有機溶劑。藉由矽膠層析(己烷：乙酸乙酯10/1，添加1%(v/v)三乙胺)純化粗產物。獲得496毫克(理論值的68%)呈淡橙色液體形式之2－雙環丙基苯胺，藉由NMR將產物定性。
實施例P2：製備2－雙環丙基苯胺(化合物A1)
在氬氣氛中，在144℃之高溫下，將865 mg2－(2－氯苯基)雙環丙烷、18 mg乙酸鈀(三聚體)、46 mg(R)－(－)－1－[(S)－2－(二環己膦)二茂鐵基]乙基二第三丁膦、363 mg尿素、2.4 g第三丁醇鈉於8 ml經脫氣之二乙二醇二乙醚中攪拌5 h。藉由氣相層析測定反應混合物中2－雙環丙基苯胺(化合物A1)之含量/純度。偵測到70.7%(GC面積)之2－雙環丙基苯胺；以及19%(GC面積)之二聚副產物及9%(GC面積)之脫鹵副產物。
使用上述實施例，可製備以下式I化合物：
由於提供本發明，可使鄰雙環丙基或鄰C6 －C7 烷基取代之鹵苯以高產率及低費用胺化。
本發明之方法之起始化合物以易得且易處理為特徵，此外其價格較經濟。
在本發明之方法之一較佳具體實例中，重複使用該方法中所用的鈀及/或鈀錯合物。此具體實例構成本發明之方法的變體，自經濟觀點而言其尤其感興趣。
在本發明之一較佳具體實例中，使用X為氯的式II化合物。本發明之方法的此較佳具體實例之起始化合物以尤其易得且經濟為特徵。然而，已知在鈀催化之交叉耦合條件下，此類起始化合物，空間受阻、失活、至少鄰取代之氯苯基質尤其難以胺化，此係由於與溴苯基質相比，氯離去基之反應性極低。由於本發明之此具體實例使得彼等起 始化合物可進行鈀催化之交叉耦合，因此此具體實例構成本發明之方法的變體，自經濟觀點而言其尤其感興趣。

Claims (6)

  1. 一種製備式I化合物之方法： 其中R1 為C6 －C7 烷基或基團A1 ： 其中R2 、R3 及R4 各自彼此獨立地為氫或C1 －C4 烷基；其中式II化合物： 其中R1 如對式I所定義且X為溴或氯，係在鹼及催化量之至少一種鈀錯合物存在下與尿素反應，其中該鈀錯合物包含至少一種二茂鐵基－雙牙膦配位體。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該鈀錯合物包含二第三丁基－[1－[2－(二環己膦)二茂鐵基]乙]膦。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該鈀錯合物包含外消旋二第三丁基－[1－[2－(二環己膦)二茂鐵基]乙]膦。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該鈀錯合物係 以相對於式II化合物1：10000至1：10之比率使用。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應係在惰性溶劑中進行。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中X為氯。
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