BRPI0814226B1 - Process for the production of amines - Google Patents

Description

"PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE AMINAS" [001] A presente invenção refere-se a um processo para a aminação de halobenzenos substituídos por orto-bidclopropia ou substituídos por orto-Ce-Gyalquila.

[002] As aminas primárias substituídas por orto-biciclopropila ou orto-C6-C7alquila, tais como, por exemplo, 2-bicíclopropil-2-il-fenílamina e 2-(1 ,3-dimetil-butil)-fenilamina são intermediários disponíveis para a preparação de fungicidas tais como aqueles descritos, por exemplo, nos WO 03/74491 e WO 03/10149. Os agroquímicos são geralmente produzidos em grandes quantidades. Por exemplo, o fungicida clorotalonila foi produzido no ano 2005 em uma quantidade acima de 23,000 toneladas.

[003] Em termos gerais, anilinas com substituintes orto estereoquimi-camente menos exigentes, tal como o orto-tolil-amina, podem ser preparadas das reações de halobenzenos com amônia por meio de acoplamento brutozado catalisado por paládio como descrito no Journal of the American Chemical Society, 128, 10028-10029, 2006. Porém o uso bem-sucedido de catalisador contendo paládio em uma aminação de uma etapa de halobenzenos estereoquimicamente mais impedidos, tais como halobenzenos substituídos por orto-biciclopropila ou orto-Ce-C/aquila não foi descrito.

[004] As experiências para preparar orto-tolil-anilinas pela reação de halobenzenos com uréia por meio de acoplamento brutozado catalisado por paládio foram mal sucedidas como o produto principal foi o dímero (vide Russian Journal of Organic Chemistry, 42, 1683-1689, 2006).

[005] De acordo com WO 03/74491, anilinas primárias substituídas por orto-biciclopropila podem ser preparadas reagindo os halobenzenos substituídos por orto-biciclopropila correspondentes em uma reação de duas etapas primeiro com benzofenona-imina em uma reação catalisada por paládio e em seguida reagindo os produtos de reação com hidroxicloreto de hídroxílamina e acetato de sódio ou com ácidos, por exemplo, ácido clorídrico. Tal procedimento de reação é inadequado para a produção em grande escala de anilinas primárias substituídas por orto-biciclopropila, entretanto, em razão da necessidade para uma segunda etapa de processo e o alto custo relativo da benzofenona-imina. Além disso, o procedimento de reação é descrito no WO 03/74491 exclusivamente para bromo- ou iodo-benzenos, não para clorobenzenos. Descobriu-se que o procedimento de reação descrito no WO 03/74491 é pouco adequado à aminação do 2-(2-clorofenil)-biciclopropanos menos reativos, porém de preço mais econômico em altas produções, [006] De acordo com WO 07/25693, anilinas primárias substituídas por orto-biciclopropila podem ser preparadas reagindo os halobenzenos substituídos por orto-biciclopropila correspondentes em uma reação de duas etapas primeiro com benzilamina em uma reação catalisada por paládio(ll) e em seguida hidrogenando os produtos de reação com, por exemplo, hidrogênio na presença de um catalisador de Pd/C. A aplicação de tal procedimento de reação para produção em grande escala é associada com altos custos em razão da necessidade para uma segunda etapa de processo, [007] Uma aminação de uma etapa bem-sucedida dos halobenzenos substituídos por orto-biciclopropila estereoq u imi ca mente impedidos usando catalisador contendo cobre é descrita no WO 06/61226. Porém, tal procedimento de reação não é novamente atrativo para produção em grande escala devido ao alto custo para o controle de resíduos de sal de cobre. Além disso, descobriu-se que o procedimento de reação descrito no WO 06/61226 é pouco adequado para uma aminação de 2-(2- clorofenil)bíciclopropanos menos reativos, porém de valor mais econômico em altas produções.

[008] O problema da presente invenção é consequentemente fornecer um novo processo para a preparação de anilinas primárias substituídas por orto-biciclopropila que evita as desvantagens acima mencionadas do processo conhecido e o toma possível para preparar a estes compostos em custo economicamente razoável e em uma maneira facilmente controlável em alta produção e boa qualidade.

[009] A presente invenção consequentemente refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula I em que Ri é Ge-Gialquila ou um grupo Ai em que R2, R3 e R4 são cada independentemente um do outro hidrogênio ou C1-C4 alquila; em que um composto de fórmula (I em que Ri é como definido para a fórmula 1 e X é bromo ou cloro, é reagido com ureia na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um composto de complexo de paládio, em que o composto de complexo de paládio compreende pelo menos um ligante de ferrocenil-bifosfina, [010] Os compostos de fórmula l podem ocorrer em várias formas es-tereoquímicas. O processo de acordo com a invenção inclui a preparação de referidas formas estereoquímicas individuais e a preparação de misturas de referidas formas estereoquímicas em qualquer relação.

[011] O processo de acordo com a invenção é adequado preferivelmente para a preparação de compostos de fórmula I, em que Ri é Ai, R2 ê hidrogênio ou C1-C4 alquila e Rj e R4 são hidrogênio; preferivelmente R2 ê hidrogênio ou metila e R3 e R4 são hidrogênio. O processo de acordo com a invenção é adequado especialmente para a preparação de compostos de fórmula IA

[012] O processo de acordo com a invenção é adequado preferivelmente para a preparação de compostos de fórmula I em que Ri é 1,3- dimetil-butila ou 1,3,3-trimetil-butila; preferivelmente 1,3-dimetil-butila.

[013] Os compostos de fórmula II em que X é cloro são preferivelmente usados no processo de acordo com a invenção. Os compostos de fórmula II em que X é bromo são preferivelmente usados no processo de acordo com a invenção.

[014] No processo de acordo com a invenção, os compostos de fórmula II podem ser usados tipicamente nas concentrações dentre 0,01 M e 5 M. Mais preferivelmente, os compostos de fórmula II são usados nas concentrações dentre 0,1 M e 5 M. Ainda mais preferivelmente, os compostos de fórmula II são usados nas concentrações dentre 0,1M e 2 Μ. A possibilidade de usar altas concentrações de compostos de fórmula II é uma importante vantagem do processo de acordo com a invenção como com altas concentrações de material de partida menos solvente é necessário, que torna o processo de acordo com a invenção especialmente adequado para produção em grande escala.

[015] Os compostos de complexo de paládio que são usados no processo de acordo com a invenção são formados de um precursor de paládio e pelo menos um ligante de ferrocenil-bifosfina. No processo de acordo com a invenção, os compostos de complexo de paládio são preferivelmente presentes na forma dissolvida como complexos de ligando de paládio.

[016] Os compostos de complexo de paládio podem ser usados como compostos de complexo de paládio já formados no processo de acordo com a invenção ou são formados em situ no processo de acordo com a invenção.

[017] A fim de formar compostos de complexo de paládio, um precursor de paládio é reagido com pelo menos um ligante de ferrocenil-bifosfina. No caso de reação incompleta, pode ser o caso de quantidades menores de precursor de paládio ou de líquido não dissolverem na mistura reacional.

[018] Precursores de paládio adequados são acetato de paládio, cloreto de paládio, solução de cloreto de paládio, paládi02 (dibenzilideno-acetona)3 ou paládio (dibenzilideno-acetona)2, paládio tetracis(trifenilfosfina), carbono em paládio, paládio diclorobis(benzonitrila), paládio (tris-terc-butilfosfína)2 ou uma mistura de paládioz (dibenziIideno-acetona)3 e paládio (tris-terc- b ut ί I fosfi n a)2.

[019] Os ligantes de ferrocenil-bifosfina são ligantes de fosfina terciária bidentada geral mente usados em reações catalisadas por paládio. Tais liga ntes bidentados ocupam dois locais de coordenação e consequentemente são capacitados para quelar as espécies de paládio.

[020] Liga ntes de ferrocenil-bifosfina adequados são: (R)-{-)-1-[(S)-2-(dicic lo-hexi Ifosfi no)fe rrocen i l]eti Id i-terc-b ut ilfosfina. 1,1'-bís(difenilfosfino)ferroceno (dppf), 1,1 -bis(dí-terc-butilfosfino)-ferroceno, (R)-{-)-1 -[(S)-2-(bis(4-trifIuorometiIfenil)fosfino)ferrocenil]etíl-di-terc-butiI- fosfina, (R)-(-)-1 -[{S)-2-(di{3,5-bis-trifluorometiIfeniI)fosfino)ferroceniI]etiI- diciclo-hexiifosfina, (R)-(-)-1-[{S)-2-(di(3,5- b is-tr ifl u orometi tfen i l)fosfi n o)-fer rocen i I] etildi (3,5-d im eti Ife n i l)fosf i na, {R )-(-)-1 -[{S )-2-(d iciclo - hexi Ifosfi no)ferrocen i I] eti Idiciclo-h ex i Ifosfi na, (S)-(+)-1 -[ (R)-2-(d ici cio- hexi Ifosfi no)fe rrocen il ]etil d i - ci cl o-hexilfosfi na, (S) - ¢+) -1 - [(R) -2- (d i c iclo-hexí Ifosfi no)ferrocenil]eti Id ifen í I- fosf i na, {R)-(-)-1 -[ (S)-2-( b is (3,5-d im eti I-4-metoxifení l)fosfí no)fe rrocen i I ]etil díci-cl o-hexilfosfi n a, (S)-{+)-1 -[(R) -2-{ d i-fu ri Ifosfi π o)ferrocen i l]eti Id i-3,5-xililfo sfina, (R) -(-) ■- ■1 -[ (S)-2-{d ifen i Ifosfi no }fer rocen i l]eti Id i-terc-b ut Ifosfi na, (S) -(+)-1 -[ (R)-2~(d ife n i Ifosfi n o)fe r roce nil] eti Id i-te rc-buti Ifosfi na, (R)-(-)-1 -[(S)-2- (d ifen ilfosfi no)fe rrocen i I Jetíldi ci d o-h ex i Ifosfi na, (R)- (+)-1 - [(R) -2- (d i fen i I-fosfi -n o)ferrocen i I] eti Id iciclo-hexi Ifosfi na, (S)-(+)-1 -[ (R)-2-(d ife n i Ifosfi n o)-ferrocen il] eti Idiciclo-h ex i Ifosfi na, {R)-(-)-1 -[(S)-2-(d icicl 0- h ex ilfosfi no)fe rrocen i IJetild ifen i I fosfina, (R)-{-)-1 -[(S)-2-(d ifen il)fosfi no)fe rrocen il] eti ldi( 3,5-d imetí Ifen il)fosfina, (R)-(-) -1 -[(S)-2-(d i -te rc-b ut i l-fosfi no)fe rroce n i I] etí l-d i-o-tol i Ifosfi n a < R)-(-)-1 -[ (S)-2-( b is(3,5-d im eti l-4-meto xife n i l)fosf i n o)fe rroce n i I]-eti l-d i - terc-butilfosfina (R)-(-)-1 -[ (S)-2-{d ieti ifosfi n o)fe r roce n i l]-eti l-d i -te rc-b ut i Ifosf i na (R)-(-)-1-[(S)-2-{P-metil-P-isopropil-fosfino)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfina (R)-(-M -[ (S)-2-{ P-meti l-P-fe n i l-fosfi n o)fe rrocen i l]eti l-d i-terc- b uti Ifosfi n a e mistura racêmica dos mesmos, misturas especialmente racêmicas de 1-[2-(d i-terc-b ut i Ifosf i n o)fe rro ce n i l]et il-d i-o-to li Ifo sfina, 1 - [2-{d iciclo- hexi Ifo s-fi π o) - ferroce η í I] eti Id i-te rc-b utí Ifosf ina e 1 -[2-(d ifen i Ifosf irto )ferroceri i l]etí Id iciclo- hexilfosfina.

[021] Um composto de complexo de paládio ou uma mistura de compostos de complexo de paládio podem ser usados no processo de acordo com a invenção.

[022] Para formação do composto de complexo de paládio, a preferência é dada ao uso, como precursores de paládio, de acetato de paládio, paládi02 (dibenzilideno-acetona)3, paládio (dibenzilideno-acetona)2, solução de cloreto de paládio, cloreto de paládio ou uma mistura de paládio2 (diben-zilideno-acetona)3 e paládio (tris-terc-butilfosfina)2. A preferência especial é dada ao uso de acetato de paládio ou cloreto de paládio.

[023] Adequadamente, o acetato de paládio é acetato de paládio tri-mérico.

[024] Pelo menos um ligante é usado para formação do composto de complexo de paládio.

[025] A preferência é dada ao uso dos compostos de complexo de paládio que compreendem pelo menos um ligante selecionado de (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclo-hexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc- butilfosfina e 1-[2-(diciclo-hexilfos-fino)ferrocenil]etildi-terc-butil-fosfina racêmica.

[026] A preferência é dada ao uso dos compostos de complexo de paládio que compreendem 1-[2-(diciclo-hexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfos-fina racêmica.

[027] Os compostos de complexo de paládio, precursores e/ou ligan-tes de paládio são usados em quantidades catalíticas no processo de acordo com a invenção.

[028] Os compostos de complexo de paládio são usados preferivelmente na relação de 1:10 a 1:10 000 relativa aos compostos de fórmula II, especialmente na relação de 1:50 a 1:100.

[029] Os precursores de paládio são usados preferivelmente na relação de 1:10 a 1:10.000 relativa aos compostos de fórmula II, especialmente na relação de 1:50 a 1:500.

[030] Os ligantes são usados preferivelmente na relação de 1:10 a 1:10 000 relativa aos compostos de fórmula II, especialmente na relação de 1:50 a 1:100.

[031] As bases adequadas são, por exemplo, alcoolatos, e, por exemplo, terc-butanolato de sódio (também conhecido como terc-butóxido de sódio), terc-butanolato de potássio (também conhecido como terc butóxido de potássio), metanolato de sódio (também conhecido como metóxido de sódio) ou etanolato de sódio (também conhecido como etóxido de sódio), ou bases inorgânicas tais como cartoonatos, e por exemplo, K2CO3, NaaCOa ou CS2CO3, hidróxidos, e por exemplo, NaOH ou KOH, fosfatos, e por exemplo, K3PO4; em uma modalidade, a preferência é dada aos alcoolatos e a preferência especial é dada ao terc-butanolato de sódio.

[032] Quando NaOH ou KOH é usado como a base, um catalisador de transferência de fase tal como, por exemplo, brometo de cetiltrimetilamônio ou éter coroa pode ser usado.

[033] As quantidades adequadas de base para esta reação são, por exemplo, de 1 a 6 equivalentes, especialmente de 1 a 2 equivalentes.

[034] A reação de acordo com a invenção pode ser realizada em um solvente inerte, opcionalmente diluído com água.

[035] Em outra modalidade da invenção, a reação de acordo com a invenção é realizada em um solvente inerte. Os solventes adequados são, por exemplo, um composto de fórmula V (V), em que R é Ci-Ce alquila, preferivelmente metila; um solvente de éter, tal como dimetoxietano; éter de terc-butíl metila; tetra-hidrofurano; dioxano; die-tilenogIicoldietiléter ou anisol; um solvente de sulfona, tal como sulfolano; um solvente de amida, tal como N-metilpirrolidona ou dimetilacetamida; ou um solvente de carboidratos aromáticos, tal como tolueno; xileno ou trimetiiben-zenos tal como, por exemplo, mesitileno; e também misturas de referidos solventes. Os solventes preferidos são solventes de éter e solventes de amida. Em uma modalidade, o solvente é um solvente de amida, mais preferivelmente N-metilpirrolidona. Em outra modalidade, 0 solvente é um solvente de éter, mais preferivelmente dietilenoglicoldietíléter.

[036] Em outra modalidade, o solvente inerte é anidroso e desgaseifi- cado.

[037] A reação de acordo com a invenção é realizada à temperatura ambiente ou à temperatura elevada, preferivelmente em uma faixa de temperatura de 50°C a 180a C, especial mente em uma faixa de temperatura de 50° C a 140Χ.

[038] A reação de acordo com a invenção pode ser realizada em pressão normal, porém não limitada a.

[039] O tempo de reação da reação de acordo com a invenção é gera Imente de 0,5 a 48 horas, preferivelmente de 1 a 30 horas,, especial mente de 1 a 18 horas.

[040] A reação de acordo com a invenção pode ser realizada em uma atmosfera de gás inerte. Por exemplo, nitrogênio ou argônio é usado como gãs inerte, [041] Nas reações de acordo com a invenção, a uréia é tipicamente usada em quantidades eq ui molares ou em excesso relativo aos compostos de fórmula II, preferivelmente em um excesso de até 10 vezes, especialmente em um excesso de até 5 vezes, mais especialmente em um excesso de 1,3 a 2 vezes.

[042] Os compostos de fórmula II são geral mente conhecidos e podem ser preparados de acordo com os processos descritos no WO 03/74491, WO 03/10149 eWO 07/25693.

[043] Os compostos de complexo de paládio, precursores de paládio e os ligantes como usados no processo de acordo com a invenção são geralmente conhecidos e, para a maior parte, comercial mente disponíveis.

[044] A presente invenção será explicada em mais detalhes usando os seguintes exemplos: Exemplo P1: Preparação de 2-bis-ciclopropilanilina fcomposto A1) [045] Em uma atmosfera de argônio 811 mg de 2-{2-clorofenil)biciclopropila, 18 mg de acetato de paládio (trímero), 43 mg de (R)-(-)-1 -[{S)-2-(diciclo-hexiIfosfino}ferrocenil]etildi-terc-butiIfosfina, 365 mg de ureia, 2,4 g de terc-butanolato de sódio em 4 ml de N-metilpirrolidona desga-seificado foram agitados em temperatura elevada a 134 ’C durante 5 horas. O eonteúdo/pureza de 2-bisciclopropilanilina (composto A1) na mistura rea-cional foi determinado por crom ato grafia de gás. 79,9% (área GC) de 2-bisciclopropilanilina foram detectados; com 1,3% (área GC) de material de partida e 6,7% (área GC) de subproduto dimérico e 2,9% (área GC) de subproduto desalogenado.

[046] A reação foi saciada com água, diluída com N-metilpirrolidona e extraída três vezes com tolueno. O solvente orgânico foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografía em sílica gel (hexano: cetato de etila 10/1 com adição de 1% (v/v) trietilamina). 496 mg (68% de teoria) de 2-bisciclopropilanilina foram obtidos na forma de um líquido ligeiramente laranja, o produto foi caracterizado por RMN.

Exemplo P2: Preparação de 2-bis-ciclopropilanilina fcomposto A1) [047] Em uma atmosfera de argônio, 865 mg de 2-{2-clorofenil)biciclopropilas 18 mg acetato de paládio (trímero), 46 mg de (R)-(-)-1-[{S)-2-(díciclo-hexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina, 363 mg de ureia, 2,4 g de terc-butanolato de sódio em 8 ml de dietilenoglicoldietiléter desga-seificado foram agitados em temperatura elevada a 144X durante 5 horas. 0 conteúdo/pureza de 2-b i sciclo pro pi Ia n i li na (composto A1) na mistura rea-cíonal foi determinado por cromatografía de gás. 70,7% (área GC) de 2-biscielopropilanilina foram detectados; com 19% (área GC) de subproduto dimérico e 9% (área GC) de subproduto desalogenado.

[048] Usando os exemplos acima, os compostos seguintes de fórmula 1 podem ser preparados: Tabela 1: Compostos de fórmula I

[049] Como resultado da condição da presente invenção, é possível amínar halobenzenos substituídos por orto-bíciclopropila - ou por orto-Ce-Czalquila em altas produções e com pequena despesa.

[050] Os compostos de partida do processo da presente invenção são distinguidos por serem facilmente acessíveis e facilmente manipulados e, além disso, eles têm valores mais econômicos.

[051] Em uma modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, o paládio e/ou o composto de complexo de paládio usado no processo é reciclado. Esta modalidade constitui uma variante do processo de acordo com a invenção que é especialmente interessante de um ponto de vista econômico.

[052] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de fórmula II em que X é cloro são usados. Os compostos de partida desta modalidade do processo preferida da invenção são distinguidos por serem especialmente facilmente acessíveis e econômicos. É conhecido, entretanto, que, sob as condições de acoplamento brutozado catalizado por paládio, esta classe de compostos de partida, os estereoquimicamente impedidos, desativados, pelo menos os substratos de clorobenzeno substituído por orto, são especialmente difíceis para aminar por causa da reatividade extremamente baixa do grupo de partida cloro, comparada aos substratos de bromo-benzeno. Como esta modalidade da invenção torna aqueles compostos de partida acessíveis ao acoplamento brutozado catalisado por paládio, esta modalidade consequentemente constitui uma variante do processo de acordo com a invenção, que é especialmente interessante de um ponto de vista econômico.

REIVINDICAÇÕES

Claims (6)

1. Processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que Ri é Ce-C? alquila ou um grupo Ai em que Rs, Ra e R4 são cada, independentemente dos outros, hidrogênio ou C1-C4 alquila; caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula II em que Ri é como definido para a fórmula I e X é bromo ou cloro, é reagido com ureia na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um composto de complexo de paládio, em que 0 composto de complexo de paládio compreende pelo menos um ligante de ferrocenil-bifosfina.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de complexo de paládio compreende di-terc-butil-[1-[2-(diciclohex ilfosfi n i l)fe rroce n i I ]eti I ]fosf ína.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de complexo de paládio compreende dí-terc-buti l-[ 1 -[2-(d iciclo hex i Ifosfi η il )fe rro ce n i l]etil ]fosfína racêm ica,

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de complexo de paládio é usado em uma relação de 1:10.000 a 1:10 relativo ao composto de fórmula II,

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em um solvente inerte.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é cloro.