CN101631547A - 使用地莫本和多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的组合疗法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了利用氢化吡啶并[4，3－b]吲哚类化合物(例如地莫本)与另一化合物、其可药用盐或阿尔茨海默病的其它疗法的组合来治疗和/或预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的方法和组合疗法。

Description

使用地莫本和多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的组合疗法

与相关申请的交叉参考

本申请要求于2006年10月27日提交的美国临时专利申请No.60/854,866的优先权，其全文引入本文作为参考。

受联邦政府资助的科研项目所取得的发明权利声明不适用。

技术领域

本发明涉及通过向个体施用第一疗法和第二疗法用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的方法或组合疗法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物，所述第二疗法包括一种或多种其它化合物，或上述任一化合物的可药用盐。

发明背景

阿尔茨海默病病理学概述

阿尔茨海默病是目前世界上最严重、分布最广泛的神经退行性疾病之一。阿尔茨海默病是一种退行性脑病，其临床特征为进行性记忆力损伤、混淆、行为障碍，生活不能自理，逐渐发生物理性恶化，并最终导致死亡。全世界约有一千五百万人罹患阿尔茨海默病，预计随着人类寿命延长这一数字还将大幅攀升。阿尔茨海默病的组织学特征为在联合皮质、边缘系统和基底神经节中出现神经斑块。这些斑块的主要组成成分是β淀粉样蛋白前体蛋白(βAPP或APP)的裂解产物β淀粉样蛋白肽(Aβ)。APP是I型跨膜糖蛋白，含有较长的异位N末端域、跨膜域和较短的胞浆尾C末端域。21号染色体上的单个APP基因的转录产物的替代性剪接可产生多种具有不同氨基酸数目的亚型。

Aβ似乎在阿尔茨海默病的神经病理学中发挥着中心作用。该病的家族形式与APP和早老素(presenilin)基因突变有关(Tanzi等人，1996，Neurobiol.Dis.，3：159-168；Hardy，1996，Ann.Med.，28：255-258)。这些基因中与该病有关的突变导致淀粉样蛋白斑中最主要的Aβ形式，即含有42个氨基酸的Aβ形式的生成量增加。

目前尚无任何方法可治愈阿尔茨海默病。当前疗法主要是针对与阿尔茨海默病有关的症状进行对症治疗。

氢化吡啶并[4，3-b]吲哚衍生物概述

四氢和六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚衍生物类的已知化合物具有广谱的生物学活性。在2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚系列化合物中发现了以下类型的活性：抗组胺活性(1968年12月6日提交的DE 1,813,229；1969年10月20日提交的DE 1,952,800)、中枢抑制活性和抗炎活性(1970年12月3日提交的美国专利No.3,718,657)、精神抑制活性(Herbert C.A.，Plattner S.S.，Welch W.M.，Mol.Pharm.1980，Vol.17，No.1，p.38-42)等等。2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚衍生物具有精神治疗活性(Welch W.M.，Harbert C.A.，Weissman A.，Koe B.K.，J.Med.Chem.，1986，Vol.29，No.10，p.2093-2099)、抗攻击行为活性、抗心律失常活性和其它活性。

已经生产了许多基于四氢或六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚衍生物的药物例如甲苄卡林(美海屈林)、地莫本、多拉斯汀、Carbidine(Dicarbine)、斯哚巴丁和吉伏曲林。甲苄卡林(2-甲基-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐)(Klyuev M.A.，Drugs，“Medical Pract.”中使用，USSR，Moscow，“Meditzina”Publishers，1991，p.512)、地莫本(2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐)(M.D.Mashkovsky，“Medicinal Drugs”，Vol.1，第十二版，Moscow，“Meditzina”Publishers，1993，p.383)和多拉斯汀(2-甲基-8-氯-5-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐)(USAN和USP药名辞典(美国采用名辞典，1961-1988，当前美国药典、美国国家处方集和其它非专利药名集))是已知的抗组胺药物；Carbidine(Dicarbine，顺式(±)-2，8-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐)是具有抗抑郁作用的精神抑制剂(L.N.Yakhonotov，R.G.Glushkov，Synthetic Drugs，A.G.Natradze编辑，Moscow，“Meditzina”Publishers，1983，p.234-237)，其(-)异构体斯哚巴丁是已知的抗心律失常剂(Kitlova M.，Gibela P.，Drimal J.，Brastisl.Lek.Listy，1985，Vol.84，No.5，p.542-549)；吉伏曲林(8-氟-2-(3-(3-吡啶基)丙基-)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐)是抗精神病和抗焦虑剂(Abou-Gharbi M.，Patel U.R.，Webb M.B.，Moyer J.A.，ArdneeT.H.，J.Med.Chem.，1987，vol.30，p.1818-1823)。地莫本用于抗过敏药物的历史在俄罗斯已有20多年(发明人证书编号：1138164，IP分类A61K31/47,5，C07D 209/52，1985年2月7日公布)。

如美国专利No.6,187,785所述，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚衍生物如地莫本具有NMDA拮抗活性，因此可用于治疗神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病。另请参阅美国专利No.7,071,206。如WO 2005/055951所述，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚衍生物如地莫本可在人类医学或兽医学中例如通过延迟年龄相关疾病或其相关症状和/或病理学或病症包括皮肤毛发覆盖物紊乱、视力障碍和体重丧失的发病和/或进展而发挥老年保护剂的作用。2006年10月4日提交的美国临时专利申请60/723,403和2006年10月4日提交的美国专利申请11/543,529中公开了氢化吡啶并[4，3-b]吲哚衍生物如地莫本作为神经保护剂用于治疗和/或预防亨廷顿病和/或减缓其进展或发病和/或发展。另请参见2006年1月25日提交的RU申请，其标题为“用于治疗精神分裂症的基于氢化吡啶并[4，3-b]吲哚(变种)的活性剂、基于其的药物试剂及其使用方法(Agent for Treatment of Schizophrenia Based onHydrogenated Pyrido[4，3-b]indoles(Variations)，a pharmacological Agentbased on it，and a Method of Using it.)”。

大量医学需要

人们对治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它疗法或替代疗法仍有很大兴趣和需要。优选地，所述疗法能够改变阿尔茨海默病背后的疾病过程和/或病程、或改善患者的生命质量和/或延长患者生存时间。

发明概述

本发明描述了使用氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐与另一化合物或其可药用盐或另一阿尔茨海默病的疗法治疗和/或预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的方法、组合疗法、药物组合物和药盒。所述方法、组合疗法、药物组合物和药盒可包括本文详细描述的化合物，包括但不限于化合物地莫本(2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐)与一种或多种可用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的化合物或疗法组合使用。神经保护性药物例如地莫本(例如对于挽救神经元存活力具有有利作用的药物)与其它治疗剂一起用于阿尔茨海默病的组合疗法中很有优势，例如，与神经保护作用较小或没有神经保护作用的疗法、或具有不同生化机理的疗法组合使用。

本发明的一个实施方案提供了通过向有需要的个体施用有效量的第一疗法和第二疗法的组合在所述个体中治疗阿尔茨海默病的方法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物。本发明的另一个实施方案提供了通过向携带与阿尔茨海默病有关的突变基因或异常基因(例如APP突变、早老素突变和/或ApoE4等位基因)的个体施用有效量的第一疗法和第二疗法的组合在所述个体中预防或减缓阿尔茨海默病的发病和/或进展的方法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物。本发明的另一个实施方案提供了通过向被诊断为阿尔茨海默病的个体施用有效量的第一疗法和第二疗法的组合在所述个体中减缓阿尔茨海默病的进展的方法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物。本发明的另一个实施方案提供了通过向有风险罹患阿尔茨海默病的个体(例如携带APP突变、早老素突变和/或ApoE4等位基因的个体)施用有效量的第一疗法和第二疗法的组合在所述个体中预防或减缓阿尔茨海默病的发病和/或进展的方法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物。

在上述任一方法的各种实施方案中，所述的第二疗法包括能够增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱受体激动剂)、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂、磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、VEGF蛋白、营养生长因子、HIF激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、抗凋亡化合物、ADNP激动剂或类似物、ADNF激动剂或类似物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、血清素5-HT1A受体激动剂、血清素1A受体拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、神经元L型钙通道调节剂、5-HT4受体激动剂或抗炎剂。在各种实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚是地莫本。所述第二疗法可以是乙酰胆碱酯酶抑制剂例如(a)多奈哌齐(2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基-2，3-二氢茚满-1-酮)或其可药用盐，例如商品名为安理申(Aricept

)的盐酸多奈哌齐(如本文所指，Aricept

意指化学实体多奈哌齐例如盐酸多奈哌齐而不限于以商品名Aricept

销售的化合物)；(b)利斯的明或其可药用盐，例如商品名为亿思能(Exelon

)的酒石酸利斯的明(如本文所指，Exelon

意指化学实体利斯的明例如酒石酸利斯的明而不限于以商品名Exelon

销售的化合物)；或(c)加兰他敏或其可药用盐，例如商品名为Razadyne

的氢溴酸加兰他敏(如本文所指，Razadyne

意指化学实体加兰他敏例如氢溴酸加兰他敏而不限于以商品名Razadyne

销售的化合物)。所述第二疗法可以是NMDA受体拮抗剂，例如美金刚(memantine)或其可药用盐，例如商品名为Namenda

的盐酸美金刚(如本文所指，Namenda意指化学实体美金刚例如盐酸美金刚而不限于以商品名Namenda

销售的化合物)。认为本文施用的化合物安理申(Aricept

)、亿思能(Exelon

)、Razadyne

和Namenda

与美国FDA批准上市的商品名为Aricept、Exelon

、Razadyne

和Namenda的化合物相同或具有生物等效性。

本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含(i)第一疗法，所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，(ii)第二疗法，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物，和(iii)可药用载体或赋形剂。在各种实施方案中，所述的第二疗法包括能够增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱受体激动剂)、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂、PDE5抑制剂、PDE4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、VEGF蛋白、营养生长因子、HIF激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、抗凋亡化合物、ADNP激动剂或类似物、ADNF激动剂或类似物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、血清素5-HT1A受体激动剂、血清素1A受体拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、神经元L型钙通道调节剂、5-HT4受体激动剂或抗炎剂。在各种实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚是地莫本；乙酰胆碱酯酶抑制剂是安理申、亿思能或Razadyne和/或NMDA受体拮抗剂是Namenda。在一些实施方案中，第一疗法、第二疗法或组合疗法的量是足以增加或加强乙酰胆碱的量或活性、降低乙酰胆碱酯酶活性或丁酰胆碱酯酶活性、加强乙酰胆碱受体活性、降低NMDA受体活性、降低淀粉样蛋白肽Aβ活性、减少淀粉样蛋白斑块的数量、降低PDE5或PDE4的活性、降低单胺氧化酶的活性、加强或增加VEGF蛋白活性或量、加强或增加营养生长因子的活性或量、加强HIF活性、降低HIF脯氨酰4-羟化酶活性、加强或增加ADNP的活性或量、加强或增加ADNF的活性或量、加强AMPA型谷氨酸受体的活性、加强血清素5-HT1A受体的活性、降低血清素1A受体的活性、加强α7烟碱受体的活性、调节神经元L型钙通道的活性、加强5-HT4受体活性、减少炎症和/或具有神经保护作用(例如抑制细胞死亡)的量。在一些实施方案中，一种或多种所述活性的变化程度，与同一主体治疗前的相应症状相比或者与未接受所述组合疗法的其它主体的相应症状相比，至少或约为后者的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，第一疗法、第二疗法或组合疗法的量是足以产生期望的治疗结果(例如减轻阿尔茨海默病的一种或多种症状的严重程度和/或持续时间、稳定阿尔茨海默病的一种或多种症状的严重程度或消除阿尔茨海默病的一种或多种症状)的量。在各种实施方案中，第一疗法、第二疗法或组合疗法的量是指施用于对阿尔茨海默病易感或可能罹患阿尔茨海默病的个体时，足以预防阿尔茨海默病的一种或多种未来症状出现和/或降低其严重程度的量。

本发明的另一方面包括一个药盒，其包含(i)第一疗法，所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，(ii)第二疗法，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物，和(iii)用于治疗、预防阿尔茨海默病、减缓其进展或延迟其发病和/或进展的的说明书。在各种实施方案中，所述的第二疗法包括能够增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱受体激动剂)、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂、PDE5抑制剂、PDE4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、VEGF蛋白、营养生长因子、HIF激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、抗凋亡化合物、ADNP激动剂或类似物、ADNF激动剂或类似物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、血清素5-HT1A受体激动剂、血清素1A受体拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、神经元L型钙通道调节剂、5-HT4受体激动剂或抗炎剂。在各种实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚是地莫本；乙酰胆碱酯酶抑制剂是安理申、亿思能或Razadyne和/或NMDA受体拮抗剂是Namenda。在一些实施方案中，第一疗法、第二疗法或组合疗法的量是足以增加或加强乙酰胆碱的量或活性、降低乙酰胆碱酯酶活性或丁酰胆碱酯酶活性、加强乙酰胆碱受体活性、降低NMDA受体活性、降低淀粉样蛋白肽Aβ活性、减少淀粉样蛋白斑块的数量、降低PDE5或PDE4的活性、降低单胺氧化酶的活性、加强或增加VEGF蛋白活性或量、加强或增加营养生长因子的活性或量、加强HIF活性、降低HIF脯氨酰4-羟化酶活性、加强或增加ADNP的活性或量、加强或增加ADNF的活性或量、加强AMPA型谷氨酸受体的活性、加强血清素5-HT1A受体的活性、降低血清素1A受体的活性、加强α7烟碱受体的活性、调节神经元L型钙通道的活性、加强5-HT4受体活性、减少炎症和/或具有神经保护作用(例如抑制细胞死亡)的量。在一些实施方案中，一种或多种所述活性的变化程度，与同一主体治疗前的相应症状相比或者与未接受所述组合疗法的其它主体的相应症状相比，至少或约为后者的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，第一疗法、第二疗法或组合疗法的量是足以产生期望的治疗结果(例如减轻阿尔茨海默病的一种或多种症状的严重程度和/或持续时间、稳定阿尔茨海默病的一种或多种症状的严重程度或消除阿尔茨海默病的一种或多种症状)的量。在各种实施方案中，第一疗法、第二疗法或组合疗法的量是指施用于对阿尔茨海默病易感和/或可能罹患阿尔茨海默病的个体时，足以预防阿尔茨海默病的一种或多种未来症状出现和/或降低其严重程度的量。

本发明还提供了用于本文所述的任何用途的任何上述的组合物(例如一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物和一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物或疗法)，无论所述用途是用于药物和/或用于制备药物都是如此。

发明详述

定义

若非另外清楚地说明，使用术语“一个”、“一...”等是指一个或多个。

若非另外清楚地说明，本文使用的术语“个体”是指哺乳动物，包括但不限于人类。所述个体可以是被诊断为阿尔茨海默病或疑似阿尔茨海默病的人类。所述个体可以是表现出与阿尔茨海默病有关的一种或多种症状的人类。所述个体可以是携带与阿尔茨海默病有关的突变基因或异常基因、但尚未被诊断为罹患阿尔茨海默病的人类。所述个体可以是由于遗传学或非遗传学原因而易于罹患阿尔茨海默病的人类。在一个实施方案中，所述个体是未被诊断为和/或不认为有风险罹患亨廷顿病或精神分裂症的人类。在一个实施方案中，所述个体是未表现与衰老有关的认知功能障碍或未表现与衰老过程有关的不威胁生命的症状(例如失明(白内障)、皮肤毛发退化症(秃发症)、或由于肌肉细胞和脂肪细胞死亡导致的年龄相关的减重、或其组合)的人类。

本文使用的“治疗”是指一种获得有利结果或期望的结果、包括临床结果的方法。本发明中，有利的或期望的临床结果包括但不限于以下各项中的一项或多项：抑制或压制淀粉样蛋白斑块的形成、降低、消除或清除淀粉样蛋白斑块、改善认知功能或逆转认知功能的减退、捕获生物液体中循环的可溶性Aβ肽、减少组织中(如脑中)的Aβ肽(包括可溶性和沉积形式)、抑制和/或减少脑中Aβ肽的累积、抑制和/或减少Aβ肽在组织(例如脑中)的毒性作用、减轻脑萎缩、减轻由该病导致的一种或多种症状(例如记忆力异常、解决问题能力低下、语言、计算、视觉空间感、判断力和/或行为能力障碍、无法自理)、改善生命质量、降低治疗该病所需的一种或多种其它药物的剂量、延迟该病的进展、改变疾病背后的过程和/或病程、和/或延长生存时间。在一些实施方案中，所述的组合疗法使与阿尔茨海默病有关的一种或多种症状的严重程度，与同一主体治疗前的相应症状相比或者与未接受所述组合疗法的其它主体的相应症状相比，至少降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。

本文使用的“延迟”阿尔茨海默病的进展是指阻碍、减缓、阻止、稳定和/或推迟该病的发展和/或减缓其进展或在其一旦发展之后改变其背后的疾病过程和/或病程。这种延迟可以是改变时间长度，取决于病史和/或接受治疗的个体。本领域技术人员可以理解，充分的或显著的延迟在未发展为该病的个体中实际上可以包括预防。“延迟”阿尔茨海默病发展的方法是指与不使用该方法相比，在给定时间框架内降低疾病发展可能性的方法和/或在给定时间框架内降低疾病程度的方法，包括稳定该病导致的一种或多种症状(例如记忆力异常、解决问题能力低下、语言、计算、视觉空间感、判断力和/或行为能力障碍、无法自理)。这种比较通常基于临床研究，使用统计学上具有显著意义数目的研究对象。使用标准的临床技术例如标准神经学检查、患者面试、神经成像、检测血清中或脑脊液中特定蛋白(例如淀粉样肽和Tau)的水平变化、计算机断层摄影术(CT)或核磁共振成像(MRI)可检测到阿尔茨海默病的发展。发展还指开始时检测不到的疾病进展，包括出现(occurence)、复发和发病(onset)。

本文使用的“有风险”的个体是指有发展为阿尔茨海默病的风险的个体。“有风险”的个体在本文所述治疗方法之前可能罹患也可能未罹患可检测到的疾病，可能表现也可能未表现可检测到的疾病。“有风险”是指个体具有一种或多种所谓的风险因素，这些风险因素是与阿尔茨海默病的发展具有相关性的可测量参数。具有一种或多种这些风险因素的个体与不具有这些风险因素的个体相比，发展为阿尔茨海默病的概率更高。这些风险因素包括但不限于年龄、性别、种族、饮食、病史、是否存在前驱疾病、基因(即遗传)因素和环境因素。有风险罹患阿尔茨海默病的患者包括例如其亲属罹患该病的人、通过基因指标或生化指标分析被确诊为有风险的人、血浆和/或脑脊液(CSF)中已知可预测临床阿尔茨海默病诊断的信号蛋白测试结果呈阳性的人(参见例如S.Ray等，“基于血浆信号蛋白的临床阿尔茨海默病诊断的分类和预测(Classification and prediction of clinicalAlzheimer’s diagnosis based on plasma signaling proteins)”，NatureMedicine，2007年10月14日在线发表)和失去大部分嗅觉的人。阿尔茨海默病的风险基因指标包括APP基因突变，特别是分别被称为哈迪(Hardy)突变和瑞典(Swedish)突变的717位突变以及670和671位突变(Hardy，Trends Neurosci.，20：154-9，1997)。其它风险指标有早老素基因突变(例如PS1或PS2)、ApoE4等位基因、阿尔茨海默病家族病史、高胆固醇血症和/或动脉粥样硬化。

本文使用的“增加或加强乙酰胆碱的量或活性的化合物”是指增加乙酰胆碱水平或增强其活性的化合物，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱受体激动剂或促进乙酰胆碱释放的化合物。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的乙酰胆碱水平或活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的乙酰胆碱水平或活性相比，所述化合物使乙酰胆碱水平或活性升高至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多。

本文使用的“乙酰胆碱酯酶抑制剂”是指降低或消除乙酰胆碱酯酶(“AChE”)活性、例如神经递质乙酰胆碱水解为胆碱和乙酸的活性的化合物。乙酰胆碱的水解是使胆碱能神经元在激活后返回静息状态所必需的步骤。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的乙酰胆碱酯酶活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的乙酰胆碱酯酶活性相比，所述AChE抑制剂使乙酰胆碱酯酶活性降低至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。AChE抑制剂的实例包括安理申(Aricept

，多奈哌齐)、亿思能(Exelon

，酒石酸利斯的明)或Razadyne(Reminyl，加兰他敏)、拉多替吉(ladostigil)和他克林(Tacrine

，Cognex，9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶盐酸盐)。

本文使用的“丁酰胆碱酯酶抑制剂”是指降低或消除丁酰胆碱酯酶(BChE)活性、例如神经递质乙酰胆碱水解为胆碱和乙酸的活性的化合物。乙酰胆碱的水解是使胆碱能神经元在激活后返回静息状态所必需的步骤。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的丁酰胆碱酯酶活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的丁酰胆碱酯酶活性相比，所述BChE抑制剂使丁酰胆碱酯酶活性降低至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。BChE抑制剂的实例包括亿思能(Exelon

，酒石酸利斯的明)和Cymserine类似物，例如(-)-N¹-苯乙基去甲Cymserine(PEC)和(-)-N¹，N⁸-双去甲Cymserine(BNC)。

本文使用的“乙酰胆碱受体激动剂”是指增强乙酰胆碱受体例如神经元烟碱型乙酰胆碱受体活性的化合物。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的乙酰胆碱受体活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的乙酰胆碱受体活性相比，所述激动剂使乙酰胆碱受体(例如神经元烟碱型乙酰胆碱受体)活性降低至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多。所述化合物的实例包括TC-1734(Targacept)，它是口服有效的神经元烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，同时具有抗抑郁作用、神经保护作用和长效认知功能改进作用。微透析研究表明TC-1734能够增加大脑皮层乙酰胆碱的释放。

本文使用的“NMDA受体拮抗剂”是指降低或消除N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活性的化合物，NMDA受体是离子型谷氨酸受体。NMDA受体与谷氨酸和共激动剂甘氨酸结合。因此，NMDA受体拮抗剂可抑制谷氨酸和/或甘氨酸激活NMDA受体的能力。在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂与NMDA受体活性位点(例如谷氨酸和/或甘氨酸结合位点)结合或与受体上的变构位点结合。NMDA受体拮抗剂与NMDA受体之间的相互作用可能是可逆的或不可逆的。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的NMDA受体活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的NMDA受体活性相比，所述拮抗剂使NMDA受体活性降低至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。NMDA受体拮抗剂的实例包括美金刚(Memantine，Forest公司的Namenda

、Merz公司的

、Merz公司的

、Lundbeck公司的

)、Neramexane(Forest Labs)、金刚烷胺(Amantadine)、AP5(2-氨基-5-磷酸戊酸，APV)、去甲右美沙芬(Dextrorphan)、氯胺酮(Ketamine)、MK-801(地佐环平)、苯环利啶(Phencyclidine)、利鲁唑(Riluzole)和7-氯犬尿喹啉酸。Neramexane的结构与Namenda

大不相同但在药理学上彼此相当。

本文使用的“淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂”是指降低或消除β-淀粉样蛋白前体蛋白(β-APP)的形成、降低或消除Aβ42的形成、降低或消除淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的活性、降低或消除与Aβ寡聚体形成有关的蛋白质与金属之间的相互作用、降低或消除淀粉样蛋白斑块(例如脑中淀粉样蛋白斑块)的形成、增加或促进淀粉样蛋白斑块(例如脑中淀粉样蛋白斑块)的清除、与淀粉样蛋白斑块(例如脑中淀粉样蛋白斑块)结合、刺激或增强针对β-淀粉样蛋白肽的免疫反应、降低或消除淀粉样蛋白级联和/或降低或消除Aβ肽诱导的毒性或细胞死亡的化合物。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的各指标相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的各指标相比，所述化合物使β-APP、Aβ42、淀粉样蛋白斑块(例如脑中淀粉样蛋白斑块)、Aβ肽诱导的毒性或细胞死亡的量降低至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。所述化合物的实例包括Neurochem的3-氨基-1-丙磺酸(Tramiprosate，Alzhemed^TM)(Gervais等人，“用Tramiprosate靶向可溶性Aβ肽来治疗脑淀粉样变性(Targeting soluble Aβpeptide withTramiprosate for the treatment of brain amyloidosis)”，Neurobiol Aging，2006年5月1日)、Posiphen^TM(Axonyx)、Flurizan(Myriad)、Kiacta或Fibrillex(NC-503，伊罗地塞二钠，1，3-丙二磺酸钠、1，3-丙二磺酸、1，3-PDS)、PBT-2(Prana)、Memryte(亮丙瑞林)(Voyager)、AN-1792(Elan/Wyeth)、AAB-001(Elan/Wyeth)和ACC-001(Elan/Wyeth)。以下进一步描述这些化合物的作用机理。

本文使用的“cGMP特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂”是指降低或抑制cGMP特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)活性、例如cGMP的水解的活性的化合物。在一些实施方案中，所述的PDE5抑制剂使PDE5活性降低的程度是其使PDE3或PDE6活性降低程度的至少或约2、5、10、100、500、1000、2000、3000、40000倍，其中PDE3参与控制心脏收缩力，而PDE6参与视网膜的光转导路径。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的活性相比，所述抑制剂使PDE5的活性降低至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。所述PDE5抑制剂的实例包括1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐(辉瑞的西地那非，万艾可(Viagra))、(6R-反式)-6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(LillyICOS的Tadalafil，西力士(Cialis))、乐威壮(拜尔制药和格兰素史克/先灵葆雅生产，伐地那非)和扎普斯特(Nakamizo等人，“磷酸二酯酶抑制剂对培养的脊髓运动神经元具有神经保护作用(Phosphodiesterase inhibitors are neuroprotective tocultured spinal motor neurons)”，J Neurosci.Res.，71(4)：485-95，Feb，15，2003)。万艾可(Viagra)对PDE5的有效性是PDE3的约4,000倍，是PDE6的10倍多。

本文使用的“单胺氧化酶抑制剂”是指降低或消除单胺氧化酶活性、例如单胺神经递质脱胺作用的化合物。这些抑制剂优选降低或防止单胺神经递质的降解。单胺氧化酶有两种同工酶MAO-A和MAO-B。MAO-A优先使血清素、褪黑素、肾上腺素和去甲肾上腺素脱胺。MAO-B优先使苯乙胺和痕量胺脱胺。多巴胺脱胺方式中两种类型占的比例相等。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的活性相比，所述抑制剂使单胺氧化酶的活性降低至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。所述单胺氧化酶抑制剂的实例有5-(N-甲基-N-炔丙基氨基甲基)-8-羟基喹啉，也称为M30。该化合物是多功能MAO-B抑制剂，具有神经保护作用，是铁螯合剂(Zheng等人，“用于神经退行性疾病的新的多功能神经保护性铁螯合剂-单胺氧化酶抑制剂药物：对抗氧剂活性的体外研究，防止脂质过氧化物形成和单胺氧化酶抑制(Novel multifunctional neuroprotective ironchelator-monoamine oxidase inhibitor drugs for neurodegenerativediseases：in vitro studies on antioxidant activity，prevention of lipidperoxide formation and monoamine oxidase inhibition)”，J Neurochem.，2005Oct；95(1)：68-78)。其它单胺氧化酶抑制剂的实例包括异噁唑酰肼(马普兰)、吗氯贝胺(Aurorix、Manerix、

)、苯乙肼(Nardil)、反苯环丙胺(Parnate)、司来吉兰(Selegiline、Eldepryl)、司来吉兰透皮贴剂(Emsam)、尼亚酰胺(nialamide)、异丙烟肼(Marsilid、Iprozid、Ipronid、Rivivol、Propilniazida)、异丙氯肼、拉多替吉和托洛沙酮。很多色胺例如骆驼蓬碱、AMT、5-MeO-DMT和5-MeO-AMT具有单胺氧化酶抑制性质。

本文使用的“血管内皮细胞生长因子(VEGF)”是指VEGF蛋白或其片段，例如从单个8个外显子的VEGF基因或其类似物的mRNA进行任意剪接得到的任何蛋白质。不同的VEGF剪接变体由其含有的氨基酸数目命名。在人类中，其同工型有VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和VEGF206；这些蛋白质在啮齿动物中的直系同源蛋白含有的氨基酸数目少一个。这些蛋白质的不同之处在于由VEGF基因中外显子6a、6b和7编码的短链C末端域是否存在。这些结构域对于VEGF的不同剪接变体而言可产生重要的功能性结果，因为这些结构域介导硫酸乙酰肝素蛋白聚糖与神经纤毛蛋白共同受体在细胞表面的相互作用，增强其与VEGF信号转导受体的结合能力和使其激活的能力。VEGF通过其细胞表面受体Flk-1发挥其神经保护作用。Flk-1激活PI3激酶/AKT和ERK以发挥神经保护作用(Matsuzaki等人，“血管内皮生长因子使海马神经元免受甘氨酸诱导的毒性：信号转导级联(Vascular endothelial growth factor rescueshippocampal neurons from glutamate-induced toxicity：signal transductioncascades)″FASEB J.，2001年5月；15(7)：1218-20)。在各种实施方案中，VEGF蛋白或其片段的氨基酸序列与人类VEGF蛋白的相应区域至少有或约有50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的同一性。在一些实施方案中，VEGF片段含有至少25、50、75、100、150或200个来自全长VEGF蛋白的连续氨基酸，其活性至少为或约为相应全长VEGF蛋白的5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

本文使用的“营养生长因子”是指刺激细胞增殖、细胞分化和/或细胞存活的化合物。营养生长因子的实例包括IGF-1、FGF、NGF、BDNF、GCS-F、GMCS-F及其类似物和片段。在各种实施方案中，营养生长因子或其片段的氨基酸序列与人类生长因子的相应区域至少有或约有50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的同一性。在一些实施方案中，生长因子片段含有至少25、50、75、100、150或200个来自全长生长因子的连续氨基酸，其活性至少为或约为相应全长生长因子的5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

本文使用的“低氧诱导因子(HIF)激活剂”是指增强HIF活性的化合物。HIF是对细胞环境中可利用的氧发生变化、例如氧浓度下降或低氧状态发出反应的转录因子。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的活性相比，所述激活剂使HIF活性升高至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多。

本文使用的“HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂”是指降低或消除HIF脯氨酰4-羟化酶活性的化合物。HIF-1的α亚基是HIF脯氨酰4-羟化酶进行脯氨酰羟化作用的靶点，这使得HIF-1α成为E3泛素连接酶复合物的降解靶。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的活性相比，所述抑制剂使HIF脯氨酰4-羟化酶的活性降低至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。

本文使用的“抗凋亡化合物”是指降低或消除程序性细胞死亡的化合物。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的细胞死亡相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的细胞死亡相比，所述化合物使细胞死亡(例如脑中或脑的某区域中神经元细胞的死亡)降低至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。

本文使用的“活性依赖性神经保护蛋白(ADNP)激动剂或类似物”是指增强或模拟ADNP活性的化合物。ADNP被认定为是来源于神经胶质的具有神经保护活性的蛋白。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的活性相比，所述化合物使ADNP活性升高至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多。在各种实施方案中，ADNP激动剂或类似物的氨基酸序列与人类ADNP的相应区域至少有或约有50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的同一性。在一些实施方案中，ADNP激动剂或类似物含有至少5、10、25、50、75、100、150或200个来自全长ADNP的连续氨基酸，其活性至少为或约为相应全长ADNP的5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。ADNP类似物的一个实例是AL-108(Allon)，它是经鼻内给药的含有8个氨基酸的具有神经保护作用的ADNP肽类似物。

本文使用的“活性依赖性神经营养因子(ADNF)激动剂或类似物”是指增强或模拟ADNF活性的化合物。ADNF被认定为是来源于神经胶质的具有神经保护活性的蛋白。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的活性相比，所述化合物使ADNF活性升高至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多。在各种实施方案中，ADNF激动剂或类似物的氨基酸序列与人类ADNF的相应区域至少有或约有50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的同一性。在一些实施方案中，ADNF激动剂或类似物含有至少5、10、25、40或50个来自全长ADNF的连续氨基酸，其活性至少为或约为相应全长ADNF的5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。ADNF类似物的一个实例是AL-208(Allon)，它是9个氨基酸的肽，Ser-Ala-Leu-Leu-Arg-Ser-Ile-Pro-Ala(SALLRSIPA)，具有神经保护活性。

本文使用的“AMPA型谷氨酸受体激活剂或正性调节剂”是指增强AMPA型谷氨酸受体活性的化合物。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的活性相比，所述激活剂使AMPA型谷氨酸受体活性升高至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多。AMPA型谷氨酸受体正性调节剂的实例有CX717(Cortex)和CX516(Cortex)。

本文使用的“血清素5-HT1A受体激动剂”是指增强血清素5-HT1A受体活性的化合物。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的活性相比，所述激活剂使血清素5-HT1A受体活性升高至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多。血清素5-HT1A受体激动剂的实例有扎利罗登(Xaliproden，Sanofi-Aventis)[SR 57746A，扎利罗登(Xaliproden)；Xaprila]，其同时还模拟神经生长因子的作用。

本文使用的“血清素1A受体拮抗剂”是指降低或消除血清素1A受体活性的化合物。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的活性相比，所述化合物使血清素1A受体活性降低至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，血清素1A受体拮抗剂与血清素1A受体的活性位点(例如配体结合位点)结合或与受体上的变构位点结合。血清素1A受体拮抗剂与血清素1A受体之间的相互作用可能是可逆的或不可逆的。选择性血清素1A受体拮抗剂的实例是Lecozotan(SRA-333，Wyeth)，其能够加强下丘脑中受刺激后的谷氨酸和乙酰胆碱的释放，具有改善认知功能的作用。

本文使用的“α7烟碱受体激动剂”是指增强α7烟碱受体活性的化合物。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的活性相比，所述化合物使α7烟碱受体活性升高至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多。所述化合物的实例有MEM3454(Memory Pharma)，它是α7烟碱受体的部分激动剂。

本文使用的“神经元L型钙通道调节剂”是指增强或减弱神经元L型钙通道活性的化合物。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的活性相比，所述化合物使神经元L型钙通道活性改变至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多。所述化合物的实例包括MEM 1003(Memory Pharma)。

本文使用的“5-HT4受体激动剂”是指增强5-HT4受体活性的化合物。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的活性相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的活性相比，所述化合物使5-HT4受体活性升高至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％或更多。所述化合物的实例包括PRX-03140(Predix)，它是选择性很高的小分子激动剂。

本文使用的“抗炎剂”是指降低或消除炎症的化合物。在一些实施方案中，所述化合物使炎症减轻至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。所述化合物的实例有VP-025(Vasogen)，它是双层磷脂微粒，与巨噬细胞和免疫系统的其它细胞相互作用引发抗炎反应。

本文使用的“组合疗法”是指第一疗法与第二疗法组合，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种可用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物(或其可药用盐)或疗法(例如手术)(例如一种或多种乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂和/或NMDA受体拮抗剂或其可药用盐)。与另一种化合物“组合”施用包括在相同或不同组合物中先后、同时或连续施用。在一些实施方案中，组合疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐和一种或多种增加或加强乙酰胆碱的量或活性的化合物(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱受体激动剂)、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂、PDE5抑制剂、PDE4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、VEGF蛋白、营养生长因子、HIF激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、抗凋亡化合物、ADNP激动剂或类似物、ADNF激动剂或类似物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、血清素5-HT1A受体激动剂、血清素1A受体拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、神经元L型钙通道调节剂、5-HT4受体激动剂、抗炎剂和/或其可药用盐。在一些实施方案中，所述组合疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐和一种或多种乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐。在一些实施方案中，所述组合疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，和一种或多种NMDA受体拮抗剂或其可药用盐。在各种实施方案中，所述组合疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐、一种或多种乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐和一种或多种NMDA受体拮抗剂或其可药用盐。在一些实施方案中，所述组合物疗法任选包含一种或多种可药用载体或赋形剂、非药学活性化合物和/或惰性物质。

本文使用的“药学活性化合物”、“药理学活性化合物”或“活性成分”是指能够诱导期望的效果例如治疗和/或预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的化合物。

术语“有效量”是指结合其功效和毒性参数并且根据执业专业人员的知识判断在给定的治疗形式中应该是有效的化合物(例如本发明的组合疗法的一个组分)或组合疗法的量。根据现有技术的理解，有效量可以是一个或多个剂量，即获得期望的治疗终点可能需要单剂量或多剂量。在一些实施方案中，第一疗法、第二疗法或组合疗法的量是足以增加或加强乙酰胆碱的量或活性、降低乙酰胆碱酯酶活性或丁酰胆碱酯酶活性、加强乙酰胆碱受体活性、降低NMDA受体活性、降低淀粉样蛋白肽Aβ活性、减少淀粉样蛋白斑块的数量、降低PDE5或PDE4的活性、降低单胺氧化酶的活性、加强或增加VEGF蛋白活性或量、加强或增加营养生长因子的活性或量、加强HIF活性、降低HIF脯氨酰4-羟化酶活性、加强或增加ADNP的活性或量、加强或增加ADNF的活性或量、加强AMPA型谷氨酸受体的活性、加强血清素5-HT1A受体的活性、降低血清素1A受体的活性、加强α7烟碱受体的活性、调节神经元L型钙通道的活性、加强5-HT4受体活性、减少炎症和/或具有神经保护作用(例如抑制细胞死亡)的量。在一些实施方案中，一种或多种所述活性的变化程度，与同一主体治疗前的相应活性相比或者与未接受所述组合疗法的其它主体的相应活性相比，至少或约为后两者的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。可使用标准方法衡量该效果的幅度，例如用纯化酶进行的体外分析、细胞实验、动物模型或人类检测。

根据临床上的理解，含有式(1)或式(2)化合物或本文所述任一化合物(例如式(A)或(B)化合物)的药物、化合物或药物组合物的有效剂量可以与另一药物、化合物或药物组合物组合而获得，所述的另一药物、化合物或药物组合物含有一种或多种增加或加强乙酰胆碱的量或活性的化合物(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱受体激动剂)、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂、PDE5抑制剂、PDE4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、VEGF蛋白、营养生长因子、HIF激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、抗凋亡化合物、ADNP激动剂或类似物、ADNF激动剂或类似物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、血清素5-HT1A受体激动剂、血清素1A受体拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、神经元L型钙通道调节剂、5-HT4受体激动剂、抗炎剂和/或其可药用盐。因此，有效量可以放在施用一种或多种治疗剂的情况中考虑，对于单个治疗剂，可以考虑如果与一种或多种其它治疗剂组合可能获得或获得期望结果或有利结果的有效量。本发明组合疗法中的各化合物可以使用相同或不同的施用途径先后、同时或连续施用。因此，组合疗法的有效量包括先后、同时或连续施用可产生期望结果的第一疗法的量和第二疗法的量。由于各化合物之间产生组合作用(例如加合作用或协同作用)，共同施用的任一化合物的合适剂量可任选降低。

在各种实施方案中，与施用其中一种疗法相比，用第一疗法和第二疗法的组合进行治疗可能产生加合作用甚至协同作用(例如大于加合作用)。在一些实施方案中，组合疗法中每种药学活性化合物的量低于其单独施用的通常量。优选使用组合疗法获得的治疗效果等于或优于单独使用其中一个疗法所取得的效果。在一些实施方案中，组合疗法中药学活性化合物的用量低于单独使用其中一个疗法时的通常量(例如较低的剂量或较低的给药频率)即可获得等于或优于单独使用其中一个疗法所取得的效果。优选使用较小量的药学活性化合物可降低与该化合物有关的一种或多种副作用的数量、严重程度、发生频率或持续时间。

“治疗有效量”是指足以产生期望的治疗结果(例如减轻阿尔茨海默病的一种或多种症状的严重程度、缩短其持续时间、稳定其严重程度或消除阿尔茨海默病的一种或多种症状)的化合物或组合疗法的量。在治疗用途中，有利的或期望的结果包括例如临床结果例如抑制或压制淀粉样蛋白斑块的形成、降低、消除或清除淀粉样蛋白斑块、改善认知功能或逆转认知功能的减退、捕获生物液体中循环的可溶性Aβ肽、减轻由该病导致的一种或多种症状(生化、组织学和/或行为症状)、包括其并发症和该病发展过程中直接表现出来的病理学原型、改善患者生命质量、降低治疗该病所需的其它药物的剂量、增强另一药物的效果、延迟该病的进展和/或延长患者生存时间。

“预防有效量”是指当施用于对阿尔茨海默病易感和/或可能罹患阿尔茨海默病的个体时，足以预防或减轻阿尔茨海默病的一种或多种未来症状的严重程度的化合物或组合疗法的量。对于预防应用，有利的或期望的结果包括例如消除或降低风险、降低严重程度或延迟疾病的发病，包括该病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和该病发展过程中直接表现出来的病理学原型。

本文使用的术语“同时施用”是指组合疗法中的第一疗法和第二疗法的施用时间间隔不超过约15分钟，例如不超过约10、5或1分钟。当化合物同时施用时，第一疗法和第二疗法可包含于相同组合物中(例如含有氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或NMDA受体拮抗剂的组合物)或不同组合物中(例如氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物包含于一个组合物中，乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或NMDA受体拮抗剂包含于另一组合物中)。

本文使用的术语“先后施用”是指组合疗法中的第一疗法和第二疗法的施用时间间隔超过约15分钟，例如超过约20、30、40、50、60分钟或更长。第一疗法或第二疗法均可以首先施用。第一疗法和第二疗法包含于不同组合物中，这些不同的组合物可包含于相同或不同的包装或药盒中。

术语“控释”是指药物不被立即释放的含药制剂或它的一部分，即“控释”制剂的施用不会导致药物立即释放至吸收池中。

本文使用的“可药用”或“药理学可接受的”是指在生物学或在其它方面不属于不期望的材料，例如所述材料可以掺入用于对患者给药的药物组合物中而不会引起任何显著的不期望的生物学后果或与该组合物中任何其它组分发生有害相互作用。可药用载体或赋形剂优选满足毒理学检测和制药检测要求的标准，和/或收录于美国FDA编撰的《惰性成分指南》中。

阿尔茨海默病的治疗方法

本文所述的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物可用于在哺乳动物例如人类中治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展。如实施例1所示，地莫本的耐受性很好，可在轻度至中度阿尔茨海默病患者中改善认知能力、功能和行为能力。

包含氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物和另一种用于阿尔茨海默病的化合物的组合疗法可能具有治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的增强活性。具体而言，这些组合疗法包含一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐和一种或多种可用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的化合物(例如一种或多种乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂或其可药用盐)。与使用其中一种疗法相比，使用这种组合疗法的方法可产生加合作用甚至协同作用(例如大于加合作用)。使用组合疗法可期望更好的结果，因为氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物的作用机理至少部分地与其它用于阿尔茨海默病的化合物不同。例如地莫本具有神经保护作用，抑制神经元细胞死亡。这种疾病减轻作用与一些乙酰胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂导致的细胞死亡并不减少的症状改善不同。地莫本的神经保护作用还可能涉及与VEGF的机理不同的机理。具体而言，VEGF激活Flk-1获得神经保护作用的过程需要VEGF蛋白的大部分参与。因此，小分子地莫本不大可能直接激活Flk-1以获得抑制神经元细胞死亡的能力。此外，如实施例1所述，地莫本在治疗阿尔茨海默病中的作用强度大于其它阿尔茨海默病的治疗药物。总之，地莫本的神经保护作用表明其作用机理与其它类型的阿尔茨海默病药物(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂)不同。

因此，预期施用氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物例如地莫本与另一种阿尔茨海默病疗法的组合将产生增强效果，因为各疗法通过多种可用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的机理可产生组合效果。例如，组合疗法可产生抑制神经元细胞死亡的作用，而不使用氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物则不会产生该作用。此外，由于单独施用时某些乙酰胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂的效果随时间而衰退，因此组合疗法可使症状改善的持续时间延长。实施例1-3举例说明了确定组合疗法治疗、稳定、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病能力的方法。

期望使用组合疗法是因为组合疗法可获得更好的临床结果。此外，与单独使用任一疗法所需的剂量相比，组合疗法中每种疗法的剂量可降低。剂量降低可减少与疗法相关的副作用。因此，在一些实施方案中，组合疗法中每种药学活性化合物的用量都低于单独使用该化合物所需的通常剂量。在一些实施方案中，组合疗法中药学活性化合物的用量低于(例如剂量更低或给药频率减小)单独使用其中一个疗法时的通常量即可获得等于或优于单独使用其中一个疗法所取得的效果。优选使用较小量的药学活性化合物可降低与该化合物有关的一种或多种副作用的数量、严重程度、发生频率或持续时间。

因此，本发明提供使用组合疗法例如“发明概述”中和本文其它部分所述的组合疗法的各种方法。本发明的方法使用本文所述的化合物。例如，在一个实施方案中，本发明提供在有需要的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向所述个体施用有效量的第一疗法和第二疗法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物(例如地莫本)或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物。在一个实施方案中，本发明提供在被诊断为阿尔茨海默病的个体中减轻阿尔茨海默病症状的强度或严重程度的方法，其包括向所述个体施用有效量的第一疗法和第二疗法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物(例如地莫本)或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物。在一个实施方案中，本发明提供在被诊断患有阿尔茨海默病的个体中延长患者生存时间的方法，其包括向所述个体施用有效量的第一疗法和第二疗法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物(例如地莫本)或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物。在一个实施方案中，本发明提供在被诊断患有阿尔茨海默病的个体中改善患者生活质量的方法，其包括向所述个体施用有效量的第一疗法和第二疗法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物(例如地莫本)或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物。

在一个实施方案中，本发明提供在有风险罹患阿尔茨海默病的个体(例如其一名或多名家庭成员罹患阿尔茨海默病的个体或被诊断为携带与阿尔茨海默病有关的基因突变的个体)中延迟阿尔茨海默病发病和/或其发展的方法，其包括向所述个体施用有效量的第一疗法和第二疗法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物(例如地莫本)或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物。在一个实施方案中，本发明提供在遗传学上对阿尔茨海默病易感的个体中延迟阿尔茨海默病发病和/或其发展的方法，其包括向所述个体施用有效量的第一疗法和第二疗法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物(例如地莫本)或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物。在一个实施方案中，本发明提供在携带与阿尔茨海默病有关的突变基因或异常基因(例如APP突变、早老素突变和/或ApoE4等位基因)、但尚未被诊断为罹患阿尔茨海默病的个体中延迟阿尔茨海默病发病和/或其发展的方法，其包括向所述个体施用有效量的第一疗法和第二疗法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物(例如地莫本)或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物。在延迟阿尔茨海默病发病的方法的各个实施方案中，所述方法延迟或预防该病的一个或多个生化、组织学和/或行为症状、该病的一种或多种并发症和/或一种或多种在该病发展过程中直接表现出来的病理学原型。

在一个实施方案中，本发明提供了在遗传学上对阿尔茨海默病易感或携带与阿尔茨海默病有关的突变基因或异常基因、但尚未被诊断为罹患阿尔茨海默病的个体中预防阿尔茨海默病的方法，其包括向所述个体施用有效量的第一疗法和第二疗法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物(例如地莫本)或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物。在一个实施方案中，本发明提供了在未被鉴别为在遗传学上对阿尔茨海默病易感的个体中预防阿尔茨海默病发病和/或其发展的方法，其包括向所述个体施用有效量的第一疗法和第二疗法，其中所述第一疗法包括一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物(例如地莫本)或其可药用盐，所述第二疗法包括一种或多种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物。在一个实施方案中，所述方法包括制备用于以上任一方法中的药物，例如用于在人类中治疗和/或预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病或进展的药物。

在上述任一方法的各种实施方案中，所述的第二疗法包括增加或加强乙酰胆碱的量或活性的化合物(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱受体激动剂)、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂、PDE5抑制剂、PDE4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、VEGF蛋白、营养生长因子、HIF激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、抗凋亡化合物、ADNP激动剂或类似物、ADNF激动剂或类似物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、血清素5-HT1A受体激动剂、血清素1A受体拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、神经元L型钙通道调节剂、5-HT4受体激动剂或抗炎剂。在各种实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是地莫本；乙酰胆碱酯酶抑制剂是安理申、亿思能或Razadyne和/或NMDA受体拮抗剂是Namenda。

用于本发明公开的方法、组合疗法、制剂、药盒的化合物

本文所述的组合疗法使用一种以上的治疗剂。所述组合疗法意在包括本文所述的全部可能的组合，例如，可选择“用于第一疗法的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物”名下所述的一种或多种化合物和“用于第二疗法或其它疗法的化合物”名下所述的一种或多种化合物。例如，化合物地莫本可选自“用于第一疗法的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物”名下所述的化合物并与“用于第二疗法或其它疗法的化合物”名下所述的一种或多种化合物或化合物类型进行组合。应认识到组合疗法可包括两种或多种治疗剂。组合疗法可包括“用于第一疗法的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物”名下所述的一种化合物(例如地莫本)和“用于第二疗法或其它疗法的化合物”名下所述的由于作用机理不同而属于不同化学类型的一种或多种化合物。本文描述每个这种组合的程度相当于每个组合都被分别、单个明确地列出。例如一种组合物可由地莫本、Namenda和安理申组成或由地莫本、Namenda和亿思能组成。

本文中以商标名列出的每个化合物，例如Namenda，意在包括其活性成分的化学实体及其可药用盐而不限于以所述商品名销售的化合物；与所列出的商品名等同或具有生物等效性的化合物也包含在本发明中。

用于第一疗法的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物

提及具有特定数目碳原子的有机残基或基团时，若非另外说明，其意在包括其全部几何异构体。例如“丁基”包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。“丙基”包括正丙基和异丙基。

术语“烷基”意在包括直链、支链或环状烃类结构及其组合。优选的烷基是含有20个(C20)或20个以下碳原子的烷基。更优选的烷基是含有15个以下或10个以下或8个以下碳原子的烷基。

术语“低级烷基”是指含有1-5个碳原子的烷基。低级烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。低级烷基是烷基的子集。

术语“芳基”是指含有6-14个碳原子的不饱和芳族单环(例如苯基)或多元稠环(例如萘基或蒽基)碳环基团，其中所述稠环可以是芳族也可以不是芳族稠环(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基)等。优选的芳基是苯基和萘基。

术语“杂芳基”是指环中含有2-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族碳环基团。所述杂芳基可以是单环(例如吡啶基或呋喃基)或多元稠环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)。杂芳基的实例有例如咪唑基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基和吡唑基。

术语“芳烷基”是指其中芳基通过烷基与母体结构链接的基团。实例有苄基、苯乙基等。

术语“杂芳烷基”是指其中杂芳基通过烷基与母体结构链接的基团。实例有呋喃基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。

术语“取代的杂芳烷基”是指被1-3个例如选自羟基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、芳基、羧基、卤素、硝基和氨基的取代基取代的杂芳基。

术语“取代的芳烷基”是指被1-3个例如选自羟基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、芳基、羧基、卤素、硝基和氨基的取代基取代的芳烷基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物包括氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，例如其酸盐或碱盐。氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物可以是四氢吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐。氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物还可以是六氢吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐。氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物可以被1-3个取代基取代，但未取代的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或带有3个以上取代基的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物也可以考虑。合适的取代基包括但不限于烷基、低级烷基、芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、取代的芳烷基和卤素。

具体的吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物的实例见式A和B：

或

其中R¹选自烷基、低级烷基和芳烷基，R²选自氢、芳烷基和取代的杂芳烷基，R³选自氢、烷基、低级烷基和卤素。

在一个实施方案中，R¹是烷基，例如选自C₁-C₁₅烷基、C₁₀-C₁₅烷基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₅烷基、C₂-C₁₀烷基、C₂-C₈烷基、C₄-C₈烷基、C₆-C₈烷基、C₆-C₁₅烷基、C₁₅-C₂₀烷基、C₁-C₈烷基和C₁-C₆烷基的烷基。在一个实施方案中，R¹是芳烷基。在一个实施方案中，R¹是低级烷基，例如选自C₁-C₂烷基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烷基、C₁-C₅烷基、C₁-C₃烷基和C₂-C₅烷基的低级烷基。

在一个实施方案中，R¹是直链烷基。在一个实施方案中，R¹是支链烷基。在一个实施方案中，R¹是环烷基。

在一个实施方案中，R¹是甲基。在一个实施方案中，R¹是乙基。在一个实施方案中，R¹甲基或乙基。在一个实施方案中，R¹是甲基或芳烷基，例如苄基。在一个实施方案中，R¹是乙基或芳烷基例如苄基。

在一个实施方案中，R¹是芳烷基。在一个实施方案中，R¹是芳烷基，其中前述段落中列出的任一烷基或低级烷基取代基进一步被芳基取代(例如Ar-C₁-C₆烷基、Ar-C₁-C₃烷基或Ar-C₁-C₁₅烷基)。在一个实施方案中，R¹是芳烷基，其中前述段落中列出的任一烷基或低级烷基取代基被单环芳基取代。在一个实施方案中，R¹是芳烷基，其中前述段落中列出的任一烷基或低级烷基取代基进一步被苯基取代(例如Ph-C₁-C₆烷基、Ph-C₁-C₃烷基或Ph-C₁-C₁₅烷基)。在一个实施方案中，R¹是苄基。

本文描述的R¹的所有实施方案都意在与以下描述的R²和R³的任一变化形式进行组合，这种描述的程度相当于每个组合都被分别、单个明确地列出。

在一个实施方案中，R²是H。在一个实施方案中，R²是芳烷基。在一个实施方案中，R²是取代的杂芳烷基。在一个实施方案中，R²是氢或芳烷基。在一个实施方案中，R²是氢或取代的杂芳烷基。在一个实施方案中，R²是芳烷基或取代的杂芳烷基。在一个实施方案中，R²选自氢、芳烷基和取代的杂芳烷基。

在一个实施方案中，R²是芳烷基，其中R²可以是以上关于R¹的描述中提及的任一芳烷基，其描述程度相当于描述R¹时列出的每个基团都在描述R²时又分别、单个明确地列出。

在一个实施方案中，R²是取代的杂芳烷基，其中杂芳烷基的烷基基团可以是任何烷基或低级烷基，例如以上关于R¹的描述中提及的那些。在一个实施方案中，R²是取代的杂芳烷基，其中杂芳基被1-3个C₁-C₃烷基取代基取代(例如6-甲基-3-吡啶基乙基)。在一个实施方案中，R²是取代的杂芳烷基，其中杂芳基被1-3个甲基取代。在一个实施方案中，R²是取代的杂芳烷基，其中杂芳基被一个低级烷基取代基取代。在一个实施方案中，R²是取代的杂芳烷基，其中杂芳基被一个C₁-C₃烷基取代基取代。在一个实施方案中，R²是取代的杂芳烷基，其中杂芳基被一个或两个甲基取代。在一个实施方案中，R²是取代的杂芳烷基，其中杂芳基被一个甲基取代。

在其它实施方案中，R²是上一段中描述的任一取代的杂芳烷基，其中杂芳烷基中的杂芳基是单环杂芳基。在其它实施方案中，R²是上一段中描述的任一取代的杂芳烷基，其中杂芳烷基中的杂芳基是多元稠环杂芳基。在其它实施方案中，R²是上一段中描述的任一取代的杂芳烷基，其中杂芳烷基中的杂芳基是吡啶基(Py)。

在一个实施方案中，R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-。含有该基团的化合物实例是地莫本。

在一个实施方案中，R³是氢。在其它实施方案中，R³是以上关于R¹的描述中提及的任一烷基，其描述程度相当于描述R¹时列出的每个烷基变量都在描述R³时又分别、单个明确地列出。在另一实施方案中，R³是卤素。在一个实施方案中，R³是氢或烷基。在一个实施方案中，R³是卤素或烷基。在一个实施方案中，R³是氢或卤素。在一个实施方案中，R³选自氢、烷基和卤素。在一个实施方案中，R³是Br。在一个实施方案中，R³是I。在一个实施方案中，R³是F。在一个实施方案中，R³是Cl。

在具体的实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚或其可药用盐。

氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物可以是其可药用盐形式，所述可药用盐形式是本领域技术人员已知的。可药用盐包括可药用酸盐。具体的可药用盐包括盐酸盐或二盐酸盐。在一个具体的实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚是2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的可药用盐、例如2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐(地莫本)。

具体的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物可由式(1)或式(2)描述：

在通式(1)或(2)的化合物中，

R¹是-CH₃、CH₃CH₂-或PhCH₂-(苄基)；

R²是-H、PhCH₂-或6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-；

R³是-H、-CH₃或-Br，

以上这些取代基可任意组合。式(1)或(2)中取代基的全部可能组合都均应看作为具体的单个化合物，其程度相当于将每个单独的化合物都用其化学名列出那样。以上列出的取代基中去除一个或多个可能基团之后的式(1)或(2)化合物也包括在内：例如当R¹是-CH₃时。在一个实施方案中，R²是-H、PhCH₂-或6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-；R³是-H、-CH₃或-Br或其中R¹是-CH₃；R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-；且R³是-H、-CH₃或-Br。

本文上述任一化合物均可以是可药用酸盐和季铵衍生物形式。

所述化合物可以是式(1)化合物，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-CH₃。所述化合物可以是式(2)化合物，其中R¹是-CH₃、CH₃CH₂-或PhCH₂-；R²是-H、PhCH₂-或6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-；R³是-H、-CH₃或-Br。所述化合物可以是式(2)化合物，其中R¹是CH₃CH₂-或PhCH₂-，R²是-H且R³是-H；或者其中R¹是-CH₃，R²是PhCH₂-，R³是-CH₃的化合物；或者其中R¹是-CH₃，R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-且R³是-CH₃的化合物；或者其中R¹是-CH₃，R²是-H，R³是-H或-CH₃的化合物；或者其中R¹是-CH₃，R²是-H，R³是-Br的化合物。

可用于本文公开方法中的文献中已知的化合物包括以下具体化合物：

1.顺式(±)2，8-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚及其二盐酸盐；

2.2-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

3.2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

4.2，8-二甲基-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚及其二盐酸盐；

5.2-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚及其倍半硫酸盐；

6.2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚及其二盐酸盐(地莫本)；

7.2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

8.2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚及其甲基碘化物；

9.2-甲基-8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚及其盐酸盐。

在一个实施方案中，所述化合物是式A或B化合物或其可药用盐，且R¹选自低级烷基或苄基；R²选自氢、苄基或6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-且R³选自氢、低级烷基或卤素。在另一实施方案中，R¹选自-CH₃、CH₃CH₂-或苄基；R²选自-H、苄基或6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-且R³选自-H、-CH₃或-Br，或其可药用盐。在另一实施方案中，所述化合物选自：顺式(±)2，8-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，其外消旋混合物或基本纯净的(+)或基本纯净的(-)形式；2-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2，8-二甲基-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；或2-甲基-8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚或上述任一化合物的可药用盐。在一个实施方案中，所述化合物是式A或B化合物或其可药用盐，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-CH₃。所述化合物可以是式A或B化合物或其可药用盐，其中R¹是CH₃CH₂-或苄基，R²是-H且R³是-CH₃。所述化合物可以是式A或B化合物或其可药用盐，其中R¹是-CH₃，R²是苄基且R³是-CH₃。所述化合物可以是式A或B化合物或其可药用盐，其中R¹是-CH₃，R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-且R³是-H。所述化合物可以是式A或B化合物或其可药用盐，其中R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-。所述化合物可以是式A或B化合物或其可药用盐，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-H或-CH₃。所述化合物可以是式A或B化合物或其可药用盐，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-Br。所述化合物可以是式A或B化合物，其中R¹选自低级烷基或芳烷基，R²选自氢、芳烷基或取代的杂芳烷基且R³选自氢、低级烷基或卤素。

用于所述系统和方法中的化合物可以是2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚或其可药用盐例如酸盐、盐酸盐或二盐酸盐。

本文公开的在吡啶并[4，3-b]吲哚环结构中具有两个立体中心的化合物(例如化合物(1)中的4a和9b碳原子)都包括其立体中心是顺式或反式形式的化合物。组合物中可含有基本纯净形式的该化合物，例如基本纯净的S，S或R，R化合物或基本纯净的S，R或R，S化合物的组合物。基本纯净的化合物的组合物是指所述组合物含有不多于15％或不多于10％或不多于5％或不多于3％或不多于1％的该化合物的不同立体化学形式的杂质。例如，基本纯净的S，S化合物的组合物是指该组合物含有不多于15％或不多于10％或不多于5％或不多于3％或不多于1％的该化合物的R，R或S，R或R，S形式。组合物可含有化合物的这些立体异构体的混合物，其中所述混合物可以是等量或不等量的对映体(例如S，S和R，R)或非对映体(例如S，S和R，S或S，R)。组合物可以含有该化合物的2种、3种或4种立体异构体的任何比例的混合物。本文公开的在吡啶并[4，3-b]吲哚环结构之外含有立体中心的化合物意在包括这种化合物的全部立体化学形式，包括但不限于任何比例的对映体和非对映体、包括外消旋体和对映体富集形式和其它可能的混合物。若非结构中特别表明立体化学，所述结构意在包括所述化合物的全部可能的立体异构体。

以下文献详细描述了以上列出的文献中的化合物1-9。例如以下文献报告了顺式(±)2，8-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚及其二盐酸盐的合成和精神抑制性质的研究：Yakhontov，L.N.，Glushkov，R.G.，合成的治疗药物(Synthetic therapeutic drugs)。A.G.Natradze编，MoscowMedicina，1983，p.234-237。例如有关以上化合物2、8和9的合成及其作为血清素拮抗剂性质的数据的报告见C.J.Cattanach，A.Cohen & B.H.Brown，J.Chem.Soc.(Ser.C)1968，p.1235-1243。例如有关以上化合物3的合成的报告见文章N.P.Buu-Hoi，O.Roussel，P.Jacquignon，J.Chem.Soc.，1964，N 2，p.708-711。N.F.Kucherova和N.K.Kochetkov(Generalchemistry(russ.)，1956，v.26，p.3149-3154)描述了以上化合物4的合成。以上化合物5、6的合成描述于A.N.Kost，M.A.Yurovskaya，T.V.Mel’nikova，Chemistry of heterocyclic compounds，1973，N 2，p.207-212中。以上化合物7的合成描述于U，Horlein，Chem.Ber.，1954，Bd.87，hft 4，463-p.472中。M.Yurovskaya和I.L.Rodionov，Chemistry of heterocycliccompounds(1981，N 8，p.1072-1078)描述了以上化合物8的甲基碘化合物的合成。

用于第二疗法或其它疗法的化合物

乙酰胆碱酯酶抑制剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括乙酰胆碱酯酶抑制剂。阿尔茨海默型痴呆的病理变化包括从前脑基底投射至大脑皮层和下丘脑的胆碱能神经元路径。认为这些路径错综复杂地参与记忆、注意力、学习和其它认知过程。通常认为胆碱酯酶抑制剂通过增强胆碱能功能发挥其治疗作用。由于乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解得到了可逆性的抑制，因此这一结果伴随乙酰胆碱浓度的升高。所以，由于阿尔茨海默病患者的胆碱能系统遭到破坏，乙酰胆碱酯酶抑制剂可通过抑制乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的能力而用于改进阿尔茨海默病的症状(Volger，″Alternatives in the treatment of memory loss in patient with Alzheimer′sdisease，″Clinical Pharmacy，(6)：447-56，June 10，1991)。乙酰胆碱酯酶抑制剂的实例包括但不限于安理申(多奈哌齐)、亿思能(酒石酸利斯的明)、Razadyne(Reminyl，加兰他敏)和他克林(Tacrine，Cognex，9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶盐酸盐)。拉多替吉(TEVA，TV3326)既有乙酰胆碱酯酶抑制活性又有脑选择性MAO抑制活性以及神经保护作用。拉多替吉在长期培养时可减少细胞凋亡(人成神经细胞瘤SK-N-SH)，降低细胞凋亡诱导的holo-APP蛋白水平并增加磷酸PKC水平和非淀粉样蛋白前体淀粉样蛋白的释放(Yogev-Falach等人，2006FASEB J Bar，Am等人，2004JNeurochem，89：11 19-25)。

在一个实施方案中，所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂是下式(Z)所示的加兰他敏：

其可以以任何可获得的物理或化学形式施用。加兰他敏可以以可药用盐例如氢溴酸盐、盐酸盐、甲基硫酸盐或甲基碘化物的形式施用。在一个实施方案中，加兰他敏以可药用酸加成盐的形式施用。在一个实施方案中，加兰他敏在可药用载体中施用，其特征为所述载体含有作为稀释剂的喷雾干燥的乳糖一水合物和微晶纤维素的混合物(75∶25)以及崩解剂。在一个实施方案中，加兰他敏的施用使用无水乳糖或乳糖一水合物作为稀释剂，纤维素粉末或微晶纤维素作为崩解剂。加兰他敏可以以片剂形式施用，其中包含治疗有效量的氢溴酸加兰他敏(1∶1)和可药用载体，其特征为所述载体含有作为稀释剂的喷雾干燥的乳糖一水合物和微晶纤维素的混合物(75∶25)以及崩解剂，所述崩解剂可以是不溶性或微溶性交联聚合物崩解剂，例如交聚维酮或交联羧甲基纤维素。所述片剂在30分钟后的溶出度至少为80％。在一个实施方案中，所述片剂还含有助流剂和润滑剂。助流剂可以是无水胶态二氧化硅、润滑剂可以是硬脂酸镁。在一个实施方案中，加兰他敏可以配制为速溶性氢溴酸加兰他敏(1∶1)片剂，其制备方式如下：(i)将活性成分、不溶性或微溶性交联聚合物崩解剂和任选的助流剂与稀释剂干燥混合，所述稀释剂含有喷雾干燥的乳糖一水合物和微晶纤维素的混合物(75∶25)；(ii)任选地将润滑剂与(i)步骤所得的混合物混合；(iii)将(i)或(ii)步骤所得的干燥混合物压制为片剂；(iv)任选地将(iii)步骤获得的片剂包膜。加兰他敏和含有加兰他敏的制剂的制备和使用方法描述于例如美国专利4,663,318、6,099,863和6,358,527中，所述专利引入本文作为参考。

在一个实施方案中，所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂是式(Y)化合物的游离碱形式或可药用盐例如可药用酸加成盐：

其中R₁是氢、低级烷基、环己基、烯丙基或苄基；R²是氢、甲基、乙基或丙基，或R¹和R²与其链接的氮原子一起形成吗啉-4-基或哌啶-1-基；R³是氢或低级烷基；R⁴和R⁵彼此相同或不同，分别是低级烷基，且其中二烷基氨基烷基位于间位、邻位或对位。在一个实施方案中，二烷基氨基烷基位于间位，R⁴和R⁵都是甲基。在一个实施方案中，R¹和R³都是H，且R²、R⁴和R⁵都是甲基，该化合物是

在一个实施方案中，R¹和R²是甲基，R³是H，R⁴和R⁵是甲基。在一个实施方案中，R¹是H且R²、R³、R⁴和R⁵是-CH₃。在一个实施方案中，所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂选自N-乙基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯、N-丙基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯、N-烯丙基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯、N-乙基，N-甲基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯、N，N-二乙基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯、N-丁基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯、N-甲基，N-丙基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯和N-乙基，N-甲基-3-[1-(二甲基氨基)异丙基]苯基氨基甲酸酯或其可药用盐，例如乙酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、丙酸盐和丁酸盐。在一个实施方案中，所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂是N-环己基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯或其可药用盐。在一个实施方案中，所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂是N-烯丙基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯或其可药用盐。在一个实施方案中，所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂是N-乙基，N-甲基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯或其可药用盐。在一个实施方案中，所述化合物是式(X)的(S)-N-乙基-3-[(1-二甲基氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯的游离碱或酸加成盐形式：

在一个实施方案中，所述化合物是(S)-N-乙基-3-[(1-二甲基氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯的酒石酸氢盐。在一个实施方案中，所述化合物是式(X)的(S)-[N-乙基-3-[(1-二甲基氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯]的基本不含

异构体的对映体。含有(S)异构体的组合物可能约99％、或约95％、或约90％、或约80％的程度上不含

异构体。在一个实施方案中，所述化合物是盐酸盐形式的外消旋化合物(±)-N-乙基-3-[(1-二甲基氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯。在一个实施方案中，第二疗法包括多奈哌齐。在一个实施方案中，第二疗法包括多奈哌齐和选自甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸及其组合的有机酸，其中有机酸不加入其中形成盐。在一个实施方案中，有机酸的量为每1重量份多奈哌齐0.2-5重量份。在一个实施方案中，有机酸的量为每1重量份多奈哌齐0.2-2重量份。本段所述化合物和含有本段所述化合物的制剂的制备和使用方法描述于例如美国专利4,948,807、5,602,176和6,372,760中，这些专利均全文引入本文作为参考。

在一个实施方案中，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是式(W)的化合物

其中J是：(a)取代的或未取代的基团，其选自(1)苯基、(2)吡啶基、(3)吡唑基、(4)喹啉基、(5)环己基、(6)喹喔啉基和(7)呋喃基；(b)一价或二价基团，其中苯基可带有选自(1)茚满基、(2)茚满酮基、(3)茚基、(4)茚酮基、(5)茚满二酮基、(6)四氢萘酮基、(7)苯并环庚酮基、(8)茚醇基和(9)C₆H₅-CO-CH(CH₃)-的取代基；(c)衍生于环状酰胺化合物的一价基团；(d)低级烷基；或(e)R²¹-CH＝CH-，其中R²¹是氢或低级烷氧基羰基，其中B是-(CHR²²)_r-、-CO-(CHR²²)_r-、-NR⁴-(CHR²²)_r-，其中R⁴是氢、低级烷基、酰基、低级烷基磺酰基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基，-CO-NR⁵-(CHR²²)_r-，其中R⁵是氢、低级烷基或苯基，-CH＝CH-(CHR²²)_r、-OCOO-(CHR²²)_r-、-OOC-NH-(CHR²²)_r-、-NH-CO-(CHR²²)_r-、-CH₂-CO-NH-(CHR²²)_r-、-(CH₂)₂-NH-(CHR²²)_r-、-CH(OH)-(CHR²²)_r-，其中r是0或1-10的整数，R²²是氢或甲基，从而亚烷基可能不含有甲基分支或含有一个或多个甲基分支，＝(CH-CH＝CH)_b-，其中b是1-3的整数、＝CH-(CH₂)_c-、其中c是0或1-9的整数、＝(CH-CH)_d＝、其中d是0或1-5的整数；-CO-CH＝CH-CH₂-、-CO-CH₂-CH(OH)-CH₂-、-CH(CH₃)-CO-NH-CH₂-、-CH＝CH-CO-NH-(CH₂)₂-、-NH-、-O-、-S-、二烷基氨基烷基羰基或低级烷氧基羰基；T是氮或碳；Q是氮、碳或N→O；q是1-3的整数；K是氢、苯基、取代的苯基、芳基烷基，其中苯基可以带有取代基、肉桂基、低级烷基、吡啶基甲基、环烷基烷基、金刚烷甲基、呋喃基甲基、环烷基、低级烷氧基羰基或酰基；

表示单键或双键。在一个实施方案中，J是(a)或(b)。在一个实施方案中，(b)的一价基团是(2)、(3)或(5)。在一个实施方案中，(b)的二价基团是(2)。在一个实施方案中，B是-(CHR²²)_r-、＝(CH-CH＝CH)_b-、＝CH-(CH₂)_c-或＝(CH-CH)_d＝。在一个实施方案中，(B)基团可与J的(b)连接，特别是(b)的(2)连接。在一个实施方案中，Q是氮，T是碳，q是1或3；Q是碳，T是氮，q是2。在一个实施方案中，Q是氮，T是碳且q是2。在一个实施方案中，K是苯基烷基、或其中在苯基上带有取代基的苯基烷基。在一个实施方案中，第二疗法的化合物选自下组：1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶、1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-亚基)甲基哌啶、1-苄基-4-((5-甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶、1-苄基-4-((5，6-二乙氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶、1-苄基-4-((5，6-亚甲二氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶、1-(间硝基苄基)-4-((5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶、1-环己甲基-4-((5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶、1-(间氟苄基)-4-((5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶、1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)丙基哌啶、1-苄基-4-((5-异丙氧基-6-甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶和1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-氧代茚满酮)-2-基)丙烯基哌啶。用于第二疗法的其它化合物包括美国专利4,895,841中所述的化合物，例如其中第3-12栏和表4-9中的化合物。第二疗法的化合物可以是通式(U)的化合物或其可药用盐：

其中r是1-10的整数，R²²是氢或甲基，当r是2-10时R²²基团可以彼此相同或不同；K是苯基烷基或苯基环上带有取代基的苯基烷基，S是氢或苯基环上的取代基，t是1-4的整数，条件是(S)_t可以是与苯环上两个相邻碳原子连接的亚甲二氧基或亚乙二氧基；q是1-3的整数。在一个实施方案中，q是2。在一个实施方案中，K是苄基、间硝基苄基或间氟苄基。在一个实施方案中，K是苄基。在一个实施方案中，S是含有1-6个碳原子的低级烷基或含有1-6个碳原子的低级烷氧基。在一个实施方案中，S是甲氧基，t是1-3的整数。在一个实施方案中，r是1-3的整数。在一个实施方案中，所述化合物是1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶或其可药用盐。在一个实施方案中，所述化合物选自：1-苄基-4-((5-甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶、1-苄基-4-((5，6-二乙氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶、1-苄基-4-((5，6-亚甲二氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶、1-(间硝基苄基)-4-((5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶、1-(间氟苄基)-4-((5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶、1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)丙基哌啶和1-苄基-4-((5-异丙氧基-6-甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶或其可药用盐。式(W)和(U)化合物的制备和使用方法描述于例如美国专利4,895,841中，该专利全文引入本文作为参考。

在一个实施方案中，第二疗法的化合物是任何形式的盐酸多奈哌齐，1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐，包括选自(II)、(IV)和(V)的多晶型形式，其中每种多晶型的特征由下面的粉末X射线衍射图中衍射角强度的峰值(以I/I_o表示)和在溴化钾中的红外吸收光谱的吸收峰(单位为厘米倒数)来描述：

在溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm^-1)为：

·560.1，698.9，749.1，846.2，947.6，1036.1，1119.3，1222.7，

·1266.4，1318.7，1364.1，1458.3，1500.9，1522.3，1534.0，1542.6，

·1560.2，1570.3，1592.0，1637.0，1647.9，1654.4，1689.5，1718.3，

·1734.7，1751.7，1773.9，1793.8，1830.7，1846.0，1870.1，2354.1，

·2489.9，2927.9，3448.1cm^-1

在溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm^-1)为：

·561.5，709.0，766.2，786.3，804.9，857.0，944.3，979.3，1041.5，

·1118.7，1264.6，1318.7，1364.1，1458.1，1499.2，1542.5，1560.1，

·1588.1，1636.6，1647.8，1654.3，1684.3，1718.2，1734.4，1751.4，

·1773.7，1793.5，1830.5，1845.8，1870.1，2344.8，2369.3，2719.2，

·2922.9，3324.0cm^-1

在溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm^-1)为：

·506.5，559.7，594.4，698.0，740.8，805.1，861.9，948.5，972.1，

·1039.9，1120.8，1220.7，1264.8，1314.6，1364.1，1458.0，1499.5，

·1542.5，1560.2，1592.1，1692.9，2500.1，2924.2，2998.9，3422.1cm^-1

在一个实施方案中，多奈哌齐盐酸盐是(II)型多晶型形式。在一个实施方案中，多奈哌齐盐酸盐是(IV)型多晶型形式。在一个实施方案中，多奈哌齐盐酸盐是(V)型多晶型形式。多奈哌齐及其多晶型形式的制备和使用方法描述于例如美国专利5,985,864中，该专利全文引入本文作为参考。

在一个实施方案中，第二疗法的化合物是一种多晶型形式的盐酸多奈哌齐，1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐，其多晶型特征由下面的粉末X射线衍射图中衍射角强度的峰值(以I/I_o表示)和在溴化钾中的红外吸收光谱的吸收峰(单位为厘米倒数)来描述：

多晶型(III)在粉末X射线衍射图中的峰值如下：

在溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm^-1)为：559，641，648，702，749，765，786，807，851，872，927，949，966，975，982，1007，1034，1071，1080，1111，1119，1131，1177，1190，1205，1217，1230，1250，1265，1292，1313，1367，1389，1420，1438，1453，1461，1470，1500，1589，1605，1697，2407，2419，2461，2624，2641，2651，2667，2837，2848，2924，2954，2961，2993，3007，3377，3433cm^-1

这些化合物的制备和使用方法描述于例如美国专利6,140,321中，该专利全文引入本文作为参考。

在一个实施方案中，第二疗法的化合物是下式的多奈哌齐多晶型中的(A)晶型：

其特征为其粉末X射线衍射图中衍射角(2θ)的峰值如下：

在一个实施方案中，第二疗法的化合物是多奈哌齐多晶型中的(B)晶型。多奈哌齐多晶型中的(B)晶型的特征为其粉末X射线衍射图中衍射角(2θ)的峰值如下：

在一个实施方案中，第二疗法的化合物是多奈哌齐多晶型中的(C)晶型。多奈哌齐多晶型中的(C)晶型的特征为其粉末X射线衍射图中衍射角(2θ)的峰值如下：

这种多晶型的制备和使用方法描述于美国专利6,245,911中，该专利全文引入本文作为参考。

乙酰胆碱受体激动剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括乙酰胆碱受体激动剂，例如神经元烟碱型乙酰胆碱受体激动剂。由于阿尔茨海默病患者的胆碱能系统遭到破坏，因此乙酰胆碱受体激动剂可用于改善阿尔茨海默病的症状。激动剂的实例是TC-1734(Targacept)，它是一种口服有效的神经元烟碱型乙酰胆碱受体调节剂(激动剂)，同时具有抗抑郁、神经保护和长效认知功能改进作用。该化合物对神经元烟碱型受体具有高度选择性。微透析研究表明TC-1734可促进大脑皮层中乙酰胆碱的释放。

NMDA受体拮抗剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括NMDA受体拮抗剂，其降低或抑制NMDA受体的活性。阿尔茨海默病与兴奋性氨基酸神经介质例如谷氨酸和天冬氨酸的兴奋性毒性有关(兴奋性氨基酸和药物研究(Excitatory Amino Acids and Drug Research)，M.R.SzewczakN.I.Hrib Alan R.Liss编，Inc.，New York，1989，p.380；NMDA受体(TheNMDA Receptor)，Watkins & Collingridge G.编，1989，IRL Press)。根据这一机理，谷氨酸对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的持续激活作用导致的神经元过度兴奋使过量的钾离子进入细胞。钾离子浓度的升高引发多个病理代谢过程，最终导致神经细胞死亡(Mattson，Neuron，1990，v.2，p.105，Mill S.Kater，Neuron，1990，v.2，p.149；Saitch等人，Lab Suvest.，1991，v.64，p.596)。β-淀粉样蛋白通过NMDA受体系统显著增强谷氨酸的兴奋性毒性(Koh等人，Brain Res.，1990，v.533，p.315；Mattson等人，J.Neurosci.，1992，v.12，p.376)。结果，在β-淀粉样蛋白形成的条件下，原本正常条件下无毒性的谷氨酸介质浓度也开始对神经元具有毒性作用并导致神经元死亡。NMDA受体拮抗剂的实例包括但不限于美金刚(Forest公司的Namenda

，Merz公司的

、Merz公司的

、Lundbeck公司的

)、Neramexane(Forest Labs)、金刚烷胺、AP5(2-氨基-5-磷酸戊酸，APV)、去甲右美沙芬、氯胺酮、MK-801(地佐环平)、苯环利啶、利鲁唑和7-氯犬尿喹啉酸。Neramexane的结构与Namenda

大不相同但在药理学上彼此相当。

在一个实施方案中，第二疗法包含式(V)的NMDA受体拮抗剂或其可药用盐：

其中R₁和R₂彼此相同或不同，表示氢或直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，或与N原子结合形成含有5或6个环原子的杂环；其中R₃和R₄彼此相同或不同，选自氢、直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基、含有5或6个碳原子的环烷基和苯基；其中R₅是氢或直链或支链的C₁-C₆烷基。根据式(V)，直链或支链C₁-C₆烷基代表性地包括甲基、乙基、异丙基和正丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、正戊基、正己基及其异构体。在一个实施方案中，R₁、R₂和R₅是氢。在一个实施方案中，R₁、R₂和R₅是氢，R₃和R₄是甲基。在一个实施方案中，R₁、R₂和R₅是氢，R₃和R₄是乙基。在一个实施方案中，R₁、R₂、R₄和R₅是氢，R₃是乙基、异丙基或环己基。在一个实施方案中，R₂和R₅是氢。在一个实施方案中，R₃和R₄是甲基，R₂和R₅是氢，R₁是甲基或乙基。在一个实施方案中，R₁和R₂是氢。在一个实施方案中，R₁和R₂是氢，R₃是乙基，R₅和R₄是甲基。在一个实施方案中，第二疗法包括选自下组的化合物：1-氨基金刚烷胺、1-氨基-3-苯基金刚烷、1-氨基-甲基-金刚烷、1-氨基-3，5-二甲基金刚烷、1-氨基-3-乙基金刚烷、1-氨基-3-异丙基金刚烷、1-氨基-3-正丁基金刚烷胺、1-氨基-3，5-二乙基金刚烷、1-氨基-3，5-二异丙基金刚烷胺、1-氨基-3，5-二正丁基金刚烷胺、1-氨基-3-甲基-5-乙基金刚烷胺、1-N-甲基氨基-3，5-二甲基金刚烷、1-N-乙基氨基-3，5-二甲基金刚烷、1-N-异丙基-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺、1-N，N-二甲基-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺、1-N-甲基-N-异丙基-氨基-3-甲基-5-乙基金刚烷胺、1-氨基-3-丁基-5-苯基金刚烷胺、1-氨基-3-戊基金刚烷胺、1-氨基-3，5-二戊基金刚烷胺、1-氨基-3-戊基-5-己基金刚烷胺、1-氨基-3-戊基-5-环己基金刚烷胺、1-氨基-3-戊基-5-苯基金刚烷胺、1-氨基-3-己基金刚烷胺、1-氨基-3，5-二己基金刚烷胺、1-氨基-3-己基-5-环己基金刚烷胺、1-氨基-3-己基-5-苯基金刚烷胺、1-氨基-3-环己基金刚烷、1-氨基-3，5-二环己基金刚烷胺、1-氨基-3-环己基-5-苯基金刚烷胺、1-氨基-3，5-二苯基金刚烷胺、1-氨基-3，5，7-三甲基金刚烷胺、1-氨基-3，5-二甲基-7-乙基金刚烷、1-氨基-3，5-二乙基-7-甲基金刚烷胺、1-N-吡咯烷基和1-N-哌啶衍生物、1-氨基-3-甲基-5-丙基金刚烷胺、1-氨基-3-甲基-5-丁基金刚烷胺、1-氨基-3-甲基-5-戊基金刚烷胺、1-氨基-3-甲基-5-己基金刚烷胺、1-氨基-3-甲基-5-环己基金刚烷胺、1-氨基-3-甲基-5-苯基金刚烷胺、1-氨基-3-乙基-5-丙基金刚烷胺、1-氨基-3-乙基-5-丁基金刚烷胺、1-氨基-3-乙基-5-戊基金刚烷胺、1-氨基-3-乙基-5-己基金刚烷胺、1-氨基-3-乙基-5-环己基金刚烷胺、1-氨基-3-乙基-5-苯基金刚烷胺、1-氨基-3-丙基-5-丁基金刚烷胺、1-氨基-3-丙基-5-戊基金刚烷胺、1-氨基-3-丙基-5-己基金刚烷胺、1-氨基-3-丙基-5-环己基金刚烷胺、1-氨基-3-丙基-5-苯基金刚烷胺、1-氨基-3-丁基-5-戊基金刚烷胺、1-氨基-3-丁基-5-己基金刚烷胺、1-氨基-3-丁基-5-环己基金刚烷胺，及其N-甲基、N，N-二甲基、N-乙基、N-丙基衍生物和酸加成盐。在一个实施方案中，R₁和R₂是氢，例如1-氨基-3-乙基-5，7-二甲基金刚烷，以及其中R₁、R₂、R₄和R₅是氢的化合物，例如1-氨基-3-环己基金刚烷和1-氨基-3-乙基金刚烷。在一个实施方案中，R₁、R₂和R₅是氢，例如1-氨基-3-甲基-5-丙基或5-丁基金刚烷、1-氨基-3-甲基-5-己基或环己基金刚烷或1-氨基-3-甲基-5-苯基金刚烷。在一个实施方案中，所述化合物选自：1-氨基-3，5-二甲基金刚烷、1-氨基-3，5-二乙基金刚烷，即其中R₁、R₂和R₅是氢的化合物、其中R₁和R₅是氢、R₂是甲基或乙基且R₃和R₄是甲基的化合物，例如1-N-甲基氨基-3，5-二甲基金刚烷和1-N-乙基氨基-3，5-二甲基金刚烷。在一个实施方案中，所述衍生物可以以所述形式使用或以其可药用酸加成盐的形式使用，所述盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐或酒石酸盐，或其与富马酸、马来酸、柠檬酸或磷酸的酸加成盐。这些化合物的制备和使用方法描述于美国专利5,061,703中，该专利全文引入本文作为参考。

在一个实施方案中，第二疗法包含式(T)的NMDA受体拮抗剂或其生理学可接受的盐：

其中R₁包括氨基，R₂-R₁₇独立的是氢或含有1-5个碳原子的短链脂族基团，R₄和R₁₀还可以(独立的)是卤素(特别是氟、氯或溴)或酰基。在一个实施方案中，R₁是NH₂并且所述化合物优选是金刚烷胺。在一个实施方案中，R₄是甲基。在一个实施方案中，R₄是甲基且R₁是NH₂。在一个实施方案中，R₁₀是甲基。在一个实施方案中，R₁₀是甲基且R₁是NH₂。在一个实施方案中，R₄和R₁₀是甲基。在一个实施方案中，R₄和R₁₀是甲基且R₁是NH₂。在一个实施方案中，所述化合物是美金刚。在一个实施方案中，R₁是：

其中X₁和X₂独立的是H或含有1-5个碳原子的短链脂族基团。在一个实施方案中，X₁和X₂分别是H和CH₃，或其中X₁和X₂分别是CH₃和H。在一个实施方案中，所述化合物是美金刚。在一个实施方案中，R₁是：

其中X₁和X₂独立的是H或含有1-5个碳原子的短链脂族基团，R₄是甲基。在一个实施方案中，R₁是：

其中X₁和X₂独立的是H或含有1-5个碳原子的短链脂族基团，R₁₀是甲基。在一个实施方案中，R₁是：

其中X₁和X₂独立的是H或含有1-5个碳原子的短链脂族基团，R₄和R₁₀是甲基。这些化合物的制备和使用方法描述于美国专利5,614,560中，该专利全文引入本文作为参考。

淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂，例如降低或消除β-淀粉样蛋白前体蛋白(β-APP)的形成、降低或消除Aβ42的形成、降低或消除淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的活性、降低或消除与Aβ寡聚体形成有关的蛋白质与金属之间的相互作用、降低或消除淀粉样蛋白斑块(例如脑中淀粉样蛋白斑块)的形成、增加或促进淀粉样蛋白斑块(例如脑中淀粉样蛋白斑块)的清除、与淀粉样蛋白斑块(例如脑中淀粉样蛋白斑块)结合、刺激或增强针对β-淀粉样蛋白肽的免疫反应、降低或消除淀粉样蛋白级联和/或降低或消除Aβ肽诱导的毒性或细胞死亡的化合物。预期降低淀粉样蛋白斑块的量将改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。在一些实施方案中，与同一主体治疗前相应的量相比或与未接受组合疗法的其它主体相应的量相比，所述化合物使β-APP、Aβ42、淀粉样蛋白斑块(例如脑中淀粉样蛋白斑块)、Aβ肽诱导的毒性或细胞死亡的量降低至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。所述化合物的实例包括Neurochem的3-氨基-1-丙磺酸(Tramiprosate，Alzhemed^TM)(Gervais等人，“用Tramiprosate靶向可溶性Aβ肽来治疗脑淀粉样变性”，Neurobiol Aging，2006年5月1日)。Alzhemed^TM与可溶性β-淀粉样蛋白(Aβ)肽结合并干扰淀粉样蛋白级联。Posiphen(Axonyx)，Posiphen^TM减少β-淀粉样蛋白前体蛋白(β-APP)的形成和淀粉样蛋白的形成，因此可抑制阿尔茨海默病的进展。Posiphen^TM是Phenserine的正异构体，这样，它似乎影响β-APP的mRNA并抑制β-分泌酶，从而在临床前动物模型中降低β-淀粉样蛋白的神经毒性。Flurizan(Myriad)是一种选择性降低淀粉样蛋白水平的活性剂(SALA)，在人细胞培养物和动物模型中降低毒性肽β淀粉样蛋白42(Aβ42)的水平。Aβ42是在阿尔茨海默病患者脑中引发神经毒性和淀粉样蛋白斑块形成的主要物质。Kiacta或Fibrillex(NC-503，伊罗地塞二钠，1，3-丙基二磺酸钠、1，3-丙二磺酸、1，3-PDS)是一种口服有效的抑制淀粉样蛋白沉积的淀粉样蛋白前体蛋白拮抗剂。PBT-2(Prana)据报道能够减少导致阿尔茨海默病患者特征性的脑中毒性Aβ寡聚体形成的蛋白质与金属之间的病理学相互作用。Memryte(亮丙瑞林)(Voyager)在小鼠中似乎能够显著降低脑中Aβ42的浓度，这一结果与促性腺激素水平异常会促进β淀粉样蛋白生成的假设一致。具体而言，亮丙瑞林是促性腺激素释放激素的合成类似物，主要作用于人类垂体。连续治疗开始时刺激FSH和LH的生成(3-4天)，然后抑制其生成，使性激素水平降至去势水平或绝经后水平(2-4个月)。在雄性中，净效果是在2-4周内睾酮水平降至去势水平。在雌性中，卵巢雌激素和雄激素合成都受到抑制。

AN-1792(Elan/Wyeth)是一种合成的β淀粉样蛋白肽。科学家认为用β淀粉样蛋白肽的免疫疗法可刺激针对该肽的免疫反应，从而在阿尔茨海默病患者脑中引发β淀粉样蛋白肽和斑块的清除效果(主动免疫)。AAB-001(Elan/Wyeth)是一种人源化单克隆抗体，它与β淀粉样蛋白肽结合并将其清除。将该β淀粉样蛋白肽抗体施用于患者不要求患者自己对β淀粉样蛋白肽产生免疫反应。因此该方法使患者不需要自己对β淀粉样蛋白肽产生免疫反应。ACC-001(Elan/Wyeth)是目前处于I期临床试验阶段的β淀粉样蛋白肽相关主动免疫方法。该方法意在诱导针对β淀粉样蛋白肽的高度特异性抗体反应。目的是清除β淀粉样蛋白肽并同时将副作用例如中枢神经系统炎症降至最低。

cGMP特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括cGMP特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，它降低或抑制PDE5活性、例如cGMP水解活性。因为cGMP可能具有神经保护作用，因此PDE5抑制剂应能改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述的PDE5抑制剂使PDE5活性降低的程度是其使PDE3或PDE6活性降低程度的至少或约2、5、10、100、500、1000、2000、3000、40000倍，其中PDE3参与控制心脏收缩力，而PDE6参与视网膜的光转导路径。所述抑制剂的实例包括1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐(辉瑞的西地那非，万艾可(Viagra))、(6R-反式)-6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(LillyICOS的Tadalafil，西力士(Cialis))、乐威壮(拜尔制药和格兰素史克/先灵葆雅生产，伐地那非)和扎普斯特(Nakamizo等人，“磷酸二酯酶抑制剂对培养的脊髓运动神经元具有神经保护作用”，J Neurosci.Res.，71(4)：485-95，Feb，15，2003)。万艾可(Viagra)对PDE5的有效性是PDE3的约4,000倍，是PDE6的10倍多。

单胺氧化酶抑制剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括单胺氧化酶抑制剂，例如抑制单胺氧化酶对单胺神经递质脱胺作用的化合物。所述单胺氧化酶抑制剂的实例有5-(N-甲基-N-炔丙基氨基甲基)-8-羟基喹啉，也称为M30。该化合物是多功能MAO-B抑制剂，具有神经保护作用，是铁螯合剂(Zheng等人，“用于神经退行性疾病的新的多功能神经保护性铁螯合剂-单胺氧化酶抑制剂药物：对抗氧剂活性的体外研究，防止脂质过氧化物形成和单胺氧化酶抑制”，J Neurochem.，2005Oct；95(1)：68-78)。其它单胺氧化酶抑制剂的实例包括异噁唑酰肼(马普兰)、吗氯贝胺(Aurorix、Manerix、

)、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰(Eldepryl)、司来吉兰透皮贴剂(Emsam)、尼亚酰胺、异丙烟肼(Marsilid、Iprozid、Ipronid、Rivivol、Propilniazida)、异丙氯肼、拉多替吉和托洛沙酮。很多色胺例如骆驼蓬碱、AMT、5-MeO-DMT和5-MeO-AMT具有单胺氧化酶抑制性质。拉多替吉(TEVA，TV3326)具有脑选择性MAO抑制作用。

血管内皮细胞生长因子

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)或其片段。因为VEGF可能具有神经保护作用，因此预期VEGF化合物应能改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。VEGF的分子实例有VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和VEGF206、其它基因异构体及其片段(Sun FY，Guo X.“血管内皮生长因子的神经保护作用的分子和细胞机制”，J Neurosci Res.，2005Jan 1-15；79(1-2)：180-4)。在一些实施方案中，VEGF片段含有至少25、50、75、100、150或200个来自全长VEGF蛋白的连续氨基酸，其活性至少为相应全长VEGF蛋白的5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

营养生长因子

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括营养生长因子(例如IGF-1、FGF、NGF、BDNF、GCS-F和/或GMCS-F)以及模拟其作用的化合物。GCS-F和GMCS-F刺激新的神经元生长。因为营养生长因子可刺激细胞生长，因此预期它们应能改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物例如地莫本与营养生长因子的组合可降低细胞凋亡速率，同时刺激新的细胞生长。模拟神经生长因子效果的化合物的实例有扎利罗登(Xaliproden，Sanofi-Aventis)[SR57746A，扎利罗登(Xaliprodene)；Xaprila]。

低氧诱导因子(HIF)激活剂和HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括激活低氧诱导因子(HIF)和/或抑制HIF脯氨酰4-羟化酶的化合物。因为低氧诱导因子(HIF)激活剂和HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂可能具有神经保护作用，因此预期这些化合物应能改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。(Siddiq等，“低氧诱导因子脯氨酰4-羟化酶抑制。中枢神经系统中神经保护的靶点(Hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylase inhibition.Atarget for neuroprotection in the central nervous system)”，J Biol Chem.，2005Dec 16；280(50)：41732-43.Epub 2005Oct 13.)

抗凋亡化合物或神经保护性化合物

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括抗凋亡化合物或神经保护性化合物。拉多替吉(TEVA，TV3326)具有神经保护活性。

活性依赖性神经保护蛋白激动剂和类似物

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括活性依赖性神经保护蛋白(ADNP)激动剂和类似物。ADNP被认定为是来源于神经胶质的具有神经保护活性的蛋白。因为ANDP肽激动剂和类似物具有神经保护作用，因此预期它们应能改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。ADNP类似物的一个实例是AL-108(Allon)，它是经鼻内给药的含有8个氨基酸的具有神经保护作用的ADNP肽类似物。AL-108对神经元有保护作用，针对多种毒素和细胞应激因素包括阿尔茨海默病的神经毒素(β淀粉样蛋白肽)、兴奋性毒素(N-甲基-D-天冬氨酸)、HIV的毒性囊膜蛋白(gpl20)、电流阻断(河豚毒素)、氧化应激(过氧化氢)、多巴胺毒性、谷胱甘肽减少和肿瘤坏死因子(TNF)相关毒性提供保护作用。在占据脑质大部分和重要比例的星形细胞群中，AL-108对与微管蛋白功能障碍有关的死亡具有保护作用。AL-108与微管蛋白结合，促进微管蛋白的装配，微管蛋白是神经系统中细胞骨架的关键组成部分。

活性依赖性神经营养因子激动剂和类似物

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括活性依赖性神经营养因子(ADNF)激动剂和类似物。ADNF被认定为是来源于神经胶质的具有神经保护活性的蛋白。因为ANDF肽激动剂和类似物具有神经保护作用，因此预期它们应能改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。ADNF类似物的一个实例是AL-208(Allon)，它是9个氨基酸的肽，Ser-Ala-Leu-Leu-Arg-Ser-Ile-Pro-Ala(SALLRSIPA)，具有神经保护活性。

AMPA型谷氨酸受体激活剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括AMPA型谷氨酸受体激活剂/正性调节剂。预期这些化合物应能改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。AMPA型谷氨酸受体正性调节剂的实例有CX717(Cortex)和CX516(Cortex)。

血清素5-HT1A受体激动剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括血清素5-HT1A受体激动剂。预期这些化合物应能改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。血清素5-HT1A受体激动剂的实例有扎利罗登(Sanofi-Aventis)[SR 57746A，扎利罗登；Xaprila]，其同时模拟神经生长因子的作用。

血清素1A受体拮抗剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括血清素1A受体拮抗剂。预期这些化合物应能改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。选择性血清素1A受体拮抗剂的实例是Lecozotan(SRA-333，Wyeth)，其能够加强下丘脑中受刺激后的谷氨酸和乙酰胆碱的释放，具有改善认知功能的作用。

α7烟碱受体激动剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括α7烟碱受体激动剂。预期这些化合物应能改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。所述化合物的实例有MEM 3454(Memory Pharma)，它是α7烟碱受体的部分激动剂。

神经元L型钙通道调节剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括神经元L型钙通道调节剂。预期这些化合物应能改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。所述化合物的实例包括MEM 1003(Memory Pharma)。

5-HT4受体激动剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括5-HT4受体激动剂。预期这些化合物应能改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。所述化合物的实例包括PRX-03140(Predix)，它是选择性很高的已知为5-HT4的特定GPCR的小分子激动剂，可用于治疗阿尔茨海默病。

抗炎剂

用于本文描述的系统、方法、组合疗法和药盒的化合物可包括抗炎剂。预期这些化合物应能改进、稳定、消除、延迟或预防阿尔茨海默病。所述化合物的实例有VP-025(Vasogen)，它是双层磷脂微粒，与巨噬细胞和免疫系统的其它细胞相互作用引发抗炎反应。

化合物的施用、制剂和给药剂量

若非另外明确说明，组合疗法中的化合物可以以任何可能的剂型施用于个体。在一个实施方案中，组合疗法中的一个或多个化合物以常规即时释放剂型施用于个体。在一个实施方案中，组合疗法中的一个或多个化合物以持续释放剂型或持续释放系统的一部分施用于个体，所述系统为例如能够使一个或多个化合物向个体的递送速率持续期望的时间长度，所述时间长度可以是延续的时间长度，例如与相应的即时释放剂型释放同量(例如重量或摩尔数)的化合物所需时间相比，其所需时间更长。期望的时间长度可以至少是施用的一个或多个化合物的药物清除半衰期，可以是约例如至少约6小时、或至少约12小时、或至少约24小时、或至少约30小时、或至少约48小时、或至少约72小时、或至少约96小时、或至少约120小时、或至少约144小时、或至少约1周、或至少约2周、或至少约3周、或至少约4周、或至少约8周、或至少约16周或更长。在一个实施方案中，组合疗法中的一个或多个化合物以常规即时释放剂型施用于个体，组合疗法中的一个或多个其它化合物以持续释放剂型施用于个体。

组合疗法中的化合物可以制备为以任何可能递送途径施用的剂型，可以是即时释放剂型或持续释放剂型，包括口服、粘膜(例如鼻腔、舌下、阴道、口腔或直肠)形式、非胃肠形式(例如肌内、皮下或静脉内递送形式)、局部或透皮递送形式。化合物可以在合适的载体中制备以获得递送形式，其可以是但不必须是持续释放形式，包括但不限于：片剂、囊片、胶囊剂(例如硬明胶胶囊和弹性软明胶胶囊)、扁囊剂、含片、锭剂、口香糖剂、分散剂、栓剂、软膏剂、泥敷剂(糊剂)、膏剂、散剂、绷带剂、霜剂、溶液剂、贴剂、气溶胶(例如鼻用喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂、混悬剂(例如水性或非水性液体混悬剂、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)、溶液剂和酏剂。组合疗法中的化合物可以使用相同或不同的施用途径和递送形式。

一种或多种氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物与另一化合物、其可药用盐或阿尔茨海默病的其它疗法的组合施用可包括例如使用不同制剂共同施用或同时施用、使用单个制剂施用、或以任一顺序连续施用。在同时施用的一些实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物的施用与另一化合物、其可药用盐或阿尔茨海默病的其它疗法(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂)的施用重叠。在其它实施方案中，施用不同时进行。例如，在一些实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物的施用在另一化合物、其可药用盐或阿尔茨海默病的其它疗法(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或NMDA受体拮抗剂)的施用前完成。在一些实施方案中，另一化合物、其可药用盐或阿尔茨海默病的其它疗法(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂)的施用在氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物的施用前完成。对于先后施用，优选有一段时间内两种(或全部)药学活性化合物同时发挥其生物学活性。因此，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物可以在施用另一化合物、其可药用盐或阿尔茨海默病的其它疗法(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂或丁酰胆碱酯酶抑制剂和/或NMDA受体拮抗剂)之前、之间或之后施用。在各种实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物的至少一次施用与另一化合物、其可药用盐或阿尔茨海默病的其它疗法(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂或丁酰胆碱酯酶抑制剂和/或NMDA受体拮抗剂)的至少一次施用之间的时间间隔约为1月或以内、约2周或以内、约1周或以内、约3天或以内、约1天或以内、约12小时或以内、约6小时或以内、约4小时或以内、或约2小时或以内。在另一实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物与另一化合物、其可药用盐或阿尔茨海默病的其它疗法(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂或丁酰胆碱酯酶抑制剂和/或NMDA受体拮抗剂)在同一制剂中或不同制剂中同时施用于患者。

组合疗法的递送形式中每种药学活性化合物(例如地莫本、安理申、亿思能、Razadyne或Namenda)可以是任何有效量，例如可以是从约10ng至约1,500mg或以上。组合疗法中氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物和其它药学活性化合物(或其可药用盐)的剂量实例是目前正在使用的剂量，并且由于组合疗法中的化合物具有组合作用(例如加合作用或协同作用)，其可以任选降低其剂量。因此，组合疗法中氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物和其它药学活性化合物(或其可药用盐)的所需剂量可以(但不必)低于单独使用每种化合物时通常需要的量。因此，在一些实施方案中，组合疗法中施用亚治疗量的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物和其它药学活性化合物(或其可药用盐)。“亚治疗量”或“亚治疗水平”是指低于治疗量的量，即，低于氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物和其它药学活性化合物(或其可药用盐)单独使用时的通常用量。这种用量的减少可以反映在某次施用量的减少和/或在某段时间内施用量的减少(施用频率降低)。在一些实施方案中，施用足量的其它药学活性化合物(或其可药用盐)以使氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物获得同等治疗程度所需的量比正常剂量至少减少约5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或以上。在一些实施方案中，施用足量的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物以使其它药学活性化合物(或其可药用盐)获得同等治疗程度所需的量比正常剂量至少减少约5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或以上。在一些实施方案中，每次施用的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物和其它药学活性化合物(或其可药用盐)的剂量低于该化合物单独施用时最大耐受剂量的大约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、18％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一个实施方案中，递送形式例如持续释放系统含有低于约30mg的每种药学活性化合物。

在一个实施方案中，递送形式例如可多日施用的单个持续释放系统含有化合物的日剂量低于约30mg的化合物。涉及组合疗法中化合物剂量形式的治疗方案，无论使用即时释放系统还是持续释放系统，可包括在获得治疗效果所需时间段内向个体施用的化合物剂量为约0.1至约10mg/kg体重，每日至少一次。在其它实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚和本文所述的其它药学活性化合物(或其可药用盐)的日剂量(或其它剂量频率)为约0.1至约8mg/kg；或约0.1至约6mg/kg；或约0.1至约4mg/kg；或约0.1至约2mg/kg；或约0.1至约1mg/kg；或约0.5至约10mg/kg；或约1至约10mg/kg；或约2至约10mg/kg；或约4至约10mg/kg；或约6至约10mg/kg；或约8至约10mg/kg；或约0.1至约5mg/kg；或约0.1至约4mg/kg；或约0.5至约5mg/kg；或约1至约5mg/kg；或约1至约4mg/kg；或约2至约4mg/kg；或约1至约3mg/kg；或约1.5至约3mg/kg；或约2至约3mg/kg；或约0.01至约10mg/kg；或约0.01至4mg/kg；或约0.01mg/kg至2mg/kg；或约0.05至10mg/kg；或约0.05至8mg/kg；或约0.05至4mg/kg；或约0.05至4mg/kg；或约0.05至约3mg/kg；或约10kg至约50kg；或约10至约100mg/kg；或约10至约250mg/kg；或约50至约100mg/kg；或约50至200mg/kg；或约100至约200mg/kg；或约200至约500mg/kg；或约100mg/kg以上；或约500mg/kg以上。在一些实施方案中，施用地莫本、安理申、亿思能、Razadyne和/或Namenda的日剂量，例如每个施用化合物的日剂量为约0.1mg/kg，其可包括但不限于日剂量约为0.05mg/kg。

在一些实施方案中(对于同时施用或先后施用的情况)，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物和其它药学活性化合物(或其可药用盐)以预定的比例施用。例如，在一些实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物与其它药学活性化合物(或其可药用盐)的重量比约为1∶1。在一些实施方案中，重量比可能为约0.001∶1至约1000∶1；或约0.01∶1至约100∶1。在一些实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物与其它药学活性化合物(或其可药用盐)的重量比低于约100∶1、50∶1、30∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1和1∶1中的任一比例。在一些实施方案中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物与其它药学活性化合物(或其可药用盐)的重量比高于约1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、30∶1、50∶1、100∶1中的任一比例。其它比例也包括在内。

化合物例如氢化吡啶并[4，3-b]吲哚(例如地莫本)和另一可治疗阿尔茨海默病的其它化合物(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂或丁酰胆碱酯酶抑制剂和/或NMDA受体拮抗剂)可以根据一个有效给药方案在期望的时间或时间段内、例如在至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月内或更长的时间内施用于个体。在一个实施方案中，所述化合物在所述个体的一生中每日施用或间断地施用。组合疗法中的化合物施用的时间段可以彼此相同或不同。

给药频率可以是约每周一次。给药频率可以是约每日一次。给药频率可以高于约每周一次。给药频率可以少于每日三次。给药频率可以少于约每日三次。给药频率可以少于约每周三次。给药频率可以少于约每周四次。给药频率可以少于约每周两次。给药频率可以高于约每周一次但少于约每日给药。给药频率可以是约每月一次。给药频率可以是约每周两次。给药频率可以高于约每月一次但少于约每周一次。给药频率可以是间断的(例如每日一次共7天，然后7天不给药，例如在约2个月、约4个月、约6个月或更长的时间内的任一14天重复以上方案)。给药频率可以是连续的(例如连续数周每周一次)。任何给药频率均可使用本文所述的任何化合物、使用本文所述的任何剂量，例如给药频率可以是每日一次，地莫本和可用于阿尔茨海默病的第二化合物(例如安理申、亿思能、Razadyne和/或Namenda)中每种的剂量低于0.1mg/kg或低于约0.05mg/kg。

组合疗法中化合物可使用相同或不同的给药频率。分别施用时，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物和另一化合物、其可药用盐或阿尔茨海默病的其它疗法(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂或丁酰胆碱酯酶抑制剂和/或NMDA受体拮抗剂)可以以不同的给药频率或时间间隔施用。例如氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物可以每周施用，而另一药学活性化合物的施用频率可以更高或更低。

根据用药医师的判断，在治疗过程当中可以调节氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物和另一药学活性化合物的给药剂量或频率。

药物制剂

本文所述的一种或多种化合物可以用于配制的制剂中，例如通过将一种或多种化合物活性成分与本领域技术人员已知的可药用的载体组合来制备药物制剂。根据治疗系统的形式(例如透皮贴剂或口服片剂)，所用载体可以是不同形式。此外，药物制剂可以含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂、调节剂渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。含有组合疗法的制剂还可以含有具有治疗价值的其它物质。组合疗法中的药学活性化合物可以制备为相同或不同制剂的一部分供一起施用或分别施用。治疗形式可以是通常标准剂量，可根据已知的药学方法制备。由于存在化合物的组合作用(例如加合作用或协同作用)，任何共同施用的化合物的适当剂量均可以任选的降低。合适的制剂请参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA，20版(2000)，其引入本文作为参考。

在一些实施方案中，药物组合中第一疗法、第二疗法或组合疗法的量是足以增加或加强乙酰胆碱的量或活性、降低乙酰胆碱酯酶活性、加强乙酰胆碱受体活性、降低NMDA受体活性、降低淀粉样蛋白肽Aβ活性、减少淀粉样蛋白斑块的数量、降低PDE5或PDE4的活性、降低单胺氧化酶的活性、加强或增加VEGF蛋白的活性或量、加强或增加营养生长因子的活性或量、加强HIF活性、降低HIF脯氨酰4-羟化酶活性、加强或增加ADNP的活性或量、加强或增加ADNF的活性或量、加强AMPA型谷氨酸受体的活性、加强血清素5-HT1A受体的活性、降低血清素1A受体的活性、加强α7烟碱受体的活性、调节神经元L型钙通道的活性、加强5-HT4受体活性、减少炎症和/或具有神经保护作用(例如抑制细胞死亡)的量。在一些实施方案中，一种或多种所述活性的变化程度，与同一主体治疗前的相应症状相比或者与未接受所述组合疗法的其它主体的相应症状相比，至少或约为后两者的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，药物组合物中第一疗法、第二疗法或组合疗法的量是足以产生期望的治疗结果(例如减轻阿尔茨海默病的一种或多种症状的严重程度和/或持续时间、稳定阿尔茨海默病的一种或多种症状的严重程度或消除阿尔茨海默病的一种或多种症状)的量。在各种实施方案中，药物组合物中的第一疗法、第二疗法或组合疗法的量是指施用于对阿尔茨海默病易感和/或可能罹患阿尔茨海默病的个体时，足以预防阿尔茨海默病的一种或多种未来症状出现和/或降低其严重程度的量。

组合疗法的第一和第二化合物可以与可药用载体组合制备药物组合物。在某些实施方案中，所述药物制剂包括的组合疗法中第一和第二化合物的剂型以单位剂型形式存在。本文使用的术语“单位剂型”是指含有预定剂量的第一化合物(例如地莫本或其它氢化[4，3-b]吲哚类化合物)和预定剂量的第二化合物(例如多奈哌齐、其它AChE抑制剂或BuChE抑制剂)的组合疗法制剂。组合疗法单位剂型中的第一和第二化合物的量足以治疗AD。

药盒

本发明进一步提供含有本文所述的一种或多种化合物的药盒。药盒可使用本文所述的任何化合物和使用说明书。在一些实施方案中，药盒含有一种或多种氢化[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐和一种或多种可用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的其它化合物或疗法。在一个实施方案中，药盒使用地莫本。化合物可以制备为任何可接受的形式。药盒可用于本文所述的一个或多个用途，相应的可包含一种或多种所述用途(例如治疗和/或预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展)的说明书。

在各种实施方案中，药盒包括能够增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱受体激动剂)、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂、PDE5抑制剂、PDE4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、VEGF蛋白、营养生长因子、HIF激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、抗凋亡化合物、ADNP激动剂或类似物、ADNF激动剂或类似物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、血清素5-HT1A受体激动剂、血清素1A受体拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、神经元L型钙通道调节剂、5-HT4受体激动剂和/或抗炎剂。在一些实施方案中，药盒中第一疗法、第二疗法或组合疗法的量是足以增加或加强乙酰胆碱的量或活性、降低乙酰胆碱酯酶活性或丁酰胆碱酯酶活性、加强乙酰胆碱受体活性、降低NMDA受体活性、降低淀粉样蛋白肽Aβ活性、减少淀粉样蛋白斑块的数量、降低PDE5或PDE4的活性、降低单胺氧化酶的活性、加强或增加VEGF蛋白的活性或量、加强或增加营养生长因子的活性或量、加强HIF活性、降低HIF脯氨酰4-羟化酶活性、加强或增加ADNP的活性或量、加强或增加ADNF的活性或量、加强AMPA型谷氨酸受体的活性、加强血清素5-HT1A受体的活性、降低血清素1A受体的活性、加强α7烟碱受体的活性、调节神经元L型钙通道的活性、加强5-HT4受体活性、减少炎症和/或具有神经保护作用(例如抑制细胞死亡)的量。在一些实施方案中，一种或多种所述活性的变化程度，与同一主体治疗前的相应症状相比或者与未接受所述组合疗法的其它主体的相应症状相比，至少或约为后两者的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，药盒的第一疗法、第二疗法或组合疗法的量是足以产生期望的治疗结果(例如减轻阿尔茨海默病的一种或多种症状的严重程度和/或持续时间、稳定阿尔茨海默病的一种或多种症状的严重程度或消除阿尔茨海默病的一种或多种症状)的量。在各种实施方案中，药盒的第一疗法、第二疗法或组合疗法的量是指施用于对阿尔茨海默病易感或可能罹患阿尔茨海默病的个体时，足以预防阿尔茨海默病的一种或多种未来症状出现和/或降低其严重程度的量。

药盒通常包含合适的包装。药盒可包含一个或多个装有本文所述任何化合物的容器。合适的包装包括但不限于小药瓶、瓶、罐、弹性包装(例如塑料袋)等。每个组分(若存在多于一个组分)可包装在不同的容器中或者若交叉反应性和货架寿命允许的话一些组分可以包装在同一容器中。药盒可任选提供额外组分例如缓冲剂。

药盒可任选包含一套说明书，通常是书面说明书，但含有与本发明方法(例如治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展)中各组分用途相关的说明书内容的电子储存媒介(例如磁盘或光盘)也可以接受。药盒中的说明书通常包含与组分及其向个体施用有关的信息，例如有关剂量、给药时间表和施用途径等信息。

所述容器可以是单位剂型、大包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。例如，药盒可以包含足够剂量的本文公开的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物、乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或可用于阿尔茨海默病的第二药学活性化合物，以在长时间内例如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长的时间内为个体提供有效的治疗。药盒可包含所述化合物的多个单位剂量及其使用说明书，而且其包装量足以供药店(例如医院药房和配药药房)储存和使用。

以下实施例举例说明而不限制本发明。

实施例

实施例1：使用地莫本进行的随机、双盲、安慰剂对照的阿尔茨海默病研究

研究发现，地莫本，2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并(4，3-b)吲哚二盐酸盐，这里作为氢化吡啶并(4，3-b)吲哚类化合物的代表性化合物，能够改进阿尔茨海默病人类患者的认知能力、功能和行为能力。

其中R¹和R³是甲基，R²是2-(6-甲基-3-吡啶基)-乙基。

在研究中，将183名轻度至中度阿尔茨海默病患者随机分配为接受地莫本(口服20mg，每日三次)或安慰剂，共6个月。在基线水平、第12周和第26周，评价患者的ADAS-cog(主要终点)、CIBIC-加、MMSE、NPI和ADL。《阿尔茨海默病评估量表-认知分量表》(ADAS-Cog)得分评估患者的记忆力和认知能力随时间的变化。《简易智能状态检查量表》(MMSE)也评估记忆力和认知能力。《阿尔茨海默氏症合作研究-临床总体印象改变》(ADCS-CGIC，也称为CIBIC-加)衡量患者的总体状态随时间的变化。其评估记忆力、认知能力、行为能力和异常运动状态。《神经精神症状问卷》(NPI)衡量患者在12个方面的行为障碍和精神障碍，包括妄想、幻觉、骚动/攻击、抑郁/烦躁、焦虑、狂喜/欣快、淡漠、脱抑制、易激惹、异常运动、睡眠行为和进食障碍。《日常生活活动能力量表》(ADL)评价认知功能障碍对日常生活活动能力的影响。84％的患者完成了试验(地莫本87.6，安慰剂81.9)。报名的所有研究对象均包括在意向治疗分析中。因此，该分析包括全部随机分配的患者，也包括研究结束之前退出的患者。与安慰剂组相比，在第26周，接受地莫本治疗后患者的ADAS-cog、CIBIC-加、MMSE、NPI和ADL分数均有统计学意义上的显著改善。用于地莫本的评分量表是本领域技术人员所熟知的，相关描述请参见例如Delegarza，V.W.，2003，American Family Physician，68：1365-1372和Tariot，P.N.等人，2000，Neurology，54：2269-2276。

在第26周，MMSE平均筛检分数为18.3(SD 3.3)。药物组与安慰剂组的平均差异包括：ADAS-cog(4.0单位，p＜0.0001)；CIBIC-加(0.61单位，p＜0.0001)；MMSE(2.24单位，p＜0.0001)；NPI(3.57单位，p＝0.006)和ADL(3.35单位，p＝0.0016)。若将第26周的分数与基线平均分数相比，用地莫本治疗也使全部5个终点指标得到显著改善。与安慰剂组相比，用地莫本治疗的患者出现严重不良事件的几率更低(2.2％对7.4％)。地莫本组患者中最常见的不良事件为口干(13.5％)。其它胃肠道副作用加起来总共发生在不到3％的患者中。在第52周，药物组与安慰剂组的平均差异包括：ADAS-cog(6.9单位，p＜0.0001)；CIBIC-加(0.80单位，p＝0.0058)；MMSE(2.3单位，p＜0.0009)；NPI(3.5单位，p＝0.04)和ADL(5.2单位，p＝0.004)。若将第52周的分数与基线平均分数相比，用地莫本治疗也使全部5个终点指标得到显著改善。与安慰剂组相比，用地莫本治疗的患者出现严重不良事件的几率更低(3.4％对11.7％)。地莫本组患者中最常见的不良事件为口干(18％)。其它胃肠道副作用加起来总共发生在不到3％的患者中。

与安慰剂组相比，用地莫本治疗的患者的全部5个终点指标均得到显著改善。此外，与试验开始时的基线平均分数相比，在第6个月(即26周)和12个月(即52周)时，用地莫本治疗也使全部5个终点指标得到显著改善。地莫本耐受性好，在轻度至中度阿尔茨海默病患者中可改进认知能力、功能和行为能力。

实施例2：口服施用地莫本和多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的双盲、随机、安慰剂对照研究，评估组合疗法的长期安全性、耐受性和初步功效

以下研究分为两个部分。第一部分是安慰剂对照、随机、患者内剂量滴定研究，研究服用乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐的阿尔茨海默病(AD)患者中口服地莫本的安全性、耐受性和药代动力学。第二部分是双盲、随机、安慰剂对照的研究，研究服用多奈哌齐的AD患者口服地莫本的长期安全性、耐受性和初步功效。

第一部分研究的一个目标是在服用稳定剂量多奈哌齐(商品名安理申Aricept

)的阿尔茨海默病患者中评价口服地莫本的安全性和耐受性。第一部分研究的其它目标是：(1)在服用稳定剂量多奈哌齐的阿尔茨海默病患者中评价口服地莫本的药代动力学；(2)在进行阿尔茨海默病患者内地莫本剂量滴定的过程中，口服每日一次10mg的多奈哌齐的药代动力学.

第二部分研究的一个目标是在服用稳定剂量多奈哌齐的阿尔茨海默病患者中评价长达三个月口服地莫本的安全性和耐受性；第二部分研究的另一目标是评估共同施用地莫本对多奈哌齐稳态血浆浓度的长期影响。第二部分研究的另一目标是在服用稳定剂量多奈哌齐的阿尔茨海默病患者中，初步评价口服地莫本的额外治疗效果，评估标准包括以下各项：(1)《阿尔茨海默病评估量表-认知分量表》得分(ADAS-Cog)；(2)根据临床医师问答和护理人员印象得出的《临床总体印象改变》评分(CIBIC-加)；(3)《简易智能状态检查量表》(MMSE)；(4)《阿尔茨海默氏症合作研究-日常生活活动能力量表》(ADCS-ADL)；和(5)《神经精神症状问卷》(NPI)。第一部分：在服用多奈哌齐的阿尔茨海默病患者中口服地莫本的安全性、耐受性和药代动力学的患者内剂量滴定研究。

为评估在服用稳定剂量(10mg，每日一次)多奈哌齐的阿尔茨海默病患者中口服地莫本的安全性、耐受性和药代动力学而进行此项随机、双盲、安慰剂对照的I期研究。

在研究中心的I期研究单元对参与者进行筛选之后选出研究对象。在筛选期间，向参与者提供所需信息并获得其书面同意书，向每名参与者指定筛选号，审议包含与排除标准，根据ADAS-cog、CIBIC-加、MMSE、ADCS-ADL和NPI进行全面阿尔茨海默病评估，记录病史(包括摄入咖啡因、酒精和烟草的情况)，记录患者服用的其它药物，测量重要征象，测量体重、身高和BMI，进行体检，收集尿样用于药物检测，收集空腹血样和尿检样品(过夜或8小时)，若需要，收集血液和血浆样品并就地冰冻储存作为基线水平；记录12导联心电图(记录前研究对象处于仰卧静息状态至少5分钟)；提供多奈哌齐晚间给药和报告不良事件(″AE″)的说明。

研究参与者满足所有以下标准：(1)年龄(50岁或以上)；(2)阿尔茨海默病的临床诊断是根据国立神经病学和沟通障碍及中风研究所——阿尔茨海默病及相关疾病协会的诊断标准对可能的阿尔茨海默病进行诊断，或者根据《心理障碍的诊断和统计手册》第四版中阿尔茨海默病的诊断标准文字部分进行诊断；(3)截至研究第一日，至少连续60天服用10mg剂量的多奈哌齐；(4)研究第一日之前至少三天每晚服用多奈哌齐且具有良好耐受性，包括没有胃肠道副作用；和(5)一般健康状况良好，行动自如。

发生以下事件将导致研究对象永远退出研究或直到找到并解决了问题的原因才能重新回到研究中：(1)根据研究对象、研究人员或医学监测员认定对地莫本不耐受；(2)癫痫发作；(3)肌酐水平高于2mg/dL；(4)肝功检查(AST或ALT)显示水平高于ULN三倍；(5)绝对中性粒细胞计数低于1000/μL；或(6)血小板浓度低于100,000/μL。在后续随访中对无论由于任何原因中断研究的患者进行跟踪研究收集安全性数据。若研究对象拒绝回来进一步接受访问，若可能则完成随访程序。若研究对象拒绝任何临床研究性质的访问，则在服用最后一剂研究药物之后7天内对其进行电话联系询问不良事件。

将21名患者随机分配至地莫本组或安慰剂组，比例为2∶1(14名地莫本：7名安慰剂)。安慰剂组的患者接受匹配的安慰剂胶囊以加强不知情效果。在三个星期的时间内，在每名患者内进行剂量滴定，每周增至2倍剂量，起始剂量为2.5mg，每日三次(TID)，滴定至最大剂量20mg TID。

每周对患者进行地莫本的患者内剂量滴定，直至患者出现无法耐受的副作用或到达最高剂量20mg TID。在整个研究过程中，通过监测不良事件、重要征象、12导联心电图(ECG)、定期体检和实验室研究评价安全性和耐受性。每个剂量都给药3整天之后进行地莫本的口服药代动力学研究。

研究开始前一天(″研究日-1″)，晚上给予患者一个剂量10mg的多奈哌齐。研究前7日(″研究日1-7″)，给予患者地莫本或安慰剂，剂量为2.5mg，每日三次(″TID″)，晚上给予一个剂量10mg的多奈哌齐。研究的第二个7天(″研究日8-14″)，给予患者地莫本或安慰剂，剂量为5mg TID，晚上给予一个剂量10mg的多奈哌齐。研究的第三个7天(″研究日15-21″)，给予患者地莫本或安慰剂，剂量为10mg TID，晚上给予一个剂量10mg的多奈哌齐。研究的第四个7天(″研究日22-28″)，给予患者地莫本或安慰剂，剂量为20mg TID，晚上给予一个剂量10mg的多奈哌齐。给予患者适当剂量强度的地莫本单个胶囊或相匹配的安慰剂。

于第3、10、17和24个研究日收集多个血样用于PK分析。于第4、11、18和25研究日收集单个血样测量血浆中地莫本浓度。在“研究日-1”收集单个血样用于确定细胞色素氧化酶P450(CYP)的同工型，包括一种或多种CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19，若有迹象可用于研究CYP2D6和CYP2C活性水平与PK参数间潜在的相关性。患者于“研究日-1”、即开始给药地莫本前一天进入I期研究单元。

在每个为期7天的给药期(即研究日1-7、8-14、15-21和22-28)内的前三天内，患者进驻研究中心的I期研究单元，在前三天内进行住院患者临床给药监测(每个7天给药期的第1-3天全天，第4天上午)。在每个7天给药期的第4天，患者离开研究中心回家，叮嘱其注意不要进行导致癫痫发作的行为(不要驾驶、不要操作重型机械、无人陪伴时不要靠近水体、不要熬夜、不要过度饮酒)。在每个7天给药期内根据相同的剂量时间表给予患者地莫本或安慰剂加多奈哌齐。每个7天给药期的第7天，也就是地莫本或安慰剂剂量增加的前一天，患者回到研究中心的I期研究单元。在第28个研究日，患者回到研究中心的I期研究单元完成最后一日给药。或者，除了每个7天地莫本或安慰剂给药期内4天住院3天门诊的安排之外，患者还可以在整个28天的地莫本给药期内都住在研究中心的I期研究单元内。研究中安排的时间点会有微调以便于同时进行评估，只要评估的时间点与事先计划的时间点尽量接近，这种微调不视为违反实验计划或偏差

在整个研究过程中，在临记录重要征象和/或进行PK采样之前通过自觉报告AE和评价患者对非引导性问题的回答来评价AD症状。此外，根据需要在整个研究过程中监测患者的重要征象，体重、尿量和其它生理学参数，包括通过常规体检、心电图等方法。在每个给予特定剂量地莫本的7日给药期内，在每日三次给药的第1天和第3天进行口服地莫本的药代动力学研究(例如在第一给药期的第1和第4研究日)。此外，在每个7日给药期内的第4天早上给药地莫本前抽取给药前(低谷)血浆PK样品(例如在第4、11、18和25个研究日)。

在每个7日给药期的第1天(例如在第1、8、15和22个研究日)，在早上给药地莫本之前(10分钟内)采集PK血浆样品。在第3个给药日(即第3、10、17和24个研究日)，在以下时间点采集PK血浆样品：(1)在早上给药地莫本之前(10分钟内)；(2)早上给药地莫本之后2、3、4和6个小时；(3)下午给药地莫本之后2、3、4和6小时(±10分钟左右)；和(4)晚上给药地莫本之后2、3、4和6小时(±10分钟左右)。在每个7日给药期的第4天(即第4、11、18和25个研究日)，在早上给药地莫本之前(10分钟内)采集PK血浆样品。适当的时候，还采集血浆样品测量地莫本血浆浓度，供AE研究使用。

在开始给药地莫本之前一天(即“研究日-1”)采集血浆样品用于测定多奈哌齐基线浓度，在临给药多奈哌齐日剂量(给药时间约为8:00pm)之前采集或给药之后4小时采集。在第24个研究日再次测量血浆多奈哌齐浓度，此时地莫本的稳态水平应该已经达到其最大耐受剂量。在第24个研究日，用于测定多奈哌齐浓度的血浆样品的采集时间与“研究日-1”相同。适当的时候，还采集血浆样品测量多奈哌齐血浆浓度，供AE研究使用。

此外，如果与高胆碱能状态相符的不良事件的发生频率或严重程度比单独使用多奈哌齐时的情况严重，或者如果其它临床发现表明存在可能由乙酰胆碱酯酶(″AChE″)或丁酰胆碱酯酶(″BChE″)抑制作用改变所介导的作用，那么就要研究地莫本改变多奈哌齐的胆碱酯酶抑制活性的潜在能力。在“研究日-1”和“研究日24”，收集血样测定AchE和BChE的活性，若需要则采集血样供AE研究使用。所有样品均就地处理和储存，直至研究结束，然后对适当的样品进行AChE和BChE分析。样品或者被运到中心实验室进行分析或在最后一次患者访问结束后2月内销毁。

本研究的主要评价内容是当地莫本与多奈哌齐一起施用时的安全性和耐受性。地莫本组患者的AE的发生频率和严重程度、实验室异常现象、ECG变化都与安慰剂组患者报告的情况进行比较。

本研究的另一评价内容是在服用稳定剂量(10mg，每日一次)多奈哌齐的阿尔茨海默病患者中研究口服地莫本的PK特征，起始地莫本剂量为2.5mg TID，然后在研究对象内每周增加2.5、5或10mg TID至最大剂量20mg TID。测量的具体PK参数包括：(1)C_max(单剂量后观察到的地莫本最高血浆浓度)；(2)t_max(C_max的发生时间)；(3)AUC_0-t(地莫本血浆浓度时间曲线下从0至最后采样时间点的面积)；(4)AUC_0-∞(地莫本血浆浓度时间曲线下从0至无穷大时间点的面积，通过AUC_0-t+(C_t/λ_z)计算，其中C_t是最后一个观察到的可定量浓度)；(5)λ_z，(地莫本的表观清除速率常数)；(6)t_1/2(地莫本的表观终点半衰期，从(log_e 2)/λ_z)计算；(7)CL/F(地莫本的表观总血浆清除率，从剂量/AUC_0-∞计算，其中F是口服生物利用度)；和(8)V_z/F(地莫本表观分布容积，从剂量/(AUC_0-∞xλ_z)计算，其中F是口服生物利用度)。对于剂量依赖性药代动力学参数的计算(即CL/F和V_z/F)，根据二盐酸盐/碱为0.814的比例进行游离碱含量矫正。

本研究的另一评价内容是在共同施用地莫本的同时，口服多奈哌齐(10mg，每日一次)的PK特征变化情况，其中起始地莫本剂量为2.5mgTID，然后在研究对象内每周增加2.5、5或10mg TID至最大剂量20mgTID。测量的具体PK参数如以上描述地莫本时所述。至少也测量了“研究日-1”和“研究日24”给药前PK采样时间点的多奈哌齐低谷浓度。在其它的PK采样时间点分析了多奈哌齐血浆浓度并根据临床发现和地莫本PK结果计算其它的PK参数。

在最后一次就诊I期研究单元(第28个研究日)之后一个星期内，研究对象在其护理人员的陪同下在推荐医师的办公室接受检查，看其是否能够参加第二部分描述的筛选后门诊延续试验。

第二部分：在服用多奈哌齐的阿尔茨海默病患者中口服地莫本的长期安全性、耐受性和初步功效的双盲、随机、安慰剂对照研究

为评价口服长达3个月时间的地莫本的安全性和耐受性，在服用稳定剂量(10mg，每日一次)多奈哌齐的阿尔茨海默病患者中进行1期随机、双盲、安慰剂对照的研究。第二部分研究中患者的第一次就诊安排在第一部分研究最后一次就诊I期研究单元之后7天之内，不晚于第一部分研究的第36个研究日。第二部分的研究就诊每周进行一次。开始时，患者随机接受地莫本或安慰剂。所有研究对象均在晚上接受一个剂量10mg的多奈哌齐。

对于最初接受地莫本的研究对象，给药第一部分确定的最大耐受剂量(≤20mg TID)，在第二部分研究第8周研究就诊后结束。这些患者在第9周和第10周继续接受随访以完成安全评估，然后退出研究。通过体检、ECG和其它标准临床方法在每周的研究和随访中监测患者的重要征象、体重等指标。根据需要，通过每周的研究就诊时抽取的血样和/或血浆样品监测PK参数，包括多奈哌齐和地莫本的血浆浓度。在第4周和第8周，根据MMSE、ADAS-cog、CIBIC-加、ADCS-ADL和NPI进行阿尔茨海默病综合评估。

对于最初接受安慰剂的研究对象，在第8周研究就诊时开始接受2.5mgTID的地莫本。如第一部分所述，每周将地莫本的剂量增加至两倍，直至在第12周达到个体能耐受的最大剂量(≤20mg TID)。当这些患者达到能够接受的最大耐受剂量的地莫本时，根据研究方案继续给药。患者接受最大耐受剂量的地莫本共8周，每周在研究就诊时进行监测，直至第20周。第20周时，停止给予地莫本。这些患者继续接受两周的随访以完成安全评估，然后退出研究。通过体检、ECG和其它标准临床方法在每周的研究和随访中监测患者的重要征象、体重等指标。根据需要，通过每周研究就诊时抽取的血样和/或血浆样品监测PK参数，包括多奈哌齐和地莫本的血浆浓度。在第16周(即8周安慰剂+4周患者内剂量滴定+4周最大耐受剂量的地莫本加多奈哌齐的治疗)和第20周(即8周安慰剂+4周患者内剂量滴定+8周最大耐受剂量的地莫本加多奈哌齐的治疗)，根据MMSE、ADAS-cog、CIBIC-加、ADCS-ADL和NPI进行阿尔茨海默病综合评估。

研究结束后，患者AE的发生频率和严重程度、实验室异常现象、ECG变化都与安慰剂组患者报告的情况进行比较。此外，对早上多奈哌齐的血浆浓度进行评价以预估共同给药地莫本对多奈哌齐稳态血浆浓度的影响。最后，通过进行治疗组内比较和治疗组间比较，评价ADAS-cog、CIBIC-加、MMSE、ADCS-ADL和NPI分数随时间的变化，以评价组合疗法在治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展上的功效。将地莫本组与安慰剂组在起始筛选就诊时的这些分数中的任意一个或全部与第8周研究就诊时的分数相比，可得到很多信息。同样，将开始时接受地莫本的组的这些分数中任意一个或全部从筛选就诊时到第8周研究就诊时的变化与安慰剂组从第8周研究就诊时的分数到第20周研究就诊时的变化进行对比，同样可得到很多信息。

如果需要，上述试验可以使用本文所述的任何氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物(例如地莫本)与可用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的一种或多种其它化合物或疗法组合进行，以确定所述组合疗法治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的能力。可以使用实施例2中所述的评价耐受性、药代动力学和药效学的标准方法。然后进行随机对照、双盲的II期试验，根据标准试验方案确定组合疗法的功效。

实施例3：使用体内模型确定本发明的组合疗法治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的能力

也可以使用阿尔茨海默病的体内模型来确定本文所述的任一组合疗法在哺乳动物例如人类中治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的能力。阿尔茨海默病动物模型的一个实例包括过度表达“瑞典式”突变淀粉样蛋白前体蛋白(APP；Tg2576；K670N/M671L；Hsiao等人，1996，Science，274：99-102))的转基因小鼠。这些小鼠中存在的基因型已经得到充分鉴定(Holcomb LA等人，1998，Nat.Med.，4：97-100；Holcomb LA等人，1999，Behav.Gen.，29：177-185；和McGowan E，1999，Neurobiol.Dis.，6：231-244)。可以使用标准方法确定本发明的组合疗法是否能够降低这些小鼠脑中的Aβ沉积量(参见例如2004年4月22日公开的WO 2004/032868)。

实施例4：使用体内模型评价口服地莫本和多奈哌齐的组合疗法在接受了东莨菪碱的大鼠中提升其认知、学习和记忆力的能力

使用Ennaceur和Delacour提出的大鼠双试验物体识别模型(Ennaceur，A.和Delacour，J.(1988)，Behav.Brain Res.31：47-59.)作为事件记忆的模型。该模型基于啮齿动物的自觉探索活动，不涉及规则学习或记忆增强。物体识别模型对衰老和胆碱能功能障碍的效果比较敏感。参见例如Scali，C.等，(1994)，Neurosci.Letts.170：117-120；和Bartolini，L.等，(1996)，Biochem.Behav.53：277-283。

雄性Sprague-Dawley大鼠年龄为6周至7周，体重为220-300克，从法国的Centre d′Elevage获得(Rue Janvier，B.P.55，Le Genest-Saint-Isle53940，法国)。动物每组2-4只，在聚丙烯鼠笼(底面积1032cm²)中在标准条件下饲养：室温(22±2℃)，12小时光照/12小时黑暗周期，可自由获取食物和水。治疗开始之前动物至少熟悉环境5天，尾巴用无法擦掉的标记标上数字。

实验场所是立方体木箱(60cmx60cmx40cm)，刷成深蓝色，底面是透明聚异丁烯酸树脂底板，底板下面有15cmx15cm的黑色方格。实验箱和其中放置的物体在每次试验之间用水清洁，除去大鼠留下的任何气味。将实验箱置于黑暗的室内，只通过卤素灯照明，卤素灯朝向天花板以在盒子内部产生均一暗淡的灯光，光照强度约60lux。试验前一天，在两个物体的存在下，动物可以随意探索实验箱共3分钟(熟悉环境)。试验前至少30分钟，将动物置于试验房间内。

在试验当日，动物进行两次试验，间隔120分钟。第一次试验或记忆获得试验(T₁)期间，将大鼠置于实验箱中，其中放有两个相同物体。记录每只动物完成15秒钟的物体探索活动所需的时间，4分钟为停止时间。“探索”的意思就是鼻子与物体的距离少于2厘米和/或鼻子接触物体。在第二次试验或记忆再现试验(T₂)期间，用未知物体或新物体替换第一次试验中的一个物体，而第二个物体或熟悉的物体放置在原来的位置。将大鼠放回实验箱中熟悉环境3分钟，然后测定对两个物体的探索情况。在T₁和T₂期间对大鼠的运动活力(大鼠跨过透明底面下可见方格线的次数)进行评分。实验结束时，对大鼠腹膜内注射过量苯巴比妥处死。

测量以下参数：(1)T₁期间对物体探索15秒钟所需时间；(2)T₁期间的运动活力(跨越方格线的次数)；(3)T₂期间积极探索熟悉物体的时间(T_熟悉)；(4)T₂期间积极探索新物体的时间(T_新)；和(5)T₂期间的运动活力(跨越方格线的次数)。比较T₂期间积极探索新物体的时间与积极探索熟悉物体的时间之间的差异(ΔT_新-T_熟悉)。算出识别指数[(ΔT_新-T_熟悉)/(ΔT_新+T_熟悉)]和T_新-T_熟悉＞5秒钟的动物的百分比。

未达到最低的物体探索水平的动物因为其天性中自发探索水平较低而被排除在研究之外。因此，研究中只包括探索物体至少5秒钟(T_新+T_熟悉＞5秒钟)的大鼠

将动物随机分为每组14。将组合疗法和对照按照如下描述向各组的动物给药：

组编号      多奈哌齐          东莨菪碱            地莫本/载体

            (施用途径)        (施用途径)          (施用途径)

1           载体(i.p.)        东莨菪碱            载体(p.o.)

                              (0.3mg/kg，i.p.)

2           多奈哌齐          东莨菪碱            载体(p.o.)

            (0.01mg/kg，i.p.) (0.3mg/kg，i.p.)

3           多奈哌齐          东莨菪碱            载体(p.o.)

            (0.03mg/kg，i.p.) (0.3mg/kg，i.p.)

4           多奈哌齐          东莨菪碱            载体(p.o.)

            (1mg/kg，i.p.)    (0.3mg/kg，i.p.)

5           多奈哌齐          东莨菪碱            地莫本

            (0.01mg/kg，i.p.) (0.3mg/kg，i.p.)    (2.5mg/kg，p.o.)

6           多奈哌齐          东莨菪碱            地莫本

            (0.03mg/kg，i.p.) (0.3mg/kg，i.p.)    (2.5mg/kg，p.o.)

7           载体(i.p.)        东莨菪碱            地莫本

                              (0.3mg/kg，i.p.)    (5mg/kg，p.o.)

8           载体(i.p.)        东莨菪碱            地莫本

                              (0.3mg/kg，i.p.)    (2.5mg/kg，p.o.)

i.p.＝腹膜内施用；p.o.口服

地莫本＝(2，3，4，5-四氢-2，8-二甲基-5-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐)。

地莫本(地莫本盐酸盐，M.W.＝392道尔顿)溶液每日用纯水作为载体新鲜配制，浓度为0.25mg/ml。多奈哌齐和东莨菪碱在同一盐水溶液中同时施用(5mL/kg)，每日新鲜配制。东莨菪碱购买于Sigma Chemical Co.(目录号S-1875；St.Quentin Fallavier，法国)，溶于盐水中，浓度为0.06mg/mL。

记忆获得试验(T₁)之前40分钟通过腹膜内途径施用多奈哌齐或其载体以及东莨菪碱。记忆获得试验(T₁)之前25分钟也就是施用东莨菪碱后5分钟通过管饲法施用地莫本或其载体。通过腹膜内途径施用的化合物施用体积为5ml/kg体重，口服施用的化合物施用体积为10ml/kg体重。可以使用本文所述的任何氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物基本根据所述程序重复本实验。

结果

组编号        多奈哌齐           地莫本            记忆力表现#

(动物数目)^＊  (施用途径)         (施用途径)

1(8)          载体(i.p.)         载体(p.o.)        -0.38±1.10

2(8)          多奈哌齐           载体(p.o.)        1.88±0.97

              (0.01mg/kg，i.p.)

3(6)          多奈哌齐           载体(p.o.)        1.17±2.22

              (0.03mg/kg，i.p.)

4(8)          多奈哌齐           载体(p.o.)        8.8±1.37

              (1mg/kg，i.p.)

5(7)          多奈哌齐           地莫本            -0.86±0.94

              (0.01mg/kg，i.p.)  (2.5mg/kg，p.o.)

6(7)          多奈哌齐           地莫本            4.71±2.33

              (0.03mg/kg，i.p.)  (2.5mg/kg，p.o.)

7(8)          载体(i.p.)         地莫本            5.00±2.09

                                 (5mg/kg，p.o.)

8(7)          载体(i.p.)         地莫本            2.57±0.95

                                 (2.5mg/kg，p.o.)

^＊收集记忆力表现数据时每组的动物数目

#记忆力表现表达为N-F，探索新物体时间与探索熟悉物体时间的差异(秒)。值是平均值±平均值的标准误差

在这个动物模型中，地莫本和多奈哌齐的最大有效剂量分别是5mg/kg(口服)和1mg/kg(腹膜内)。这些结果表明地莫本(2.5mg/kg口服)和多奈哌齐(0.03mg/kg腹膜内)的施用剂量低于其最大有效剂量时，在组合施用中具有加合作用。单独测试时地莫本和多奈哌齐的这一剂量均只有部分作用。

虽然为了更清晰的理解，以上通过举例说明和实施例的方式对本发明进行了详细的描述，但是本领域技术人员显然清楚在操作中会做出某些小的改变或修改。因此，本文的描述和实施例不应被理解为限制本发明的范围。

本文公开的全部参考文献、出版物、专利和专利申请都全文引入本文作为参考。

Claims (150)

1.一种在有需要的个体中治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向该个体施用有效量的以下各项的组合：(i)第一疗法，所述第一疗法包括氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，和(ii)第二疗法，所述第二疗法包括另一种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的化合物或其可药用盐。

2.权利要求1的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是四氢吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。

3.权利要求1的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是六氢吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。

4.权利要求1的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物具有下式结构：

其中

R¹选自低级烷基或芳烷基，

R²选自氢、芳烷基或取代的杂芳烷基，

R³选自氢、低级烷基或卤素。

5.权利要求4的方法，其中的芳烷基是PhCH₂-且取代的杂芳烷基是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-。

6.权利要求4的方法，其中

R¹选自-CH₃、CH₃CH₂-或PhCH₂-；

R²选自-H、PhCH₂-或6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-；

R³选自-H、-CH₃或-Br。

7.权利要求1的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物选自以下化合物：

顺式(±)2，8-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。

8.权利要求7的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。

9.权利要求1或8的方法，其中所述的可药用盐是可药用酸加成盐。

10.权利要求9的方法，其中所述的可药用盐是盐酸盐。

11.权利要求1的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐。

12.权利要求6的方法，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-CH₃。

13.权利要求6的方法，其中R¹是CH₃CH₂-或PhCH₂-，R²是-H且R³是-CH₃。

14.权利要求6的方法，其中R¹是-CH₃，R²是PhCH₂-且R³是-CH₃。

15.权利要求6的方法，其中R¹是-CH₃，R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-且R³是-H。

16.权利要求6的方法，其中R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-。

17.权利要求6的方法，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-H或-CH₃。

18.权利要求6的方法，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-Br。

19.权利要求1的方法，其中所述的第二疗法包括能够增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂、PDE5抑制剂、PDE4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、VEGF蛋白、营养生长因子、HIF激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、抗凋亡化合物、ADNP激动剂或类似物、ADNF激动剂或类似物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、血清素5-HT1A受体激动剂、血清素1A受体拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、神经元L型钙通道调节剂、5-HT4受体激动剂、抗炎剂或它们的可药用盐。

20.权利要求19的方法，其中增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱受体激动剂。

21.权利要求20的方法，其中的乙酰胆碱酯酶抑制剂是安理申、亿思能或Razadyne。

22.权利要求19的方法，其中的NMDA受体拮抗剂是Namenda。

23.权利要求1的方法，其中第二疗法包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。

24.权利要求1的方法，其中第一疗法与第二疗法先后施用。

25.权利要求1的方法，其中第一疗法与第二疗法同时施用。

26.权利要求1的方法，其中第一疗法与第二疗法包含于同一药物组合物中。

27.权利要求1的方法，其中第一疗法与第二疗法包含于不同的药物组合物中。

28.权利要求1的方法，其中第一疗法的量、第二疗法的量或第一、第二组合疗法的量是足以增加或加强乙酰胆碱的量或活性、降低乙酰胆碱酯酶活性或丁酰胆碱酯酶活性、加强乙酰胆碱受体活性、降低NMDA受体活性、降低淀粉样蛋白肽Aβ活性、减少淀粉样蛋白斑块的数量、降低PDE5或PDE4的活性、降低单胺氧化酶的活性、加强或增加VEGF蛋白活性或量、加强或增加营养生长因子的活性或量、加强HIF活性、降低HIF脯氨酰4-羟化酶活性、加强或增加ADNP的活性或量、加强或增加ADNF的活性或量、加强AMPA型谷氨酸受体的活性、加强血清素5-HT1A受体的活性、降低血清素1A受体的活性、加强α7烟碱受体的活性、调节神经元L型钙通道的活性、加强5-HT4受体活性、减少炎症和/或具有神经保护作用的量。

29.权利要求1的方法，其中第一疗法与第二疗法至少具有加合作用。

30.权利要求29的方法，其中第一疗法与第二疗法具有协同作用。

31.一种在携带与阿尔茨海默病有关的突变基因或异常基因的个体或已经被诊断为阿尔茨海默病的个体中减缓阿尔茨海默病进展的方法，其包括向该个体施用有效量的以下各项的组合：(i)第一疗法，所述第一疗法包括氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，和(ii)第二疗法，所述第二疗法包括另一种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的化合物或其可药用盐。

32.权利要求31的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是四氢吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。

33.权利要求31的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是六氢吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。

34.权利要求31的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物具有下式结构：

其中

R¹选自低级烷基或芳烷基，

R²选自氢、芳烷基或取代的杂芳烷基，

R³选自氢、低级烷基或卤素。

35.权利要求34的方法，其中的芳烷基是PhCH₂-且取代的杂芳烷基是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-。

36.权利要求34的方法，其中

R¹选自-CH₃、CH₃CH₂-或PhCH₂-；

R²选自-H、Ph CH₂-或6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-；

R³选自-H、-CH₃或-Br。

37.权利要求31的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物选自以下化合物：

顺式(±)2，8-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。

38.权利要求37的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。

39.权利要求31或38的方法，其中所述的可药用盐是可药用酸加成盐。

40.权利要求39的方法，其中所述的可药用盐是盐酸盐。

41.权利要求31的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐。

42.权利要求36的方法，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-CH₃。

43.权利要求36的方法，其中R¹是CH₃CH₂-或PhCH₂-，R²是-H且R³是-CH₃。

44.权利要求36的方法，其中R¹是-CH₃，R²是PhCH₂-且R³是-CH₃。

45.权利要求36的方法，其中R¹是-CH₃，R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-且R³是-H。

46.权利要求36的方法，其中R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-。

47.权利要求36的方法，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-H或-CH₃。

48.权利要求36的方法，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-Br。

49.权利要求31的方法，其中所述的第二疗法包括能够增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂、PDE5抑制剂、PDE4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、VEGF蛋白、营养生长因子、HIF激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、抗凋亡化合物、ADNP激动剂或类似物、ADNF激动剂或类似物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、血清素5-HT1A受体激动剂、血清素1A受体拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、神经元L型钙通道调节剂、5-HT4受体激动剂、抗炎剂或它们的可药用盐。

50.权利要求49的方法，其中增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱受体激动剂。

51.权利要求50的方法，其中的乙酰胆碱酯酶抑制剂是安理申、亿思能或Razadyne。

52.权利要求49的方法，其中的NMDA受体拮抗剂是Namenda。

53.权利要求31的方法，其中第二疗法包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。

54.权利要求31的方法，其中第一疗法与第二疗法先后施用。

55.权利要求31的方法，其中第一疗法与第二疗法同时施用。

56.权利要求31的方法，其中第一疗法与第二疗法包含于同一药物组合物中。

57.权利要求31的方法，其中第一疗法与第二疗法包含于不同的药物组合物中。

58.权利要求31的方法，其中第一疗法的量、第二疗法的量或第一、第二组合疗法的量是足以增加或加强乙酰胆碱的量或活性、降低乙酰胆碱酯酶活性或丁酰胆碱酯酶活性、加强乙酰胆碱受体活性、降低NMDA受体活性、降低淀粉样蛋白肽Aβ活性、减少淀粉样蛋白斑块的数量、降低PDE5或PDE4的活性、降低单胺氧化酶的活性、加强或增加VEGF蛋白的活性或量、加强或增加营养生长因子的活性或量、加强HIF活性、降低HIF脯氨酰4-羟化酶活性、加强或增加ADNP的活性或量、加强或增加ADNF的活性或量、加强AMPA型谷氨酸受体的活性、加强血清素5-HT1A受体的活性、降低血清素1A受体的活性、加强α7烟碱受体的活性、调节神经元L型钙通道的活性、加强5-HT4受体活性、减少炎症和/或具有神经保护作用的量。

59.权利要求31的方法，其中第一疗法与第二疗法至少具有加合作用。

60.权利要求59的方法，其中第一疗法与第二疗法具有协同作用。

61.一种在有风险罹患阿尔茨海默病的个体中预防阿尔茨海默病或延迟其发展的方法，其包括向该个体施用有效量的以下各项的组合：(i)第一疗法，所述第一疗法包括氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，和(ii)第二疗法，所述第二疗法包括另一种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的化合物或其可药用盐。

62.权利要求61的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是四氢吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。

63.权利要求61的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是六氢吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。

64.权利要求61的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物具有下式结构：

其中

R¹选自低级烷基或芳烷基，

R²选自氢、芳烷基或取代的杂芳烷基，

R³选自氢、低级烷基或卤素。

65.权利要求64的方法，其中的芳烷基是PhCH₂-且取代的杂芳烷基是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-。

66.权利要求64的方法，其中

R¹选自-CH₃、CH₃CH₂-或PhCH₂-；

R²选自-H、PhCH₂-或6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-；

R³选自-H、-CH₃或-Br。

67.权利要求61的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物选自以下化合物：

顺式(±)2，8-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。

68.权利要求67的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。

69.权利要求61或68的方法，其中所述的可药用盐是可药用酸加成盐。

70.权利要求69的方法，其中所述的可药用盐是盐酸盐。

71.权利要求61的方法，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐。

72.权利要求66的方法，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-CH₃。

73.权利要求66的方法，其中R¹是CH₃CH₂-或PhCH₂-，R²是-H且R³是-CH₃。

74.权利要求66的方法，其中R¹是-CH₃，R²是PhCH₂-且R³是-CH₃。

75.权利要求66的方法，其中R¹是-CH₃，R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-且R³是-H。

76.权利要求66的方法，其中R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-。

77.权利要求66的方法，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-H或-CH₃。

78.权利要求66的方法，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-Br。

79.权利要求61的方法，其中所述的第二疗法包括能够增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂、PDE5抑制剂、PDE4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、VEGF蛋白、营养生长因子、HIF激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、抗凋亡化合物、ADNP激动剂或类似物、ADNF激动剂或类似物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、血清素5-HT1A受体激动剂、血清素1A受体拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、神经元L型钙通道调节剂、5-HT4受体激动剂、抗炎剂或它们的可药用盐。

80.权利要求79的方法，其中增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱受体激动剂。

81.权利要求80的方法，其中的乙酰胆碱酯酶抑制剂是安理申、亿思能或Razadyne。

82.权利要求79的方法，其中的NMDA受体拮抗剂是Namenda。

83.权利要求61的方法，其中第二疗法包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。

84.权利要求61的方法，其中第一疗法与第二疗法先后施用。

85.权利要求61的方法，其中第一疗法与第二疗法同时施用。

86.权利要求61的方法，其中第一疗法与第二疗法包含于同一药物组合物中。

87.权利要求61的方法，其中第一疗法与第二疗法包含于不同的药物组合物中。

88.权利要求61的方法，其中第一疗法的量、第二疗法的量或第一、第二组合疗法的量是足以增加或加强乙酰胆碱的量或活性、降低乙酰胆碱酯酶活性或丁酰胆碱酯酶活性、加强乙酰胆碱受体活性、降低NMDA受体活性、降低淀粉样蛋白肽Aβ活性、减少淀粉样蛋白斑块的数量、降低PDE5或PDE4的活性、降低单胺氧化酶的活性、加强或增加VEGF蛋白的活性或量、加强或增加营养生长因子的活性或量、加强HIF活性、降低HIF脯氨酰4-羟化酶活性、加强或增加ADNP的活性或量、加强或增加ADNF的活性或量、加强AMPA型谷氨酸受体的活性、加强血清素5-HT1A受体的活性、降低血清素1A受体的活性、加强α7烟碱受体的活性、调节神经元L型钙通道的活性、加强5-HT4受体活性、减少炎症和/或具有神经保护作用的量。

89.权利要求61的方法，其中第一疗法与第二疗法至少具有加合作用。

90.权利要求89的方法，其中第一疗法与第二疗法具有协同作用。

91.一种药盒，其包括：(a)第一疗法，所述第一疗法包括氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，和(b)第二疗法，所述第二疗法包括另一种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的化合物或其可药用盐；和(c)其用于治疗、预防阿尔茨海默病或延迟其发病和/或其进展的使用说明书。

92.权利要求91的药盒，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是四氢吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。

93.权利要求91的药盒，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是六氢吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。

94.权利要求91的药盒，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物具有下式结构：

其中

R¹选自低级烷基或芳烷基，

R²选自氢、芳烷基或取代的杂芳烷基，

R³选自氢、低级烷基或卤素。

95.权利要求94的药盒，其中的芳烷基是PhCH₂-且取代的杂芳烷基是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-。

96.权利要求94的药盒，其中

R¹选自-CH₃、CH₃CH₂-或PhCH₂-；

R²选自-H、PhCH₂-或6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-；

R³选自-H、-CH₃或-Br。

97.权利要求91的药盒，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物选自以下化合物：

顺式(±)2，8-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。

98.权利要求97的药盒，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。

99.权利要求91或98的药盒，其中所述的可药用盐是可药用酸加成盐。

100.权利要求99的药盒，其中所述的可药用盐是盐酸盐。

101.权利要求91的药盒，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐。

102.权利要求96的药盒，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-CH₃。

103.权利要求96的药盒，其中R¹是CH₃CH₂-或PhCH₂-，R²是-H且R³是-CH₃。

104.权利要求96的药盒，其中R¹是-CH₃，R²是PhCH₂-且R³是-CH₃。

105.权利要求96的药盒，其中R¹是-CH₃，R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-且R³是-H。

106.权利要求96的药盒，其中R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-。

107.权利要求96的药盒，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-H或-CH₃。

108.权利要求96的药盒，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-Br。

109.权利要求91的药盒，其中所述的第二疗法包括能够增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂、PDE5抑制剂、PDE4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、VEGF蛋白、营养生长因子、HIF激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、抗凋亡化合物、ADNP激动剂或类似物、ADNF激动剂或类似物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、血清素5-HT1A受体激动剂、血清素1A受体拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、神经元L型钙通道调节剂、5-HT4受体激动剂、抗炎剂或它们的可药用盐。

110.权利要求109的药盒，其中增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱受体激动剂。

111.权利要求110的药盒，其中的乙酰胆碱酯酶抑制剂是安理申、亿思能或Razadyne。

112.权利要求109的药盒，其中的NMDA受体拮抗剂是Namenda。

113.权利要求91的药盒，其中第二疗法包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。

114.权利要求91的药盒，其中第一疗法与第二疗法先后施用。

115.权利要求91的药盒，其中第一疗法与第二疗法同时施用。

116.权利要求91的药盒，其中第一疗法与第二疗法包含于同一药物组合物中。

117.权利要求91的药盒，其中第一疗法与第二疗法包含于不同的药物组合物中。

118.权利要求91的药盒，其中第一疗法的量、第二疗法的量或第一、第二组合疗法的量是足以增加或加强乙酰胆碱的量或活性、降低乙酰胆碱酯酶活性或丁酰胆碱酯酶活性、加强乙酰胆碱受体活性、降低NMDA受体活性、降低淀粉样蛋白肽Aβ活性、减少淀粉样蛋白斑块的数量、降低PDE5或PDE4的活性、降低单胺氧化酶的活性、加强或增加VEGF蛋白的活性或量、加强或增加营养生长因子的活性或量、加强HIF活性、降低HIF脯氨酰4-羟化酶活性、加强或增加ADNP的活性或量、加强或增加ADNF的活性或量、加强AMPA型谷氨酸受体的活性、加强血清素5-HT1A受体的活性、降低血清素1A受体的活性、加强α7烟碱受体的活性、调节神经元L型钙通道的活性、加强5-HT4受体活性、减少炎症和/或具有神经保护作用的量。

119.权利要求91的药盒，其中第一疗法与第二疗法至少具有加合作用。

120.权利要求119的药盒，其中第一疗法与第二疗法具有协同作用。

121.一种药物组合物，其包括：(a)第一疗法，所述第一疗法包括氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物或其可药用盐，和(b)第二疗法，所述第二疗法包括另一种用于治疗、预防阿尔茨海默病和/或延迟其发病和/或其进展的化合物或其可药用盐；和(c)可药用载体。

122.权利要求121的药物组合物，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是四氢吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。

123.权利要求121的药物组合物，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是六氢吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物。

124.权利要求121的药物组合物，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物具有下式结构：

其中

R¹选自低级烷基或芳烷基，

R²选自氢、芳烷基或取代的杂芳烷基，

R³选自氢、低级烷基或卤素。

125.权利要求124的药物组合物，其中的芳烷基是PhCH₂-且取代的杂芳烷基是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-。

126.权利要求124的药物组合物，其中

R¹选自-CH₃、CH₃CH₂-或PhCH₂-；

R²选自-H、PhCH₂-或6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-；

R³选自-H、-CH₃或-Br。

127.权利要求121的药物组合物，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物选自以下化合物：

顺式(±)2，8-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；

2-甲基-8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。

128.权利要求127的药物组合物，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚。

129.权利要求121或128的药物组合物，其中所述的可药用盐是可药用酸加成盐。

130.权利要求129的药物组合物，其中所述的可药用盐是盐酸盐。

131.权利要求121的药物组合物，其中的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚类化合物是2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸盐。

132.权利要求126的药物组合物，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-CH₃。

133.权利要求126的药物组合物，其中R¹是CH₃CH₂-或PhCH₂-，R²是-H且R³是-CH₃。

134.权利要求126的药物组合物，其中R¹是-CH₃，R²是PhCH₂-且R³是-CH₃。

135.权利要求126的药物组合物，其中R¹是-CH₃，R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-且R³是-H。

136.权利要求126的药物组合物，其中R²是6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-。

137.权利要求126的药物组合物，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-H或-CH₃。

138.权利要求126的药物组合物，其中R¹是-CH₃，R²是-H且R³是-Br。

139.权利要求121的药物组合物，其中所述的第二疗法包括能够增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物、NMDA受体拮抗剂、淀粉样蛋白肽Aβ或淀粉样蛋白斑块的抑制剂、PDE5抑制剂、PDE4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、VEGF蛋白、营养生长因子、HIF激活剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、抗凋亡化合物、ADNP激动剂或类似物、ADNF激动剂或类似物、AMPA型谷氨酸受体激活剂、血清素5-HT1A受体激动剂、血清素1A受体拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、神经元L型钙通道调节剂、5-HT4受体激动剂、抗炎剂或它们的可药用盐。

140.权利要求139的药物组合物，其中增加或增强乙酰胆碱的量或活性的化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱受体激动剂。

141.权利要求140的药物组合物，其中的乙酰胆碱酯酶抑制剂是安理申、亿思能或Razadyne。

142.权利要求139的药物组合物，其中的NMDA受体拮抗剂是Namenda。

143.权利要求121的药物组合物，其中第二疗法包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。

144.权利要求121的药物组合物，其中第一疗法与第二疗法先后施用。

145.权利要求121的药物组合物，其中第一疗法与第二疗法同时施用。

146.权利要求121的药物组合物，其中第一疗法与第二疗法包含于同一药物组合物中。

147.权利要求121的药物组合物，其中第一疗法与第二疗法包含于不同的药物组合物中。

148.权利要求121的药物组合物，其中第一疗法的量、第二疗法的量或第一、第二组合疗法的量是足以增加或加强乙酰胆碱的量或活性、降低乙酰胆碱酯酶活性或丁酰胆碱酯酶活性、加强乙酰胆碱受体活性、降低NMDA受体活性、降低淀粉样蛋白肽Aβ活性、减少淀粉样蛋白斑块的数量、降低PDE5或PDE4的活性、降低单胺氧化酶的活性、加强或增加VEGF蛋白的活性或量、加强或增加营养生长因子的活性或量、加强HIF活性、降低HIF脯氨酰4-羟化酶活性、加强或增加ADNP的活性或量、加强或增加ADNF的活性或量、加强AMPA型谷氨酸受体的活性、加强血清素5-HT1A受体的活性、降低血清素1A受体的活性、加强α7烟碱受体的活性、调节神经元L型钙通道的活性、加强5-HT4受体活性、减少炎症和/或具有神经保护作用的量。

149.权利要求121的药物组合物，其中第一疗法与第二疗法至少具有加合作用。

150.权利要求149的药物组合物，其中第一疗法与第二疗法具有协同作用。