CN101516511A - 用于采样的膜基双层管 - Google Patents

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Abstract

流体采样装置适于采集流体样本和将其分离成组成部分，如与血样分离的血浆或血清。装置包括被抽真空的外部容器和内部容器。外部容器具有第一敞开端和第二封闭端。能被刺穿的盖板封闭第一敞开端，由此限定第一内部腔室。内部容器被包含在外部容器内，并且将第一内部腔室分离成流体连通的上部腔室部分和下部腔室部分。内部容器限定通过多孔薄膜与下部腔室部分分离的第二内部腔室。提供端口用来将第二内部腔室设置成与第一内部腔室流体连通。装置的另一方面涉及一种使用装置将血浆或血清与血样分离的方法。

Description

用于采样的膜基双层管
技术领域
本发明涉及一种流体采样装置，并且更具体地说，涉及一种适于将血浆或血清与血样分离的流体采样装置。更具体地说，本发明涉及一种通过这里也称作薄膜的多孔过滤器而能够将血样中的血浆或血清与细胞物质分离的抽真空流体采样装置。
背景技术
血浆是血液的液体部分，并且主要包括水、蛋白质、葡萄糖、氨基酸、维生素、无机盐、代谢产物以及代谢废物。血液的一般固体部分包括各种细胞，各种细胞包括红细胞、白细胞以及血小板。血浆关于身体的细胞是自由可传输的。总的来说，血浆对白血球、红血球以及其它细胞成分提供悬浮介质，以将它们传输到人或动物全身。如果血浆样本是所需要的，则其与血细胞的分离必须早在血液凝结之前发生。抗凝剂可以添加到采血装置中以防止凝结。如果允许血液凝结，则采集血样的剩余液体部分叫做血清，该血清没有血浆的某些蛋白质成分。血浆/血清与血细胞的分离典型地通过离心作用而实现。
因为血浆包含适用于诊断分析的丰富成分源，所以多种医疗器械已经被设计成用来将血浆与全血样本分离。几种已知采血装置被提供成抽真空多腔室装置，这些抽真空多腔室装置包括用来从所采集的血样中除去或分离血浆的过滤器或薄膜。在一些装置中，装置包括允许使用者接近被分离的血浆样品的可拆除腔室。典型地，在这些已知血样采集和分离装置中，分离过滤器或薄膜具有足够小的微孔尺寸以防止细胞成分通过过滤器或薄膜，同时允许液体通过。然而，这样的过滤器或薄膜在采血和血浆分离过程期间常常被堵塞，由此使由抽真空装置产生的一般真空力不适于从所采集的血样中抽取血浆。下文讨论已知采血和分离装置的几个例子。
美国专利No.6,506,167(Ishimito等人)公开了一种血液分离管，其包括由过滤器分离的下游管和上游管。管子是彼此可连结和拆开的，并且初始地被提供在抽真空状态下。在采血期间，血液通过静脉内穿刺从病人取出，并且通过血压和在管内的负压传送到上游管中。在操作中，当血液接触在两根管之间的过滤器时，在上游管与下游管之间产生压差。在这个对比文件中公开了几种过滤器类型，包括薄膜、玻璃纤维、具有大微孔并且浸渍有抗血细胞抗体的滤纸、浸渍有聚集细胞的阳离子大分子物质的过滤器以及分层多层过滤器。与在这个专利中描述的装置关联的一个问题是，血细胞在血浆分离期间常常堵塞过滤器，导致在采血期间在上游管与下游管之间不适当的真空力存在。关于在这个专利中描述的装置的另外问题是，如果从上游管除去下游管，则在下游管中的所采集血浆可能暴露于污染物。
美国专利No.6,471,069(Lin等人)公开了一种装置，该装置适于将血浆/血清与血细胞分离，并且包括在大体刚性外部容器内布置的柔性可折叠内部容器。盖板密封外部容器的敞开顶端。过滤器组件被安装到内部容器的敞开顶端上。过滤器组件包括允许所采集流体样本的较轻部分穿过、同时阻塞较重部分的过滤器。过滤器组件还包括过滤器支撑件，该过滤器支撑件包括缝隙阀，该缝隙阀响应由较轻部分产生的流体压力而打开，以便允许较轻部分流过。在使用中，流体样本被输送到内部容器，并且装置受到离心作用，该离心作用使得过滤器组件向外部容器的底端运动，并允许流体样本的较轻部分流过缝隙阀、并且流进在内部和外部容器之间的空间中。美国专利No.6,471,069通过参考全部包括在这里。
美国专利No.6,659,288(Amano等人)公开了一种包括过滤单元的血浆/血清采集装置。装置在过滤单元上方设置有空间以保存血细胞，并且在过滤器下方限定空间，血浆/血清在负压下被抽入该空间中。美国专利No.4,639,316(Eldegheidy)公开了一种自动液体成分分离器，该自动液体成分分离器利用交叉流过滤区域以及真空力使在流体样本中的无细胞部分与细胞部分分离。其中通过压差实现通过在容器内的过滤器的血浆分离的其它现有技术被公开在美国专利No.3,682,596；No.3,687,296；No.3,701,434；No.3,814,079；No.4,131,549；及No.4,639,316中。
上述各血液采集和分离装置每种都利用压差作为使血浆与全血样本分离的原动力。然而，在这些装置中存在一定缺点，即常常出现用于完全血浆/血清分离的压差不足、分离过滤器容易被细胞物质堵塞以及分离的血浆/血清在从装置移出期间容易被污染。相应地，对于下述装置和方法存在广泛需要：该装置和方法允许血浆/血清与血样在与采样现场相同的位置或紧靠近采样现场处迅速地分离。
发明内容
本发明克服在现有技术中存在的多种不足，并且允许医师采集典型地为血液的体液样本和在血样采集现场或其附近实现例如血浆/血清与样本的分离。在一个实施例中，一种装置供采集和分离流体样本之用，并且总体包括被抽真空的外部容器和内部容器。外部容器具有第一敞开端和第二封闭端。能被刺穿的盖板封闭第一敞开端，由此限定第一内部腔室。内部容器被包含在外部容器内，并且将第一内部腔室分隔成流体连通的上部腔室部分与下部腔室。内部容器通过多孔薄膜限定与第一内部腔室的下部腔室部分分隔的第二内部腔室。提供端口用来将第二内部腔室设置成与第一内部腔室流体连通。
待采集的流体样本可以包括血液。基于在第一内部腔室与第二内部腔室之间由接触靠近下部腔室部分的多孔薄膜的血液建立的压差，被抽吸到第一内部腔室内的血液的血浆或血清通过多孔薄膜并且进入内部容器的第二内部腔室中。多孔薄膜合意地防止血细胞传送过该薄膜。
在一个实施例中，多孔薄膜可以包括滤纸，例如一张或多张滤纸。多孔薄膜的微孔尺寸可以具有控制所需分子通过薄膜的尺寸。例如，多孔薄膜可以防止60,000道尔顿(dalton)或更大的分子通过进入到内部容器中。另外，多孔薄膜可以能够从血样的血浆或血清部分除去清蛋白、免疫球蛋白或其它大分子。在另一个例子中，多孔薄膜可以防止10,000道尔顿或更大的分子通过进入到内部容器中。此外，多孔薄膜可以具有能够实现从血样提取肽的微孔尺寸。另外，多孔薄膜可以防止2,000道尔顿或更大的分子通过进入到内部容器中。此外，多孔薄膜可以具有能够实现将代谢物和其它小分子与血样分离的微孔尺寸。
多孔薄膜的微孔尺寸也可以在0.1μm至2μm之间。例如，多孔薄膜可以是作为例子为了实现生物安全的血浆或血清样本采集而除去病毒颗粒的0.22μm薄膜。在另一个例子中，多孔薄膜可以是作为例子可以用于无血小板血浆或血清样本采集的0.45-1.0μm薄膜。此外，多孔薄膜可能能够实现无血小板血浆或血清样本采集。
在一种变化方式中，内部容器可以悬挂在外部容器内。在另一种变化方式中，内部容器可以能脱开地与能被刺穿的盖板相连接。作为结果，内部容器与能被刺穿的盖板的脱开可以打开内部容器的端口，并且将内部容器的第二内部腔室设置成与第一内部腔室流体连通。在又一种变化方式中，内部容器可以能移动地支撑在外部容器的第一内部腔室内。作为结果，内部容器在第一内部腔室内的移动可以打开内部容器的端口，并且将内部容器的第二内部腔室设置成与第一内部腔室流体连通。外部容器可以将内部容器支撑在第一内部腔室内。这样的支撑可以发生在内部容器在第一内部腔室内的移动之后。
外部容器可以包括诸如凝集剂或抗凝剂之类的添加剂。多孔薄膜可以由高密度聚乙烯、高密度聚丙烯、陶瓷、多孔金属、多孔玻璃、玻璃纤维、乙烯基聚合物、纸、天然纤维以及以上的组合制成。
在另一个实施例中，装置供将血浆或血清与血样分离之用，并且总体包括被抽真空的采集组件，该被抽真空的采集组件包括外部容器和内部容器。外部容器在一端处包括能被刺穿的盖板。内部容器被包含在外部容器内，并且内部容器的内部由在内部容器的底部上的多孔薄膜与外部容器分隔。内部容器包括与内部容器流体连通的端口。端口合意地能脱开地连接到能被刺穿的盖板上。
内部容器可以全部容纳在外部容器内。端口例如当与能被刺穿的盖板分开时，可以与外部容器流体连通。端口与能被刺穿的盖板的脱开可以实现打开端口以与外部容器非限制地流体连通。外部容器的内表面可以保持内部容器相对于外部容器的位置。在操作中，在血样进入外部容器时在外部容器与内部容器之间建立的压差可以用来促进血浆或血清通过多孔薄膜进入内部容器中的输送，同时防止血细胞通过多孔薄膜传送。
在另一个方面，提供一种用来将血浆或血清与血样分离的方法。该方法可以包括提供被抽真空的采集组件的步骤，该被抽真空的采集组件包括：外部容器，在一端处具有能被刺穿的盖板；内部容器，包含在外部容器内，并且在该内部容器中限定内部腔室；及多孔薄膜，将内部容器的内部腔室与外部容器相分离。方法还可以包括将血样采集在组件的外部容器内的步骤，由此在外部容器与内部容器之间产生压差。压差总体使血浆或血清从血样穿过多孔薄膜流入到内部容器的内部腔室中。血浆或血清在血样采集期间沿着与血液颗粒流入外部容器的方向大致相反的方向流入内部容器中。一旦被采集，在采样完成之后，就可以将血浆或血清从内部容器取出。内部容器可以包括端口，并且所述方法还可以包括将端口设置成与外部容器的内部腔室相流体连通的步骤。
通过结合附图来阅读如下的详细描述，本发明的进一步细节和优点将更为显明，附图中类似部分自始至终用类似附图标记指示。
附图说明
图1是按照一个实施例的流体采样装置的分解立体图。
图2是在图1中表示的装置的分解横截面图。
图3是在图1中表示的装置的盖板和内部容器的立体图。
图4是在图1中表示的装置的组装横截面图。
图5是在图1中表示的装置的组装横截面图，表示在流体采样过程期间在使用中的装置。
图6是在图1中表示的装置的组装横截面图，表示在装置内发生的初始流体样本分离。
图7是在图1中表示的装置的组装横截面图，表示内部容器与盖板的分开并且导致在装置内流体样本分离的完成。
图8是按照另一个实施例的流体采样装置的分解立体图。
图9是在图8中表示的装置的盖板和内部容器的立体图。
图10是在图8中表示的装置的组装横截面图，表示接近以接受用于分离的流体样本的装置。
图11是在图8中表示的装置的俯视图。
图12是按照另外实施例的流体采样装置的组装视图，表示接近以接受用于分离的流体样本的装置。
图13是具有用于装置的可选择盖板的在图1中表示的装置的组装横截面图。
图14是具有用于装置的另一种可选择盖板的在图1中表示的装置的组装横截面图。
具体实施方式
为了下文描述的目的，空间方位术语，如果使用，则将与参考实施例相关，如它在附图中定向或者否则在如下详细描述中描述的那样。然而，要理解，下文描述的实施例可以呈现多种可选择变化方式和实施例。也要理解，在附图中表明和在这里描述的特定装置仅仅是示范性的，并且不应该认为是限制性的。
在一个实施例中，公开了一种适于血样采集和将血浆、血清或其它流体样品与血样的细胞物质(例如，血细胞)分离的流体采样装置。然而，这里描述的装置对于例如像过滤装置那样将溶液(即，液体)与固体分离的用途而言都是可应用的。具体地说，在一种形式中，本装置适于通过常规取样技术进行的血样采集以及随后的利用元件组件进行的分离，该元件组件大体包括内部容器、外部容器以及盖板部件。内部容器一般通过多孔薄膜、过滤器或类似分离部件从外部抽真空容器抽取血浆、血清或其它液体样品，以将血浆、血清、和/或其它液体样品从样本分离。
先来参照图1-4，其中大体示出用来采集和分离流体样本的装置10。装置10是下列元件的组件：第一或外部容器或管12、第二或内部容器或管14以及用来密封外部和内部容器12、14的盖板16。外部和内部容器12、14按照一个实施例，一起形成被抽真空的采集组件。总体上，外部容器12包围内部容器14，典型地在其中完全地容纳内部容器14。外部容器12可以是能够在其中包含典型地为血样的流体样本的任何容器或器皿，并且合意地处于可以由常规装置抽真空的常规采血管或器皿的形式。外部容器12可以由任何已知材料建造，如玻璃或模压塑料材料，并且在一个具体实施例中，由聚对苯二甲酸乙酯(PET)建造。提供盖板16，以进行与外部容器12的气密密封和将内部容器14包围在外部容器12内。盖板16也用来例如以在外部容器12内悬挂的方式，将内部容器14支撑在外部容器12内。
外部容器12是包括管形侧壁18的大体圆柱形结构，该管形侧壁18限定第一敞开端或顶端20，并且进一步形成外部容器12的第二封闭端或底端22。封闭端22可以如常规采血管那样具有圆形或弓形形式。外部容器12在敞开端20处由盖板16密封，该盖板16是由橡胶或模压塑料材料形成的可刺穿元件，但可以由任何可刺穿弹性体材料制成。尽管盖板16一般与在医学技术中已知的橡胶或塑料管塞类似，但盖板16本身拥有几个新颖特征，如这里讨论的那样。盖板16当安置在外部容器12的敞开端部20内时，至少部分地由帽结构或帽部件24围绕，该帽结构或部件24被包括用来保护盖板16。帽部件24形成有环形端壁26和悬垂侧壁或裙部28，该悬垂侧壁或裙部28构造成当盖板16安置在外部容器12的敞开端部20内时沿外部容器12的侧壁18向下延伸。如这里讨论的那样，盖板16包括可插入部分，该可插入部分安置在外部容器12的敞开端部20内，并且由与侧壁18的内表面或侧面的摩擦接合和/或用粘合剂保持在其中。帽部件24的侧壁28沿外部容器12的侧壁18的外表面或侧面向下延伸，以保护从外部容器12的敞开端部20向外延伸的盖板16的暴露部分。环形端壁26限定暴露盖板16的一部分的中央孔径30，以允许对于外部容器12的内部的接近，该内部典型地由诸如针插管之类的刺穿元件接近，该刺穿元件穿过能被刺穿的盖板16插入，如这里更详细描述的那样。
盖板16如以前描述的那样，典型地是由橡胶、塑料或其它类似聚合物材料形成的整体结构或本体，并且一般是由能够充分地形成关于外部容器12的敞开端部20的气体和液体紧密密封的适当材料形成的弹性体封闭元件。另外，盖板16的本体合意地能够用诸如针插管之类的刺透装置刺透，如以前描述的那样。这样一种针插管可以是用来将血液传送到外部容器12中的采血装置的部分。盖板16形成有带凸缘的头部或帽部分32以及悬垂和整体模压塞部分34。帽部分32适于坐在或安置在外部容器12的敞开端部20处由外部容器12的侧壁18限定的边沿36上。塞部分34一般适于插入在外部容器12的敞开端部20中，并且向内延伸到外部容器12中，并与侧壁18的内表面或侧面充分地形成气体和液体紧密密封。因而，借助于在外部容器12的敞开端部20内安置的盖板16的塞部分34，在外部容器12内限定或形成第一内部腔室38。在将盖板16密封在外部容器12的敞开端部20内之前，第一内部腔室38可以被设置为相对于外部大气压力为负(即，真空)压力的状态下，从而外部容器12的内部在负(即，真空)压力下。例如，在装置10的组装之后-其中内部容器14被插入在外部容器12中，外部容器12可以被抽真空并且随后用盖板16密封，由此将第一内部腔室38设置在负(即，真空)压力下并且同时将内部容器14的内部设置在负(即，真空)压力下。
装置10的另一个方面涉及的是，内部容器14在外部容器12内是可运动的，以实现采集流体样本的完全分离。如图2中所示，内部限制结构40提供在第一内部腔室38内，该内部限制结构40用来限制内部容器14在外部容器12内的内部运动，如这里进一步讨论的那样。在示出的实施例中，限制结构40采用圆周凸缘或接片的形式，该圆周凸缘或接片从外部容器12的侧壁18向内延伸并因而典型地是与外部容器12的本体整体地形成的。然而，作为限制结构40在图2中表明的特定运动限制结构不应该看作对于限制结构40的可能变化范围加以限制。这样的变化可以具有多种形式，如在外部容器12的侧壁18中形成的圆周限制(即，变细)、布置在外部容器12内并且从其封闭端22向上延伸的套筒、从外部容器12的封闭端22向上延伸的平台、从外部容器12的侧壁18径向向内延伸的一个或多个支柱或接片以及类似结构。
盖板16的帽部分32限定典型地由帽部件24的环形端壁26部分包围的顶部表面42。顶部表面42被暴露在由在帽部件24中的中央孔径30限定的敞开区域中，并且顶部表面42的这个暴露区域是装置10的使用者插入针插管或类似刺穿元件以接近外部容器12的内部、具体是第一内部腔室38的地方。相应地，为了将血样提供给第一内部腔室38，采血装置的针插管或类似刺穿元件被用来透过盖板16的帽部分32的顶部表面42的暴露部分，这将第一内部腔室38设置成与为采血目的插入在病人静脉中的针流体连通。由于第一内部腔室38被密封并且在负(即，真空)压力下，所以血液从静脉、通过采血装置以及经穿过盖板16插入的针插管流入到第一内部腔室38中。如果希望，盖板的帽部分32的顶部表面42可以下凹或否则成形，以提供何处插入针插管的可见指示或提示，以适当地透过盖板16和接近外部容器12的内部而不撞击内部容器14。这个下凹或成形区域在图1-7中由附图标记44指示，并且合意地是由在帽部件24的环形端壁26中限定的中央孔径30暴露留下的顶部表面42的区域的部分。此外，塞部分34限定孔或管形凹口46，该孔或管形凹口46被提供以将内部容器14支撑在外部容器12内，使内部容器14从塞部分34悬垂或悬挂并且延伸到由外部容器12和盖板16限定的第一内部腔室38中。
第二或内部容器14以与外部容器12相类似的方式呈大致管形或圆柱形结构，但可以具有其它形式。内部容器14合意地被完全包含在外部容器12内，并且初始地与盖板16相关联并且由其支撑以延伸到外部容器12中。在一个实施例中，内部容器14是包括第一或远端50和第二或近端52的大体钟形结构或整体本体。内部容器14大致由限定或形成远端50的钟形容纳部分54和管形结构或导管56形成，所述导管56从容纳部分54向上延伸，并且限定或形成内部容器14的近端52。形成内部容器14的近端52的管形导管56适于接合在盖板16的塞部分34中限定的孔46，借此内部容器14可以被悬挂在外部容器12内。容纳部分54是空心的，并且限定与向上延伸管形导管56流体连通的第二内部腔室58。
在图1-4中示出的实施例中，管形导管56与容纳部分54同轴地对准并且从其向上延伸，以与孔46接合，该孔46又合意地与在帽部件24中的中央孔径30同轴对准。然而，管形导管56和因而孔46的直径合意地小于中央孔径30，以允许使用者将针插管穿过盖板16插入在从内部容器14的近端52径向向外并因此从管形导管56径向向外的区域中。作为结果，插入的针插管与管形导管56大致平行地被插入，并且不直接插入到管形导管56中。针插管穿过盖板16的适当插入表示在这里讨论的图5中。由上文将理解，内部容器14和外部容器12也通过管形导管56在盖板16的塞部分34中的孔46中的同轴接合而被同轴地对准。在这里讨论的其它实施例中，内部容器14和盖板16可以构造成使得内部容器14与外部容器12的中心轴线L径向偏移，如在这里讨论的图8-12中表示的那样。
如以前描述的那样，在一个实施例中，内部容器14悬垂(即，悬挂)在盖板16上，并且通过在盖板16的塞部分34中限定的孔46中的管形导管56的摩擦和/或粘合剂接合而被支撑到盖板16上。因而，借助于以上接合，当将盖板16插入和固定在外部容器12的敞开端部20中时，将内部容器14的近端52固定到盖板16上使远端50伸到第一内部腔室38中。如图4中所示，例如，内部容器14的远端50与从外部容器12的侧壁18径向向内延伸的限制结构40间隔距离“a”。在外部容器12内的内部容器14的定位还将第一内部腔室38分离或分隔成上部腔室部分60和下部腔室部分62。上部腔室部分60总体由在钟形容纳部分54上方的区域限定，并且下部腔室部分62总体由在容纳部分54下方的区域(即，在远端50下方的区域)限定。容纳部分54具有比外部容器12的内径小的外径，以允许流体一旦经例如针插管引入到上部腔室部分60中就从上部腔室部分60沿外部容器12的侧壁18的内表面向下流到下部腔室部分62。因而，在容纳部分54的外径与外部容器12的内径之间的环形空隙“S”足以允许诸如血液之类的液体从上部腔室部分60到下部腔室部分62的自由流动。
内部容器14的管形导管56还起端口的作用，该端口在装置10的使用期间适于将由内部容器14的容纳部分54限定的第二内部腔室58选择性地设置成与由外部容器12和盖板16限定的界限限定的第一内部腔室38流体连通。这样一个端口一般由在管形导管56的端部处，并所以在内部容器14的近端52处的开口或端口64限定。为了允许“出口”端口或开口64与外部容器12的内部呈流体连通，管形导管56合意地可脱开地布置在盖板16的塞部分34中的孔46中，并且由此可脱开地连接到盖板16上。因而，为了出口端口或开口64与第一内部腔室38流体连通，管形导管56必须首先脱开与盖板16的接合。一旦脱开接合，内部容器14就如这里描述的那样在重力下和/或通过由装置10的使用者施加的力在外部容器12内向下运动。然而，向下运动的长度由在外部容器12内布置的限制结构40限制。具体地说，在内部容器14的远端50与限制结构40之间的干涉接合将内部容器14在外部容器12内的向下运动限制到距离a。内部容器14的远端50合意地完全敞开，从而容纳部分54限定用来许可流体进入容纳部分54的端部开口66。端部开口66可以是容纳部分54的直径，或者具有比容纳部分54小的直径。
由内部容器14并且具体地说由容纳部分54限定的第二内部腔室58通过多孔部件或过滤器元件70，与由外部容器12和盖板16限定的第一内部腔室38相分离。典型地，多孔薄膜70适于将血浆或血清与全血样本分离，如这里将更详细讨论的那样。多孔薄膜70被布置在容纳部分54中的端部开口66中或其上面，并且在容纳部分54的顶端或侧面72的相对侧完全覆盖端部开口66。另外，多孔薄膜70可以形成为具有过滤中央区域的盘形结构，该过滤中央区域固定到内部容器14的远端50上并且完全覆盖在容纳部分54中的端部开口66，由此也形成容纳部分54的远端。多孔薄膜70可以由包括微孔的任何适当材料制造，这些微孔大得足以穿过它们在常规抽真空采血管的正常负(即，真空)压力下抽取血浆或血清，但小得足以防止血细胞，包括红血球、白血球、血小板、等等，和诸如血块之类的凝聚物通过它们。作为例子，多孔薄膜70可以包括高密度聚乙烯、高密度聚丙烯、陶瓷、多孔金属、多孔玻璃、玻璃纤维、乙烯基聚合物、纸、天然纤维以及其组合。如这里使用的那样，术语“多孔薄膜”和“过滤器”或“过滤器元件”被可互换地使用，并且可进一步涉及柱状过滤器、滤纸(即，Whateman纸)、两张或多张堆叠滤纸、单一薄膜或多重薄膜。因此能够预期多孔薄膜70的结构形状或支撑结构的各种变化，这些变化在本领域的技术人员的技巧的范围内。一般地，用于多孔薄膜70的滤纸适于将细胞与血浆/血清分离，并且根据蛋白质的分子重量具有选定微孔尺寸的薄膜70可以用来使得比选定微孔尺寸小的蛋白质与采集血样分离。
多孔薄膜70的微孔尺寸可以根据在分离流体样本时由使用者要求的选择性需要而变化。例如，可以将多孔薄膜70的微孔尺寸选择成根据希望通过薄膜的分子的分子重量实现选择性。60,000道尔顿的微孔尺寸被用来防止具有60,000或更大的分子重量的蛋白质或其它大分子通到第二内部腔室58。可选择地，多孔薄膜70可以适于从所采集的血浆或血清除去清蛋白、免疫球蛋白、和/或其它大分子。此外，多孔薄膜70可以是用于从血样提取肽的10,000道尔顿或更小的分子重量截止薄膜或分离用于生物化学分析的代谢物和其它小分子的2,000道尔顿或更小的分子重量截止薄膜。
具有比50,000道尔顿小的微孔尺寸的多孔薄膜70仅允许比50,000道尔顿小的分子通过多孔薄膜70，从而除细胞和块之外，清蛋白、抗体以及其它大分子保持在外部容器12中并且不通到内部容器14。这在生物标记发现的上下文中是重要的，因为在血液中高度丰富的清蛋白和许多其它大分子常常没有意义，并因而可容易地除去。微孔尺寸为3,000-10,000道尔顿的多孔薄膜70仅允许比约3,000-10,000道尔顿小的肽通过。这些肽用于蛋白(proteomic)和诊断分析。对于一般血浆或血清采集，具有0.45-1.0μm微孔尺寸的常规滤纸或多孔薄膜可用于多孔薄膜70。这种多孔薄膜70可除去包括血小板的所有血细胞，并因此，在内部容器14中收集的血浆或血清是无血小板样本。作为另外的例子，当使用具有约0.22μm微孔尺寸的多孔薄膜70时，除所有血细胞之外，细菌细胞和病毒颗粒，诸如HIV之类，将不通到内部容器14，并且将保持在下部腔室部分62中。作为结果，在内部容器14中收集的血浆或血清将免于感染，提供用于下游实验室分析的生物安全(bio-safety)血浆或血清样本。用于细菌细胞和病毒颗粒的除去的期望微孔尺寸范围是约0.1μm至2μm。具有3,000、10,000、30,000、50,000、100,000以及200,000道尔顿的微孔尺寸的薄膜是可买到的。
预期的是，外部容器12可以在其中包括细胞代谢调节剂、凝集剂和/或抗凝剂。凝集剂用来产生细胞的巨大聚集物，其促进过滤过程。适当的凝集剂包括但不限于凝集素，如土豆或小麦凝集素。可选择的凝集剂可以包括具有对于附着到微珠上的血细胞的亲和力的抗体。凝集剂也可以处于涂敷在分立结构上或涂敷在外部容器12的内表面、和/或内部容器14的外部和内部表面上的溶液、小丸、丸剂或冻干试样，如粒剂，的形式。也可使用诸如肝素、EDTA、柠檬酸钠或用来防止血液凝结的其它已知化合物之类的抗凝剂。术语“凝集剂”用来指示单独形成细胞聚集物的凝集剂的使用，或凝集剂与一种可将期望的性能赋予细胞聚集物的结构加以组合的使用。例如，该结构可以是特定密度的、涂有凝集剂的微珠。在另一个例子中，该结构可具有特定几何形状，如线状或圆柱状，以将所期望的形状赋予聚集物，所述所期望的形状例如是比没有结构的细胞聚集物充填得较松散的、并且允许血浆通过聚集物的形状。上述例子并非是限制性的，并且具有期望性质的任何结构都可以用作用来形成细胞聚集物的开始颗粒。在这里描述的所有实施例中，术语“凝集剂”将指凝集剂单独或与这里以上描述的结构的组合使用，该结构已经涂有凝集剂。
内部容器14也可以可选择地包括与在外部容器12中的那些相类似的添加剂，但该添加剂仅可与被分离液体相互作用，被分离液体典型地是血浆或血清。已经发现多种添加剂引起溶血和对血细胞的其它损害。相应地，由在以上描述中描述的外部和内部容器12、14双重结构提供的好处是将相异添加剂设置在内部容器14中的能力，在该处它们不与在整个样本中(即，在第一内部腔室38中)存在的血细胞相接触，由此降低对于血细胞的任何不利影响。添加剂的例子包括抗凝剂、去污剂、防腐剂以及诸如蛋白酶抑制剂之类的酶抑制剂，如4-(2-氨乙基)-苯磺酰基氟化盐酸盐(AEBSF)。
外部和内部容器12、14的整体尺寸被改变，以提供在外部和内部容器12、14之间的预定相对体积差别、和相应地在上部与下部腔室部分60、62之间的预定相对差别。这些预定相对差别可根据一般为血液的所采集流体样本的已知特性而被选择。例如，下部腔室部分62的体积可以设计成是约5X ml的流体样本(即，血液)，而内部容器14的体积(包括容纳部分54和管形导管56)是约3X ml，导致约5∶3的体积比，这与在全血中的细胞-血小板与血浆的体积比相对应。在上文中的“X”能是任何整数或分数(即，0.05-10)，并且可根据在外部容器12中的第一内部腔室38的总体积变化。上部腔室部分60的总体积是约6X ml，并且在装置10中可得到的总样本体积在以上例子中是约8X ml。
为了组装装置10，通过将管形导管56插入在盖板16的塞部分34中的孔46中而将内部容器14固定到盖板16上，形成包括内部容器14和盖板16的组件结构，使内部容器14悬挂或悬垂在盖板16上。将外部容器12和内部容器14与盖板16的组件设置在抽气设备中，并且当达到希望真空度时，将内部容器14和盖板16插入在外部容器12的敞开端部20中。一旦将这个组件布置在外部容器12中，就将盖板16的塞部分34插入在外部容器12的敞开端部20中，该塞部分34接合外部容器12的侧壁18的内表面，并且与侧壁18的内表面形成气体和液体紧密密封。盖板16的帽部分32安置在外部容器12的边沿36上。典型地，将帽部件24预组装到盖板16上，使环形端壁26与盖板16的帽部分32的顶部表面42相接合并使帽部分32的侧壁28绕盖板16的圆周延伸。借助于在外部容器12的敞开端部20中密封的盖板16，由外部容器12限定的第一内部腔室38和由内部容器14限定的第二内部腔室58处于负(即，真空)压力下。装置10现在准备好用于流体采集和分离过程。
除图1-4外进一步参照图5-7，现在将讨论在全血样本的采集和分离中的装置10的操作使用。如紧上面指示那样，装置10初始被提供在抽真空状态下，使内部容器14悬挂在盖板16上，并且延伸到外部容器12中，并且容器12、14都处于抽真空状态下。第一内部腔室38通过多孔薄膜70与第二内部腔室58流体连通，该多孔薄膜70适于将血浆或血清与全血样本的细胞成分分离。血样B经针插管N引入到外部容器12中，该针插管N穿过盖板16插入并且插入到在外部容器12中的第一内部腔室38中。针插管N可以与以前描述的常规采血装置或器具相关联。将针插管N插入在由在帽部件24的中央孔径30暴露留下的区域中的盖板16的顶部表面42中，使在顶部表面42中的下凹区域44提供何处插入针插管N以适当地透过盖板16和接近外部容器12的内部而不撞击或进入内部容器14的可见指示或提示。血样B基于在外部容器12中的负(即，真空)压力被抽吸到在外部容器12中的第一内部腔室38中，并且从第一内部腔室38的上部腔室部分60到下部腔室部分62通过在内部容器14与外部容器12之间的圆周空隙或间隙S向下流动。血样B将下部腔室部分62填充到其中它到达多孔薄膜70的液位。当血样B到达多孔薄膜70时，在内部容器14中的压力近似等于外部容器12的压力。当另外的血样B填充外部容器12时，它覆盖多孔薄膜70的外部或暴露表面，直到外部容器12(即，进入上部腔室部分60中)基于在外部容器12内可得到的真空压力，填充有待取得的样本的总体积。在这时，不能抽取另外的样本，因为在第一内部腔室38内的负(即，真空)压力耗尽或不足以继续采样，并且血样B的采集停止。另外，在外部容器12中的血样B的液位高于到内部容器14的进口(即，高于多孔薄膜70)，并且压差在外部和内部容器12、14之间存在。剩余负(即，真空)压力在血样B采集之后在内部容器14内存在，这添加到由在外部和内部容器12、14之间的液体高度差生成的在外部和内部容器12、14之间存在的压差上。
由于在外部容器12中的血样B的液位高于多孔薄膜70而且在内部容器14内存在剩余真空，在外部容器12与内部容器14之间存在压差，使在外部容器12中的第一内部腔室38处于比在内部容器14中的第二内部腔室58高的压力下。这种压差迫使采集血样B的液体部分也就是血浆或血清(下文称为“P/S”)通过过滤多孔薄膜70。具体地说，血浆或血清沿着箭头A1的方向穿过多孔过滤器70，并且进入由内部容器14限定的第二内部腔室58具体是内部容器14的容纳部分54，同时血样B在外部容器12中沿着与箭头A1相反的方向(即，向下)运动。多孔薄膜70防止细胞物质和血小板(下文称为“C/P”)进入由内部容器14限定的第二内部腔室58具体是容纳部分54。在这时，如在图6中示出的那样，只有一部分血样B被过滤使血浆或血清P/S的部分回收或分离部分在由内部容器14限定的第二内部腔室58和其容纳部分54内存在，因为在内部容器14内的剩余真空现在基本上耗尽。另外的血浆或血清P/S存在于血样B中，但在外部容器12的第一内部腔室38中(即，在上部腔室部分60中)的血样B的高度与在内部容器14中的第二内部腔室58中(即在容纳部分54中)的血浆或血清P/S的高度之间存在的剩余压差不足以引起进一步的分离。
现在具体地参照图7，通过增大在外部容器12中的第一内部腔室38中的血样B的液位与在内部容器14中的第二内部腔室58中的血浆或血清P/S的液位之间的压差，可实现血样B的进一步分离。这可通过装置10的使用者向下按压在由环形端壁26限定的敞开区域中的盖板16的顶部表面42上而完成，这种按压具有将内部容器14与盖板16脱开的效果。具体地说，使用者在箭头A2的方向上在盖板16上按下，这使管形导管56与在盖板16的塞部分34中限定的孔46脱开。一旦脱开与盖板16的塞部分34的接合，在管形导管56中的端口64就将在内部容器14中的第二内部腔室58设置成与在外部容器12中的第一内部腔室38的上部腔室部分60流体连通。另外，基本上同时地，内部容器14在箭头A2的方向上施加的力下和/或通过重力在外部容器12中向下运动。当内部容器14的远端50与在外部容器12中的限制结构40形成干涉接触时，这种向下运动中断。因而，内部容器14被可移动地支撑在外部容器12内。
在刚才描述的内部容器14与盖板16分开的情况下，现在在外部容器12中的第一内部腔室38的上部腔室部分60与在内部容器14中的第二内部腔室58之间存在空气压力相等。然而，在内部容器14在外部容器12内向下运动的情况下，另外的高度差存在于在第一内部腔室38的上部腔室部分60中的血样B的液位与在第二内部腔室58中的分离血浆或血清P/S的液位之间。这种高度差提供将另外的血浆或血清“按压”过多孔薄膜70的另外压差。血浆或血清P/S的分离继续进行，直到在内部容器14中的第二内部腔室58中的血浆或血清P/S的液位大体与在外部容器12中的第一内部腔室38中的细胞物质/血小板C/P的液位相等，如在图7中大体表示的那样。在这时，第一内部腔室38并且主要是其下部腔室部分62包含细胞物质/血小板C/P，而第二内部腔室58包含血浆或血清P/S。通过以刚才描述的方式将内部容器14与外部容器12脱开并然后将装置10设置在适当G-力的离心机中旋转10-30分钟也可实现分离。可以理解，盖板16合意地由具有足够弹性的弹性体材料制成，以允许装置10的使用者下压在盖板16上并且单独借助于手指压力引起在盖板16的塞部分34中的孔46的足够扩张以使管形导管56与孔46脱开。况且，仅用这个手指压力就足以简单地从在盖板16的塞部分34中的孔46排出管形导管56。
如从以上血液采集和分离例子将认识到的那样，盖板16可以被取出并且内部容器14可以从外部容器12取出。然后可获取在内部容器14中的第二内部腔室58中的血浆或血清P/S以供后续检验。另外，在外部容器12中的第一内部腔室38主要包含细胞物质和血小板C/P，它们可被取出以供后续检验。
参照图8-11，其中示出装置10a的另一个实施例。装置10a在大多数方面与以前讨论的装置10相类似，但包括对于内部容器14a和盖板16a的一定修改。在装置10a中，从内部容器14a的容纳部分54a延伸的管形导管56a相对于容纳部分54a的中心轴线径向偏移。作为结果，容纳部分54a的顶端或侧面72a变细或倾斜以形成到管形导管56a的过渡。由于管形导管56a不再与容纳部分54a同轴地对准，内部容器14a本身不能按以前描述的方式安装到盖板16a上。盖板16a现在形成为用于容纳内部容器14a的管形导管56a的偏移轴线构造。具体地说，在盖板16a的塞部分34a中的孔46a相对于盖板16a的中心轴线径向偏移，并因而当将盖板16a安置在外部容器12a的敞开端部20a中时，相对于外部容器12a的中心轴线径向偏移。相应地，当将管形导管56a接合到盖板16a上并且将盖板16a安置在外部容器12a的敞开端部20a中时，管形导管56a沿着相对于外部容器12a的中心轴线L径向偏移并且与其大致平行的轴线而布置。如从图10将认识到的那样，内部容器14a的容纳部分54a布置成与外部容器12a的中心轴线L大致同轴地对准，只有管形导管56a与中心轴线L径向偏移。
管形导管56a的径向偏移构造提供对于管形导管56a的一侧的额外间隙，用于针插管N进入外部容器12a中的插入，如图10中所示。这个额外间隙为装置10a的使用者提供有用来将针插管N插入到外部容器12a中的额外空间，并且有助于使错误地将针插管N直接插入到管形导管56a中的可能性得以最小化。为了进一步帮助使用者将针插管N正确地插入在外部容器12a中，盖板16a如图10和11中所示稍微修改，并且具体地说，在以前讨论的盖板16上稍微修改。修改的盖板16a包括特征在于两个标记的大致平面顶部表面42a。一个或第一标记74指示用于装置10a的使用者用针插管N插入或刺穿盖板16a的适当位置，而第二标记76指示管形导管56a的端部的位置，该端部也是内部容器14a的近端52。作为结果，使使用者知道管形导管56a的位置、以及用针插管N刺穿盖板16a的适当位置。如果希望，可以使在帽部件24a的环形端壁26a中的中央孔径30a较大，以使得在指示用于针插管N的插入的位置的第一标记74与指示管形导管56a的位置的第二标记76之间产生较大程度分离。第二标记76也帮助使用者定位他的或她的手指，以在流体样本采集和分离过程期间施加将管形导管56a从孔46a移出所必需的力。除以上差别之外，装置10a在所有方面与装置10相类似，并且以与以前详述的装置10相类似的方式操作。
图12表示在大多数方面与刚才讨论的装置10a相类似、并且包括与在内部容器14a和盖板16a中存在的相同的对于内部容器14b和盖板16b的修改的装置10b的另外实施例。装置10b与装置10a的不同之处在于，在装置10a的外部容器12a的侧壁18a上存在的限制结构40a在外部容器12b中不存在。在装置10b中，外部容器12b的封闭端22b形成在涉及装置10b的流体样本采集和分离过程期间用来限制内部容器14b在外部容器12b中的向下运动的限制结构。由于封闭端22b形成用于内部容器14b的运动限制结构，所以由图12显然的是，管形导管56b是细长的，超过以前详述的管形导管56a。除两种以上差别之外，装置10b在所有方面与装置10a相类似，并且以类似方式关于装置10b以这里详述的几个微小差别操作。
在使用中，装置10b按以前描述的方式采集流体样本。这样一种采集过程从针插管N穿过盖板16b的插入和流体样本在外部容器12b中的第一内部腔室38b中的进驻开始。如上文中结合装置10描述的那样开始流体样本的分离。如图12中所示，内部容器14b的远端50b与外部容器12b的封闭端22b分开距离“b”。距离b近似是与上文中结合装置10描述的距离或长度a相同的距离。当希望“完成”流体样本分离时，装置10b的使用者开始按以前描述的方式使管形导管56b与盖板16脱离或脱开，但内部容器14b其向下运动由在内部容器14b的远端50b与外部容器12b的封闭端22b之间的干涉接触而限制。当内部容器14b的远端50b抵靠在这个实施例中形成限制内部容器14b在外部容器12b内的运动的限制结构的外部容器12b的封闭端22b时，发生最终流体样本分离。这个最终分离过程与当在装置10中内部容器14脱开与盖板16的接合并且向下运动以接触在外部容器12内的限制结构40时发生的最终分离过程相类似。
图13-14表示对于可以用在上文描述的装置10、10a、10b的实施例的任一个中的盖板16的两种修改。在图13中，盖板16包括悬垂部分78，该悬垂部分78悬垂在塞部分34上，并且用于代替孔46作为用于内部容器14的管形导管56的携带结构。相应地，悬垂部分78延伸到在管形导管56中的端部开口66中，并且摩擦地接合管形导管56的侧壁的内表面或侧面以将内部容器14悬垂在盖板16上。如进一步在图13中表示的那样，针引导槽80可以限定在盖板16中，并且该针引导槽80延伸过帽部分32并且部分地穿过塞部分34，以帮助引导使用者将针插管(未表示)定位在适当位置处刺透或刺穿盖板16而允许流体样本进入在外部容器12中的第一内部腔室38中。这样一种针引导槽80可应用于以前描述的所有盖板16、16a、16b。由帽部件24的环形端壁26限定的中央孔径30可以按与由帽部件24a的环形端壁26a限定的中央孔径30a相类似的方式定尺寸(即，加大)，从而可以在针引导槽80、内部容器14的近端52之间提供额外径向间隙。
在图14中，盖板16包括圆周边沿82，该圆周边沿82形成为帽部分32的部分，并且构造成与外部容器12的侧壁18重叠并沿其向下延伸。边沿82以与帽部件24的侧壁28相类似的方式沿外部容器12的侧壁18向下延伸。帽部件24的侧壁28现在大体与盖板16的帽部分32和边沿82共同延伸。边沿82提供在外部容器12的外侧上的额外密封，由此提供在盖板16与外部容器12的敞开端部20之间的更牢固密封。
尽管在以上详细描述中描述了流体采样装置和方法的几个实施例，但本领域的技术人员对于这些实施例可以进行修改和变更，而不脱离本发明的范围和精神。因而，以上描述打算是说明性的而不是限制性的。上文描述的本发明由附属权利要求书限定，并且落在权利要求书的等效意义和范围内的对于本发明的所有变化都包容在其范围内。

Claims (33)

1.一种用来采集和分离流体样本的装置，该装置包括：
被抽真空的外部容器，该外部容器具有第一敞开端和第二封闭端，并且能被刺穿的盖板封闭所述第一敞开端并在其中限定第一内部腔室；以及
内部容器，该内部容器被包含在所述外部容器内，并且将所述第一内部腔室分隔成流体连通的上部腔室部分和下部腔室部分，所述内部容器通过多孔薄膜限定与所述第一内部腔室的下部腔室部分分隔的第二内部腔室，并且所述内部容器包括适于将所述第二内部腔室设置成与所述第一内部腔室流体连通的端口。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述多孔薄膜包括滤纸。
3.根据权利要求1所述的装置，其中所述多孔薄膜具有用于控制所需分子通过的微孔尺寸。
4.根据权利要求3所述的装置，其中所述多孔薄膜防止60,000道尔顿或更大的分子通过进入到所述内部容器中。
5.根据权利要求3所述的装置，其中所述多孔薄膜能够从血样除去清蛋白、免疫球蛋白或其它大分子。
6.根据权利要求3所述的装置，其中所述多孔薄膜防止10,000道尔顿或更大的分子通过进入到所述内部容器中。
7.根据权利要求6所述的装置，其中所述多孔薄膜防止2,000道尔顿或更大的分子通过进入到所述内部容器中。
8.根据权利要求3所述的装置，其中所述多孔薄膜具有能够实现从血样提取肽的微孔尺寸。
9.根据权利要求3所述的装置，其中所述多孔薄膜具有能够实现将代谢物和其它小分子与血样分离的微孔尺寸。
10.根据权利要求1所述的装置，其中所述多孔薄膜的微孔尺寸在0.1μm至2μm之间。
11.根据权利要求10所述的装置，其中所述多孔薄膜是0.22μm薄膜。
12.根据权利要求10所述的装置，其中所述多孔薄膜能够除去病毒颗粒以实现生物安全的血浆或血清样本采集。
13.根据权利要求10所述的装置，其中所述多孔薄膜是0.45-1.0μm薄膜。
14.根据权利要求10所述的装置，其中所述多孔薄膜能够实现无血小板的血浆或血清样本采集。
15.根据权利要求1所述的装置，其中所述内部容器悬挂在所述外部容器内。
16.根据权利要求1所述的装置，其中所述内部容器能脱开地与所述能被刺穿的盖板相连接。
17.根据权利要求16所述的装置，其中所述内部容器与所述能被刺穿的盖板的脱开打开所述内部容器的所述端口，并且将所述内部容器的所述第二内部腔室设置成与所述第一内部腔室流体连通。
18.根据权利要求1所述的装置，其中所述内部容器能移动地被支撑在所述外部容器的所述第一内部腔室内。
19.根据权利要求18所述的装置，其中所述内部容器在所述第一内部腔室内的移动打开所述内部容器的端口，并且将所述内部容器的所述第二内部腔室设置成与所述第一内部腔室流体连通。
20.根据权利要求19所述的装置，其中所述外部容器在其中包括在所述内部容器在所述第一内部腔室内的移动之后将所述内部容器支撑在所述第一内部腔室内的结构。
21.根据权利要求1所述的装置，其中所述外部容器将所述内部容器支撑在所述第一内部腔室内。
22.根据权利要求1所述的装置，其中所述外部容器包括从由凝集剂和抗凝剂组成的组中选择的添加剂。
23.根据权利要求1所述的装置，其中所述多孔薄膜包括从由高密度聚乙烯、高密度聚丙烯、陶瓷、多孔金属、多孔玻璃、玻璃纤维、乙烯基聚合物、纸、天然纤维以及其组合组成的组中选择的材料。
24.一种用来将血浆或血清与血样分离的装置，包括：
被抽真空的采集组件，该采集组件包括外部容器和内部容器；
所述外部容器在一端处包括能被刺穿的盖板；并且
所述内部容器包含在所述外部容器内，所述内部容器的内部由在所述内部容器的底部上的多孔薄膜与所述外部容器分隔，所述内部容器包括与所述内部容器流体连通的端口，并且所述内部容器能脱开地连接到所述能被刺穿的盖板上。
25.根据权利要求24所述的装置，其中所述内部容器全部容纳在所述外部容器内。
26.根据权利要求24所述的装置，其中当所述内部容器与所述能被刺穿的盖板脱开时，所述端口与所述外部容器流体连通。
27.根据权利要求24所述的装置，其中所述内部容器与所述能被刺穿的盖板的脱开打开所述端口，以与所述外部容器非限制地流体连通。
28.根据权利要求24所述的装置，还包括在所述外部容器的内表面上用来保持所述内部容器相对于所述外部容器的位置的结构。
29.根据权利要求24所述的装置，其中在血样进入所述外部容器时，在所述外部容器与所述内部容器之间建立的压差促进血浆或血清通过所述多孔薄膜进入所述内部容器中的输送，同时防止血细胞通过所述多孔薄膜传送。
30.一种用来将血浆或血清与血样分离的方法，该方法包括下列步骤：
提供被抽真空的采集组件，该采集组件包括：外部容器，在该外部容器一端处具有能被刺穿的盖板；内部容器，该内部容器被包含在所述外部容器内，并且在该内部容器中限定内部腔室；及多孔薄膜，该多孔薄膜将所述内部容器的所述内部腔室与所述外部容器相分隔；以及
将血样采集在所述采集组件的所述外部容器内，由此在所述外部容器与所述内部容器之间产生压差，该压差使血浆或血清从血样穿过所述多孔薄膜流入到所述内部容器的所述内部腔室中。
31.根据权利要求30所述的方法，其中血浆或血清在采集期间沿着与血液颗粒流入所述外部容器的方向大致相反的方向流入所述内部容器中。
32.根据权利要求30所述的方法，其中在血样采集完成之后，血浆或血清能从所述内部容器取出。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述内部容器包括端口，并且所述方法还包括将所述端口设置成与所述外部容器的所述内部腔室流体连通。
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Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090826