CN101454011B - 适宜用作肠病原体凝集剂的三寡糖和四寡糖 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含选自包括戊糖、己糖、其L或D异构体、其α或β形式、其组合、其氧化衍生物或其任意混合物的集合的组分的均三聚体、异三聚体、均四聚体和/或异四聚体的组合物用作凝集肠病原体的凝集剂的用途。本发明还提供了一种选择性地控制和调节有此需要的对象的胃肠道中的微生物生态系统的方法。

Description

适宜用作肠病原体凝集剂的三寡糖和四寡糖
技术领域
本发明涉及三寡糖和四寡糖或它们的提取物或它们的衍生物或其混合物作为病原体凝集剂(agglutination agent)的用途。尤其是，本发明涉及三寡糖和四寡糖或它们的提取物或它们的衍生物或其混合物通过肠病原体的特异性计数(enumeration)及随后的特异性排泄来改善动物胃肠道中的微生物生态系统从而改善动物重量的增加、降低饲料转化并以这种方式改善动物的饲养价值、健康和良好状态(well-being)的用途。
背景技术
在现代动物生产体系中，肠内微生物区系和宿主动物间的平衡是一种微妙的平衡，该平衡的扰乱(例如通过细菌感染)将对动物的总体性能产生负面影响(Eckel，1999)。关于牲畜中肠内微生物感染问题的知识使通过稳定肠内微生物区系而影响以饲料添加剂进行的生物调节过程、降低腹泻频率以至减重(loss)的全新方式成为可能。过去，这种感染问题部分通过提供含抗生素作为生长促进剂的饲料来解决。
但在自传统抗微生物剂(例如青霉素)的发现以来已有50年的今天，许多细菌已对一种、很多情况下是多种抗微生物剂具有耐性(Guillot，1989)。这种耐性证明每年对成千上万的人是致命性的并导致高的医疗成本和沉重的经济成本(Barton，1998)。对抗微生物剂的耐性问题是全球性的，但部分由于抗微生物剂在动物营养物中的广泛使用所引起，抗微生物剂之所以在动物营养物中被广泛使用是因为其向饲料配方中的添加导致更佳的性能(降低的饲料转化和较高的生长速率)(Dupont和Steele，1987；Prescott，1997)且因为所有抗微生物剂的使用中超过半数与动物生产相关(Aarestrup，1999)。对于一些国家，例如欧盟，这已导致可在饲料配方中用作生长促进剂的所有抗微生物剂的禁用(Muirhead，1998；Ross，1999)。
今天仍在使用的大多数传统抗微生物剂及其他生长促进剂的问题在于其以细胞内水平攻击细菌(Guillot，1989)。也就是说，它们抑制用来构建细胞的化合物的合成中的关键酶。当使用这种方法时，细菌会产生所涉及的酶的突变或会产生将抗微生物剂快速抽吸出细胞的机制。或者，它们会产生直接降解抗微生物剂的酶(例如β-内酰胺酶)(Neu等人，1980；Chirica等人，1998)。通过质粒转移(经由微生物接合)，耐性可快速地从一种微生物细胞转移到另一种(耐药性扩大)(Finland，1971；Hedges和Jacob，1974；Thompson，1986；Hamilton，1994)。
由于在动物饲料中使用传统抗微生物剂(作为生长促进剂)带来的世界性负面反应，人们进行了研究来寻找新型的(天然)抗微生物剂或生长促进剂(主要采用另一种作用模式)(Mazza，1998)。在研究替代的(天然)抗微生物剂的过程中，目前人们注意的焦点主要放在若干(有机)酸(Eckel，1997；Liang，1997；Radecki等人，1988)、新的活性益生菌(Chiquette and Banchaar，1998；Garriga等人，1998；Tannock，1999)、益生元(Olsen，1996；Bower等人，1998；Brown等人，1998；Iji和Tivey，1998；Houdijk等人，1999)、一些植物(洋葱和大蒜)提取物和药草提取物(精油)(De Koning和Hongbiao，1999；Nielsen，1999)的使用上。
如今，不同类型的寡糖已用于不同的应用中。在这些应用的一些中，寡糖被(共价)连接到支承物或载体上。
WO2006022542要求保护不可消化的寡糖和可消化的半乳糖组合用于制备呼吸道感染和/或呼吸道感染疾病的治疗和/或预防的方法中所用组合物的用途，所述方法包括向哺乳动物口服施用组合物，所述组合物包含a)含不可消化的寡糖的半乳糖，所述不可消化的寡糖含至少两个端基糖单元，其中至少一个端基糖单元选自葡萄糖和半乳糖，至少一个端基糖选自半乳糖和岩藻糖；和b)占组合物总干重的至少5重量％的可消化半乳糖，所述糖选自半乳糖和包含含有至少两个端基糖单元的糖的可消化半乳糖，其中至少一个端基糖单元选自葡萄糖和半乳糖，至少一个端基糖选自半乳糖和岩藻糖。剂量为每100克组合物干重0.1-12克聚合度为2-10的反式半乳寡糖(transgalactooligo-saccharide)。
WO2004074496涉及一种制备新型寡糖的方法，所述方法包括将底物与乳酸杆菌(Lactobacillus)α-半乳糖苷酶组合。该发明也涉及所述寡糖本身及包含所述寡糖的组合物。该发明还涉及所述寡糖以及包含所述寡糖的组合物用来增加动物胃肠道中的有益菌的用途。所述寡糖由半乳糖和葡萄糖组成。
JP2002226496提供了一种通过不加酸水解多糖来获得寡糖及获得含所述寡糖的抗传染病试剂的方法。方案：让硫酸酯化多糖(以岩藻多糖为例)通过含羧基和硫酸基作为交换基的H型阳离子交换树脂柱然后加热以使硫酸酯化多糖水解得到寡糖。通过该方法获得的寡糖主要由岩藻糖组成，并且在用作抗传染病试剂时通过阻止病原真菌粘附到肠道上而具有对抗大肠杆菌(Escherichia coli)、弧菌(Vibrio)等的活性。
CN1370784描述了甲壳胺低聚糖的制备方法，所述方法包括用醋酸将甲壳胺溶解、加酶进行反应、加入盐酸和最后的喷雾干燥，其特征在于所加入的包括半纤维素酶、纤维素酶和β-淀粉酶的酶以及反应过程中的减压蒸发。该方法将甲壳胺降解为含2-12个甲壳胺的甲壳胺低聚糖，平均分子量为1500。甲壳胺低聚糖可用以抑制肿瘤、防治肝病、改善肠道功能、防治老年病。
JP2002121138描述了用来预防肠道传染病的组合物的制备，所述组合物能预防因肠道传染病的致病菌引起的传染病。方案：该用于预防肠道传染病的组合物包含选自衍生自鸡蛋黄、寡糖结合蛋白和寡糖结合肽的寡糖中的一种或更多种。该组合物特别是为唾液酸寡糖、唾液酸寡糖蛋白和唾液酸寡糖肽。此外，该组合物对肠道传染病的致病菌向宿主细胞上的粘附具有抑制作用。
US6069137描述了一种治疗由对象中肠产毒性大肠杆菌介导的旅行者腹泻的方法，该方法包括向需要这类治疗的对象施用有效量的包含与衍生硅胶颗粒(derivatized silica particle)共价连接的选自β-Gal(1-4).β-Glc、.β.Gal(1-3).β.GalNAc、β.GalNAc(1-4).β.Gal、β.Gal(1-3).β.Gal、β.Gal(1-3).β.GalNAc(1-4).β.Gal和α.NeuAc(2-3).β.Gal的寡糖序列的组合物，其中所述寡糖序列与肠产毒性大肠杆菌的至少一种血清型结合，且其中所述组合物能从胃肠道中消除。
EP1018342描述了一种试剂在制备用于预防或治疗由SLT介导的肠道传染病的药物中的用途，其中所述试剂为能从胃肠道中消除的药学可接受的固体惰性亲和载体，所述载体有通过间隔臂共价连接于其上的亲和配体，其中所述配体被表征为含与SLT结合的二糖亚单元αGal(1-4).βGal的寡糖；前提是所述二糖不是αGal(1-4)ssGal(1-4).βGlcNAc三糖或αGal(1-4)ssGal(1-4).βGlc三糖的一部分。
US5939397描述了一种治疗由对象中霍乱弧菌(V.Cholera)传染病引起的霍乱和电解质失衡及腹泻的方法，所述方法包括向需要这类治疗的对象施用有效量的包含通过非肽基相容的连接臂与药学可接受的固体惰性载体共价连接的寡糖序列的组合物，其中所述寡糖序列在如此结合到所述固体惰性载体上时能与霍乱弧菌的一种或更多种血清型结合，且其中所述组合物能从胃肠道中消除。所述寡糖为1-3寡糖。
本发明的一个目的是提供更具特异性和活性的一系列对胃肠道中的微生物生态系统具有改进效果的寡糖。更具体而言，本发明旨在提供特异性系列的寡糖以通过肠病原体的特异性计数及随后的特异性排泄来选择性地控制和调节有此需要的对象的胃肠道中的微生物生态系统。当作为(饲料)组合物施用给动物时，相信所述活性出人意料地导致其成为有效的(饲料)组合物而导致改进的饲料转化率(即每千克体重增加所消耗饲料的重量)和改进的动物饲养价值、健康和良好状态。
发明内容
本专利申请尤其是通过下述措施来改进现有技术：
-其他生物活性寡糖结构，所述结构主要包含戊糖(如核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖)、己糖(如阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖和甘露糖)、葡糖醛酸、半乳糖醛酸或它们的衍生物和混合物，
-明确限定的较小范围的聚合度(3-4)，
-较低的包合率，
-无需支承载体或连接臂，
-仅对病原微生物有凝集活性。
本发明涉及寡糖的三聚体和四聚体(也称三(寡)糖和四(寡)糖)或其衍生物作为具有生长促进能力的新型创新性试剂的用途。
在第一方面，本发明涉及包含选自包括戊糖、己糖、其L或D异构体、其α或β形式、其组合、其氧化衍生物或其任意混合物的集合的组分的均三聚体、异三聚体、均四聚体和/或异四聚体的组合物用作凝集肠病原体的凝集剂的用途。本发明提供了选定的糖低聚物(寡糖)或其衍生物的用途。本发明涉及低聚反应程度低的寡糖或其衍生物的用途，更具体而言涉及三(寡)糖和四(寡)糖或其衍生物。有利的是，本发明的糖低聚物本身将提供令人满意的效果。它们不需要(共价)连接到任何类型的载体或支承物上。此外，另一优势在于选定的糖低聚物具有较低的包合率且仅对肠病原体具有活性。
优选本发明的组合物为用以选择性地控制和调节有此需要的对象的胃肠道中微生物生态系统的固体或液体饲料组合物，所述方法包括用如本文中所定义的组合物喂所述对象。本发明还提供了控制有此需要的对象的腹泻的方法，所述方法包括向所述对象施用如本文中所定义的组合物。本发明的另一方面包括改善有此需要的动物的体重增加和降低有此需要的动物的饲料转化率的方法，所述方法包括向所述动物施用如本文中所定义的组合物。
本发明至少部分地基于这样的观察，即作为饲料添加剂向动物提供三(寡)糖和四(寡)糖或其提取物或衍生物将以下述特定方式改变动物胃肠道中的微生物生态系统。第一阶段，通过避免其粘附到胃肠道壁上而出人意料地计算出胃肠道腔中肠病原体的总量(＝胃肠道内选择性产生的肠病原体)，第二阶段，计数的肠病原体非常快速地从动物的胃肠道中排泄出去(优选在施用三(寡)糖和四(寡)糖后两周内)。肠病原体可包括病原菌、真菌、酵母菌和病毒。在第二种情况下，通过从胃肠道中快速消除肠病原体，获得更好的动物性能，所述性能反映在日生长和饲料转化中。三(寡)糖和四(寡)糖的生长促进效应已以来自动物胃肠道中的富肠病原体菌株的洗提水平清晰可见。
附图说明
图1示出了在喂饲后的不同时间点小鸡的胃肠道中肠病原体的数量。
图2示出了对A)大肠杆菌K88和B)食淀粉乳杆菌(Lactobacillusamylovorus)使用三甘露糖和/或四甘露糖的凝集试验的结果。
具体实施方式
本发明涉及一种组合物及其用作凝集肠病原体的凝集剂的用途。
更具体而言，本发明的组合物包含寡糖，更优选选自包括戊糖、己糖、其L或D异构体、其α或β形式、其组合、其氧化衍生物或其任意混合物的集合的组分的均三聚体、异三聚体、均四聚体和/或异四聚体。术语寡糖指短链糖分子。术语“低聚物”在本文中用来指具有多于一个的单体单元的化合物。本发明的组合物中存在的低聚物大体包含(寡)糖化合物的三聚体和四聚体，更具体而言包含均三聚体和/或异三聚体。
可以使用至高约1％的浓度、优选0.01-0.2重量％的量以及可能与其他原料或其他生长促进物质如抗生素、益生菌、益生元、酸等组合来达到此特定目标。已经发现0.125g/100g饲料是特别适宜的(参见实施例)。
总的来说，三寡糖和四寡糖(或它们的提取物或它们的衍生物)首先引起肠病原体的生长(肠病原体的生长促进)，然后清除所计数的肠病原体菌株。
本发明的新颖性在于三寡糖和四寡糖(或它们的提取物或它们的衍生物)可用作动物饲养中的特异性生长促进剂，而本发明的创新性特征在于对动物胃肠道中肠病原体的计数，之后清除所计数的肠病原体。结果，实现了较少的腹泻和更佳的性能。此外，由于肠病原体从动物中排泄出去，动物将变得更健康。动物可包括鸟类(家禽等)和哺乳动物(猪、反刍动物、宠物等，也包括人)。
所观察到的效果在(最终干燥的)三寡糖和四寡糖(或提取物或衍生物)正常通过动物胃肠道的过程中获得。
本发明涉及使用如本文中所定义的组合物或三寡糖和四寡糖或它们的提取物或它们的衍生物或其混合物通过对先前粘附的肠病原体进行特异性计数之后进行特异性排泄来改善动物胃肠道中的微生物生态系统从而改善动物的重量增加、降低饲料转化并以此改善动物的饲养价值、健康和良好状态(例如使得少患腹泻)的方法。
本发明涉及使用如本文中所定义的组合物或三寡糖和/或四寡糖或它们的提取物或它们的衍生物或其混合物在动物饲养中作为特异性生长促进剂的方法。
本发明涉及一种方法，其中三寡糖和/或四寡糖由戊糖(如核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖)、己糖(如阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖和甘露糖)、葡糖醛酸、半乳糖醛酸或它们的所有衍生物和组合组成。这也意味着所述三寡糖或四寡糖为均低聚物或异低聚物。
本发明涉及一种方法，其中己糖通过α键或β键或二者的组合彼此连接。本发明涉及一种方法，其中半乳糖醛酸通过α键或β键或二者的组合彼此连接。本发明涉及一种方法，其中戊糖通过α键或β键或二者的组合彼此连接。
本发明涉及一种方法，其中所观察到的效果在所述三寡糖和四寡糖或它们的提取物或它们的衍生物或其混合物正常通过动物胃肠道和消化的过程中获得。
本发明涉及一种方法，其中所述三寡糖和/或四寡糖或它们的提取物或它们的衍生物或其混合物的用量为至高约1％。
按前述权利要求的方法，其中三寡糖和/或四寡糖或它们的提取物或它们的衍生物或其混合物单独或与其他原料或其他生长促进物质如抗生素、益生菌、益生元、酸等组合使用。
本发明涉及一种方法，其中三寡糖和/或四寡糖或它们的提取物或它们的衍生物或其混合物的剂量为0.125g/100g饲料(干基)。
本发明涉及一种方法，其中所述肠病原体包括埃希氏菌属(Escherichia)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、欧文氏菌属(Erwinia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、螺杆菌属(Helicobacter)、弧菌属(Vibrio)、假单胞菌属(Pseudomona)以及其他革兰氏(Gram)阴性菌。
本发明涉及一种方法，其中所述肠病原体包括诺如病毒属(Norovirus)、轮状病毒属(Rotavirus)以及其他病毒。
本发明涉及一种方法，其中所述动物为鸟类(家禽等)或哺乳动物类(猪、反刍动物、宠物等，也包括人)。
本发明涉及一种方法，其中所述寡糖以固相或液相提供给动物。
为了可以更清楚地理解本发明，将参照下述实施例对其优选形式加以描述。
实施例
实施例1：三甘露寡糖和四甘露寡糖对家禽胃肠道中微生物生态 系统的影响
给3×40只一日龄的小鸡提供如下饲料：对照饲料、添加了3ppm黄霉素的对照饲料和添加了0.025％三甘露寡糖和/或四甘露寡糖的对照饲料。对照饲料为捣碎的饲料，由适合作为动物营养物的原料组成。水和饲料随意供给。在第2天时用三周龄小鸡(胃肠道问题最严重时期)的盲肠内容物来传染小鸡。以一定的时间间隔解剖小鸡并通过在麦氏琼脂上平板计数来测定小肠中的肠病原体含量。结果汇总在图1中。
从图1清楚地看出，三甘露寡糖和/或四甘露寡糖在第一周对肠内微生物区系的生长/存活具有积极作用。仅一周后，肠道中的肠内微生物区系含量非常快速地降低，甚至达到比对照和黄霉素处理还要低的水平。
实施例2：三半乳糖醛酸寡糖和/或四半乳糖醛酸寡糖(tri-and/or tetra-galacturonic-oligo-saccharide)对小鸡性能的影响
采用与实验1中所述相同的实验条件。在本实施例中于13天后监测日生长和饲料转化。结果汇总在表1中。
表1：四寡糖对小鸡性能的影响
Figure G2007800196195D0008134444QIETU
从表1可以推断，在该特定试验中三半乳糖醛酸寡糖和/或四半乳糖醛酸寡糖的使用给出了与使用传统生长促进剂(黄霉素)所获类似的结果。但作用模式没有可比性(参见实施例1)。
实施例3：三半乳糖醛酸寡糖和/或四半乳糖醛酸寡糖对小猪性能 的影响
试验开始时，每栏圈养5只小猪。每栏装一饲料槽(随意装配)以便给予固体丸粒状饲料。每栏装一饮水乳头。开始时温度为28℃，直至断奶后的10天。之后将温度降至25℃。给予市售的不含药物的饮食。不含药物是指小猪在试验前和试验过程中未接受任何治疗用抗生素。所述饮食以丸粒形式给予。
所述饮食如下：
-Co：对照饮食
-Tr：对照饮食+0.125％的甘露寡糖
试验设计如下：2种处理(Co和Tr)×16组平行测定×5只小猪。
在试验开始时，将小猪(体重约7kg)按重量分配进不同的栏中。进行这种分配是为了使每个处理和每一栏具有相等的平均重量和相等的平均重量标准偏差。以一定的时间间隔对小猪称重并监测饲料消耗。得到日生长、日采食量和饲料转化率(表2)。
表2：接受甘露寡糖的小猪的畜牧学性能
Figure G2007800196195D0009134548QIETU
从表2可以推断，供给甘露寡糖改善了小猪的畜牧学参数。
实施例4：三甘露寡糖和/或四甘露寡糖对病原体凝集的影响
以0.025％的剂量将三甘露寡糖和/或四甘露寡糖与大肠杆菌K88和食淀粉乳杆菌细胞在pH7.0的液体中孵育10分钟。10分钟后通过显微分析目测凝集情况。图2给出了结果。从图2中清楚地看到，三甘露寡糖和/或四甘露寡糖能凝集大肠杆菌K88细胞而不凝集食淀粉乳杆菌细胞。这意味着病原微生物被三甘露寡糖和/或四甘露寡糖所凝集。
实施例5：木寡糖的聚合度对病原体凝集的影响
以0.025％的剂量将木糖、三木寡糖、四木寡糖、五木寡糖和十木寡糖与大肠杆菌K88和食淀粉乳杆菌在pH7.0下孵育10分钟。10分钟后通过显微分析目测凝集情况。清楚地看到，用三木寡糖和四木寡糖获得了最佳凝集。这意味着病原微生物优选被三木寡糖和/或四木寡糖所凝集。
参考文献
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Claims (16)

1.一种组合物用于制备凝集肠病原体的凝集剂的用途，所述组合物包含选自戊醛糖的β形式、己醛糖的β形式、其组合或其任意混合物的组分的均三聚体、异三聚体、均四聚体和/或异四聚体，所述戊醛糖选自核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖，所述己醛糖选自阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖和塔罗糖，其中所述均三聚体、异三聚体、均四聚体和/或异四聚体以占所述组合物干重的至高1％的量存在。
2.选自戊醛糖的β形式、己醛糖的β形式、其组合或其任意混合物的组分的均三聚体、异三聚体、均四聚体和/或异四聚体用于制备凝集肠病原体的凝集剂的用途，所述戊醛糖选自核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖，所述己醛糖选自阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖和塔罗糖。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述均三聚体、异三聚体、均四聚体和/或异四聚体不共价连接到支承物或载体上。
4.根据权利要求1或2的用途，其中所述组分为葡糖醛酸和/或半乳糖醛酸。
5.根据权利要求1或2的用途，其中所述戊醛糖、所述己醛糖、其组合通过β糖苷键彼此连接。
6.根据权利要求1的用途，其中所述均三聚体、异三聚体、均四聚体和/或异四聚体以占所述组合物干重的0.01-0.2％的量存在。
7.根据权利要求1或2的用途，其中所述肠病原体为革兰氏阴性菌。
8.根据权利要求7的用途，其中所述肠病原体选自包括埃希氏菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、克雷伯氏菌属、欧文氏菌属、耶尔森氏菌属、弯曲杆菌属、螺杆菌属、弧菌属、假单胞菌属的集合。
9.根据权利要求1或2的用途，其中所述肠病原体为病毒。
10.根据权利要求9的用途，其中所述肠病原体选自包括诺如病毒属、轮状病毒属的集合。
11.根据权利要求1或2的用途，与一种或更多种选自包括抗生素、益生菌、益生元和/或酸的集合的其他组分组合。
12.根据权利要求1或2的用途，其中所述组合物以固体或液体形式使用。
13.根据权利要求1或2的用途，其中所述组合物为固体或液体饲料组合物。
14.如权利要求13所定义的液体或固体饲料组合物，所述组合物包含选自戊醛糖的β形式、己醛糖的β形式、其组合或其任意混合物的组分的均三聚体、异三聚体、均四聚体和/或异四聚体，所述戊醛糖选自核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖，所述己醛糖选自阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖和塔罗糖，其中所述均三聚体、异三聚体、均四聚体和/或异四聚体以占所述组合物干重的至高1％的量存在。
15.根据权利要求14的组合物在制备用于控制有此需要的对象的腹泻的药物中的用途。
16.如权利要求2-5中任一项所定义的选自戊醛糖的β形式、己醛糖的β形式、其组合或其任意混合物的组分的均三聚体、异三聚体、均四聚体和/或异四聚体在制备用于控制有此需要的对象的腹泻的药物中的用途，所述戊醛糖选自核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖，所述己醛糖选自阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖和塔罗糖。
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