CN101411745B - 一种抗菌丹参酮提取物、其制备方法、用途及其产品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种从Salvia spp.根中提取的抗菌丹参酮提取物、其制备方法、用途及其产品。该提取物含有隐丹参酮、二氢丹参酮、丹参酮I和丹参酮IIA，所述四种化合物的总重量含量为该提取物总重量的40～99％，隐丹参酮重量含量为四种化合物总重量的50～95％，二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的5～30％，丹参酮I重量含量为四种化合物总重量的0～20％，丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～40％。所述制备方法包括渗漉提取和两次纯化步骤。所述提取物用于制备抗菌药物或其它产品。本发明得到的丹参酮提取物纯度高，各成分比例更加合理，能够发挥更好的临床效果。

Description

一种抗菌丹参酮提取物、其制备方法、用途及其产品
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种抗菌丹参酮提取物、其制备方法、用途及其产品。 
背景技术
唇形科鼠尾草属药材丹参(拉丁学名：Radix Salviae Miltiorrhizae，英文名：Salviaroot)是我国传统医药中应用最早而且最广泛的植物药之一，在《神农本草经》中被列为上品。该药具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦的功效。主要用于治疗月经不调、徵瘕积聚、热痹疼痛、疮疡肿痛、心烦不眠、肝脾肿大等。《中国药典》收录的药材来源为唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根及根茎。但在民间还有一些同属植物也被作为丹参的替代药材在使用，他们具有相似的化学成分和药理作用。 
传统上中医的方剂通常是水煮提取，即将丹参与其他一些草药混合煎煮。丹参的化学成分可以分为两大类： 
水溶性成分 
脂溶性成分 
对丹参‘有效成分’的早期研究主要集中在脂溶性成分方面，迄今为止已得到40余种化合物。这些化合物又可以分为两类：即 
丹参酮类(邻醌型) 
罗列酮类(邻羟基对醌型)。 
多数丹参酮类化合物属于二萜化合物，其中大部分是二萜醌类化合物。 
发现化合物种类已有40余种。如丹参酮、隐丹参酮、丹参酮IIA、丹参酮IIB、丹参酸甲酯、羟基丹参酮IIA、异丹参酮I、异丹参酮II、异隐丹参酮、丹参新酮、左旋二氢丹参酮I、丹参新醌甲、丹参新醌乙、丹参新醌丙和丹参酚等。 
下面所示这些化合物的结构： 
Figure DEST_PATH_G200810167227X01D00021
最早认识的丹参脂溶性化合物药理作用主要是其抗菌作用，中国医学科学院药物研究所进行了丹参抗细菌、真菌、结核杆菌的一系列研究。研究结果表明：总丹参酮对金黄色葡萄球菌有明显的抑制作用，当用滤纸片法测定在总丹参酮最低浓度每片含6.25μg时，对敏感菌株209P仍有抑菌圈。又测定了其对临床分离的50株耐红霉素的抗药性金黄色葡萄球菌株也显示活性。 
测定对10种抗菌素及丹参酮的敏感度，发现金葡菌对多种抗菌素耐药时对丹参酮仍敏感。 
由丹参酮分离出10个单体，用滤纸片法发现，其中5个单体有抗金葡菌作用，分别为： 
隐丹参酮、 
二氢丹参酮、 
羟基丹参酮、 
丹参酮IIB、 
丹参酸甲酯。 
丹参酮IIA、丹参酮I、丹参新醌甲、乙、丙未见抗菌作用。 
朱嘉蓉等[4]对丹参酮IIA的抑菌活性及选用溶剂的相关性进行了研究，早年文献报道，以氯仿溶解样品对丹参酮进行体外抑菌试验，丹参酮IIA不显任何抗菌活 
朱嘉蓉等[4]对丹参酮IIA的抑菌活性及选用溶剂的相关性进行了研究，早年文献报道，以氯仿溶解样品对丹参酮进行体外抑菌试验，丹参酮IIA不显任何抗菌活性，现将其改为二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，再利用琼脂扩散法以观察其抑菌的效果，结果丹参酮IIA和丹参酮IIB 
对大肠杆菌的最低抑菌浓度分别是50，25μg/ml， 
对金黄色葡萄球菌ATCC225923的最低抑菌浓度分别是100，50μg/ml， 
对绿脓杆菌ATCC227853的最低抑菌浓度分别是50，25μg/ml， 
对溶血性链球菌的最低抑菌浓度分别是1215，25μg/ml。 
罗厚蔚等[5]对丹参酮类及有关化合物42种对结核杆菌的抑菌作用及他们的构效关系进行了研究，表明醌式基团是抑菌的必须基团，从丹参中分离得到的19个天然醌类化合物均具有很强的抑菌活性，MIC为0.31—5mg/L，且丹参中临醌化合物的抑菌活性高于对醌化合物。A环的羟基化或环内脱氢均可导致抑菌活性下降。丹参酮呋喃环的a-H的不同取代可明显影响抑菌活性。 
李建晴等[6]研究了丹参酮IIA、隐丹参酮以及它们的铁锌配合物对大肠杆菌、金葡菌的抑菌活性，结果表明，隐丹参酮抑制大肠杆菌、金葡菌强于丹参酮IIA，且抑制金葡菌活性高于抑制大肠杆菌活性。隐丹参酮与金属离子配合后抗菌活性有所增强，尤其与锌配合后抑菌活性有较大幅度提高。 
罗永江等[7]对甘肃丹参提取研制的消炎醌及其主要成分隐丹参酮、丹参酮IIA等做了体外抑菌实验。采用丙酮作溶剂，小檗碱、土霉素作对照，分别对金葡菌、枯草杆菌、无乳链球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、停乳链球菌等进行了试验，结果供试物对金葡菌、枯草杆菌、无乳链球菌的抑菌作用均强于小檗碱，两单体化合物又以隐丹参酮最强，但较土霉素差，而对绿脓杆菌、大肠杆菌、停乳链球菌基本无作用。 
最近，微生物学杂志(2007年8月刊p350-357)报道，丹参对抗甲氧西林金黄色葡萄球菌显示了抗微生物活性。对不同的提取法进行研究，包括甲醇，正己烷，氯仿，乙酸乙酯，正丁醇和水。发现最佳活性是正己烷和氯仿提取的部位。正己烷提取物抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度是128μg/ml。 
耐药性是当前急待解决的重大问题，有较强活性的抗菌药物及产品具有很大的市场需求。 
根据以往研究及发明人对丹参中四个主要丹参酮类成分的抗耐药菌的研究结果，丹参提取物中以隐丹参酮和二氢丹参酮两种成分的抗菌活性最强，而丹参酮IIA 和丹参酮I的活性较弱。目前在几乎所有丹参植物原料及提取物中，丹参酮类成分以丹参酮IIA的含量最高，通常可以占到所有丹参酮类成分总量的50％甚至更多。 
为了寻找一种更有效的丹参酮提取药物，本发明特提供一种独特的含有特定比例的丹参酮提取物，该提取物中以隐丹参酮含量最高，同时含有二氢丹参酮，多种有效成分发挥协同抗菌作用，增加疗效，减少耐药性产生的可能性。该提取物在较小的浓度下即对以下菌株显示了很强的抗菌活性，比文献报道的通常的丹参酮提取物活性更强，且耐药性研究表明该特定比例的提取物不会产生耐药性。 
·甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA) 
·甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA) 
·凝固酶阴性葡萄球菌(CNS) 
·链球菌，特别是肺炎链球菌。 
·痤疮杆菌(P.acnes) 
同时，本发明并提供了适合工业生产的制备工艺，而不仅仅是实验室规模的样品制备。该提取物可以用于制备治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染(MRSA)的药物、消毒防护用品及治疗痤疮的美容护肤产品。本发明的目的是提供一种低剂量即可生效的抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的有效药物，且该药物不易产生耐药性，并提供了适合工业生产的制备工艺，而不仅仅是实验室规模的样品制备。 
发明内容
本发明目的之一在于提供一种抗菌丹参酮提取物，该丹参酮提取物具有更合理的组分含量； 
本发明另一目的在于提供上述抗菌丹参酮提取物的制备方法，该方法简便高效； 
本发明再一目的在于提供上述抗菌丹参酮提取物的用途； 
本发明最后一目的在于提供一种含有上述抗菌丹参酮提取物的制剂，该制剂可为药用或其它用途。 
为了实现上述目的，本发明采取了如下技术方案： 
一种从Salvia spp.根中提取的抗菌丹参酮提取物，该提取物含有隐丹参酮、二氢丹参酮、丹参酮I和丹参酮IIA，上述四种化合物的总重量含量大于等于该提取物总重量的15％，其中隐丹参酮重量含量大于等于四种化合物总重量的25％。所述Salviaspp.根为鼠尾草属植物的根。
本发明所述丹参酮提取物中主要成分为隐丹参酮、二氢丹参酮、丹参酮I和丹参酮IIA，而其它成分则为丹参酮类衍生物，如丹参酮IIB、丹参酸甲酯等等，这都是为本领域技术人员都知晓的。以丹参酮提取物为主要成分的丹参酮胶囊已有多年临床应用，其安全性和有效性已经得到很好的验证，本发明无需对其它成分再行赘述。 
根据所述的抗菌丹参酮提取物，所述四种化合物的总重量含量大于等于该提取物总重量的25％，其中隐丹参酮重量含量大于等于四种化合物总重量的30％。 
根据前面所述的抗菌丹参酮提取物，所述四种化合物的总重量含量大于等于该提取物总重量的35％，优选为该提取物总重量的35～99％；其中隐丹参酮重量含量大于等于四种化合物总重量的45％，优选为提取物总重量的45～95％。 
本发明经大量实验发现，适当提高提取物中隐丹参酮含量，可以进一步提高药物治疗效果。 
根据前面所述的抗菌丹参酮提取物，所述四种化合物的总重量含量大于等于该提取物总重量的45％，优选为提取物总重量的45～90％。其中隐丹参酮重量含量大于等于四种化合物总重量的55％，优选为55～85％。 
根据前面所述的抗菌丹参酮提取物，可进一步优选所述丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～55％，优选为0～50％，更优选为0～40％，最优选为0～20％。 
此外，根据前面所述的抗菌丹参酮提取物，还可再进一步优选二氢丹参酮含量为四种化合物总重量的5～40％，更优选为5～35％，再优选为5～30％，最优选为10～20％。 
本发明经过反复实验，发现丹参酮提取物中上述四种主要成分含量在特定范围时，可以发挥很好的协同作用，进一步提高疗效，并减少耐药性的产生。此外，人们通常认为上述四种组分含量越高越好，而本发明却发现，当丹参酮IIA含量较低时，反而更加利于药效的发挥。 
譬如，可以优选的是所述四种化合物的总重量含量为该提取物总重量的35～99％，隐丹参酮重量含量为四种化合物总重量的45～95％，丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～50％，二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的5～40％， 其中二氢丹参酮重量含量还可优选为四种化合物总重量的5～35％，更优选为5～30％，其余为丹参酮I。 
此外，可以优选的是所述四种化合物的总重量含量为该提取物总重量的35～99％，隐丹参酮重量含量为四种化合物总重量的45～95％，丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～40％，二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的5～40％，其中二氢丹参酮重量含量还可优选为四种化合物总重量的5～35％，更优选为5～30％，最优选为10～20％，其余为丹参酮I。 
此外，还可以优选的是所述四种化合物的总重量含量为该提取物总重量的35～99％，隐丹参酮重量含量为四种化合物总重量的45～95％，丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～20％，二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的5～40％，其中二氢丹参酮重量含量还可优选为四种化合物总重量的5～35％，更优选为5～30％，最优选为10～20％，其余为丹参酮I。 
还譬如，可以优选的是所述四种化合物的总重量含量为该提取物总重量的45～90％，隐丹参酮重量含量为四种化合物总重量的55～85％，丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～40％，二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的5～40％，其中优选为5～35％，更优选为5～30％，最优选为10～20％，其余为丹参酮I。 
另外还可以优选的是所述四种化合物的总重量含量为该提取物总重量的45～90％，隐丹参酮重量含量为四种化合物总重量的55～85％，丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～20％，二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的5～40％，其中优选为5～35％，更优选为5～30％，最优选为10～20％，其余为丹参酮I。 
根据上面所述的抗菌丹参酮提取物，其中还可再进一步优选的是所述四种化合物的总重量含量为该提取物总重量的35～99％，隐丹参酮重量含量为四种化合物总重量的45～95％，二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的5～30％，丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～40％，其余为丹参酮I。 
或者进一步优选为所述四种化合物的总重量含量为该提取物总重量的45～90％，隐丹参酮重量含量为四种化合物总重量的55～85％，二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的10～20％，丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～20％，其余为丹参酮I。 
根据前面所述的抗菌丹参酮提取物，可再进一步优选所述四种化合物的总重量含量为该提取物总重量的40～99％，隐丹参酮重量含量为四种化合物总重量的50～ 95％，二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的5～30％，丹参酮I重量含量为四种化合物总重量的0～20％，丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～40％。 
根据前面所述抗菌丹参酮提取物，所述提取物从丹参Sal viamil tiorrhizaBunge根中提取出来，但以下鼠尾草属的植物亦可被使用： 
Salvia apiana、Salvia argentea、Salviaarizonica、Salvia azurea、Salviacarnosa、Salvia clevelandii、Salvia coccinea、Salvia divinorum、Salvia dorrii、Salvia farinacea、Salvia forreri、Salvia fulgens、Salvia funerea、Salviaglutinosa、Salvia greggii、Salvia guaranitica、Sal via hispanica、Salvialeucantha、Sal via leucophylla、Salvia libanotica、Salvia longistyla、Salvialyrata、Salvia mexicana、Salvia officinalis.、Salvia patens、Salviapolystachya、Salviapotus.、Salvia pratensis、Salvia roemeriana、Salviasclarea、Salvia spathacea、Salvia splendens、Salvia verticillata、Salviaviridis。 
一种制备前面所述丹参酮提取物产品的方法，所述制备方法包括渗漉提取和两次纯化步骤。所述渗漉方法一般为本领域技术人员所知晓，即现有技术的任何渗漉方法均可用于制备本发明所述丹参酮提取物，但为了进一步提高提取效果，本发明所述渗漉提取优选如下具体步骤： 
(1)用高浓度乙醇充分浸泡原料； 
(2)用渗漉法提取； 
(3)真空浓缩，回收乙醇。 
采用本发明所述方案，能够得到较高含量的隐丹参酮，而实验发现，常规的溶剂回流提取往往由于收率过高而使隐丹参酮含量较低；超临界萃取法往往得到较高含量的总丹参酮提取物但以丹参酮IIA为主要成分。 
根据前面所述的制备方法，所述渗漉提取还可进一步再优选为： 
步骤(1)所述浸泡时间为12～24小时，优选为15～20小时； 
步骤(2)所述渗漉法渗漉流速优选为每小时药材重量的1/3～1倍，渗漉收集液优选为原料的5～18倍，更优选7～12倍。 
根据前面所述的制备方法，所述第一次纯化步骤优选包括： 
(1)用水或高浓度乙醇充分溶解提取物； 
(2)静置沉淀；
(3)分离沉淀和溶液，得到第一次纯化物。 
步骤(1)中如果采用水溶解提取物，则步骤(3)中弃除水层，沉淀物为第一次纯化物；但是如果步骤(1)采用了乙醇溶解，则步骤(3)中过滤掉沉淀物，乙醇溶液为第一次纯化物，再将此乙醇溶液直接用于第二次纯化。 
前面所述的制备方法，还可再优选为步骤(a)所述水或高浓度乙醇用量为原料的5～20倍，更优选为8～12倍。 
根据前面所述的制备方法，所述第二次纯化过程使用吸附树脂分离。所使用的吸附树脂可以是各种型号的大孔吸附树脂和各种系列的凝胶吸附树脂。优选用大孔吸附树脂柱层析分离。 
大孔树脂层析方法也为本领域技术人员所知晓，本领域技术人员在进行本层析操作时无需再付出创造性劳动，但本发明进一步优选所述用大孔吸附树脂柱层析为采用弱极性或中等极性的大孔树脂，更优选采用AB-8或D101树脂。且在树脂使用过程中，通过细分不同浓度乙醇对不同丹参酮类成分洗脱能力的差异，达到对已知成分的分离和特定成分的富集。其分离步骤可以进一步优选为包括： 
(1)用中等浓度的乙醇溶解第一次纯化物； 
(2)上树脂柱； 
(3)用中等浓度乙醇洗脱，并弃去洗脱液； 
(4)用较高浓度乙醇洗脱，获得所述丹参酮提取物。 
其中步骤(3)所述中等浓度乙醇用量优选为层析柱体积的2～5倍，更优选3倍。此步骤中洗脱的为不需要的杂质，因此本步骤洗脱液弃去不用； 
步骤(4)所述高浓度乙醇用量优选为层析柱体积的5～20倍，更优选8～12倍。本步骤(4)所述较高浓度洗脱液中才是最终的丹参酮提取物，收集此提取液，回收溶剂后减压干燥既得提取物成品。而如何回收溶剂并减压干燥，也为现有通常采用的技术，本领域技术人员无需再付出创造性劳动。 
根据前面所述的制备方法，所述中等浓度的乙醇优选为60％乙醇，所述较高浓度的乙醇优选为70～95％乙醇，更优选75～90％的乙醇，最优选75～84％的乙醇。 
不同浓度乙醇洗脱树脂柱对隐丹参酮含量影响非常大，在不同洗脱阶段选用何种浓度的乙醇需进行大量实验劳动。经过多次尝试，发现使用70～95％的乙醇对有效成分进行洗脱可以得到较高含量的目标产物，而选择75～90％时可进一步提高隐 丹参酮含量。我们同时发现，适当降低乙醇浓度反而更加利于提取物纯度的提高，譬如采用75～84％的乙醇可以将上述四种化合物及隐丹参酮含量达到最佳值。 
经过上述方法纯化，可进一步提高隐丹参酮、二氢丹参酮的含量。并且本发明发现，上述提取物再经合适溶剂重结晶，还可进一步提高隐丹参酮、二氢丹参酮的含量。在选择结晶法提高上述成分含量的同时，丹参酮IIA的含量不但没有提高，反而有所降低。因此能够得到更高质量的上述丹参酮提取物产品。 
根据前面所述的丹参酮提取物可用于制备抗菌药物或其它产品，其中优选用于制备治疗痤疮的药物或其它产品。还可以优选用于制备抗耐药菌的药物或其它产品，其中更优选用于制备抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌药物或其它产品。所述其它产品可以为化妆品、护肤品以及消毒剂等等。 
通过上述制备方法制得的本发明药物活性组分，可作为药物或化妆品配方中的活性成分与生理学上可接受的载体结合，制成制剂，以便能够通过任何一种方便的途径给与宿主。优选外用或口服制剂。 
该提取物可用于制造抗菌药，尤其适用于制备抗耐药菌的药物。它可用于抗以下菌株：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)，以及链球菌，特别是肺炎链球菌。 
该提取物也可用于治疗痤疮美容护肤。痤疮是痤疮丙酸杆菌引起的皮肤疾病。 
一种含有前面所述丹参酮提取物的制剂产品，其特征在于，所述制剂产品以前面所述丹参酮提取物为活性成分，并加入一种或多种其它的适合辅料，所述制剂可供外用或内服。这种制剂产品可以为药用制剂产品，或者为前面所述的化妆品或护肤品制剂产品。 
在上述制剂产品中，所述丹参酮提取物有效浓度可小于64μg/ml或低于32μg/ml，可低至16μg/ml，甚至更低。在低浓度下仍能表现出显著的活性。 
然而，上述制剂产品中其它辅料和制备方法为本领域技术人员所知晓，譬如专利申请03144300，即公开了这样一种含有丹参酮提取物的中药组合物，其中还含有三七、冰片等其它成分。本发明所述丹参酮提取物同现有技术丹参酮提取物各个有效成分比例、含量不同，但依然能够按照现有技术的方案进行制剂制备。所述制剂制备完全不需要本领域技术人员进行创造性劳动，仅仅需要将现有技术的丹参酮提取物替换成本发明的丹参酮提取物即可，其它所添加的辅料和制备方法无需任何变 动，或者稍做适应性调整。而这种适应性调整，本领域技术人员根据其自身掌握的技术知识是完全能够实现的。 
本发明的技术方案具有如下优点： 
(1)本发明得到的丹参酮提取物纯度高； 
(2)本发明得到的丹参酮提取物中隐丹参酮、二氢丹参酮、丹参酮I、丹参酮IIA比例更加合理，能够发挥更好的临床效果。 
(3)本发明所述的丹参酮提取方法简单易行，效率高，可以得到成分更加合理的丹参酮提取物。 
附图说明
图1标准对照品的HPLC色谱图， 
图2乙酸乙酯提取物(实施例1)的HPLC色谱图， 
图3超临界萃取提取物(实施例2)的HPLC色谱图， 
图4乙醇渗滤提取物(实施例3)的HPLC色谱图， 
图5实施例中本发明提取物(实施例5)的HPLC色谱图， 
图6实施例中本发明提取物的TLC薄层色谱指纹图谱， 
图6中薄层板上左列点为对照品；右列点为混合对照品(由下至上依次为二氢丹参酮、隐丹参酮、丹参酮I、丹参酮IIA) 
具体实施方式
实施例1：丹参药材50g，粉碎后用4倍量95％乙醇回流提取3次，每次1小时。合并提取液。浓缩，回收乙醇。药渣用4倍量的水提取2次，每次1小时。提取物用15ml水溶解，用石油醚萃取3次，每次15ml。水部分用乙酸乙酯萃取3次，每次15ml。合并乙酸乙酯萃取液，浓缩，干燥得乙酸乙酯萃取物2.45g。其中，总丹参酮的含量为18.38，隐丹参酮的含量为3.74，丹参酮IIA的含量为8.56％，丹参酮I含量4.64％，二氢丹参酮含量1.44％。 
实施例2：将粉碎后的丹参药材装入萃取釜，设定压力为20MPa和温度为45℃。将95％乙醇溶液流量为1.0ml/min，与CO2混合后循环动态萃取60min。萃取液经分离得到超临界萃取提取物。其中，总丹参酮的含量为48.45，隐丹参酮的含量为5.26，丹参酮IIA的含量为39.40％，丹参酮I含量2.75％，二氢丹参酮含量1.04％。
实施例3：取丹参药材1000g，用适量95％乙醇浸渍24h，均匀装入渗漉筒中，渗漉提取，收集渗漉液量为药材的12倍，渗漉速度为每小时900ml。将渗漉提取液减压浓缩回收乙醇，制得丹参提取物56g。其中，总丹参酮含量为14.0％，隐丹参酮的含量为3.56％，丹参酮IIA的含量为5.92％，丹参酮I含量2.79％，二氢丹参酮含量1.74％。 
上述三个实施例中，实施例1采用了乙醇回流提取的方法，实施例2采用了二氧化碳超临界萃取的方法，实施例3虽然进行了渗漉提取，但没有重结晶，得到的提取物含量均不能符合要求。而下面实施例中采用了本发明所述的技术方案进行提取，各组分含量均优于上述方法。 
实施例4：将实施例3中的50g丹参乙醇渗漉提取物以10倍量的水充分溶解，弃去水部分，得到水沉淀部分。水沉淀部分再以60％乙醇溶解，上2000mlD101型大孔树脂进行纯化，并以60％乙醇洗脱杂质后，用80-90％乙醇梯度洗脱，得到丹参酮大孔树脂纯化物10g。其中，总丹参酮含量42.9％，隐丹参酮的含量为19.0％，丹参酮IIA的含量为16.5％，丹参酮I含量3.82％，二氢丹参酮含量3.65％。 
实施例5：取丹参药材50kg，用适量95％乙醇浸渍12h，均匀装入渗漉筒中，渗漉提取，收集渗漉液量为药材的9倍，渗漉速度为每小时25L。将渗漉液在60℃以下减压浓缩，得到渗漉浓缩液。将此浓缩液加入适量95％乙醇充分溶解后，滤除沉淀，溶液再加入适量水调节乙醇浓度至60％，此药液通过1800mlAB-8型大孔吸附树脂柱，60％乙醇洗脱3倍树脂体积后，80％乙醇洗脱12倍树脂体积，收集80％乙醇洗脱液，回收溶剂，减压干燥，得到总丹参酮提取物40g。其中，总丹参酮含量49.1％，隐丹参酮的含量为30.2％，丹参酮IIA的含量为8.6％，丹参酮I含量5.34％，二氢丹参酮含量4.96％。 
实施例6：取另一批号丹参药材1000g，粉碎成粗粉，以适量95％乙醇浸渍12h，均匀装入渗漉筒中，渗漉提取，乙醇用量为9倍，渗漉以每小时流量为每小时500ml。将渗漉液在60℃以下减压浓缩得到渗漉浓缩液。将此浓缩液加入适量95％乙醇充分溶解后，滤除沉淀，溶液再加入适量水调节乙醇浓度至60％。此药液通过1800mlAB-8型大孔吸附树脂柱，以60％乙醇洗脱后，用80％乙醇洗脱6倍柱体积、用95％乙醇洗脱8倍柱体积，合并80％和95％乙醇洗脱液，回收溶剂，减压干燥，得到总丹参酮提取物12.2g。其中，总丹参酮含量32.0％，隐丹参酮的含量为9.05％，丹参酮IIA的含量为14.62％，丹参酮I含量5.36％，二氢丹参酮含量3.92％。
实施例7：将实施例3中50g丹参乙醇渗漉提取物以10倍量的水充分溶解，弃去水部分，得到水沉淀部分。水沉淀部分再以60％乙醇溶解，上2000mlD101型大孔树脂进行纯化，并以60％乙醇洗脱杂质后，用75％乙醇洗脱15倍柱体积，合并洗脱液，回收溶剂，减压干燥，得到总丹参酮提取物1.2g。其中，总丹参酮含量40.33％，隐丹参酮的含量为33.11％，丹参酮IIA的含量为0.29％，丹参酮I含量0.21％，二氢丹参酮含量6.72％。 
实施例8：取另一批号丹参药材1000g，粉碎成粗粉，以适量95％乙醇浸渍12h，均匀装入渗漉筒中，渗漉提取，乙醇用量为9倍，渗漉以每小时流量为每小时500ml。将渗漉液在60℃以下减压浓缩得到渗漉浓缩液。取50g渗漉提取物以10倍量的水充分溶解，弃去水部分，得到水沉淀部分。水沉淀部分再以1000ml60％乙醇溶解，滤除不溶物，上2000mlD101型大孔树脂进行纯化，并以60％乙醇洗脱杂质后，用70％乙醇洗脱10倍柱体积，再用75％乙醇洗脱5倍柱体积，合并75％乙醇洗脱液，回收溶剂，减压干燥，得到总丹参酮提取物0.6g。其中，总丹参酮含量72.6％，隐丹参酮的含量为59.6％，丹参酮IIA的含量为0.3％，丹参酮I含量0.4％，二氢丹参酮含量12.3％。 
实施例9：将实施例8中得到的丹参酮提取物0.5g以适量95％乙醇溶解，放置15小时，结晶，过滤，以少量乙醇洗涤，干燥，得到结晶0.35g。其中，总丹参酮含量90.6％，隐丹参酮的含量为74.2％，丹参酮IIA的含量为0.1％，丹参酮I含量0.2％，二氢丹参酮含量16.1％。 
实施例10：取另一批号丹参药材1000g，粉碎成粗粉，以适量95％乙醇浸渍10h，均匀装入渗漉筒中，渗漉提取，乙醇用量为10倍，渗漉以每小时流量为每小时1000ml。将渗漉液在60℃以下减压浓缩得到渗漉浓缩液。取50g渗漉提取物以10倍量的水充分溶解，弃去水部分，得到水沉淀部分。水沉淀部分再以1000ml60％乙醇溶解，滤除不溶物，上2000mlD101型大孔树脂进行纯化，并以65％乙醇洗脱杂质后，用75％乙醇洗脱10倍柱体积，再用85％乙醇洗脱5倍柱体积，收集84％乙醇洗脱液，回收溶剂，减压干燥，得到总丹参酮提取物0.6g。其中，总丹参酮含量76.8％，隐丹参酮的含量为42.2％，丹参酮IIA的含量为9.1％，丹参酮I含量0.9％，二氢丹参酮含量24.6％。 
实施例11：称取50mg实施例5中的丹参酮提取物，溶于适量注射用油中，再称取适量表面活性剂(如3g普罗尼克和甘油等)溶于适量的注射用水中，电磁搅拌下 将前者缓慢滴加入后者，搅拌，将溶液在超声，加水加至全量。微乳用滤膜过滤，用超级纳米机匀化，制得含有0.5％本发明提取物的微乳制剂。 
实施例12：称取适量凝胶基质(如0.6g卡波姆)分散水中，放置过夜，加入3g丙二醇和6g润湿剂(如甘油)搅拌均匀；另取一烧杯用适量溶剂(如3g丙二醇)超声溶解0.12g实施例4中的丹参酮提取物；将上述二种溶液混和，搅拌均匀，向上述混和液中加入PH调节剂(如三乙醇胺)，边加边搅拌，再加入少量抗氧化剂(如尼泊金乙酯)，充分搅拌，制得含有约1％本发明提取物的凝胶制剂。 
实施例13：称取5g实施例7中的丹参酮提取物，加入适量填充剂(如1g微晶纤维素)和崩解剂(如0.2g交联PVP、CMS-Na)混匀，再加入少量润滑剂(如硬脂酸镁)，压成1000片，制得本发名提取物的片剂。 
实施例14：称取5g实施例7中的丹参酮提取物，用适量95％乙醇溶解后，加入注射用水和抗氧化剂，制得含有0.1％本发明提取物的消毒剂。 
试验例1：实施例1及实施例2中制备的样品的抗菌活性研究 
研究单位国家细菌耐药性监测中心中国药品生物制品检定所抗生素室 
研究样品实施例1及实施例2中制备的提取物 
研究结果1.初期预试验中实施例2中的超临界萃取提取物的抗菌活性明显弱于实施例1中的乙酸乙酯提取物。 
2.使用乙酸乙酯提取物对401个菌株进行了抗菌活性测试；95％以上为临床分离耐药菌，其中有41株MRSA和17株MRCNS。 
3.预实验表明，该样品对革兰氏阳性菌的活性好，对革兰氏阴性菌的活性低，其抗菌谱具有较强的选择性。 
4.对临床分离的MRSA和MRCNS具有很强的抗菌活性。 
表1  乙酸乙酯提取物抗菌活性测定结果 
Figure G200810167227XD00131
Figure G200810167227XD00141
试验例2：本发明提取物的抗菌实验研究 
研究单位国家细菌耐药性监测中心中国药品生物制品检定所抗生素室。 
研究样品实施例4制备提取物 
菌株来源国家细菌耐药性监测中心收集保存菌株107株。菌株经Phoenix100System细菌鉴定系统鉴定。试验用菌株包括：(1).金黄色葡萄球菌87株(MRSA52株、MSSA35株)；(2).凝固酶阴性葡萄球菌23株(MRCNS4株、MSCNS19株)；(3).链球菌7株(其中肺炎链球菌5株)。 
药敏试验采用微量肉汤稀释法测定分离菌株对氟氯西林/氨苄西林的最低抑菌浓度(MIC)，实验方法按照美国CLSI/NCCLS2006年版规定进行。M-H肉汤培养基为英国Oxoid公司产品。 
质量控制菌株包括金黄色葡萄球菌ATCC29213和肺炎链球菌ATCC49619。 
数据分析用世界卫生组织提供的WHONET-5.3软件分析。 
研究结果 
1.质控菌株金黄色葡萄球菌ATCC29213和肺炎链球菌ATCC49619对青霉素的MIC结果符合CLSI/NCCLS2006年版判定的范围。 
2.实施例4中样品对葡萄球菌，包括甲氧西林敏感、耐药的葡萄球菌和链球菌、肺炎链球菌有较好的抗菌活性。样品对各菌株的MIC值的结果见表2-6。 
表2  实施例4样品对葡萄球菌和链球菌临床分离株的MIC(μg/ml)
Figure G200810167227XD00151
表335株甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的MIC值 
表452株甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌的MIC值 
Figure G200810167227XD00153
Figure G200810167227XD00161
注：*为万古霉素中介的金黄色葡萄球菌。 
表5  23株凝固酶阴性葡萄球菌的MIC值 
Figure G200810167227XD00162
Figure G200810167227XD00171
注：#为甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌 
表6  7株链球菌的MIC值 
Figure G200810167227XD00172
注：*为肺炎链球菌。 
试验例3：本发明提取物对Propionibacterium acnes(P.acnes)的活性 
研究单位MDS Pharma Servi ce 
研究样品实施例5中样品 
研究方法将精制丹参酮提取物加入含有痤疮杆菌P.acnes(ATCC6919；1x104to5x105CFU/mL)的培养皿，在一定的条件下进行培养(增强的梭状芽孢杆菌培养基，37℃)。最终接种物浓度根据标准光密度曲线进行调整。在37℃培养48小时后，进行检测。分别以(+)和(-)表示抑制和不抑制。测试了从0.03μg/mL-100μg/mL八个不同的浓度，Ampicillin0.1μg/mL作为阳性对照。计算MIC和MBC。 
研究结果该提取物具有抑制痤疮杆菌P.acnes的活性，其MIC为10μg/mL，MBC是30μg/mL。 
表7  本发明提取物对P.acnes的抑制活性(-＝不抑制；+＝抑制). 
Figure G200810167227XD00173
Figure G200810167227XD00181
试验例4：本发明提取物产生细菌耐药性的研究 
研究单位School of Health and Bioscience，University of East London 
研究样品 实施例5中样品 
使用菌株 Oxford Staphylococcus aureus(NCTC6571)和3个临床分离MRSA菌株：T3，102and MRSA99 
研究方法将高浓度的细菌(107cfu/ml-1)在本发明提取物的不同抑菌浓度下进行培养。分别在第4天和第7天将其加入到含有不同浓度的本发明提取物的培养基中，每周一次按照标准方法测定MIC值。 
研究结果在为期三周的培养中，本发明药物的样品的MIC值没有发生改变。而对照药物ciprofloxacin两周后在以上4个菌株中其MIC值均发生改变，表明耐药性的产生而本发明药物则未产生耐药性。 
试验例5色谱条件 
图3和图5色谱条件： 
色谱柱：dC18(5μm，250×4.6mm)。 
检测波长：255nm。 
柱温：25℃。 
流速1ml/min 
流动相：以甲醇(A)-水(B)进行梯度洗脱。 
Figure G200810167227XD00183
图1，2和4色谱条件：
色谱柱：
Figure G200810167227XD00191
dC18(5μm，250×4.6mm)。 
检测波长：255nm。 
柱温：25℃。 
流速1ml/min 
流动相：以甲醇(A)-水(B)进行梯度洗脱。 
Figure G200810167227XD00192
图6色谱条件： 
使用硅胶G薄层板，以石油醚—四氢呋喃—甲醇(10：2：1)为展开剂，展开，取出，晾干，日光下检视。

Claims (18)

1.一种从Salvia spp.根中提取的抗菌丹参酮提取物，该提取物含有隐丹参酮、二氢丹参酮、丹参酮I和丹参酮IIA，其特征在于，所述四种化合物的总重量含量为该提取物总重量的35～99％，隐丹参酮重量含量为四种化合物总重量的45～95％；所述丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～55％；所述二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的5～40％。
2.根据权利要求1所述的抗菌丹参酮提取物，其特征在于所述四种化合物的总重量含量为该提取物总重量的45～90％，隐丹参酮重量含量为四种化合物总重量的55～85％。
3.根据权利要求1或2所述的抗菌丹参酮提取物，其特征在于，所述丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～50％。
4.根据权利要求3所述的抗菌丹参酮提取物，其特征在于，所述丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～40％。
5.根据权利要求4所述的抗菌丹参酮提取物，其特征在于，所述丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～20％。
6.根据权利要求1或2所述的抗菌丹参酮提取物，其特征在于，所述二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的5～35％。
7.根据权利要求6所述的抗菌丹参酮提取物，其特征在于，所述二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的5～30％。
8.根据权利要求7所述的抗菌丹参酮提取物，其特征在于，所述二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的10～20％。
9.根据权利要求1所述的抗菌丹参酮提取物，其特征在于所述四种化合物的总重量含量为该提取物总重量的40～99％，隐丹参酮重量含量为四种化合物总重量的50～95％，二氢丹参酮重量含量为四种化合物总重量的5～30％，丹参酮I重量含量为四种化合物总重量的0～20％，丹参酮IIA重量含量为四种化合物总重量的0～40％。
10.根据权利要求1、2、4、5、7-9任意一项所述抗菌丹参酮提取物，其特征在于，所述提取物从丹参Salvia miltiorrhiza Bunge根中提取出来。
11.一种制备权利要求1～10任意一项所述丹参酮提取物产品的方法，其特征在于，所述制备方法包括渗漉提取和两次纯化步骤；
所述第一次纯化步骤包括：
(1)用水或高浓度乙醇充分溶解提取物；
(2)静置沉淀；
(3)分离沉淀和溶液，得第一次纯化物；
所述第二次纯化过程为用树脂柱层析分离；其分离步骤包括：
(1)用中等浓度的乙醇溶解所述第一次纯化物；
(2)上树脂柱；
(3)用中等浓度乙醇洗脱，并去洗脱液；
(4)用较高浓度乙醇洗脱，获得所述丹参酮提取物；
所述中等浓度的乙醇是指60％乙醇，所述较高浓度的乙醇是指75～84％乙醇；
所述中等浓度的乙醇用量为层析柱体积的2～5倍，所述高浓度乙醇用量为层析柱体积的5～20倍。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述树脂柱优选大孔吸附树脂柱。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述中等浓度的乙醇用量为层析柱体积的3倍，所述高浓度乙醇用量为层析柱体积的8～12倍。
14.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述渗漉提取具体步骤包括：
(1)用高浓度乙醇充分浸泡原料；
(2)用渗漉法提取；
(3)真空浓缩，回收乙醇。
15.根据权利要求1～10任意一项所述的丹参酮提取物产品可用于制备抗菌药物或其它产品的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，所述抗菌药物为治疗痤疮的药物或者抗耐药菌的药物。
17.根据权利要求16所述的用途，所述抗菌药物为抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌药物。
18.一种含有权利要求1～10任意一项所述丹参酮提取物的制剂产品，其特征在于，所述制剂产品以权利要求1～10任意一项所述丹参酮提取物为活性成分，并加入一种或多种其它的适合辅料，所述制剂可供外用或内服。
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