CN101203138B - 受控释放的口腔递送系统 - Google Patents

Abstract

提供包括至少一种被包封的活性物的口腔递送系统。所述口腔递送系统包括至少一种活性组分；和至少部分包封所述至少一种活性组分的聚合物基质。在一些实施方案中，所述聚合物基质具有至少约6,500psi的抗拉强度和/或包括至少一种具有约0.01％到约50％重量的吸水率的聚合物。所述至少一种活性组分可以是口腔护理活性物，所述活性组分可以单独地或是与其他活性物(例如矫味活性物)一起被包封。

Description

受控释放的口腔递送系统

相关申请的交叉引用：本国际申请要求2005年5月23日递交的美国专利申请No.11/135,153的优先权，该美国专利申请全部公开内容在这里通过引用被包括在本文中。

发明领域

本发明总地涉及包括被包封活性成分的口腔递送系统。具体地，本发明涉及其中至少一种活性组分被包封在聚合物基质中的口腔递送系统。在一些实施方案中，聚合物基质可以具有在期望范围内的抗拉强度和/或可以包括至少一种疏水性聚合物以提供所述活性物的受控释放。

发明背景

没有污渍的洁白牙齿在美容上长久以来被认为是值得期望的。不幸的是，如果没有彻底的牙齿清洁，食物、饮料、烟草等中存在的生色物质以及诸如血液、汞合金填充料及抗生素(例如四环素)的内源可能使牙齿变色或染污。

目前，有多种脱除牙齿上渍斑的方法。这些方法一般来说基于摩擦剂、水解剂或氧化剂的使用以破解污染物质。举例来说，清洁牙齿的机械方法是已知的，其中通过使用牙膏制品中通常使用的摩擦剂或抛光剂以机械方式磨去渍斑。典型的包含摩擦剂的制品是牙膏、凝胶状或粉状洁齿剂，其需要与牙齿紧密接触。典型的摩擦剂包括含水二氧化硅、碳酸钙、碳酸氢钠以及氧化铝。

水解剂(如蛋白水解酶)也可以用于增白牙齿。这些产品通常为膏状或凝胶状，并且通过脱除已经夹带(entrap)了渍斑的菌斑或牙石来起到增白牙齿的功效。

氧化剂(例如过氧化脲、过氧化氢或过氧化钙)代表用于牙齿珐琅的增白剂最常见的形式。人们认为过氧化物通过释放能够将菌斑/渍斑复合物破解为可以被冲走或通过摩擦剂脱除的形式的羟基自由基而增白牙齿。

其他活性去渍组分包括表面活性试剂(如阴离子表面活性剂和螯合剂)，由于其去渍性质，所述活性去渍组分已经被包括在去渍组合物中。举例来说，洁齿剂组合物中通常所使用的阴离子表面活性剂包括十二烷基硫酸钠和N-月桂酰基肌氨酸钠。此外，螯合剂(如多磷酸盐)通常作为牙垢控制成分在洁齿剂组合物中使用。举例来说，焦磷酸四钠和三聚磷酸钠是这样的组合物中典型的成分。

去渍的胶基糖组合物是已知的。举例来说，包括三聚磷酸钠和木糖醇的胶基糖组合物是已知的。包括六偏磷酸盐和研磨型二氧化硅材料的胶基糖组合物也是已知的。除此以外，包括三聚磷酸钠、焦磷酸四钠、二氧化硅摩擦剂和乙酸锌的牙科胶基糖是已知的。包括摩擦剂碳酸氢钠和碳酸钙并且以商品名V6

出售的增白胶基糖组合物也是已知的。  除此以外，包含阴离子表面活性剂(如脂肪酸盐)的去渍胶基糖组合物是已知的。举例来说，硬脂酸钠是一种在以商品名Trident White出售的胶基糖产品(参见美国专利No.6,471,945、No.6,479,071和No.6,696,044)中使用的脂肪酸盐。此外，同时待审定、共同拥有的美国专利申请No.10/901,511公开了含有蓖麻油酸的盐的去渍胶基糖组合物。

目前用于口腔护理/牙齿增白活性物的递送系统存在多种问题。举例来说，从片剂、膜、漱口水、牙膏和凝胶中释放活性物相当迅速并且发生持续短的时间段。大多数这些产品产生暂时的、提高的活性物水平，接着活性物水平迅速降低到零水平。相似地，一些牙齿增白活性物可以在咀嚼后几分钟内以提高的水平从胶基糖基础剂中释放，接着迅速降低到低水平。

包封材料之前已经被用于包封甜味剂、酸、食用香料、可溶性膳食纤维、生物活性剂、口气清新剂等。这样的包封材料已包括，举例来说，纤维素及其衍生物、阿拉伯糖半乳聚糖(arabinogalactin)、阿拉伯树胶、聚烯烃、蜡、乙烯基聚合物、明胶和玉米醇溶蛋白。一般而言，包封可食用组合物中的活性物已经被用于减缓其降解，提升其释放的均一性，以及以受控的方式延长其释放。

一直以来，对于适当的包封材料(例如，聚醋酸乙烯酯，PVAc)的选择通常集中关注所述包封材料的分子量，其中较高的分子量一般伴随着较长的释放时间。尽管如此，此途径限于仅通过更改所述包封材料的分子量来进行活性物释放特性(release profile)的可预期更改。

由于前面所述的，提供这样的口腔递送系统是有益的，在所述口腔递送系统中受控量的口腔护理活性物在较长的时间段内被递送到口腔，而不是递送高浓度的活性物后没有活性物被递送。具体地，将至少一种口腔护理活性物包封在适当的聚合物基质中以提高其释放的均一性并以受控的方式延长其释放会是有利的。在一些实施方案中，可以通过选择具有在期望范围内的抗拉强度的聚合物基质来更改活性物的释放特性，和/或可以通过在基质中包括具有在期望范围内的吸水率的聚合物来更改活性物的释放特性。

发明简述

本发明总地涉及其中活性组分已经被有效地包封在聚合物基质中的口腔递送系统。所述的口腔递送系统是用于可食用组合物中的。所述聚合物基质以受控的方式延长活性物的释放和/或提升所述活性物释放的均一性。这样，与其中活性组分为游离的可食用组合物相比，所述活性物在更长的时间段内在口腔中保持可用于其所预期的目的。这将在下面更详细地论述。

在本发明的一个方面，提供了一种口腔递送系统，所述递送系统包括至少一种活性组分；以及至少部分地包封所述至少一种活性组分的聚合物基质。所述聚合物基质可以具有至少约6,500psi的抗拉强度和/或可以包括至少一种具有约0.01％到约50％重量吸水率的聚合物。

本发明所述口腔组合物可以包括但不限于任意数目的组合物，所述组合物包括多种胶基糖、多种糖食组合物、多种牙膏和多种漱口水。举例来说，本发明的某些方面涉及牙齿增白胶基糖组合物。

在一些实施方案中，胶基糖组合物包括胶基糖基础剂；以及递送系统。所述用于胶基糖组合物中的递送系统包括至少一种活性组分；以及至少部分地包封所述至少一种活性组分的聚合物基质。所述聚合物基质可以具有至少约6,500psi的抗拉强度和/或可以包括至少一种具有约0.01％到约50％重量吸水率的聚合物。

本发明的其他方面涉及制备和使用本文提供的创新的口腔递送组合物的方法。

在一些实施方案中，一种制备口腔递送系统的方法包括至少部分地将至少一种活性组分包封在聚合物基质内，由此形成口腔递送系统。所述聚合物基质可以具有至少约6,500psi的抗拉强度和/或可以包括至少一种具有约0.01％到约50％重量吸水率的聚合物。

本发明的所述口腔递送系统可以以任何数目的途径制备。举例来说，可以使用挤出(extrusion)方式来使所述一种或多种活性组分至少部分地被聚合物包封。还可以使用高剪切混合器(high shear mixer)  (例如sigma或Banbury混合器)来将所述一种或多种活性组分与聚合物熔体混合以使所述一种或多种活性组分被至少部分地包封。在另一个实施例中，可以通过使用聚合物流化颗粒的喷涂(spray coating)来使所述一种或多种活性组分被至少部分地包封。

本发明还提供了一种制备口腔组合物(如口腔护理组合物)的方法。所述方法包括提供口腔递送系统；以及将所述口腔递送系统与载体组合物组合。所述的用于制备所述口腔组合物的口腔递送系统包括至少一种活性组分；以及至少部分地包封所述至少一种活性组分的聚合物基质。所述聚合物基质可以具有至少约6,500psi的抗拉强度和/或可以包括至少一种具有约0.01％到约50％重量吸水率的聚合物。

本发明的一个具体方面涉及制备胶基糖组合物的方法。在一些实施方案中，这种方法包括将一种活性组分至少部分地包封在聚合物基质中。所述的聚合物基质可以具有至少约6,500psi的抗拉强度和/或可以包括至少一种具有约0.01％到约50％重量吸水率的聚合物。所述的方法还包括加热胶基糖基础剂以使该基础剂软化；以及将所述软化的胶基糖基础剂与所述被至少部分包封的活性组分混合以获得基本上均匀的混合物。所述方法还包括冷却所述混合物；以及将所述冷却的混合物形成为胶基糖块。

进一步提供的是一种控制活性组分从口腔递送系统中释放的方法。这种方法包括提供本发明所述的口腔递送系统；以及在口腔中使用所述的口腔递送系统，藉此，受控量的所述至少一种活性组分被释放到口腔中。

附图的简要描述

附图为针对包括游离三聚磷酸钠(STP)(对照物)和被包封STP(创新的)的咀嚼型胶基糖组合物，保留在咀嚼型胶基糖小团中的STP的百分含量相对于咀嚼分钟数的图形表示。

详细说明

本发明提供用于活性组分的递送系统。所述递送系统是用在可食用组合物(例如胶基糖组合物)中的。所述递送系统包括包封材料和至少一种活性组分。所述包封材料至少部分地形成围绕所述至少一种活性物的物理屏障。这种物理的屏障以受控的方式延长所述活性物在口腔中的释放，和/或提升所述活性物在口腔中释放的均一性。这样，与其中活性组分为游离的可食用组合物相比，所述活性物在较长的时间段内在口腔中保持可用于其预期的目的。

如本文中使用的，与“包括(including)”、“含有(containing)”或“其特征在于(characterized by)”同义的过渡术语“包括”(comprising，还有comprises等)，是包括性或开放式的，并且不排除额外的、未陈述的要素或方法步骤，与其是用于权利要求的前序部分还是主体部分无关。

如本文中使用的，术语“胶基糖组合物”预期包括任何胶基糖组合物，包括“咀嚼型胶基糖(chewing gum)”和“吹泡型胶基糖(bubble gum)”。

如本文中使用的，术语“活性组分”指包括在本发明的组合物中的任何被包封的物质，其中，一旦所述活性物从包封中释放(举例来说，当所述的被包封材料已经被咀嚼时)，所述活性物提供一些期望的性质。适当的活性物的实施例包括口腔护理活性物，例如表面活性剂、抗牙石剂、水解剂(例如酶)，漂白或增白剂、抗菌剂、防龋剂、牙科再矿化剂、脱敏剂、抵消呼吸气味的试剂或口气清新剂、菌斑酸缓冲剂(plaque acid buffer)和甜味剂(例如高强度甜味剂)。其他的适当的活性物的实施例包括香料、药剂、维生素、矫味剂(taste masking agent)等等。

如本文中使用的，术语“口腔递送系统”意图包括聚合物基质和至少一种至少部分地被所述聚合物基质包封的活性组分。该术语还意图包括其他的可以用于形成所述口腔递送系统的添加剂(例如溶剂、增塑剂、填料等等)。应该理解，如果期望的话，本发明的口腔组合物(例如可食用组合物)可以包括多个递送系统。

通过术语“至少部分地包封”，是指聚合物基质至少部分地形成围绕至少一种活性组分的物理屏障。举例来说，这种屏障可以在高剪切条件下使用挤出机或其他高剪切混合器使聚合物熔体和至少一种活性物混合时形成。所述的屏障还可以形成为例如至少部分地包围所述至少一种活性组分的聚合物包衣(例如，喷洒包衣)或聚合物膜。

本发明的所述口腔递送系统是用在可食用组合物中的。本发明的组合物可以为选自例如洁齿剂、咀嚼型胶基糖和糖食的形式，所述洁齿剂包括漱口水、口腔清洗剂、牙膏、牙粉、固齿剂、抗菌斑组合物、牙用乳膏、牙线、液体、凝胶等；所述咀嚼型胶基糖包括夹心胶基糖等；所述糖食包括薄荷糖、糖锭等。在一些实施方案中，本发明的组合物是咀嚼型胶基糖的形式。

在一些实施方案中，本发明涉及这样的组合物，所述组合物具有去渍性质以在经所述组合物处理的牙齿表面产生增白效果。这样的组合物尤其适合脱除粘附于牙齿表面或者夹带在牙齿表面上的物质中的渍斑，并且适合防止夹带渍斑的物质和渍斑在牙齿表面上积聚。为了提供有益的牙科效果，本发明的所述组合物在口腔中被保留足够的时间以与牙齿表面接触。

当消费者食用可食用组合物时，所述可食用组合物中的成分会具有一释放特性。在一些实施方案中，所述的成分可以通过咀嚼的机械作用，和/或通过该成分与消费者口中的另一种成分或唾液或是其他物质与发生化学作用或反应而释放。成分的释放特性表示消费者口中的所述成分与消费者口中的受体(例如味觉受体)、粘膜、牙齿等发生相互作用的可用性(availability)。对于不同的成分，可食用组合物可以包括相同或不同的释放特性。在一些实施方案中，只有有限数目的(例如，一种或两种)成分的释放特性是最重要的。

可食用组合物中成分的释放特性可能受到很多因素的影响，例如咀嚼速率、咀嚼强度、所述成分的量、所述成分添加到可食用组合物的形式(例如，包封在递送系统中的，未包封的，经预处理的)、可食用组合物是如何混合或以其他方式制备的、所述组分是何时或如何加入到所述可食用组合物中的其他成分中的、所述成分的量与所述可食用组合物中一种或更多种其他成分的量的比例、所述成分的量与包含在可食用组合物中的递送系统中一种或更多种其他成分的量的比例，等等。

在一些实施方案中，针对一成分的释放特性可能与特定的时间段相关。例如，一成分从递送系统的释放可能在第一时间段期间增加，达到峰值，然后在第二时间段期间降低。因此，在一些实施方案中，针对一成分的释放特性可以包括一个或更多个时间段，每一个时间段都有一关联的释放速率(该关联的释放速率可以是已知的或可测的，也可以是未知或不可测的)。这些时间段可以是相同的时间长度或可以是不同的时间长度。第一时间段可以具有针对所述成分在该第一时间段期间的固定或变化的释放速率以及针对所述成分在该第一时间段上的平均释放速率。类似地，第二时间段可以具有针对所述成分在该第二时间段期间的固定或变化的释放速率以及针对所述成分在该第二时间段上的平均释放速率。在一些实施方案中，针对可食用组合物中一成分的释放特性可以只包括一个时间段，或是只与单个的时间点有关，这两种情况一般都与何时开始食用该可食用组合物有关或者涉及何时开始食用该可食用组合物。在其他实施方案中，释放特性可以与两个或更多个时间段和/或与两个或更多个时间点有关，而所有这些情况一般都与何时开始食用该可食用组合物有关或者涉及何时开始食用该可食用组合物。

在一些实施方案中，即使释放特性的其他或所有方面都未被确定、未被选择，或甚至是未知的，所述释放特性可以由一个或更多个因素或特性来定义或表征。因此，在一些实施方案中，针对一成分的释放特性可以只包含一个特性。举例来说，特性可以包括下列的一项或更多项：一成分在一时间段期间的释放速率，在包含一成分的可食用组合物的食用期间最小量、平均量或占优势量的该成分被释放的特定的时间段(即使所述成分中的一些是在此特定时间段之前或是之后释放的，并且即使在该时间段期间所述释放速率不是特定的或者是变化的)，在包含一成分的可食用组合物的食用期间最小量、平均量或占优势量的该成分被释放之后的特定时刻(即使所述成分中的一些是在此特定时刻之前被释放的，并且即使所述释放速率是特定的或不是特定的)，等等。

在一些实施方案中，操控一种或多种成分的释放特性的操作可以包括改变或以其他方式操控所述时间段的开始和结束的时刻、改变或者以其他方式操控所述时间段的长度，和/或改变以其他方式操控在所述时间段期间的释放速率。举例来说，操控释放特性可以包括改变或是操控在一时间段期间的释放速率。在第一或是第二时间段期间，通过增加一成分在这些时间段中的释放速率可以使所述成分更快或更早地释放。同样地，在第一或是第二个时间段期间，通过降低所述成分在这些时间段中的释放速率可以使该成分更慢或以更延迟的方式释放。作为另一个实施例，控制释放特性还可以包括偏移释放特性中所述时间段的起止时刻，但是该时间段的长度可以保持不变并且在所述时间段期间所述一种或多种成分的释放速率可以保持不变(例如，一成分的释放可以被操控以使该成分的占优势量的释放被延迟1分钟、5分钟、10分钟、30分钟，等等)。作为第三实施例，操控释放特性的操作可以包括偏移一个或更多个时间段的起止时刻并改变在所述一个或更多个时间段内的释放速率。

在一些实施方案中，使可食用组合物中一成分的释放延迟的操作包括：在可食用产品的食用开始之后使所述成分占优势量的释放或可用性的延迟，和/或在可食用产品的食用开始之后使所期望量的、占优势量的或是最少的量的成分在某一时刻、在某一时刻之后、或者在期望的时间段期间释放或可用。在一些实施方案中，在所述某一时刻之前或在所述期望的时间段之前或之后，没有所述成分会被释放或是变得可用。在其他的实施方案中，在所述某一时刻之前和/或在所述期望的时间段之前或之后，所述成分中的一些可以被释放或是变得可用。

在一些实施方案中，如前文所述的，确定或选择期望的释放特性可以包括确定或者选择所述期望的释放特性的一个或更多个因素或特性。然后所述的因素或特性用于定义或表征所述的释放特性，即使所述释放特性的其他方面或者所有方面都未被确定或为被选择。因此，针对一成分确定或选择释放特性可以包括这样的一些情形，在这些情形中，针对所述成分释放，仅确定或选择一种特性。在一些实施方案中，可以通过一种或更多种技术或方法(如，举例而言，化学和/或机械测试和分析、消费者试验、描述性或专家口味或咀嚼评价小组、其他体内或体外的测试，等等)来确定或测量特性。

根据本发明，可以在本发明的组合物中使用口腔护理活性物。这样的活性物可以是(但不限于)牙齿增白活性物。举例来说，被包封的牙齿增白活性物可以是下列中的一种或更多种：抗牙石剂(如聚磷酸盐)、表面活性剂(如脂肪酸盐)、水解剂(如蛋白水解酶)及氧化剂(如过氧化物)。这些试剂促进牙齿渍斑的有效脱除。其他的口腔护理活性物包括，举例来说，脱敏剂、牙科再矿化剂、抗菌剂、抗龋剂、抵消呼吸气味的试剂或口气清新剂以及菌斑酸缓冲剂。

如上所述，未被包封的口腔活性物从片剂、膜、漱口水、牙膏和凝胶中的释放相当迅速并且发生持续短的时间段。大多数这些产品产生暂时的、提高的活性物水平，接着迅速降低到零水平。相似地，一些牙齿增白活性物可以在咀嚼后几分钟内以提高的水平从胶基糖基础剂中释放，接着迅速降低到低水平。本发明旨在通过将所述的一种或多种活性物包封在适当的聚合物基质中来克服此问题。

举例来说，通过将所述的活性物包封在适当的聚合物基质中，本发明的发明人已经发现它们可以提升活性物释放的均一性，并且以受控的方式延长所述活性物的释放。在一些实施方案中，所述活性物的释放特性可以通过选择具有在希望范围内的抗拉强度的聚合物基质来更改和/或通过在所述基质中包括吸水率在希望范围内的聚合物来更改。

在一些实施方案中，在本发明有用的聚合物基质具有至少约6,500psi的抗拉强度。在一些实施方案中，所述聚合物基质具有约20,000到约50,000psi的抗拉强度。所述抗拉强度通过ASTM D638测量。

在一些实施方案中，所述聚合物基质包括至少一种具有约0.01％到约0.05％重量吸水率的聚合物。在一些实施方案中，所述至少一种聚合物的吸水率通过ASTM D638是可测量的。在一些实施方案中，所述至少一种聚合物具有约0.1％到约15％重量的吸水率。

所述聚合物基质的至少一种聚合物提供围绕至少一种活性组分物理屏障。在一些实施方案中，所述聚合物可以选自下列至少一种：聚醋酸乙烯酯、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯(polyvinylacetate phthalate)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚对苯二甲酸乙二酯和其组合物。所述的聚合物基质还可以包括溶剂、增塑剂、填料或这些的组合。

在一些实施方案中，与其中活性组分为游离的口腔组合物相比，所述的递送系统当使用在口腔组合物中时，在更长的时间段上在口腔中释放受控量的活性组分。在一个实施方案中，所述时间段是大约5分钟到大约60分钟。

本发明的发明人已经发现，当用于咀嚼型胶基糖组合物中时，本发明的口腔递送系统对于在口腔中控制和维持活性物的释放曾是有用的。

在一些实施方案中，至少大约50％的活性组分在大约5分钟到大约60分钟的时间段以后留在口腔组合物中。举例来说，如以下的实施例所示，体外嚼出研究显示了，与包含游离活性物的咀嚼型胶基糖相比，在至少30分钟的咀嚼时间期间，包含创新的口腔递送系统的咀嚼型胶基糖显著地延迟了牙齿增白活性物的释放。这是重要的，因为牙齿增白活性物，不然的话就被快速释放，就不是有效的。

如上所述，本发明的口腔递送系统包括至少一种活性组分。在一些实施方案中，所述至少一种活性组分选自下列各项：抗牙石剂、摩擦剂、口腔清洁剂、漂白或增白剂、脱敏剂、牙科再矿化剂、表面活性剂、抗菌剂、抗龋剂、抵消呼吸气味的试剂或口气清新剂、菌斑酸缓冲剂、甜味剂、凉味剂、暖味剂、草本剂、药剂、维生素、矫味剂及其组合。

在一个期望的实施方案中，所述至少一种活性组分是抗牙石剂和矫味剂。抗牙石剂的实施例包括聚磷酸盐和碳酸氢钠。这样的抗牙石剂的口味可能是苦的。因此，在一些期望的实施方案中，所述的抗牙石剂(或任何其他的口味不愉快的活性物)可以连同至少一种矫味剂被包封。在一些实施方案中，所述的矫味剂是甜味剂，如高强度甜味剂。

如上所述，适当的用于包封的活性物可以是牙齿增白活性物。牙齿增白活性物优选地以去渍有效量(stain-removing effective amount)被使用在本发明的组合物中。所述去渍有效量是这样的量的的牙齿增白活性物，所述量足以阻止、消除、或至少减少渍斑在温血动物(包括人)的牙面上的出现，但足够低以避免任何不希望的副作用。一种或多种牙齿增白活性物的该去渍有效量可能随着特定渍斑的类型和程度、所述温血动物(包括被治疗的人)的年龄和健康状况、治疗的持续时间、同时疗法的性质、所使用的具体的牙齿增白活性物、以及从其施加牙齿增白活性物的特定载体有关。

本发明的组合物中一种或多种牙齿增白活性物的浓度取决于用于向牙面施加所述一种或多种牙齿增白物的组合物的类型(例如，牙膏、漱口水和口腔清洗剂、糖锭、咀嚼型胶基糖、糖食等)，这是由于所述组合物和牙齿接触的效率不同，并且还由于一般采用的组合物的有效量不同。所述浓度还可以取决于存在渍斑的水平。

除非另外说明，否则，根据本发明被包括在组合物中的组分的量是指基于组合物的总重量的重量百分数。

如上所述，本发明的口腔组合物可以是胶基糖组合物(如咀嚼型胶基糖组合物)。本发明的所述咀嚼型胶基糖组合物可以是包覆的或者未包覆的，并且其形式可以是厚片、棒、颗粒、球等。不同形式的咀嚼型胶基糖组合物的组成是相似的，但在组分的比例方面可以变化。举例来说，被包覆的咀嚼型胶基糖组合物可以包含较低百分比的软化剂。颗粒和球可以具有咀嚼型胶基糖芯，该芯已经被糖溶液或者无糖溶液包覆以形成硬壳。厚片和棒通常被配制为在质地上比咀嚼型胶基糖芯软。

夹心胶基糖是另一种常见的胶基糖形式。胶基糖部分具有与上面所描述的相似的组成和制造方式。但是，夹心(center-fill)一般是水性液体或凝胶，其在加工期间被注入所述胶基糖的中心。可选地，适当的一种或多种被包封的活性物可以在制造填充物的期间被加入所述夹心，可以被直接加入整个胶基糖组合物的咀嚼型胶基糖部分，或这两种方式结合。可选地，夹心胶基糖还可以被包覆，并且可以被制备为各种形式(如以棒棒糖的形式)。

在本发明的一些实施方案中，可以形成被包覆的胶基糖，其中被包封的一种或多种活性物处于芯或胶基糖包衣中的至少一种中。举例来说，被包封的摩擦试剂可以加入所述的包衣中，并且多种被包封的表面活性物(例如表面活性剂和/或抗牙石剂)可以被加入所述的胶基糖基础剂中。通过在包衣中提供被包封的摩擦剂，结合需要与牙齿密切接触的咀嚼动作，渍斑首先被所述摩擦剂以机械的方式被摩去。尽管摩擦剂在从包衣中释放到唾液中后继续具有去除渍斑的化学作用，但是通过在所述包衣中提供摩擦剂以在开始时加强机械摩擦是有利的。此外，所述包衣提供了另一种用于递送被包封的表面活性物的有效运载体(vehicle)。

被包封的一种或多种活性物可以被加入胶基糖基础剂中，这也完全落入本发明的预期。所述的胶基糖基础剂提供另一种用于递送所述一种或多种活性物(例如摩擦剂和表面活性剂)的有效运载体，因为所述的胶基糖基础剂允许一种或多种活性物与牙齿的延长接触。举例来说，所述一种或多种牙齿增白活性剂一旦从胶基糖基础剂中和/或胶基糖包衣中释放到唾液中就可以以化学方式去除渍斑。当在牙齿增白胶基糖和其他的口腔护理组合物中使用时，本发明的所述口腔递送系统允许一种或多种活性物在口腔中的受控和持续的释放。这提高了所述活性物的效率。

本发明的咀嚼型胶基糖组合物可以包括胶基糖基础剂和大多数其他的典型的咀嚼型组合物的组分(如甜味剂、软化剂、食用香料等)。在胶基糖组合物的一些实施方案中，至少使用一种被包封的口腔护理活性物(如牙齿增白活性物)。

表面活性剂

本发明所述的口腔组合物可以包括如本文所提供的被包封的一种或多种牙齿增白剂。举例来说，在一些实施方案中，在所述的口腔递送系统中使用的至少一种活性组分是表面活性剂。适当的表面活性剂可以包括阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂或者其混合物。本文中有用的阴离子表面活性剂包括中链和长链脂肪酸的酯和盐。在一些实施方案中，阴离子表面活性剂是具有从14到25个碳原子的脂肪酸的水溶性盐。所述盐可以包括可以为二价金属离子或一价金属离子的金属离子。举例来说，金属离子可以选自钠、钾、钙、镁以及其组合。

适当的脂肪酸盐的实施例包括硬脂酸和棕榈酸的盐。其他的实施例包括羟基脂肪酸的盐，例如蓖麻油酸、蓖麻油和麦角油的盐。在一些实施方案中，脂肪酸盐是硬脂酸钠或蓖麻油酸钠。

蓖麻油酸占蓖麻油中脂肪酸甘油三酯的大约90％，并且达到麦角油中脂肪酸甘油酯的大约40％。其他适当的羟基脂肪酸盐包括(但不限于)那些从下列各项衍生的：lesquerolic酸、densipolic酸、auricolic酸和β-dimorphecolic酸。还可以使用多种羟基脂肪酸盐的组合。

羟基脂肪酸的水溶性盐可以由具有至少一个羟基官能团的天然脂肪酸(如蓖麻油酸)衍生而得。此外，本发明中所使用的表面活性剂或由其衍生出表面活性剂的脂肪酸可以被化学改性或酶改性以包含至少一个羟基官能团。

脂肪酸盐可以由例如在动物、植物和细菌中发现的脂肪酸衍生而来。短链脂肪酸(例如2～4个碳原子)和甚至中链脂肪酸(例如6～10个碳原子)上极性的-COOH基团一般足以使其溶于水。但是，当链长增加(例如从14到25个碳原子)，脂肪酸的类型变得逐渐不溶于水而倾向于呈油或脂肪的特性。长链脂肪酸上羟基的存在增加了水溶性。因此，含从14到25个碳原子的羟基脂肪酸的水溶性盐在本发明的所述组合物中是有用的。具体地，羟基脂肪酸盐的水溶性允许它将已建立的渍斑溶解到唾液中并且使所述渍斑松散，这样可以容易地通过咀嚼、刷洗或唾液来脱除所述渍斑。

在一些实施方案中，创新的口腔组合物可以包括其他的阴离子或非离子表面活性剂。举例来说，其他的适当的表面活性剂可能包括下列阴离子和非离子表面活性剂：硫酸化油酸丁酯、油酸钠、富马酸的盐、glomate钾、甘油单酯和甘油二酯的有机酸酯、硬脂酸单甘油酯基柠檬酸盐、琥珀硬脂精(succistearin)、二辛基硫化琥珀酸钠、甘油三硬脂酸酯、卵磷脂、羟化卵磷脂、十二烷基硫酸钠、乙酰化甘油单酯、琥珀酰化甘油单酯、甘油单酯柠檬酸酯、乙氧基甘油单酯和甘油二酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、硬脂酰-2-乳酸钙、硬脂酰乳酸钠、甘油和丙二醇的乳酸化脂肪酸酯、C₈-C₂₄脂肪酸的甘油-乳酯、C₈-C₂₄脂肪酸的聚甘油酯、藻酸丙二醇酯、蔗糖C₈-C₂₄脂肪酸酯、双乙酰酒石酸和柠檬酸单-和双甘油酯、三醋精、肌氨酸盐表面活性剂、羟乙基磺酸盐(isethionate)表面活性剂、牛磺酸盐(tautate)表面活性剂、普朗尼克类(pluronics)、烷基酚的聚氧乙烯缩合物、由氧化乙烯与氧化丙烯和乙二胺的反应产物缩合衍生得到的产物、脂肪醇的氧化乙烯缩聚物、长链叔胺氧化物，长链叔膦氧化物，长链二烷基亚砜及其混合物。

表面活性剂(单独地或是与其他的表面活性剂结合)可以以占所述整个组合物重量的大约0.001％到大约20％的浓度存在于本发明的口腔组合物中。在一些实施方案中，所述的表面活性剂可以以占整个组合物重量的大约0.05到大约10％的量存在。除此以外，在一些实施方案中，所述的表面活性剂可以以占整个组合物重量的大约0.05到大约2％的量存在。

在一些实施方案中，在本发明的组合物中使用的表面活性剂是硬脂酸钠、蓖麻油酸钠、十二烷基硫酸钠或其组合。

抗牙石剂

如上所述，本发明的口腔组合物可以包括一种或多种被包封的抗牙石活性物。这些试剂可以是与金属离子(如在口腔细菌的细胞壁中发现的钙)强烈相互作用的螯合剂。抗牙石剂还可以通过从帮助维持该生物量(biomass)完整的钙桥中脱除钙从而瓦解菌斑。

适合用作本发明的组合物中的抗牙石剂的一组试剂是磷酸盐。在一些实施方案中，所述的磷酸盐可以选自下列各项：焦磷酸盐、三聚磷酸盐、聚磷酸盐、聚膦酸盐及其组合。抗牙石剂可以是焦磷酸二碱金属盐，聚磷酸四碱金属盐及其组合。举例来说，在一些实施方案中，所述的螯合剂可以选自以下各项：焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠及其组合。

在一些实施方案中，至少一种被包封的活性物是六偏磷酸钠。在进一步的实施方案中，所述至少一种被包封的活性物是三聚磷酸钠。

其他的可以用在本发明的组合物中的抗牙石剂可以包括酒石酸和其盐，柠檬酸和碱金属柠檬酸盐以及其混合物。

在一些实施方案中，抗牙石剂以占所述创新的口腔组合物重量的大约0.001到大约5％的量存在。此外，在一些实施方案中，所述的抗牙石剂以占所述的口腔组合物重量的大约0.5到大约3％重量的量存在。

矫味剂

在一些实施方案中，被包封的活性物是矫味剂。在包括口味不愉快的化合物(如苦的和/或金属味(metal tasting)的化合物)的口腔组合物中包括矫味剂是有用的。举例来说，如上所述，聚磷酸盐可能具有苦味。通过将所述的聚磷酸盐连同矫味剂包封在适当的聚合物基质中，所述苦味就可以被掩盖。

矫味剂的实施例包括，举例来说，高强度甜味剂、氢化蓖麻油、来源于BASF的蓖麻油RH40、柠檬酸钠、酸的盐、浆果香料、水果香料、蓖麻油香料和清凉化合物。矫味剂可以以占所述的口腔组合物重量的大约0.1％到大约7％的量存在。

口腔清洁剂(例如酶)

在一些实施方案中，本发明的口腔组合物包括被包封的口腔清洁剂。适当的口腔清洁剂包括为水解剂的酶。酶通过脱除菌斑和夹带了牙齿渍斑的牙石来起到增白牙齿的功能。举例来说，蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、葡糖淀粉酶、葡聚糖酶、变构酶(mutanase)、葡萄糖氧化酶可以被包括在本发明组合物中。

在一些实施方案中，酶以占所述创新的口腔组合物的大约0.01％到大约5.0％的量存在。此外，在一些实施方案中，所述的酶以占所述发明的口腔组合物重量的大约0.01％到大约3.0％的量存在，或是更具体地占所述口腔组合物重量的大约0.1％到1.0％。

漂白或增白剂

本发明的口腔组合物可以包括被包封的漂白或增白剂。适当的漂白或增白剂包括过氧化物化合物。人们相信过氧化物通过释放能够将菌斑-渍斑复合物破解为可以被冲洗掉或是被摩擦剂脱除的形式的羟基自由基来增白牙齿。有用的过氧化物应包含能够分解以提供至少一个活性物种的O-O键。优选的过氧化物的实施例是诸如过氧化氢、过氧化钙、过氧化锶、过氧化锌、过氧化镁的无机过氧化物以及包括(但不限于)过氧化脲的有机过氧化物。

加入本组合物的过氧化物化合物的量将依赖于以下因素而不同，即所使用的特定的单个渍斑脱除剂或多种渍斑脱除剂的组合，以及其他组分或所述组合物的组分的类型和它们各自的量。所述的过氧化物可以以这样的去渍有效量存在，即基于所述的组合物总重量的从大约0.01％到10％重量，优选地从大约0.1％到5％重量，更优选地从大约0.2％到3％重量。

甜味剂

在一些实施方案中，本发明的口腔组合物包括被包封的甜味剂，如高强度甜味剂。高强度甜味剂包括三氯蔗糖、阿斯巴甜、纽甜、乙酰磺胺酸的盐等等。具体地，通常在口腔护理组合物(如牙齿增白胶基糖组合物)中使用这些食糖替代品。这些高甜度的甜味剂期望是以达到所述口腔组合物重量的大约1.0％的量存在。

其他的适当的可以被包封的甜味剂同下文所述的。

摩擦剂

在一些实施方案中，本发明的口腔组合物可以包括被包封的摩擦剂。适当的摩擦剂包括二氧化硅、氧化铝、磷酸盐、碳酸盐及其组合。在一些实施方案中，摩擦剂是二氧化硅，所述二氧化硅选自：沉淀二氧化硅、硅胶及其组合。除此以外，在一些实施方案中，摩擦剂选自下列各项：碳酸钙、碳酸氢钠、偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、脱水磷酸氢钙及其组合。在一些实施方案中，摩擦剂是可以视为抗牙石剂的碳酸氢钠。

预期在本发明组合物中使用的研磨抛光材料可以是任何不过度磨损牙质的材料。然而，二氧化硅牙齿摩擦剂具有独特的优点，即具有优异的牙齿清洁和抛光性能而不过分磨损牙齿珐琅或牙质。

本文中的二氧化硅研磨抛光材料以及其他的摩擦剂一般具有在大约0.1至大约30微米范围内，优选地从大约5到大约15微米的平均颗粒尺寸。所述的摩擦剂可以是沉淀二氧化硅或硅胶，所述硅胶如在授予Pader等人的美国专利No.3,538,230以及授予DiGiulio的美国专利No.3,862,307中所描述的二氧化硅干凝胶，这两篇专利均以参考的形式被整体包括在本文中。优选的是由W.R.Grace & Company的Davison化学分部以“Syloid”商品名出售的二氧化硅干凝胶。还优选的是沉淀二氧化硅材料，例如由J.M.Huber Corporation以商品名“Zeodent”出售的沉淀二氧化硅材料，，特别是带有标识“Zeodent 119”的二氧化硅。在本发明中有用的二氧化硅牙齿摩擦剂的种类在授予Wason的美国专利No.4,340,583中有详细描述，该专利以参考的形式被整体包括在本文中。均在1995年5月2日递交、序列号为No.08/434,147和08/434,149的美国专利申请中描述的多种二氧化硅摩擦剂也以参考的形式被包括在本文中。

在一些实施方案中，摩擦剂以占口腔组合物重量的大约0.1％到大约30％的量存在。更典型地，摩擦剂可以以占整个组合物重量的大约0.5到大约5％的量使用。本发明的牙膏组合物中的摩擦剂一般以占所述组合物重量的大约0.5％到大约10％的水平存在。除此以外，创新的咀嚼型胶基糖组合物可以包含占所述口腔组合物重量的从大约1％到大约6％的摩擦剂。

用于制备本发明的咀嚼型胶基糖组合物的二氧化硅通过其吸油值来区分，所述二氧化硅具有低于100毫升/100克的吸油值，并且优选地在从45毫升/100克二氧化硅到少于70毫升/100克二氧化硅的范围内。在实施本发明时特别有用的二氧化硅以商品标识SYLODENT XWA GRACE Davison Co.，Columbia，DS 21044出售。这种二氧化硅的一个例子是SYLODENT XWA 150，它是一种二氧化硅沉淀物，具有4.7％重量的水含量，直径平均从大约7到大约11微米，Einlehner硬度为5，BET表面积为390平方米/克二氧化硅，吸油值小于70立方厘米/100克二氧化硅的。这种二氧化硅呈现对牙齿珐琅的低磨损性。

在制备本发明的咀嚼型胶基糖时，二氧化硅摩擦剂可以用作单独的摩擦剂，或是与其他已知的摩擦剂或抛光剂(包括碳酸钠、碳酸氢钠、偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、脱水磷酸氢钙或其他的硅酸材料或其组合)组合。

在一些实施方案中，存在于本发明的咀嚼型胶基糖中的摩擦剂二氧化硅的总量是从大约0.1％到大约20％重量的浓度。除此以外，在一些实施方案中，存在于本发明的咀嚼型胶基糖中的摩擦剂二氧化硅的总量是从大约0.5％到大约5％重量。

抗菌剂

在一些实施方案中，本发明的口腔组合物包括至少一种被包封的抗菌剂。所述的抗菌剂可以是(但不限于)下列各项：三氯生、氯己定、柠檬酸锌、硝酸银、铜和西吡氯铵。

在一些实施方案中，抗菌剂可以以大约0.01％到3％重量的浓度在本发明的口腔组合物中存在。

抗龋剂

在再其他的实施方案中，本发明的口腔组合物包括至少一种被包封的抗龋剂。用于本发明的抗龋剂可以是氟化物离子或是提供氟的组分。期望地，其量足以供给大约1ppm到大约1,500ppm的氟化物离子的抗龋剂将会是有用的。

抗龋剂包括无机氟盐，如可溶的碱金属盐。实施例包括氟化钠、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵和单氟磷酸钠。适当的抗龋剂进一步包括锡的氟化物，如氟化亚锡和氯化亚锡。在一个实施方案中，氟化钠是优选的抗龋剂。

对口腔护理和口腔卫生具有有益效果(例如降低牙齿珐琅的酸溶解性，以及保护牙齿以防蛀)的含氟化合物也可以以包封的形式被加入。在这方面适当的含氟化合物的实施例包括氟化钠、氟化亚锡、氟化钾、氟化亚锡钾(potassium stannous fluoride)、六氟锡酸钠、氯氟化亚锡、氟锆酸钠、单氟磷酸钠。这些在水中分离或释放含氟化物离子的材料适当地可以以有效但无毒的量存在，通常在占水溶性氟化物容量的大约0.01到大约1.0％重量的范围内。

其他的抗龋剂可以包括木糖醇和钙酪蛋白胨-磷酸钙(calcium casein peptone-calciumphosphate，CCP-CP)。

抵消呼吸气味的试剂/口气清新剂

在一些实施方案中，本发明的口腔组合物包括至少一种被包封的试剂以抵消呼吸气味或清新口气。这些试剂可以以占口腔组合物重量的大约0.01％到7.0％的量存在。

这些试剂包括，举例来说，精油、调味的醛或醇。精油的实施例包括留兰香、椒样薄荷、冬青、檫木叶绿素(sassafras chlorophyll)、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。有用的还有薄荷醇、香芹酮和茴香脑。这些之中最常用的是椒样薄荷、留兰香和叶绿素的油。其他适当的调味剂同下文所述。

适当的抵消呼吸气味或清新口气的试剂还包括下列各项：柠檬酸锌、醋酸锌、氟化锌、硫酸锌铵、溴化锌、碘化锌、氯化锌、硝酸锌、氟硅酸锌、葡萄糖酸锌、酒石酸锌、琥珀酸锌、甲酸锌、铬酸锌、苯酚磺酸锌、连二硫酸锌、硫酸锌、硝酸银、水杨酸锌、甘油磷酸锌、硝酸铜和其组合物。

其他活性成分

在一些实施方案中，所述的至少一种被包封的活性组分是脱敏剂。脱敏剂可以是，举例来说，硝酸钾或柠檬酸钾。

在其他的实施方案中，所述的至少一种被包封的活性组分是牙科再矿化剂。举例来说，所述的牙科再矿化剂可以是钙酪蛋白胨-磷酸钙(CCP-CP)或磷酸钙酪蛋白糖巨肽(calcium phosphates casein glycomacropeptide)。

在进一步的实施方案中，所述的被包封的活性组分是菌斑缓冲剂，其实施例是尿素。

在再其他的实施方案中，所述的被包封的活性组分可以是凉味剂或暖味剂(warmingagent)。在下面提供适当的实施例及其量。

在再又其他实施方案中，所述的被包封的活性组分可以是草本剂、药剂或维生素。

载体组合物

本发明的口腔组合物包括载体组合物，所述的载体组合物为适当的量以容纳配方中其他的的组分。术语“载体组合物”指的是能够与被包封的活性组分混合以针对口腔护理的目的将所述活性组分递送至口腔的运载体，而且该运载体不会对温血动物(包括人)造成危害。所述的载体还包括组合物里这样的组分，根据本发明的组合物和方法，所述组分能够被掺合而不会以实质性地降低所述组合物在包括人类的温血动物的口腔中的稳定性和/或牙齿渍斑脱除的效率的方式相互作用。

本发明所述的载体可以包括一种或更多种适于口服的、相容的固体或液体填料稀释剂或包封物质。本发明中所使用的载体或赋形剂(excipient)可以是任何对于递送模式来说适当的形式，例如，溶液、胶体分散系、乳液、悬浮液、清洗剂(rinse)、凝胶、泡沫、粉末、固体等，并且可以包括牙膏(包括凝胶)、漱口水和清洗剂、口腔喷剂、咀嚼型胶基糖、糖锭和糖食的常规组分。对本发明的组合物的制备来说适当的载体在本领域是公知的。对它们的选择将取决于如口味、成本、货架稳定性(shelf stability)等次要考虑因素。

在一些实施方案中，本发明的口腔组合物包括选自以下各项的载体组合物：胶基糖基础剂、糖食基础剂、牙膏基础剂、凝胶状洁牙剂基础剂和牙粉基础剂。举例来说，所述的口腔组合物可以是胶基糖组合物、糖锭组合物、薄荷糖组合物、糖果组合物、牙膏组合物、凝胶状洁牙剂组合物、口腔清洗剂或漱口水组合物，或牙粉组合物。

可以包括在本组合物中的添加剂或成分的种类包括如本文所提供的一种或更多种期望的去渍剂。所述创新的组合物还可以包括选自以下各项的组分：弹性体、弹性体溶剂、蜡、乳化剂、增塑剂、软化剂、分散剂、甜味剂、食用香料、湿润剂、活性剂(active agent)、凉味剂、暖味剂、牙齿增白剂、着色剂、增量剂、填料及其组合。

此外，在一些实施方案中，成膜聚合物可以被包括在本发明的组合物中。例如，成膜聚合物可以是合成的阴离子型聚合的聚羧酸盐(SAPP)，例如PVM/MA共聚物(GantrezS-97，GAF Corp.)。这样的聚合物在美国专利No.5,334,375和No.5,505,933中有描述，上述两篇专利均通过引用被整体包括在本文中。SAPP之前已经被描述为对减轻牙质过敏有用。此外，SAPP之前已经被描述为增强抗菌剂，其增强抗菌剂向口腔表面的递送，并增强抗菌剂在口腔表面的停留。成膜聚合物(例如PVM/MA共聚物)可以作为减少渍斑形成的手段被使用在本发明的组合物中，这完全落入本发明的预期。

如上所述，在一些实施方案中，该创新的组合物可以是包括胶基糖基础剂和被包封的活性物的胶基糖组合物。

如上所述，在一些实施方案中，该创新的组合物可以是包括胶基糖基础剂和被包封的活性物的胶基糖组合物。胶基糖基础剂可以以占整个组合物重量的约20至约40％的量存在。在胶基糖基础剂中可以包括咀嚼型胶基糖领域中已知的任何组分。例如，胶基糖基础剂可以包括甜味剂、弹性体、增量剂、蜡、弹性体溶剂、乳化剂、增塑剂、填料、其混合物，并且可以包括一种或多种如本文中提供的期望的口腔护理剂。

在一些实施方案中，胶基糖基础剂可以包括适当的糖增量剂。例如，胶基糖基础剂可以包括特定的多元醇组合物，所述多元醇组合物包括至少一种占胶基糖基础剂重量的约30％至约80％、期望地从50％至约60％重量的多元醇。多元醇组合物可以包括本领域中已知的任何多元醇，包括(但不限于)：麦芽糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇及其组合。还可以使用Lycasin，所述Lycasin是包括山梨糖醇和麦芽糖醇的氢化淀粉水解物。

在胶基糖基础剂中使用的弹性体(橡胶)会依赖于各种因素而大大地不同，所述因素例如期望的胶基糖基础剂的类型，期望的胶基糖组合物的稠度(consistency)，以及为制成成品咀嚼型胶基糖在组合物中使用的其他组分。弹性体可以是本领域已知的任何水不溶性聚合物，并且包括那些用于咀嚼型胶基糖和吹泡型胶基糖的胶基糖聚合物。胶基糖基础剂中适当的聚合物的例证性实施例包括天然的和合成的弹性体两者。例如，那些在胶基糖基础剂组合物中适当的聚合物以非限制的方式包括(具有植物来源的)天然物质，例如糖胶树胶、天然橡胶、冠胶(crown gum)、红檀木胶(nispero)、山榄胶(rosidinha)、节路顿胶、香豆树乳(perillo)、尼日尔杜仲胶(niger gutta)、卡斯德拉胶(tuna)、巴拉塔树胶、杜仲胶、夹竹桃科产胶树胶、香豆果(sorva)、gutta kay等，及其混合物。合成弹性体的实施例以非限制的方式包括苯乙烯-丁二烯共聚物(SBR)、聚异丁烯、异丁烯-异戊二烯共聚物、聚乙烯、聚醋酸乙烯酯等，及其混合物。

胶基糖基础剂中使用的弹性体的量可以依赖于各种因素而变化，所述因素例如所使用的胶基糖基础剂的类型、期望的胶基糖组合物的稠度以及为了制成成品咀嚼型胶基糖在所述的组合物中使用的其他组分。一般来说，弹性体在胶基糖基础剂中将以占胶基糖区域重量的约10％至约60％，期望地是从约35％至约40％重量的量存在。

当胶基糖基础剂中存在蜡时，蜡软化聚合的弹性体混合物并改进胶基糖基础剂的弹性。所使用的蜡的熔点低于约60℃，并且优选在约45℃和约55℃之间。低熔点蜡可以是石蜡。蜡在胶基糖基础剂中可以以占胶基糖基础剂重量的从约6％至约10％，并且优选地从约7％至约9.5％重量的量存在。

除低熔点蜡之外，具有较高熔点的蜡可以被用在胶基糖基础剂中，其量达到胶基糖基础剂重量的约5％。这样的高熔点的蜡包括蜂蜡、植物蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡(carnubawax)、大部分石油蜡等，及其混合物。

除以上阐述的组分以外，胶基糖基础剂可以包括各种其他组分，例如选自弹性体溶剂、乳化剂、增塑剂、填料及其混合物的组分。

胶基糖基础剂可以包含弹性体溶剂以助于软化弹性体组分。这样的弹性体溶剂可以包括本领域已知的那些弹体性溶剂，例如，萜品烯树脂(例如α-蒎烯或β-蒎烯的聚合物)，松香的甲基、甘油和季戊四醇酯以及改性松香，以及例如氢化的、二聚的和聚合的松香的胶，及其混合物。适用于本文中的弹性体溶剂的实施例可以包括部分氢化的木松香和脂松香的季戊四醇酯、木松香和脂松香的季戊四醇酯、木松香的甘油酯、部分二聚的木松香和脂松香的甘油酯、聚合的木松香和脂松香的甘油酯、妥尔油松香的甘油酯、木松香和脂松香的甘油酯和部分氢化的木松香和脂松香，木松香和脂松香的部分氢化的甲酯等，及其混合物。弹性体溶剂可以以占胶基糖基础剂重量的从约2％至约15％，优选地从约7％至约11％重量的量被用于胶基糖基础剂中。

胶基糖基础剂还可以包括乳化剂，所述乳化剂有助于将任何不互溶的组分分散到单个稳定的体系中。本发明中有用的乳化剂包括单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脂肪酸单甘油酯、二甘油酯、单硬脂酸丙二醇酯等，及其混合物。可以以占胶基糖基础剂重量的约2％至约15％，更具体地是占约7％至约11％重量的量来使用弹性体。

胶基糖基础剂还可以包括增塑剂或软化剂以提供各种期望的质地和稠度属性。由于这些组分的低分子量，增塑剂和软化剂能够透入(penetrate)胶基糖基础剂的基础结构，使所述胶基糖基础剂成为可塑的且更不粘滞的。有用的增塑剂和软化剂包括羊毛脂、棕榈酸、油酸、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钾、三乙酸甘油酯、甘油卵磷脂(glyceryl lecithin)、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸丙二醇酯、乙酰化单甘油乙酯、甘油等，及其混合物。蜡也可以被加入胶基糖基础剂中，所述蜡例如天然的和合成的蜡、氢化植物油、石油蜡(例如聚氨酯蜡)、聚乙烯蜡、石蜡、微晶蜡、脂肪蜡(fatty wax)、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、牛油、丙二醇及其混合物等。增塑剂和软化剂通常以达到胶基糖基础剂重量的约20％、更具体地是占胶基糖基础剂重量的约9％至约17％的量被用于胶基糖基础剂中。

增塑剂还包括氢化植物油，并且包括可以被单独使用或组合使用的豆油和棉籽油。这些增塑剂为胶基糖基础剂提供良好的质地和柔软的咀嚼特性。这些增塑剂和软化剂通常以占胶基糖基础剂重量的约5％至约14％、更具体的是占胶基糖基础剂重量的约5％至约13.5％的量被使用。

无水甘油也可以被作为软化剂使用，所述无水甘油例如商业上可获得的美国药典(USP)级。甘油是具有甘甜温热口味的糖浆液体，并且具有的甜度是蔗糖甜度的约60％。由于甘油是吸湿的，在咀嚼型胶基糖组合物的整个制备过程中，无水甘油可以被维持在无水条件下。

尽管可以存在软化剂以改进胶基糖组合物的质地，但是它们可以以比典型的胶基糖组合物中少的量存在。例如，它们可以以基于组合物总重量的约0.5至约10％重量存在，或者由于表面活性剂活性物可以作为软化剂，在组合物中可以不存在软化剂。

本发明的胶基糖基础剂还可以包括有效量的增量剂，例如可以充当填料和质地改进剂(textural agent)的矿物辅助剂(mineral adjuvant)。有用的矿物辅助剂包括碳酸钙、碳酸镁、氧化铝、氢氧化铝、硅酸铝、滑石、磷酸三钙、磷酸二钙、硫酸钙等，及其混合物。这些填料或辅助剂可以以不同的量被用于胶基糖基础剂中。优选地，在使用时填料以占胶基糖基础剂重量的约15％至约40％，期望地占胶基糖基础剂重量的约20％至约30％的量存在。

在胶基糖基础剂中可以以有效量可选地包含各种传统的添加剂，例如着色剂、抗氧化剂、防腐剂、调味剂等。举例来说，可以利用适用于食品、药品和化妆品应用的二氧化钛和其他染料(被称为F.D.& C染料)。还可以包括抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯，及其混合物。在胶基糖基础剂中还可以使用其他在咀嚼型胶基糖领域中普通技术人员已知的常规的咀嚼型胶基糖添加剂。

一些实施方案延伸到制作胶基糖组合物的方法。胶基糖基础剂组分被混合的方式不是关键的，并且是使用本领域技术人员已知的标准技术和装置进行的。在典型方法中，弹性体与弹性体溶剂和/或增塑剂和/或乳化剂混合，并被搅拌1至30分钟。随后，剩余组分(例如低熔点的蜡)被批量或递增地(incrementally)掺入，同时胶基糖基础剂混合物被再次混和(blend)1至30分钟。

胶基糖组合物可以包括多种常规添加剂，所述添加剂选自但不限于以下物质：甜味剂(sweetening agent，sweetener)、增塑剂、软化剂、乳化剂、蜡、填料、增量剂(载体，增充剂(extender)，增体甜味剂(bulk sweetener))、矿物辅助剂、调味剂(香料，食用香料)、着色剂(色料，染料)、抗氧化剂、酸化剂、增稠剂、药物等，及其混合物。这些添加剂中的一些可以被用于不止一种用途。例如，在无糖胶基糖组合物中，甜味剂(例如麦芽糖醇或其他糖醇)还可以起到增量剂的作用。

上文中讨论的适合在胶基糖基础剂中使用的增塑剂、软化剂、矿物辅助剂、蜡和抗氧化剂也可以用于咀嚼型胶基糖组合物中。其他可以使用的常规添加剂的实施例包括乳化剂(例如卵磷脂和单硬脂酸甘油酯)、可以单独使用或与其他软化剂组合使用的增稠剂(例如甲基纤维素、藻酸盐、角叉菜胶、黄原胶、明胶、角豆胶、黄蓍胶、槐树豆胶和羧甲基纤维素)、酸化剂(例如苹果酸、己二酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸及其混合物)，以及例如在以上矿物辅助剂类别中所讨论的填料。

在一些实施方案中，胶基糖区域(region)还可以包含增量剂。适当的增量剂可以是水溶性的，并且包括选自但不限于以下的甜味剂：单糖、二糖、多糖、糖醇，及其混合物；随机键合的葡萄糖聚合物，例如Pfizer，Inc.，Groton，Conn.供销(distribute)的商品名为POLYDEXTROSE的聚合物；异麦芽酮糖醇(Suddeutsche Zucker以商品名为PALATINIT生产的α-D-吡喃葡萄糖基-1，6-甘露糖醇和α-D-吡喃葡萄糖基-1，6-山梨糖醇的外消旋混合物)，麦芽糖糊精；氢化淀粉水解物；氢化己糖；氢化二糖；矿物质，例如碳酸钙、滑石、二氧化钛、磷酸二钙；纤维素；及其混合物。

适当的糖增量剂包括单糖、二糖和多糖，例如木糖、核酮糖、葡萄糖(右旋糖(dextrose))、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖(levulose))、蔗糖(食糖)、麦芽糖、转化糖、部分氢化的淀粉和玉米糖浆固形物，及其混合物。

适当的糖醇增量剂包括山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、麦芽糖醇，及其混合物。

适当的氢化淀粉水解物包括那些在美国专利No.25,959、No.3,356,811、No.4,279,931中公开的氢化淀粉水解物，以及包括山梨醇、氢化二糖、氢化高级多糖的各种氢化葡萄糖浆和/或粉末，及其混合物。氢化淀粉水解物主要通过对玉米糖浆的受控催化氢化来制备。所得的氢化淀粉水解物是单糖、二糖和多糖的混合物。这些不同的糖类的比例赋予不同的氢化淀粉水解物不同的性质。氢化淀粉水解物的混合物也是有用的，所述氢化淀粉水解物的混合物例如由法国Roquette Freres生产的、商业上可获得的产品LYCASIN和由Lonza，Inc.，Fairlawn，N.J.生产的、商业上可获得的产品HYSTAR。

所使用的甜味剂可以选自广泛范围的材料，包括水溶性甜味剂、水溶性人工甜味剂、从天然存在的水溶性甜味剂衍生的水溶性甜味剂、基于二肽的甜味剂、以及基于蛋白质的甜味剂，包括其混合物。不限于特定的甜味剂，代表性的甜味剂的类别和实施例包括：

(a)水溶性的甜味剂，例如二氢查尔酮、莫尼林(monellin)、甜菊苷、甘草甜素、二氢核黄素(dihydroflavenol)，以及糖醇，例如山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇，以及如美国专利No.4,619,834中公开的L-氨基二羧酸氨基链烯酸酯酰胺，及其混合物，上述专利的公开内容通过参考被包括在本文中；

(b)水溶性人工甜味剂，例如可溶的糖精盐，也即钠或钙的糖精盐、环己基氨基磺酸盐、3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-嗯噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐、3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钾盐(乙酰磺胺酸钾，Acesulfame-K)、糖精的游离酸形式及其混合物；

(c)基于二肽的甜味剂，例如从L-天冬氨酸衍生的甜味剂，例如L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜)、N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯(纽甜)，以及美国专利No.3,492,131中描述的材料、L-α-天冬氨酰-N-(2，2，4，4-四甲基-3-硫化三亚甲基)-D-丙氨酰胺水合物(阿力甜)、L-天冬氨酰-L-苯基甘油以及L-天冬氨酰-L-2，5-二氢苯基-甘氨酸的甲酯、L-天冬氨酰-2，5-二氢-L-苯丙氨酸；L-天冬氨酰-L-(1-环己烯)-丙氨酸及其混合物。

(d)从天然存在的水溶性甜味剂衍生的水溶性甜味剂，例如普通食糖(蔗糖)的氯化衍生物，例如氯化脱氧糖衍生物(如氯化脱氧蔗糖或氯化脱氧半乳蔗糖的衍生物，例如，已知的产品名称为三氯蔗糖；氯化脱氧蔗糖和氯化脱氧半乳蔗糖的衍生物的实施例包括(但不限于)：1-氯-1′-脱氧蔗糖；4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基-α-D-呋喃果糖苷，或4-氯-4-脱氧半乳蔗糖；4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基-1-氯-1-脱氧-β-D-果糖-呋喃糖苷，或4，1′-二氯-4，1′-二脱氧半乳蔗糖；1′，6′-二氯1′，6′-二脱氧蔗糖；4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基-1，6-二氯-1，6-二脱氧-β-D-呋喃果糖苷，或4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖；4，6-二氯-4，6-二脱氧-α-D-吡喃半乳糖基-6-氯-6-脱氧-β-D-呋喃果糖苷，或4，6，6′-三氯-4，6，6′-三脱氧半乳蔗糖；6，1′，6′-三氯-6，1′，6′-三脱氧蔗糖；4，6-二氯-4，6-二脱氧-α-D-半乳-吡喃糖基-1，6-二氯-1，6-二脱氧-β-D-呋喃果糖苷，或4，6，1′，6′-四氯4，6，1′，6′-四脱氧半乳糖-蔗糖；以及4，6，1′，6′-四脱氧蔗糖，及其混合物；以及

(e)基于蛋白质的甜味剂，例如非洲竹芋甜素(thaumaoccous denielli)(索马甜I和II)。

强力甜味剂可以以许多本领域公知的独特的物理形式被使用，以提供初始的甜味突释(burst)和/或延长的甜味感。这样的物理形式包括但不限于多种游离形式，例如喷雾干燥的、粉末状的、珠状的形式，被包封的形式，及其混合物。

期望地，甜味剂是诸如阿斯巴甜、三氯蔗糖和乙酰磺胺酸钾(Ace-K)的高强度甜味剂。

通常，有效量的甜味剂可以被利用来提供期望的甜度水平，并且这个量可以随所选的甜味剂而变化。甜味剂可以以占胶基糖组合物重量的约0.001％至约3％的量存在，取决于所使用的甜味剂或甜味剂组合。每一种类型的甜味剂的量的确切范围可以由本领域技术人员选择。

可以采用的调味剂包括那些熟练技术人员已知的香料，例如天然的和人工的香料。这些调味料可以选自合成的风味油和调味芳香剂和/或调味油，得自植物、叶、花、果等的树脂油和提取物，及其组合。非限制性的代表性风味油包括留兰香油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、椒样薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻的油、多香果、鼠尾草的油、肉豆蔻、苦杏仁的油、以及桂皮油。同样有用的调味料是人工的、天然的和合成的水果香料，例如香草和包括柠檬、橙、酸橙、葡萄柚的柑橘油，以及包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等的水果香精。这些调味剂可以以液体或固体的形式使用，并且可以单独地或以掺和物的形式使用。普遍使用的香料包括薄荷，例如无论是以单独形式或是以掺和物的形式使用的椒薄荷、薄荷醇、留兰香、人工香草、肉桂衍生物，以及各种水果香料。

可以使用其他包括醛和酯的有用的调味料，例如乙酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛二乙缩醛、乙酸二氢香芹酯、甲酸丁子香酚酯、对-甲基茴香醚(p-methylamisol)等。一般来说，任何例如在国家科学院出版的、出版号为1274的“用于食物加工的化学品”中第63-258页中描述的调味料或食品添加剂都可以被使用。此出版物通过引用被包括在本文中。

醛类调味料的进一步的实施例包括(但不限于)乙醛(苹果)；苯甲醛(樱桃，杏仁)；茴香醛(甘草，茴香)；肉桂醛(肉桂)；柠檬醛，也即α-柠檬醛(柠檬，酸橙)；橙花醛，也即β-柠檬醛(柠檬，酸橙)；癸醛(橙，柠檬)；乙基香草醛(香草，奶油)；向阳植物，也即胡椒醛(香草，乳脂)；香草醛(香草，奶油)；α-戊基肉桂醛(有香辛味的果味香料)；丁醛(黄油，干酪)；戊醛(黄油，乳酪)；香茅醛(改性产物，多种类型)；癸醛(柑橘属水果)；C-8醛(柑橘属水果)；C-9醛(柑橘属水果)；C-12醛(柑橘属水果)；2-乙基丁醛(浆果类水果)；己烯醛，也即反-2(浆果类水果)；甲基苯甲醛(樱桃，杏仁)；藜芦醛(香草)；2，6-二甲基-5-庚烯醛，也即甜瓜醛(甜瓜)；2，6-二甲基辛醛(绿色果品)；以及2-十二烯醛(柑橘属水果，橘子)；樱桃；葡萄；草莓酥饼(shortcake)；及其混合物。

在一些实施方案中，调味剂可以液体的形式和/或干的形式被使用。当以后一种形式被使用时，可使用适当的干燥方式，例如喷雾干燥所述的油。可替换地，调味剂可以被吸收到水溶性材料(例如纤维素、淀粉、食糖、麦芽糖糊精、阿拉伯树胶等)上或者可以被包封。用于制备此类干燥形式的实际技术是公知的。

在一些实施方案中，调味剂可以以许多本领域所公知的独特的物理形式被使用，以提供初始的香料突释和/或延长的风味感。此类物理形式包括但不限于多种游离形式，例如喷雾干燥的、粉末状的、珠状的形式、被包封的形式，及其混合物。

本文所使用的调味剂的量可以是根据以下因素的优选，例如成品咀嚼型胶基糖组合物的类型，单独的香料，所使用的胶基糖基础剂，以及期望的香料的强度。因此，为了获得在成品中期望的效果可以改变调味料的量，并且这样的改变在本领域技术人员的能力之内而无需非常规的实验。在胶基糖组合物中，调味剂通常以占咀嚼型胶基糖组合物重量的约0.02％至约5％的量存在，更具体地占约0.1％至约2％，再具体地占约0.8％至约1.8％。

可以以有效产生期望的颜色的量来使用着色剂。所述着色剂可以包括色素，所述色素可以以达到占胶基糖组合物重量的约6％的量加入。例如，二氧化钛可以以达到胶基糖组合物重量的2％的量加入，并且优选为小于约1％。着色剂还可以包括天然食用颜料和适用于食品、药品和化妆品应用的染料。这些着色剂被称为F.D.& C染料和色淀。前述用途中可接受的材料优选为水溶性的。例证性的非限制性实施例包括被称为F.D.& C.蓝2号的靛类染料，它是5，5-靛蓝二磺酸的二钠盐。相似地，被称为F.D.& C.绿1号的染料包括三苯基甲烷染料，并且是4-[4-(N-乙基-p-锍苄基氨基)二苯基亚甲基]-[1-(N-乙基-N-p-锍苄基)-δ-2，5-环己二烯亚胺]的一钠盐。关于所有F.D.& C.着色剂的完整的叙述及它们对应的化学结构可以从Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology(化学工艺百科全书)，第三版，第5卷，第857-884页中找到，此文本通过参考被并入本文中。

可用于胶基糖组合物中的适当的油和脂肪包括部分氢化的植物脂肪或动物脂肪，除其他以外，所述部分氢化的植物脂肪或动物脂肪例如椰子油、棕榈仁油、牛油，以及猪油。这些组分在使用时通常以达到胶基糖组合物重量的约7％的量存在，优选为达到约3.5％。

一些实施方案可以包括用于制备胶基糖组合物的方法，所述胶基糖组合物包括咀嚼型胶基糖组合物和吹泡型胶基糖组合物两者。可以用本领域技术人员已知的标准技术和设备制备咀嚼型胶基糖组合物。根据一些实施方案，有用的装置包括咀嚼型胶基糖制造领域中公知的混合和加热装置，并且因此对技术人员来说，对于特定装置的选择将是显然的。

在一些实施方案中，制备牙齿增白胶基糖组合物的方法包括将组合物的至少一种活性组分至少部分地包封在聚合物基质内。在一些实施方案中，所述聚合物基质可能具有至少约6,500psi的抗拉强度和/或可以包括至少一种具有约0.01％至约50％吸水率的聚合物。所述的方法还包括加热胶基糖基础剂以使该基础剂软化，然后将软化的胶基糖基础剂和所述被至少部分包封的活性组分混合，以获得基本上均匀的混合物。所述的方法还包括冷却所述混合物，以及将所述冷却的混合物形成单独的胶基糖块。更多的组分可以被混合到软化的胶基糖基础剂中。例如，典型地可以添加以下的一种或更多种：增量剂、填料、湿润剂、食用香料、着色剂、分散剂、软化剂、增塑剂、防腐剂、暖味剂、凉味剂、牙齿增白剂和甜味剂。

在一些期望的实施方案中，制备本发明所述的胶基糖组合物的方法可能包括将至少一种被包封的活性物与胶基糖基础剂组合。在一个期望的实施方案中，所述的包封程序可以包含挤出。

举例来说，如下面的实施例所详述的，本发明的口腔递送系统可以通过将适当的聚合物在高剪切混合器中熔化来制备，所述的聚合物如聚醋酸乙烯酯(PVAc)。然后可以将氢化油添添加至熔化的聚合物。接着可以将所述的活性成分添添加至所得的混合物并在高剪切下混合。所得的填充的聚合物熔体随后被冷却并研磨为适当的尺寸(例如，小于590微米)。所述被包封的活性基质可以被储存在具低湿度的气密性容器中，直到其被用于胶基糖基础剂中。

在其他的一些实施方案中，所述的制备本发明的胶基糖组合物的方法可能包括将牙齿增白活性物颗粒悬浮在流化空气流中；并且在所述悬浮的活性物颗粒上喷洒一包衣。在一些实施方案中，所述的包衣可以包括至少一种具有大约0.01％到50％吸水率的聚合物。除此以外，在一些实施方案中，所述的聚合物在口腔递送系统中可以具有至少大约6,500psi的抗拉强度。适当的表面活性剂同上所述。除此以外，适当的聚合物同上所述。可以将一个或更多个包衣的层喷洒到悬浮的活性物颗粒上。所述的被喷洒在颗粒上的包衣组合物可以包括任何溶剂。如在实施例部分所描述的，所述的被包封的颗粒可以与胶基糖基础剂组合。

一些实施方案的被包封颗粒可以用任何本领域中已知的适当的喷涂(spay coating)方法制备。一种适当的工艺是Wurster工艺。这种工艺提供一种用于包封单独粒状材料的方法。首先，要被包封的颗粒被悬浮于流化空气流中，此流化空气流在喷嘴前提供一般为循环的流(cyclic flow)。该喷嘴喷洒包衣溶液的雾化流。

当雾化的屏障包衣溶液从喷嘴被带走时，它们与颗粒碰撞来以所述包衣溶液提供颗粒包衣。还用于使要被包覆的颗粒悬浮的流化空气流的温度，可以被调适为使溶剂在包衣溶液与颗粒接触之后很短的时间内蒸发。这使包衣固化在颗粒上，结果形成期望的被包封颗粒。

此工艺可以被重复直至达到期望的包衣厚度。替换地，可以以不同的包衣溶液来重复此工艺，以在包封的颗粒组合物中提供多个不同的和独特的包衣的层。

在包覆工艺之后，所述颗粒随后可以按照期望被形成为合适的大小，平均的颗粒大小通常从约50μm至约800μm。这可以通过任何适当的方式实现，例如对颗粒进行切碎、磨粉、碾磨或研磨。

在一些实施方案中，胶基糖块可以被含水的胶基糖包衣组合物包覆，所述胶基糖包衣组合物可以以本领域已知的任何方法实施。胶基糖包衣组合物可以以占整个胶基糖块重量的约25％至约35％的量存在，并且更具体地占胶基糖块重量的约30％。

外部胶基糖包衣可以是硬的或脆的。典型地，外部胶基糖包衣可以包括山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇，以及其他可结晶的多元醇；还可以使用蔗糖。还可以添加香料以产生独一无二的产品特性。除此以外，外部胶基糖包衣可以包括一种或更多种本文中提供的被包封的活性剂。

胶基糖包衣(如果存在的话)可以包括几个不透明的层，从而使咀嚼型胶基糖组合物通过包衣本身是不可见的，为了美学、质地和保护的目的，所述包衣可以可选地被另外的一个或更多个透明的层覆盖。外部胶基糖包衣还可以包含少量的水和阿拉伯树胶。胶基糖包衣还可以进一步被蜡包覆。胶基糖包衣可以以常规的方式通过连续地施涂包衣溶液来应用，其中在每层包衣之间进行干燥。随着包衣的干燥，其常常变得不透明且常常为白色，但是可以加入其他着色剂。多元醇包衣可以进一步被蜡包覆。胶基糖包衣还可以包括彩色的薄片或斑点。

如果该组合物包括胶基糖包衣，则可能在整个包衣中分散一种或更多种口腔护理活性物。如果一种或更多种口腔护理活性物与所述活性物中的另一种在单相组合物中不相容，这可以是优选的。除此以外，在胶基糖包衣中提供一种或更多种去渍剂可以加强整个组合物的去渍功效，这完全落入本发明的预期。

被包封的活性物可以被包括在一个或更多个咀嚼型胶基糖区域中，例如被包括在胶基糖包衣中、胶基糖基础剂中或两者中。另外，被包封的活性物可以在制造的不同阶段被单独地或者作为与其他组分的预混合物添加。例如，在一些实施方案中，制备去渍胶基糖组合物的方法包括加热胶基糖基础剂以软化基础剂；以及将软化的胶基糖基础剂与以下的至少一种混合：弹性体、蜡、乳化剂、增量剂、填料、湿润剂、食用香料、着色剂、分散剂、软化剂、增塑剂、防腐剂、暖味剂、凉味剂、牙齿增白剂和甜味剂，以获得基本上均匀的混合物。该方法还包括冷却混合物；将冷却的混合物形成为单独胶基糖块；以及用包括被包封的活性物的胶基糖包衣溶液包覆胶基糖块。一种或更多种其他组分可以被包括在胶基糖包衣中，例如包括(但不限于)以下组分：阿拉伯树胶、食用香料、着色剂、甜味剂、增量剂、填料、抗粘着化合物、分散剂、吸湿化合物、暖味剂、凉味剂以及成膜剂。

胶基糖包衣可以被配制为帮助增加胶基糖块的热稳定性并在胶基糖产品是夹心胶基糖时阻止液体夹心的泄漏。在一些实施方案中，胶基糖包衣可以包括明胶组合物。明胶组合物可以以40％重量的溶液被加入，并可以以在胶基糖包衣组合物中占胶基糖包衣组合物重量的约5％至约10％，并且更具体地以占约7％至约8％存在。明胶的凝胶强度可以是从约130勃鲁姆至约250勃鲁姆。

例如生理凉味剂、咽喉舒缓剂、香辛料(spice)、暖味剂、牙齿增白剂、口气清新剂、维生素矿物质、咖啡因、药和其他活性物的添加剂可以被包括在咀嚼型胶基糖组合物的任何部分或所有部分。这样的组分可以以足够达到其预期效果的量被使用。

关于凉味剂，各种公知的凉味剂可以被使用。例如，除其他以外，在有用的凉味剂中包括薄荷醇、木糖醇、薄荷烷、薄荷酮、醋酸薄荷酯、水杨酸薄荷酯、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(WS-23)、N-乙基-p-薄荷烷-3-羧胺(WS-3)、琥珀酸薄荷酯、3，L-薄荷氧基丙-1，2-二醇。这些和其他适当的凉味剂在以下美国专利中被进一步描述，以下美国专利全部通过参考被整体包括在本文中：授予Rowsell等人的U.S.4,230,688和4,032,661；授予Amano等人的4,459,425；授予Watson等人的4,136,163；以及授予Grub等人的5,266,592。这些凉味剂可以存在于外部胶基糖包衣、围绕液体夹心的胶基糖区域，液体夹心本身中的一种或更多种之中，或者在这三种胶基糖区(area)的任何组合中。当使用在胶基糖的外部包衣组合物中时，凉味剂通常以0.01％至约1.0％的量存在。当使用在胶基糖的其他部分(例如胶基糖区域或夹心)中时，凉味剂可以以占整个咀嚼型胶基糖块重量的约0.001至约10％的量存在。

暖味剂组分可以选自已知的广泛种类的化合物，以向使用者提供温热的感觉信号。这些化合物给予温暖的感知感觉(特别是在口腔中)，并且常常增强香料、甜味剂和其他器官感觉组分的感受。在有用的暖味化合物中包括的是：日本东京的Takasago PerfumaryCompany Limited供应的香兰基正丁醚(TK-1000)；香兰醇正丙醚、香兰醇异丙醚、香兰醇异丁醚、香兰醇-n-氨基醚、香兰醇异戊醚(isoamyleather)、香兰醇正己醚(n-hexyleather)、香兰醇甲醚、香兰醇乙醚(ethyleather)、姜辣素、姜烯酚、姜酮酚、姜酮、辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高辣椒素、高二氢辣椒素、乙醇、异丙醇、异戊醇、苯甲醇、甘油及其组合。

通过以下实施例更完全地示出本发明的特征和优点，以下实施例是出于举例说明的目的提供的，并不想要被解读为以任何方式限制本发明。

实施例

实施例1：三聚磷酸钠(STP)的包封

在本实施例中制备了一口腔递送系统。所述的递送系统包括作为活性组分的三聚磷酸钠(STP)，以及包封STP的聚醋酸乙烯酯基质。所述的递送系统的组分如表1所示。

表1

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	52.00
氢化油	3.00
		STP	45.00
总量	100

用于制备所述的递送系统的程序(procedure)如下：在大约105℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。将所述的氢化油添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将三聚磷酸钠(STP)添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并被研磨为小于590微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的STP基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例2：三聚磷酸钠(STP)、六氟磷酸钠(SHMP)和三氯蔗糖的包封

本实施例制备了另一个口腔递送系统。所述的系统包括作为活性组分的STP，SHMP和三氯蔗糖。所述系统还包括包封活性物的聚醋酸乙烯酯基质。所述递送系统的成分如表2所示。

表2

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	62.00
氢化油	3.00
		STP	20.00
SHMP	10.00
		三氯蔗糖	5.00
总量	100

用于制备本递送系统的程序如下：在大约85℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。将所述的氢化油加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将三聚磷酸钠(STP)、六氟磷酸钠(SHMP)和三氯蔗糖添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并被研磨为小于590微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的STP基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例3：三聚磷酸钠(STP)、硬脂酸钠和三氯蔗糖的包封

本实施例制备了又一个口腔递送系统。此系统包括以下多种活性物质：STP、硬脂酸钠和三氯蔗糖。所述系统还包括至少部分包封活性物的聚醋酸乙烯酯。所述递送系统的成分如表3所示。

表3

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	57.00
氢化油	3.00
		STP	20.00
硬脂酸钠	15.00
		三氯蔗糖	5.00
总量	100

用于制备本递送系统的程序如下：在大约85℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如挤出机(单螺杆或双螺杆)或sigma或Banbury混合器。将所述的氢化油添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将三聚磷酸钠(STP)、硬脂酸钠和三氯蔗糖添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并被研磨为小于590微米的颗粒尺寸。在35℃以下将所述包封体(encapsulation)储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例4：包括STP/聚醋酸乙烯酯包封体的咀嚼型胶基糖组合物

根据已知的程序，采用在实施例1中制备的聚醋酸乙烯酯包封的STP制备一咀嚼型胶基糖组合物，所述胶基糖组合物的成分如表4所示。

表4

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	36.0
山梨糖醇	53.8
		甘油	1.0
香料	2.5
		三聚磷酸钠/聚醋酸乙烯酯包封体	6.7

(得自实施例1)
		总量	100

所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度将胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余组分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到所述的组分被完全分散。将所述的咀嚼型胶基糖组合物过筛。

下表5显示了从包括被包封的STP的咀嚼型胶基糖(表4的组合物)与包括游离STP的同样的胶基糖组合物相比的STP的释放。残留在小团中的STP的％含量是在大约20分钟的时段后测量的。表5的结果以图形展示在图1中。

表5

咀嚼时间	0Min	5Min	10Min	15Min	20Min
						游离的STP	100.0％	20.3％	2.0％	1.3％	0.0％
被包封的STP	100.0％	79.0％	44.0％	27.0％	14.0％

基于表格5(及图1)中的结果，可以看到，与其中活性物为游离的胶基糖组合物相比，本发明的递送系统允许受控量的活性物(例如STP)在更长的时间段上释放。与此不同的是，在其中活性物为游离的胶基糖中，在初期高浓度的活性物被递送，接着没有活性物被递送，这是不合期望的。本发明的递送系统提升了活性物释放的均一性，并以受控的方式延长了它的释放。

实施例5：包括种或多种游离活性物的咀嚼型胶基糖组合物相对于包括一种或多种包 封的活性物的咀嚼型胶基糖组合物的去渍效率的评价

评价了包含游离的和包封的STP的咀嚼型胶基糖组合物的去渍效率。具体地，测试了咀嚼型胶基糖组合物去除8个牙齿珐琅件上渍斑的能力。平均值于以下的表6示出。所述实验使用了以下项进行：由Kleber CJ等人开发的实验方法的变体；为评价咀嚼型胶基糖设计的咀嚼设备(J Dent Res.60(11)；109-114，1981年11月)。处理前后牙齿表面渍斑的量用色度计来定量测量。在所述处理的准备中，牙齿样本的L^*a^*b^*渍斑基础评分被确定并用于将所述的牙齿分级为均衡的每组8个样本的组。采用了一种具有用于模拟人类咀嚼的流量系统(flow system)的机械仪器来以所述测试性咀嚼型胶基糖处理所述牙齿样本。为了测试，在所述仪器的较高的牙齿保持器和较低的牙齿保持器两者中置入具有牙齿珐琅方块的样本块。

人工唾液(15ml，pH7.5)被置于储存池中。大约1.5克测试性咀嚼型胶基糖(即2片片剂)被置于较低的牙齿样本正上方的重新定位衬垫(paddle)之间。然后开启咀嚼马达，并且以咀嚼型胶基糖处理所述具有牙齿珐琅方块的样品块10分钟。这种处理过程连续重复6遍(总共60分钟的处理)。针对每个10分钟的处理期都使用新鲜的胶基糖和人工唾液。在第6次处理之后，所述的样本被清洗，使之干燥30分钟，并进行颜色读数。

渍斑的测量

牛牙齿表面的渍斑颜色通过用Minolta分光光度计⁸采集漫反射吸收读数来测量。在整个可见光光谱上的吸收测量是通过使用CIELAB颜色标度来获得的。该标度根据三个参数来将颜色定量：L^*(亮度-暗度标度)、a^*(红-绿色度)和b^*(黄-蓝色度)。为获得可重复的读数，将所述带渍斑的牙齿珐琅样本在进行测量前于室温风干30分钟。测量是通过将4平方毫米的带渍斑的牙齿珐琅片段(segment)的中心直接对齐在Minolta分光光度计的直径为3mm的目标孔上来实施的。针对每个样本用L^*a^*b^*标度采集平均3次吸收读数。

渍斑的计算

被沾污的牙齿的总体颜色变化使用CIELAB公式ΔE＝[(ΔL^*)²+(Δa^*)²+(Δb^*)²]^1/2计算。所述L^*a^*b^*标度的各个分量代表在白度(L^*)，红-绿颜色(a^*)、黄蓝颜色(b^*)上的具体变化。所述的ΔE值概括对于每个颜色因子(ΔL^*、Δa^*和Δb^*)的总体变化，并且代表测试性咀嚼型胶基糖脱除渍斑和增白牙齿的能力。计算所述数据并按以下定义：脱除的渍斑＝处理后的ΔE评分(下表6)

表6

包括游离的一种或多种活性物的咀嚼型胶基糖的相对于包括包封的一种或多种活性物的 咀嚼型胶基糖的渍斑脱除效率

原型	ΔE
		游离的STP 0.5％	2.4

被包封的STP 0.5％(自实施例1)	3.6
		游离的硬脂酸钠0.5％，STP0.5％(自实施例2)	4.3
被包封的硬脂酸钠0.5％，STP0.5％(自实施例2)	5.1

如表6所示，包括被包封的STP(来自实施例1)的咀嚼型胶基糖组合物比包括游离的STP的同样的胶基糖组合物更大量地改变了被沾污牙齿的颜色。除此以外，包括被包封的硬脂酸钠和STP(来自实施例2)的咀嚼型胶基糖组合物比包括游离的STP和硬脂酸钠的同样的胶基糖组合物更大量地改变了被沾污牙齿的颜色。

实施例6：酶的包封

实施例6的递送系统是针对葡萄糖氧化酶以单独(表7)或是与其他多个活性物组合(表8)的方式的包封。所述的递送系统的组分如以下表7和表8所示。

在本实施例的递送系统中，葡萄糖氧化酶首先被包封在阿拉伯树胶中。这样做是为了在将热易分解的酶包封在聚醋酸乙烯酯中之前向其提供保护性包衣。举例来说，所述的葡萄糖氧化酶可以喷涂到悬浮在流化空气流中的酶颗粒上。随后，被包覆的酶颗粒可以以单独或是与其他活性物组合的方式被包封在聚醋酸乙烯酯中。在本实施例的递送系统中，葡萄糖是酶激活剂。葡萄糖与葡萄糖氧化酶的反应导致过氧化物的产生。三氯蔗糖在其存在处起矫味剂的作用。

表7

葡萄糖氧化酶(GO)的包封

组分	重量百分比
		葡萄糖氧化酶(被包封的重量/阿拉伯树胶，30％GO)	3.00
葡萄糖	4.00
		氢化油	3.00
二氧化硅	30.00
		PVAc	60.00
总量	100

表8

与矫味活性物一起的葡萄糖氧化酶的包封

组分	重量百分比
		葡萄糖氧化酶(被包封的重量/阿拉伯树胶，30％葡萄糖氧化酶GO)	4.00
葡萄糖	4.00
		脂肪	3.00
二氧化硅	23.00
		PVAc	60.00
三氯蔗糖	6.00
		总量	100

本发明的递送系统如下制备：在大约85℃的温度使PVAc在高剪切混合器中熔化。然后将所述的氢化油(脂肪)添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将其余组分，包括被包覆的酶颗粒添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述组分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并被研磨为小于590微米的颗粒尺寸，并且将所述的包封一种或多种活性物的基质如实施例1中所描述那样的储存。

实施例7：包含被包封的葡萄糖氧化酶的咀嚼型胶基糖组合物

使用实施例6中制备的被包封的葡萄糖氧化酶(表7或表8)制备咀嚼型胶基糖组合物。所述的咀嚼型胶基糖组合物的组分如表9所示。

表9

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.0
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	4.67
		甘油	1.5
卵磷脂	0.2
		被包封的葡萄糖氧化酶	2.1
总量	100

所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使PVAc在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例8：表面活性剂的包封

实施例8的多个递送系统是针对表面活性剂(例如硬脂酸钠)以单独(表10)或是与其他多个活性物组合(表11和12)的方式的包封，。所述的递送系统的组分如以下表10-12所示。三氯蔗糖起矫味活性物的作用。

表10

硬脂酸钠的包封

组分	重量百分数
		硬脂酸钠	20
填料	20
		PVAc	60
总量	100

表11

硬脂酸钠与矫味活性物的包封

组分	重量百分数
		硬脂酸钠	30
滑石	8
		PVAc	56
三氯蔗糖	6
		总量	100

表12

活性物与矫味活性物的组合物的包封

组分	重量百分数
硬脂酸钠	10

三聚磷酸钠(STP)	10
		二氧化硅	14
PVAc	60
		三氯蔗糖	6
总量	100

本发明的递送系统如下制备：聚醋酸乙烯酯如实施例1所描述的那样被熔化。将所述表10、11或12的递送系统的其余组分添加至熔化的聚醋酸乙烯酯并在高剪切下混合。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于590微米的颗粒尺寸，并且所述的包封一种或多种活性物的基质如实施例1所描述的那样被储存。

实施例8A：包括被包封的硬脂酸钠的咀嚼型胶基糖组合物

使用实施例8(表10、11、12)中所制备的被包封的硬脂酸钠制备咀嚼型胶基糖组合物。所述的咀嚼型胶基糖组合物如下表13所示。

表13

咀嚼型胶基糖组合物

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.0
山梨糖醇	QS

甘露糖醇	9.0
		香料	4.67
甘油	1.5
		卵磷脂	0.2
被包封的硬脂酸钠	5.0
		总量	100

所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例9：过氧化物的包封

在本实施例中，单独的(表15)或与磷酸二钙(表14)组合的过氧化脲用流化的PVA颗粒喷涂来包封。

表14：

过氧化脲和磷酸二钙的包封

组分	湿态百分比	干态百分比
			中心的心
过氧化脲	22.8	50
			磷酸二钙	9.0	20
包衣溶液
			甲苯	54.5
聚醋酸乙烯酯	13.6	30
				100	100

表15：

过氧化脲的包封

组分	湿态百分比	干态百分比
			中心的芯
过氧化脲	18.24	40
			STP	9.0	20
三氯蔗糖	4.66	10
			包衣溶液
甲苯	54.5
			聚醋酸乙烯酯	13.6	30

100

100

用于制备本实施例中的递送系统的程序如下：使用Wurster工艺来以单独的(表15)或是与磷酸二钙组合(表14)的方式包封过氧化脲。使用表14和15中的组合物，通过在35℃将甲苯和聚醋酸乙烯酯搅拌2小时来制备包衣溶液。过氧化脲/磷酸二钙粉末被悬浮在流化空气流中，所述的流化空气流在喷嘴前提供一般为循环的流体。所述的喷嘴喷洒雾化的包衣溶液240分钟。所述的被包覆的颗粒在流化腔中干燥50分钟并在35℃以下储存在干燥条件下。

实施例10：包括被包封的过氧化脲的咀嚼型胶基糖组合物

使用实施例9(表14或15)中所制备的被包封的过氧化脲制备咀嚼型胶基糖组合物。所述胶基糖组合物的组分如表16所示。

表16

咀嚼型胶基糖组合物

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.0
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.0
香料	4.67
		甘油	1.5
卵磷脂	0.2
		被包封的过氧化脲	6.0
总量	100

所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度将胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将剩余的组分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到所述的组分被完全分散。将所述的咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例11：钙酪蛋白胨-磷酸钙CCP-CP(recaldent)的包封

实施例11是针对牙齿再矿化剂(即recaldent)的以单独(表17)或是与其他多个活性物组合(表18)的方式的包封。如表18所示，recaldent可以与其他的活性物组合，所述的活性物如抗龋剂(例如氟化钠)、抗牙石剂(例如STP)以及矫味剂(例如三氯蔗糖)。矫味剂在掩盖苦味和/或例如那些可能与抗牙石剂(例如磷酸盐等)相关的金属味方面是有用的。

表17

组分	重量百分数
		Recaldent	29
氢化油	3
		滑石	7
PVAc	61

表18

活性物与矫味剂的组合

组分	重量百分数
		Recaldent	20
氟化钠	1
		三聚磷酸钠(STP)	17
氢化油	3
		三氯蔗糖	6
PVAc	53

表17和18所示的递送系统使用与实施例1中所描述的方法类似的方法制备。

实施例12：包括被包封的Recaldent的咀嚼型胶基糖组合物

使用实施例11(表17或18)中所制备的被包封的Recaldent制备多种咀嚼型胶基糖组合物。所述胶基糖组合物的组分如表19所示。

表19

咀嚼型胶基糖组合物

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.0
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.0
香料	10.00
		甘油	1.5
卵磷脂被包封的Recaldent	0.2
		5.0
	总量		100

所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例13：口气清新剂的包封

实施例13是针对口气清新剂(叶绿素)以单独(表20)或是与其他活性物组合(表21和22)的方式的包封。在表21的递送系统组合物中，叶绿素和可起甜味剂和矫味剂两种作用的三氯蔗糖一起被包封。除此以外，在表22的递送系统组合物中，与三氯蔗糖(矫味剂/甜味剂)一起被包封在PVAc聚合物基质中的叶绿素和薄荷醇-环糊精，每个都起口气清新剂的作用。

表20

叶绿素的包封

组分	重量百分数
		叶绿素	40
PVAc	60

表21

叶绿素与矫味活性物一起包封

组分	重量百分数
		叶绿素	34
PVAc	60
		三氯蔗糖	6

表22

活性物与矫味活性物的组合物的包封

组分	重量百分数
叶绿素	27
		薄荷醇-环糊精复合物	7
三氯蔗糖	6
		PVAc	60

本实施例中的递送系统组合物通过在大约105℃的温度使PVAc在高剪切混合器中熔化来制备。随后添加其余组分并在高剪切下混合。所得的填充的聚合物熔体如实施例1所描述的那样被冷却并研磨，并且在35℃以下将所述包封体储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例14：包括被包封的叶绿素组合物的咀嚼型胶基糖组合物

使用实施例13所制备的被包封的叶绿素组合物(表20、21或22的组合物)制备咀嚼型胶基糖组合物。所述的咀嚼型胶基糖的组分如表23所示。

表23

咀嚼型胶基糖组合物

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.0
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.0
香料	4.67
		甘油	1.5
卵磷脂	0.2
		被包封的叶绿素	5.0
总量	100

所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例15：抵消呼吸气味的试剂的包封

实施例15是针对抵消呼吸气味的试剂(例如柠檬酸锌)以单独(表24)或是与其他活性物组合(表24A和25)的方式的包封。在表24A的递送系统组合物中，柠檬酸锌与抗牙石剂(例如STP)和矫味剂/甜味剂(例如三氯蔗糖)一起被包封。在表25的递送系统组合物中，柠檬酸锌与抗牙石剂(例如STP)、表面活性剂(例如硬脂酸钠)和矫味剂/甜味剂(例如三氯蔗糖)一起被包封。

表24

柠檬酸锌的包封

组分

重量百分数

柠檬酸锌	40
		PVAc	60

表24A

活性物与矫味活性物的组合物的包封

组分	重量百分数
		柠檬酸锌	7
三聚磷酸钠(STP)	27
		PVAc	60
三氯蔗糖	6

表25

活性物与矫味活性物的组合物的包封

组分	重量百分数
		柠檬酸锌	27
三聚磷酸钠(STP)	27
		三氯蔗糖	6
硬脂酸钠	10
		PVAc	60

所述的递送系统组合物如上面的实施例13所描述的制备。

实施例16：包括被包封的柠檬酸锌的咀嚼型胶基糖组合物

使用实施例15中所制备的被包封的柠檬酸锌(表24、24A和25)制备咀嚼型胶基糖组合物。所述的咀嚼型胶基糖的组分如表26所示。

表26

咀爵型胶基糖组合物

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.0
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.0
香料	4.67
		甘油	1.5

卵磷脂	0.2
		被包封的柠檬酸锌	5.0
总量	100

所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例17：脱敏剂的包封

实施例175是针对脱敏剂(例如硝酸钾)以单独(表27)或是与其他活性物组合(表28和29)的方式的包封。在表28的递送系统组合物中，硝酸钾与三氯蔗糖(甜味剂/矫味剂)一起被包封。此外，在表29的递送系统组合物中，硝酸钾与STP(抗牙石剂)和三氯蔗糖(甜味剂/矫味剂)一起被包封。

表27

硝酸钾的包封

组分	重量百分数
		硝酸钾	40
PVAc	60

表28

硝酸钾与矫味活性物一起包封

组分	重量百分数
		硝酸钾	7
PVAc	60
		三氯蔗糖	6

表29

活性物与矫味活性物的组合物的包封

组分	重量百分数
		硝酸钾	17
三聚磷酸钠(STP)	16

PVAc	60
		三氯蔗糖	7

所述的递送系统组合物如上面的实施例13所描述的那样制备。

实施例18：包括被包封的硝酸钾的咀嚼型胶基糖组合物

使用实施例17中所制备的被包封的硝酸钾(表27、28和29)制备咀嚼型胶基糖组合物。所述的咀嚼型胶基糖的组分如表30所示。

表30

咀嚼型胶基糖组合物

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.0
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.0
香料	4.67
		甘油	1.5
卵磷脂	0.2
		被包封的硝酸钾	3.0
总量	100

所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

以下的实施例18-31(表31-44)是针对本发明的另一些口腔递送系统。在实施例18-31中，用挤出将单个的活性组分至少部分地包封在PVAc基质中。所述的活性物与增塑剂(氢化油)和乳化剂(甘油单硬脂酸酯)一起被包封。实施例32-43(表45-56)是针对包括这些递送系统的胶基糖组合物。

实施例18：三聚磷酸钠的包封

表31

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.0

氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
三聚磷酸钠	40.0
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将STP添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例19：氟化钠(NaF)的包封

表32

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	65.0
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
氟化钠	30.0
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将NaF添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例20：过氧化钙的包封

表33

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.0
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25

过氧化钙	40.0
		总量	100

程序：在大约80℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将过氧化钙添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例21：氯化锌的包封

表34

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	65.0
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
氯化锌	30.0
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将氯化锌添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例22：过氧化脲的包封

表35

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.0
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
过氧化脲	40.0
		总量	100

程序：在大约80℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将过氧化脲添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例23：硝酸钾的包封

表36

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.0

氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
硝酸钾	40.0
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将硝酸钾添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例24：氯己定的包封

表37

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.0
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
氯己定	40.0
		总量	100

程序：在大约80℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将氯己定添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例25：硬脂酸钠的包封

表38

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.0
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
硬脂酸钠	40.0
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将硬脂酸钠添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例26：碳酸氢钠的包封

表39

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.0
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
碳酸氢钠	40.0
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将NaHCO3添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例27：西吡氯铵(CPC)的包封

表40

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.0
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
西吡氯铵	40.0
		总量	100

程序：在大约80℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将西吡氯铵添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例28：钙酪蛋白胨-磷酸钙CCP-CP(Recaldent)的包封

表41

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.0
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
Recaldent	40.0
		总量	100

程序：在大约80℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将Recaldent添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例29：蓖麻油酸钠的包封

表42

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.0
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
蓖麻油酸钠	40.0
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将蓖麻油酸钠添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例30：六偏磷酸钠(SHMP)的包封

表43

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.0
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25

六偏磷酸钠	40.0
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将六偏磷酸钠添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例31：尿素的包封

表44

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.0

氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
尿素	40.0
		总量	100

程序：在大约80℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将尿素添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例32：包括被包封的三聚磷酸钠(STP)的咀嚼型胶基糖组合物

表45

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15

被包封的STP(得自实施例18)	7.00
		总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例33：包括被包封的氟化钠(NaF)的咀嚼型胶基糖组合物

表46

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
		被包封的NaF(得自实施例19)	0.40
总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例34：包括被包封的过氧化钙的咀嚼型胶基糖组合物

表47

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20

阿斯巴甜	0.30
		乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
被包封的过氧化钙(得自实施例20)	3.40
		总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例35：包括被包封的氯化锌的咀嚼型胶基糖组合物

表48

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
		被包封的氯化锌(得自实施例21)	1.10
总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例36：包括被包封的过氧化脲的咀嚼型胶基糖组合物

表49

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67

甘油	1.50
		卵磷脂	0.20
阿斯巴甜	0.30
		乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
被包封的过氧化脲(得自实施例22)	3.00
		总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例37：包括被包封的硝酸钾的咀嚼型胶基糖组合物

表50

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15

被包封的硝酸钾(得自实施例23)	6.00
		总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例38：包括被包封的硬脂酸钠的咀嚼型胶基糖组合物

表51

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS

甘露糖醇	9.00
		香料	3.67
甘油	1.50
		卵磷脂	0.20
阿斯巴甜	0.30
		乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
被包封的硬脂酸钠(得自实施例25)	3.00
		总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例39：包括被包封的碳酸氢钠的咀嚼型胶基糖组合物

表52

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS

甘露糖醇	9.00
		香料	3.67
甘油	1.50
		卵磷脂	0.20
阿斯巴甜	0.30
		乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
被包封的碳酸氢钠(得自实施例26)	4.00
		总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例40：包括被包封的Recaldent的咀嚼型胶基糖组合物

表53

组分

重量百分数

胶基糖基础剂	39.00
		山梨糖醇	QS
甘露糖醇	9.00
		香料	3.67
甘油	1.50
		卵磷脂	0.20
阿斯巴甜	0.30
		乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
被包封的Recaldent(得自实施例28)	4.00
		总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例41：包括被包封的蓖麻油酸钠的咀嚼型胶基糖组合物

表54

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
		被包封的蓖麻油酸钠(得自实施例29)	2.00
总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例42：包括被包封的六偏磷酸钠(SHMP)的咀嚼型胶基糖组合物

表55

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67

甘油	1.50
		卵磷脂	0.20
阿斯巴甜	0.30
		乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
被包封的SHMP(得自实施例30)	5.00
		被包封的三氯蔗糖	0.90
总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例43：包括被包封的尿素的咀嚼型胶基糖组合物

表56

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
		被包封的尿素(得自实施例31)	5.00
总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

以下实施例44-57(表57-70)是针对本发明的又另外一些口腔递送系统。在实施例44-57中，用挤出将多种活性组分至少部分地包封在PVAc基质中。所述的多种活性物与增塑剂(氢化油)和乳化剂(甘油单硬脂酸酯)。实施例58-71(表71-84)是针对包括这些递送系统的胶基糖组合物。

实施例44：三聚磷酸钠(STP)、硬脂酸钠和三氯蔗糖的包封

表57

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
三聚磷酸钠	20.00
		硬脂酸钠	10.00
三氯蔗糖	10.00
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例45：氟化钠(NaF)、STP和三氯蔗糖的包封

表58

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	57.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
三聚磷酸钠	25.00
		氟化钠	3.00
三氯蔗糖	10.00
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例46：过氧化钙、SHMP和三氯蔗糖的包封

表59

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
过氧化钙	7.00
		六偏磷酸钠	23.00
三氯蔗糖	10.00
		总量	100

程序：在大约80℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例47：氯化锌、STP和阿斯巴甜的包封

表60

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
氯化锌	4.00
		三聚磷酸钠	26.00

阿斯巴甜	10.00
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例48：过氧化脲、STP和三氯蔗糖的包封

表61

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
三聚磷酸钠	20.00
		过氧化脲	10.00
三氯蔗糖	10.00
		总量	100

程序：在大约80℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例49：硝酸钾(KNO3)、STP和三氯蔗糖的包封

表62

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25

硝酸钾	10.00
		三聚磷酸钠	20.00
三氯蔗糖	10.00
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例50：氯己定、STP、NaF和阿斯巴甜的包封

表63

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
氯己定	4.00
		三聚磷酸钠	23.00
氟化钠	3.00
		三氯蔗糖	10.00
总量	100

程序：在大约80℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例51：硬脂酸钠、STP、薄荷醇和三氯蔗糖的包封

表64

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
硬脂酸钠	4.00
		三聚磷酸钠	19.00
薄荷醇	7.00
		三氯蔗糖	10.00
总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例52：碳酸氢钠、STP、硬脂酸钠和三氯蔗糖的包封

表65

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
硬脂酸钠	4.00
		三聚磷酸钠	19.00
碳酸氢钠	7.00
		三氯蔗糖	10.00
总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例53：西吡氯铵(CPC)、NaF、STP和三氯蔗糖的包封

表66

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
西吡氯铵	4.00
		三聚磷酸钠	23.00
氟化钠	3.00
		三氯蔗糖	10.00
总量	100

程序：在大约80℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例54：钙酪蛋白胨-磷酸钙CCP-CP(Recaldent)、STP和三氯蔗糖的包封

表67

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
Recaldent	10.00
		三聚磷酸钠	20.00

三氯蔗糖	10.00
		总量	100

程序：在大约80℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例55：蓖麻油酸钠、STP和阿斯巴甜的包封

表68

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
蓖麻油酸钠	4.00
		三聚磷酸钠	26.00
三氯蔗糖	10.00
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例56：六偏磷酸钠(SHMP)、硬脂酸钠和三氯蔗糖的包封

表69

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25

六偏磷酸钠	26.00
		硬脂酸钠	4.00
三氯蔗糖	10.00
		总量	100

程序：在大约110℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例57：尿素、STP和三氯蔗糖的包封

表70

组分	重量百分数
		聚醋酸乙烯酯	55.00
氢化油	3.75
		甘油单硬脂酸酯	1.25
尿素	10.00
		三聚磷酸钠	20.00
三氯蔗糖	10.00
		总量	100

程序：在大约80℃的温度使聚醋酸乙烯酯在高剪切混合器中熔化，所述的高剪切混合器例如(单螺杆或双螺杆)挤出机或sigma或Banbury混合器。随后将所述的氢化油和甘油单硬脂酸酯添加至熔化的聚醋酸乙烯酯。然后将多种活性物添加至所得的混合物并在高剪切下混合以完全分散所述成分。所得的填充的聚合物熔体被冷却并研磨为小于420微米的颗粒尺寸。在35℃以下将被包封的基质储存在具低湿度的气密性容器中。

实施例58：包括包封的三聚磷酸钠(STP)、硬脂酸钠和三氯蔗糖的咀嚼型胶基糖组 合物

表71

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
		被包封的STP、硬脂酸钠和三氯蔗糖(得自实施例44)	7.00
总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例59：包括包封的氟化钠(NaF)、STP和三氯蔗糖的咀嚼型胶基糖组合物

表72

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15

被包封的NaF、STP和三氯蔗糖(得自实施例45)	5.00
		总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例60：包括包封的过氧化钙、SHMP和三氯蔗糖的咀嚼型胶基糖组合物

表73

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
		被包封的过氧化钙、SHMP和三氯蔗糖(得自实施例46)	5.00
总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例61：包括包封的氯化锌、STP和三氯蔗糖的咀嚼型胶基糖组合物

表74

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS

甘露糖醇	9.00
		香料	3.67
甘油	1.50
		卵磷脂	0.20
阿斯巴甜	0.30
		乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
被包封的氯化锌、STP和三氯蔗糖(得自实施例47)	5.00

总量

100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例62：包括包封的过氧化脲、STP和三氯蔗糖的咀嚼型胶基糖组合物

表75

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
		被包封的过氧化脲、STP和三氯蔗糖(得自实施例48)	3.00
总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例63：包括包封的硝酸钾、STP和三氯蔗糖的咀嚼型胶基糖组合物

表76

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20

阿斯巴甜	0.30
		乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
被包封的硝酸钾和STP和三氯蔗糖(得自实施例49)	6.00
		总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例64：包括包封的氯己定、STP、NaF和阿斯巴甜的咀嚼型胶基糖组合物

表77

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50

卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
		被包封的氯己定、STP、NaF和阿斯巴甜(得自实施例50)	6.00
总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例65：包括包封的硬脂酸钠、薄荷醇、STP和三氯蔗糖的咀嚼型胶基糖组合物

表78

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67

甘油	1.50
		卵磷脂	0.20
阿斯巴甜	0.30
		乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
被包封的硬脂酸钠、薄荷醇、STP和三氯蔗糖(得自实施例51)	6.00
		总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例66：包括包封的碳酸氢钠、STP、硬脂酸钠和三氯蔗糖的咀嚼型胶基糖组合物

表79

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
		被包封的碳酸氢钠、STP、硬脂酸钠和三氯蔗糖(得自实施例52)	6.00
总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例67：包括包封的西吡氯铵(CPC)、NaF、STP和三氯蔗糖的咀嚼型胶基糖组 合物

表80

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15

被包封的CPC、NaF、STP和三氯蔗糖(得自实施例53)	4.00
		总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例68：包括包封的Recaldent、STP和三氯蔗糖的咀嚼型胶基糖组合物

表81

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
		被包封的Recaldent、STP和三氯蔗糖(得自实施例54)	4.00
总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例69：包括包封的蓖麻油酸钠、STP和三氯蔗糖的咀嚼型胶基糖组合物

表82

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS

甘露糖醇	9.00
		香料	3.67
甘油	1.50
		卵磷脂	0.20
阿斯巴甜	0.30
		乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
被包封的蓖麻油酸钠、STP和三氯蔗糖(得自实施例55)	4.00
		总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例70：包括包封的六偏磷酸钠(SHMP)、硬脂酸钠和三氯蔗糖的咀嚼型胶基糖 组合物

表83

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
		被包封的SHMP、硬脂酸钠和三氯蔗糖(得自实施例56)	5.00
总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

实施例71：包括包封的尿素、STP和三氯蔗糖的咀嚼型胶基糖组合物

表84

组分	重量百分数
		胶基糖基础剂	39.00
山梨糖醇	QS
		甘露糖醇	9.00
香料	3.67
		甘油	1.50
卵磷脂	0.20
		阿斯巴甜	0.30
乙酰磺胺酸钾(Ace K)	0.15
		被包封的尿素、STP和三氯蔗糖(得自实施例57)	5.00
总量	100

程序：所述的咀嚼型胶基糖组合物如下制备。在适当的温度使胶基糖基础剂在混合器中熔化。然后将其余成分添加至熔化的胶基糖基础剂并混合直到完全分散所述组分。将所得咀嚼型胶基糖组合物过筛。

Claims (16)

1.一种口腔递送系统，包括：

至少一种活性组分；和至少部分包封所述至少一种活性组分的聚合物基质，所述聚合物基质具有至少6,500psi的抗拉强度并且包括至少一种具有按ASTM D570-98可测的0.01％到50％重量的吸水率的聚合物，

其中，所述至少一种活性组分是三聚磷酸钠，并且

所述聚合物是聚乙酸乙烯酯。

2.如权利要求1所述的系统，其中，与其中的所述活性组分是游离的口腔用组合物相比，所述递送系统当用在口腔用组合物中时在口腔中在比较长的时间段内释放受控量的所述活性组分。

3.如权利要求2所述的系统，其中，所述的时间段是5分钟到60分钟。

4.如权利要求3所述的系统，其中，在5分钟到60分钟的时间段之后，所述活性组分的至少50％保留在所述口腔用组合物中。

5.如权利要求1所述的系统，其中，所述聚合物基质具有20,000psi到50,000psi的抗拉强度。

6.如权利要求1所述的系统，其中，所述聚合物基质还包括溶剂、填料或其组合。

7.包括口腔递送系统的口腔用组合物，所述口腔递送系统包括：至少一种活性组分；和至少部分包封所述至少一种活性组分的聚合物基质，所述聚合物基质具有至少6,500psi的抗拉强度并且包括至少一种具有按ASTM D570-98可测的0.01％到50％重量的吸水率的聚合物，

其中，所述至少一种活性组分是三聚磷酸钠，并且

所述聚合物是聚乙酸乙烯酯。

8.如权利要求7所述的口腔用组合物，其中，所述聚合物基质还包括溶剂、填料或其组合。

9.如权利要求7所述的口腔用组合物，还包括选自由胶基糖基础剂、糖食基础剂、牙膏基础剂、凝胶洁牙剂基础剂和牙粉基础剂组成的组的载体组合物。

10.如权利要求9所述的口腔用组合物，其中，所述口腔用组合物是咀嚼型胶基糖组合物。

11.如权利要求9所述的口腔用组合物，其中，所述口腔用组合物是糖锭组合物、糖果组合物、牙膏组合物、凝胶洁牙剂组合物、口腔清洗剂组合物、漱口剂组合物或牙粉组合物。

12.如权利要求9所述的口腔用组合物，其中，所述口腔用组合物是薄荷糖组合物。

13.一种咀嚼型胶基糖组合物，包括：

(a)胶基糖基础剂；以及

(b)递送系统，所述递送系统包括(i)至少一种活性组分；和(ii)至少部分包封所述至少一种活性组分的聚合物基质，所述聚合物基质具有至少6,500psi的抗拉强度并且包括至少一种具有按ASTM D570-98可测的0.01％到50％重量的吸水率的聚合物，

其中，所述至少一种活性组分是三聚磷酸钠，并且

所述聚合物是聚乙酸乙烯酯。

14.如权利要求13所述的咀嚼型胶基糖组合物，其中，所述聚合物基质还包括溶剂、填料或其组合。

15.一种制备口腔递送系统的方法，所述方法包括：

至少部分包封在聚合物基质中的至少一种活性组分，由此形成口腔递送系统，所述聚合物基质具有至少6,500psi的抗拉强度并且包括至少一种具有按ASTM D570-98可测的0.01％到50％重量的吸水率的聚合物，

其中，所述至少一种活性组分是三聚磷酸钠，并且

所述聚合物是聚乙酸乙烯酯。

16.一种制备胶基糖组合物的方法，所述方法包括：

至少部分包封在聚合物基质中的至少一种活性组分，所述聚合物基质具有至少6,500psi的抗拉强度并且包括至少一种具有按ASTM D570-98可测的0.01％到50％重量的吸水率的聚合物，其中，所述至少一种活性组分是三聚磷酸钠，并且所述聚合物是聚乙酸乙烯酯；

加热胶基糖基础剂以软化所述基础剂；

将软化的胶基糖基础剂与至少部分包封的活性组分混合以获得均匀的混合物；

冷却所述混合物；以及

将冷却的所述混合物形成为胶基糖块。

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