CN101098677A - 用于防止脱发、刺激头发生长、调节皮脂产生的基于筋骨草植物提取物的组合物 - Google Patents

用于防止脱发、刺激头发生长、调节皮脂产生的基于筋骨草植物提取物的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于促进头发生长和刺激毛球的基于筋骨草植物提取物的制剂。本发明的制剂呈适合于口服或局部应用的剂型并特别适合于预防和治疗男性和女性的雄激素性脱发。

Description

用于防止脱发、刺激头发生长、调节皮脂产生的基于筋骨草植物提取物的组合物
本发明涉及用于刺激头发生长的基于筋骨草植物提取物的组合物。
特别地，本发明涉及用于防止和治疗雄激素性脱发的基于筋骨草植物提取物的制剂。
已知头发和毛发是所有哺乳动物(包括人类)的表皮衍生特征的角质化细丝。
哺乳动物中头发和毛发的生命和生长受到毛球基质中存在的角质细胞的增殖周期调节，而头发的色素沉积源自基质细胞之间黑素细胞的存在。尽管哺乳动物中的头发生长相对快，在人类中为每天0.1至0.4mm，但并不是无限的。除了少数其中头发生长可以持续几年的特定情况，头发生长的持续时间通常是短暂的，典型地为2至5个月。
在活跃的生长阶段(毛发生长初期)，快速增殖中的基质细胞产生新的生发物质。根据毛球、乳头和头发生长的成熟度，将毛发生长初期依次分成六个步骤。最长的生长期是毛发生长初期VI。平均来说，人头皮上86％的头发处于毛发生长初期估计持续4至8年时间。
这以后是基质的衰退阶段，其失去了和真皮乳头的直接接触，隔断了头发生长(毛发生长中期)期需要的营养流和氧气。在这个阶段，毛球和真皮乳头通过基底层保持连接并缓慢朝皮肤的表面迁移。头皮上大约1％头发处于毛发生长中期持续约两周时间。在头发周期的末期(毛发生长终期)，毛球获得杵状形式并从“衰退”的乳头脱离。乳头和毛球持续朝皮肤的表面移动，几乎远到头发勃起肌的接合体。在这种条件下，头发丝可以保持程度不同的一段长时间，但可被容易拔出和脱落。在脱落之前，毛囊的新芽分化，这引起了新的周期。人头皮上大约13％的头发处于毛发生长终期持续约3-4个月。
通过毛囊产生的头发类型可以改变并取决于下面的真皮中存在的激素类型，特别是来自性腺和一些情况中来自肾上腺囊的类固醇激素，如睾酮的信号。这种激素，或其更有活性的代谢物，5α二氢睾酮，在青春期的过程中，引起第二性征的出现，如耻骨、腋窝部位的毛发生长，以及在男性中，胡须从绒毛转化成终毛。最近已经发现在受到雄激素性脱发或秃头影响的男性中，终毛转化成绒毛。
公知秃头或雄激素性脱发是秃头的类型，大部分遭受脱发的人受到其影响。这种影响由毛囊的渐进性小型化和表面化组成。对于雄激素性脱发，存在遗传诱因。最可能传递的是对雄激素的转化和聚集感兴趣的酶，即：5α-还原酶的两种同工酶形式(1型和2型)，P 450aromatasis和雄激素的胞质受体。
在具有雄激素性脱发诱因的男性中，当seric雄激素水平增长时，可能在青春期后的任何时候开始脱发，因此对于雄激素性秃头的表达，睾酮和能够将睾酮转化成二氢睾酮的5α-还原酶是必需的。在男性中，DHT似乎对于雄激素性脱发最重要，而对于女性，是由肾上腺产生至95％程度的DHEA(脱氢表雄甾酮)，以及50％由卵巢产生和30％由肾上腺产生的雄烯二酮。这些激素在外周水平上具有相当弱的产生雄性征的活性，然而，有更大的量被转化成具有产生雄性征活性的激素。
DHT对于遗传诱因的头皮毛囊是有害的。将青少年的绒毛转化成终毛的正是这种激素。还已经证实了这种激素的其他转化引起皮脂溢。头皮中有大量用于促进DHT累积的5α-还原酶。在DHT的作用下，毛囊日益变得更小并因此产生的头发也越小，并且看起来数量更少得多。色素产生降低，产生了缺少头发的印象，即使这以更细和无色素的形式存在。还缩短了生长期(毛发生长初期)，因此头发不太长。
毛囊的自体免疫反应使情况(通过DHT开始并复杂化)复杂化，其中免疫系统识别受到作为异体的DHT损伤的毛囊并试图消除。一些形式的脱发特征在于毛囊周围真皮部位中存在炎症渗入。对受雄激素性脱发影响的男性获得的毛球进行的研究表明，在有和没有头发的部位之间的过渡区域，肥大细胞(mastocytary)脱粒和白细胞(leucocytary)渗入的存在最初存在于突起部位(一个推测的头发系统耐力(staminal)细胞的残留部位)，随后延伸至毛球周围的区域。炎症过程的最终结果是毛囊的纤维转化和瘢痕转化，失去耐力细胞，因此失去头发再生长能力。几年后，毛囊不再产生终毛，而是产生称为“绒毛”的头发，即，与新生儿的头发相似，没有受到天然发色的着色并且非常小，几乎看不见。
看来重要的不是血液中存在的睾酮含量，而是在基柱-皮脂水平，将较弱雄激素转化成较强雄激素需要的酶的浓度，以及雄激素受体的浓度。
1型5α-还原酶是皮肤类型且主要位于皮脂腺、肝脏中，其次在皮肤和毛囊的角质细胞、真皮乳头、汗腺中。2型5α-还原酶位于附睾(epididymus)、精囊、前列腺和胎儿生殖器表皮、毛囊的上皮鞘、生殖器皮肤的成纤维细胞中。
已知的1型抑制剂是：壬二酸及其衍生物；2型的抑制剂是：非那雄胺和Ru5884，而两者的抑制剂是：duasteride、铜和Revivogen(其中含有碧萝芷(pycnogenol)的天然物质的混合物)。
文献中描述的其他抑制剂是：黄体酮、锌、γ亚油酸、β谷甾醇、荨麻、绿茶、锯榈(saw palmetto)和一些多酚。
这些植物物质中的一些，如β谷甾醇，通过替代睾酮与5α-还原酶相互作用来产生它们的作用，和其他竞争性抑制剂如非那雄胺和duasteride一样。
基于合成来源的有效成分的制剂目前用于脱发的治疗和预防中，如，例如，米诺地尔(minoxidil)或非那雄胺，它的使用经常引起副作用的形成，该副作用还可能是非常显著的。
可替代地，植物来源的制剂在市场上出售，它的使用尽管无副作用，但从美学的观点看，不能获得令人感兴趣的结果。
因此，本发明源自发现用于刺激毛球的生理营养作用的制剂的需要，这种制剂的给药不具有现有技术制剂的缺陷。
申请人已经发现了一种选定的草药，从中可以提取植物成分，该成分通过对毛球一些成分的保护性作用，可以用于防止和减缓脱发。
这种选定的植物由筋骨草(属于唇形科的物种，欧洲、西亚和非洲的多草地区的典型物种)组成。
从古代开始，筋骨草作为药用植物就是公知的，其主要用作如抗风湿剂、滋补剂、收敛剂和作为轻度麻醉剂或止血和愈合剂。
已经实验证明了止血效果(Breschi等，1992)并将其归因于血管α-肾上腺素受体介导的血管收缩效应。解热、抗菌(Cantrell CL，1999)、驱肠虫(Kuria等，2002)和降血糖(hypoglycemizing)(HilalyJE，Lyoussi B.2002)活性也是已知的。
因为筋骨草属的“昆虫-驱除剂”特性也是已知的，因此在生物农业领域中引起了特定的兴趣。
本发明总的目的之一在于提供基于选定草药的植物提取物的组合物，该植物提取物在提供刺激头发生长的作用中是有效的。
本发明的另一个目的在于提供基于能够防止或治疗雄激素性脱发和毛发生长终期脱发的植物提取物或有效成分的组合物。
进一步的目的在于提供植物性质的有效成分，当口服或局部应用时，该成分提供刺激毛球的作用，而没有引起治疗的患者的显著副作用。
鉴于以上说明的目的并根据本发明的第一个方面，设想了筋骨草的提取物的用途，用于生产刺激头发生长的组合物或制剂，如所附的权利要求1中所限定的。
在随后的权利要求中显示了本发明其它的特征和方面。
根据本发明的实施方案，提供了筋骨草的提取物在生产用于预防或治疗雄激素性脱发和毛发生长终期脱发的组合物或制剂中的用途。
筋骨草是产生高含量的可被认为属于不同化学类别的化合物的植物。在这些中是环烯醚萜，形成苦味成分的糖基化(glycosilated)单萜结构，如arpagide和8-O-乙酰-arpagide。除了环烯醚萜以外，在筋骨草属的物种中，还含有antocyane和两种属于黄酮类化合物类的化合物，柚皮苷neoesperidoside和Apigenine neoesperidoside。
在筋骨草的叶子中，还已经表征了属于蜕皮素类的化合物，具有类固醇结构的五环三萜，特别是β-蜕皮素和筋骨草-内酯，认为它具有对于昆虫的拒食剂活性。具有类似生物活性的其他化合物是克罗烷(Clerodane)的衍生物，特别是14，15-二氢ajugareptansine、3α-羟基ajugavensine B、3β-羟基ajugamarine F4和ajugareptansine。
筋骨草的特征还在于它产生糖基化苯丙素(phenylpropanoid)(这是属于通常称为苯乙醇糖苷的非常宽的一组次级代谢产物的水溶性物质)的能力。这些是可溶于水中的天然化合物并广泛分布于高等植物的器官中。
从结构观点看，它们的特征在于存在肉桂酸衍生物和苯乙醇衍生物，结合相同的β-吡喃葡萄糖分子，一个通过酯键而另一个通过糖苷键。其他糖分子，如鼠李糖、木糖和芹菜糖，通常结合作为两个芳香族结构之间桥而起作用的葡萄糖。
由于分子中存在C6-C3结构如咖啡酸、阿魏酸或肉桂酸，还将苯丙素归类为苯丙素糖苷类，或由于同时存在苯乙醇的衍生物或类似产物，将它们归类为苯乙素类(phenylethanoids)。然而，因为苯乙醇部分从苯丙素结构生物合成衍生，目前优选将这些结构定义为苯丙素，而应当将各种术语认为是同物异名。
结合糖的酸(肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、甲基香豆酸等)几乎总是反式的，很少是顺式的；芹菜糖、阿拉伯糖、半乳糖和葡萄糖总是具有β-D糖苷键，而鼠李糖和木糖具有α-D糖苷键。
基于结合的糖的数目和类型，将苯丙素糖苷分成单糖、双糖和三糖。单糖在苯乙醇链和通过酯键结合的酸之间具有吡喃葡萄糖分子；二糖糖苷源自单糖并根据葡萄糖结合的糖来分类。
然而，自然界中最广泛表示的类别仍然是三糖，其含有鼠李糖作为第二个glucidic单元，第三个与其结合，通常是葡萄糖、木糖、芹菜糖、半乳糖、lixose或鼠李糖。最常结合葡萄糖C-4的芳香酸是咖啡酸、阿魏酸、肉桂酸。
作者现在已经发现，脱发和/或头发变稀的预防和/或治疗活性和毛球的刺激主要与苯丙素糖苷的存在相关。
通常，它们的化学结构的特征在于存在肉桂酸衍生物和2，4-二羟基-苯乙醇衍生物，二者分别通过酯键和糖苷键，都结合相同的D-吡喃葡萄糖分子。其他糖分子如葡萄糖、鼠李糖、木糖和芹菜糖，可以单独结合并依次在不同的位置结合葡萄糖分子，葡萄糖分子作为两个芳香结构之间的桥起作用。
根据本发明的一个方面，提供了苯丙素糖苷在生产用于预防或治疗脱发或刺激头发生长的组合物或制剂中的用途。优选的苯丙素糖苷是具有下式的苯丙素A和苯丙素B：
R＝H：苯丙素A    R＝CH3：苯丙素B
C35H46O20        C36H48O20
m.w.＝786,738    m.w.＝800,765
特别优选定义为Teupolioside β-(3，4-二羟基苯基)乙基-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1”-3’)-O-β D-吡喃半乳糖基(1-2”)-β-D-(4’-O-咖啡酰基)-吡喃葡萄糖苷的苯丙素A。
可以有利地从筋骨草提取物中获得苯丙素糖苷。
根据本发明的另一个方面，提供了制备筋骨草植物的植物匀浆或提取物的方法，它包括植物培养来自所述植物的组织外植体的细胞系。
根据一个实施方案，为了获得筋骨草的提取物，使胼胝状组织生长，防止其分化。获得培养物，该培养物没有重新获得或再现植物的典型形态学，但是其保持了产生典型次级代谢产物的潜力。通过改变培养基的组成，可以选择具有不同生化和代谢特征的细胞系。主要通过植物自身自然产生的并能够维持生命中分生组织活性的激素物质如例如，植物生长素和细胞因子，也称为“生长因子”的作用，来进行胚胎特征的保持。培养物通常还需要考虑了细胞的代谢需要、光合能力的丧失和合适环境条件的合适培养基。植物细胞系的世代和选择期还取决于实现的外植体的数量，因为尽管有灭菌程序，但大部分的外植体，70％至80％，受到污染并被方便地处理掉。在合适的时间段后，通常等于在20至35℃，优选28℃的温度，在黑暗中保存约21天，从一些外植体片段可以观察到未分化胼胝状组织的产生。为了获得胼胝体的繁殖，将该组织转移至更大的含有新培养基的表面，通常，在另外7-20天后，优选14天后，将已经产生的胼胝体部分转移(移种)到新鲜培养基上。
一旦已经获得快速生长，但是从形态学和生产力观点看仍然可非常变异的细胞系，就可以选择不同的细胞系，但随时间具有均一特征。
为了产生合理量的代谢物，然后需要将选定的细胞系转移至液体培养基，即，在实验室烧瓶中含有的悬浮液中或在悬浮液培养物中继续进行培养。
因此，可以将关于它们的增殖和代谢特征选定的细胞系在烧瓶或生物反应器中的悬浮液中培养，保证生产足以用于产物的实验研究的量。
对于个别化植物有效成分的工业规模的定量生产，已经开发了一种技术，该技术设想大体积生物反应器的制备，其中将选定的细胞培养物悬浮于液体培养基中并获得产生大量生物质的可能性。
所附的图1中说明了根据本发明实施方案的提取过程的图解。
参照图1，流程图是提取实施方案的说明，其包括合适植物组织的初步外植体阶段，优选由胼胝状组织1、外植胼胝状组织的植物细胞的灭菌和培养2、固体培养基中的选择3、液体中生物量的增加4、生物反应器中的播种5、细胞悬浮液的均化6、悬浮液的过滤和滤液的色谱分离7、粗提物的产生8、植物主要成分的纯化9组成。
这种提取方法允许制备具有特定纯度和可滴定度特征的分化产物。
特别地，所述方法允许鉴定：
I)筋骨草的匀浆或保持植物细胞完整的营养成分和养分的全细胞的匀浆；
II)苯丙素形式纯化的提取物或具有高于60％滴定度的苯丙素的特征化混合物；
III)基本上对应于具有高于90％滴定度的苯丙素A的纯苯丙素。
根据第一个实施方案，从根据上述方法培养的筋骨草的细胞培养物获得筋骨草匀浆。获得的全细胞的全部匀浆包括富含单一和复合养分、特征性有效成分、营养因子和水的组合物。筋骨草的匀浆通常基于不同的活性物质，包括多糖、蛋白质、脂质和水。主要表征筋骨草匀浆活性特征的有效成分主要包括非酶抗氧化剂，如苯丙素，以及糖蛋白和多糖部分和水。
苯丙素的存在发挥了对皮肤的抗炎效果和对5α-还原酶的抑制。
当苯丙素结合上述其他有效成分存在时，还证实了强烈的水合作用，伴随营养型活性，能够激活皮肤的修复特征。因为皮肤是对noxaeendogen和黑素斤(hexogen)诱导的氧化应激特别敏感的器官，所以富含具有抗氧化活性的物质的匀浆，发挥了相当的抗炎活性。匀浆中存在的糖蛋白能够通过它们的糖基化部分配位大量的水分子，且这种能力严格地依赖于植物细胞自身在增殖阶段中所起的作用；事实上存在细胞壁弹性的提高，促进膨胀和细胞生长，且这在皮肤水平上也可具有功能含意，尤其是在用来刺激组织修复过程的那些情况中。由于它们的化学性质和生物作用，匀浆中存在的多糖能够通过模仿动物皮肤中特征性含有的透明质酸、硫酸皮肤素和硫酸软骨素的效果来配位水。多糖部分还含有被认为具有免疫刺激特性的葡聚糖。
根据实施方案，通过渐进地选择筋骨草的细胞系来产生苯丙素形式纯化的提取物。将来自细胞培养物的细胞机械压碎并过滤。在亲和性树脂上将滤液方便地提取苯丙素并用水-醇溶液洗脱。
根据优选的实施方案，从筋骨草的组织中提取苯丙素的糖苷。
已经证实了来自筋骨草的匀浆或植物提取物发挥一些上皮结构营养作用的协同调节作用，特别是对于皮脂腺和毛囊。特别地，以组合物的形式给药提取物或匀浆决定了皮脂分泌的降低，对痤疮和皮脂溢具有有益效果并调节头发和毛发的生理生长，对雄激素性脱发、毛发生长终期脱发、毛过多和多毛症具有有利的结果。
本发明范围内所用的筋骨草的提取物或匀浆可通常是醇、水-醇、甘油、丙酮的，优选使用水-醇或丙酮。
实际上已经观察到，采用提取，可以获得富含苯丙素和选择性抑制在毛囊水平高度表达的5α-还原酶的活性植物物质的终产品。
可以以局部或全身应用来使用本发明的组合物，且已经证明它在防止和/或治疗由皮脂过量产生引起的疾病，如痤疮、皮脂溢、疖病，和由5α-还原酶的活性引起的疾病，如雄激素性脱发、毛发生长终期脱发、头发变薄以及毛过多和多毛症中是有效的。
本发明的组合物特别适合于治疗雄激素性脱发。
本发明用于局部应用的组合物可以是液体形式，如洗液和溶液，也可以是固体形式，如凝胶剂、霜剂、软膏剂、润发脂、面膜、具有延长释放的透皮膏药。
本发明用于局部应用的组合物可以方便地包含局部使用的化妆品或药物制剂中常用的添加剂，如防腐剂、细菌剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、染料和化妆品/药物制剂技术中常用的其它赋形剂。
在液体制剂的情况中，可以将本发明协同作用的有效成分方便地溶解于化妆品/药学上可接受的液体载体中，如水、醇、水-醇、甘油溶液和其它适于局部应用的类型。
出于说明性的目的，通过以下方法来制备本发明液体形式的组合物：将水溶性的植物提取部分溶解于水中并将剩余部分溶解于乙醇中，随后在搅拌下将不同的部分合并。然后可将所得到的混合物缓冲来达到方便选自5至7的pH范围，使得与皮肤的pH相容，然后过滤并包装于合适的容器中，如小瓶子或小药瓶。
本发明用于局部使用的组合物以有效量用于直接应用到待治疗的受影响身体部位上。
在雄激素性脱发的治疗中，例如，将基于本发明有效成分的洗液直接应用到头皮上，一天一次或两次，方便地持续2-3个月的周期，间隔休止期。
相似地，可以将霜剂形式的组合物一天一次或两次应用到受皮脂溢或痤疮影响的受试者脸上，例如，直至缓解了疾病。
在固体或半固体制剂的情况中，将本发明协同作用的有效成分分散于通常用于局部应用的化妆品/药学上可接受的载体中。
本发明霜剂形式的组合物的应用导致皮脂腺部分上皮脂分泌的减少，这在治疗后数天是明显的，因为治疗过的身体表面油脂性的降低。
本发明用于口服使用的组合物可以以片剂、胶囊、液体溶液的形式和用于有效成分受控释放的形式来应用。
通过饮食和/或药物产品的常用制备技术，通过将一种或多种生理学上可接受的载体加入协同作用的有效成分中，获得本发明用于口服的制剂。因此，将生理学上可接受的载体用于和合适的防腐剂、稳定剂、赋形剂、载体和芳香剂的混合物中。
在本发明的组合物中，本发明协同作用的有效成分以不同的量存在，通常为0.001％重量至10％重量，更优选为0.1至5％重量。
根据本发明的另一方面，提供了化妆品处理方法，其包括有效量的上述组合物的局部应用，在头皮或脸部水平上。
提供以下实施例纯粹是为了说明本发明的目的，且决不应认为是限制如所附权利要求中所示的保护范围。
实施例1
适合于降低由于太阳光引起的氧化应激导致的角蛋白结构水平上的损伤的片剂形式的整合物(integrator)：
每片含有：
泛酸钙............................................9mg
d-生物素..........................................0.150mg
筋骨草............................................5mg
β胡萝卜素........................................7.2mg
泛癸利酮..........................................10.0mg
锌(螯合的氨基酸形式)..............................7.5mg
铜(螯合的氨基酸形式)..............................1.20mg
叶酸..............................................0.30mg
微晶纤维素........................................17.0mg
磷酸氢钙二水合物..................................62.0mg
羟丙甲基纤维素....................................80.0mg
硬脂酸镁..........................................7.90mg
二氧化硅..........................................1.70mg
实施例2
基于筋骨草、苎麻和给硫剂(甲硫氨酸)的片剂形式的饮食整合物：
每片含有：
甲硫氨酸..........................................300mg
泛酸钙............................................9mg
d-生物素..........................................0.150mg
筋骨草............................................5mg
锌(螯合的氨基酸形式)..............................7.5mg
铜(螯合的氨基酸形式)..............................1.20mg
锰(螯合的氨基酸形式)..............................2.25mg
维生素B6..........................................3.0mg
叶酸..............................................0.30mg
微晶纤维素........................................17.0mg
磷酸氢钙二水合物..................................62.0mg
羟丙甲基纤维素....................................80.0mg
硬脂酸镁..........................................7.90mg
二氧化硅..........................................1.70mg
实施例3
基于来自筋骨草的苯丙素的片剂形式的整合物，具有抗衰老活性。
每片含有：
泛酸钙............................................9mg
d-生物素..........................................0.150mg
苯丙素A+B.........................................2.5mg
锌(作为螯合的氨基酸)..............................7.5mg
铜(作为螯合的氨基酸)..............................1.20mg
叶酸..............................................0.30mg
微晶纤维素........................................17.0mg
磷酸氢钙二水合物..................................62.0mg
羟丙甲基纤维素....................................80.0mg
硬脂酸镁..........................................7.90mg
二氧化硅..........................................1.70mg
实施例4
特别适合于接近更年期或在更年期过程中女性的雄激素性脱发和毛发生长终期脱发的整合物：
每片含有：
泛酸钙............................................9mg
d-生物素..........................................0.150mg
大豆异黄酮(染料木黄酮和黄豆苷原)..................40mg
贴毛苎麻(Boehmeria nipononivea)...................100mg
筋骨草............................................2.5mg
白藜芦醇..........................................0.05mg
锌(螯合的氨基酸形式)..............................7.5mg
铜(螯合的氨基酸形式)..............................1.20mg
叶酸..............................................0.30mg
微晶纤维素........................................17.0mg
磷酸氢钙二水合物..................................62.0mg
羟丙甲基纤维素....................................80.0mg
硬脂酸镁..........................................7.90mg
二氧化硅..........................................1.70mg
实施例5
适合于预防男性和女性雄激素性脱发的片剂形式的整合物：
每片含有：
泛酸钙............................................9mg
d-生物素..........................................0.150mg
贴毛苎麻..........................................200mg
筋骨草............................................5mg
栎精..............................................0.90mg
牛磺酸............................................200mg
锌(螯合的氨基酸形式)..............................7.5mg
铜(螯合的氨基酸形式)..............................1.20mg
微晶纤维素........................................90.0mg
磷酸氢钙二水合物..................................80.0mg
羟丙甲基纤维素....................................52.5mg
硬脂酸镁..........................................7.90mg
二氧化硅..........................................1.70mg
实施例6
用于减轻暴露于紫外光引起的头发和皮肤球损伤的皮肤霜剂该组合物包括：
泛酸钙............................................9mg
d-生物素..........................................0.150mg
筋骨草............................................20.0mg
Macrogol十六十八醚(cetosteraryl ether)............5.0g
肉豆蔻酸异丙酯....................................4.0g
丙二醇............................................3.0g
甘油..............................................3.0g
白凡士林..........................................11.0g
十六十八醇(Cetostearylic alcohol).................9.0g
对羟基苯甲酸甲酯..................................0.2g
对羟基苯甲酸丙酯..................................0.02g
EDTA四钠..........................................0.1g
水................................................补足至100g
实施例7
局部使用的适用于男性和女性毛发生长终期脱发的洗液：
泛酸钙............................................30.0mg
d-生物素..........................................0.30mg
筋骨草............................................5.0mg
β葡聚糖..........................................0.50mg
Fitotocotrienols..................................20mg
葡萄柚籽提取物....................................30mg
EDTA二钠..........................................3.0mg
PEG-40氢化蓖麻油..................................30mg
香料..............................................6.0mg
柠檬酸............................................1.5mg
C型变性乙醇.......................................1.5g
水................................................补足至10g
实施例8
基于筋骨草的局部使用的组合物，特别适用于痤疮和皮脂溢情况中的抗炎作用：
泛酸钙............................................30.0mg
d-生物素..........................................0.30mg
筋骨草............................................5.0mg
Cetearet-22、Palmeth-2............................5.0g
辛酸/癸酸甘油三酯.................................5.0g
白凡士林..........................................2.0g
肉豆蔻酸辛基十二烷基酯............................3.0g
十六十八醇(Cetylstearylic alcohol)................2.0g
香料..............................................0.20g
浓缩生育酚........................................0.05g
2-苯氧乙醇和对羟基苯甲酸酯........................0.6g
环甲矽脂(Cyclomethicone)..........................0.05g
丙二醇............................................3.45g
甘油..............................................3.2g
烷基丙烯酸酯交联聚合物............................0.60g
EDTA四钠..........................................0.10g
氨基甲基丙醇......................................0.45g
水................................................补足至100g
实施例9
以临时面膜的形式局部应用的组合物，其适用于毛过多的情况中。
筋骨草............................................20.0mg
贴毛苎麻..........................................8g
三盐酸亚精胺......................................2.0mg
泛酸钙............................................30.0mg
d-生物素..........................................0.30mg
Isagel FM藻酸盐...................................补足至100g
实施例10
局部使用的基于筋骨草的防晒凝胶剂：
筋骨草............................................20.0mg
泛酸钙............................................30.0mg
变性乙醇..........................................20.0g
EDTA二钠..........................................0.05g
甘油..............................................2.0g
甜菜碱............................................0.5g
Aristoflex........................................1.2g
Parsol MCX........................................5.0g
Parsol 1789.......................................3.0g
Eusolex...........................................3.0g
牛油果............................................2.0
三甲基甲硅烷基amodimeticone.......................0.5
迷迭香............................................0.1g
浓缩胡萝卜素......................................0.01g
Cyclopentaxyloxane................................3.00％
水................................................补足至100g
实施例11
皮肤霜剂
100g霜剂含有：
筋骨草............................................0.1g
PEG 400...........................................20.0g
PEG 1500..........................................15.0g
PEG 4000..........................................45.0g
十六十八醇........................................2.0g
2-苯氧乙醇........................................0.90g
甘油..............................................4.0g
液体石蜡..........................................2.0g
软化水............................................补足至100g
实施例12
含有筋骨草和牛磺酸的水醇洗液
一个5ml剂量含有：
EDTA二钠..........................................3.0mg
牛磺酸............................................100.0mg
筋骨草............................................5.0mg
95％的乙醇........................................750.0mg
软化水............................................补足至5.0ml
实施例13
含有筋骨草的水醇洗液
一个5ml剂量含有：
EDTA二钠.........................................3.0mg
苯丙素A+B........................................2.5mg
95％的乙醇.......................................750.0mg
软化水...........................................补足至5.0ml
实施例14
含有筋骨草的局部使用的生理凝胶剂。
100g凝胶剂含有：
羟乙基纤维素.....................................0.5g
筋骨草............................................0.1g
氯化钠............................................0.9g
丙二醇............................................3.0g
咪唑烷基脲........................................0.50g
甲基氯异噻唑啉酮..................................0.0009g
甲基异噻唑啉酮....................................0.0003g
EDTA二钠..........................................0.05g
软化水............................................补足至100g
实施例15
用于离子电泳的凝胶剂
100g凝胶剂含有：
羟乙基纤维素......................................1.5g
筋骨草............................................0.1g
氯化钾............................................4.5g
丙二醇............................................1.0g
咪唑烷基脲........................................0.40g
甲基氯异噻唑啉酮..................................0.0009g
甲基异噻唑啉酮....................................0.0003g
EDTA二钠..........................................0.05g
软化水............................................补足至100g
实施例16
分析从生物反应器中培养的筋骨草胼胝状组织的细胞培养物中获得的筋骨草匀浆的百分比组成，在生物反应器中将细胞悬浮于用于植物细胞培养的液体培养基中。
组成
    部分  含量(w/w％)
    多糖  6.89
    苯丙素复合物  0.15
    蛋白质其中的糖蛋白  1.71不低于20％，等于总的0.34％
    脂质  0.76
    灰分  0.31
    水  90.19
    pH  4.00
匀浆中存在的水严格地与糖基化和多糖分子配位。从冻干产物中提取的脂质部分具有令人感兴趣的组成，其显示于下表中，且主要特征在于β-谷甾醇。酸部分主要由棕榈酸、油酸和亚油酸组成。
    甾醇组分     97.85g/100g
    胆固醇     4.05g/100g
    24-亚甲基胆固醇     2.92g/100g
    菜油甾醇     1.52g/100g
    菜油甾烷醇     1.00g/100g
    豆甾醇     0.68g/100g
    δ-7-菜油甾醇     17.41g/100g
    β-谷甾醇     70.52g/100g
    谷甾烷醇     1.67g/100g
    δ-5，24-豆甾二烯醇     0.20g/100g
    δ-7-燕麦甾醇     0.81g/100g
 酸性组分     w/w
 辛酸(Caprinic acid)     1.29
 月桂酸     0.34
 肉豆蔻酸     0.61
 十五烷酸     0.36
 棕榈酸     21.68
 棕榈油酸     0.47
 硬脂酸     4.38
 油酸     42.78
 亚油酸     17.62
 亚麻酸     1.98
 二十二碳烷酸     0.41
 二十四烷酸(Lignocetic acid)     0.74
测定筋骨草匀浆样品本身和用10％精氨酸中和的筋骨草提取物的湿度(70℃)。
在70℃温度的炉子(型号Memmert TV 500)中实现湿度的测定。用分析天平(Gibertini型号E42)将校准的玻璃烧杯中大约10g的筋骨草提取物称重。然后用铝膜将烧杯密封并随后称重。然后放入70℃温度炉子中48小时。在预定的时间后，将铝膜密封的烧杯再次称重。
提取物的类型                70℃的湿度(％)
筋骨草提取物本身            70.24
在pH5.57中和的筋骨草提取物  64.45
通过逐渐加入精氨酸溶液(10％(w/w))直至5.50-5.60范围内的pH值，获得筋骨草提取物的中和。
实施例17
含有筋骨草匀浆的制剂
可以容易地生产基于单相系统如凝胶和两相系统如乳浊液的产物，因为筋骨草提取物可以容易地包含在两种类型的制剂中，而且直到25％w/w。含有筋骨草匀浆的制剂，在实验室测试水平，实际上是易于操作的且不需要特定的机械手段，除非在高浓度(高于40％)。
皮肤耐受性
对健康志愿者进行的肤斑试验证实了产品不具有与皮肤耐受性相关的问题。
实施例18
进行研究来测定源自筋骨草细胞培养物的总提取物的部分对5α-还原酶的体内抑制活性。
通过在给药待研究的提取物后对大鼠测定DHT(5α-二氢睾酮)的血液水平来实现该研究。将这些水平与基础水平和给药非那雄胺后获得的那些进行比较，非那雄胺目前代表了最有效的5α-还原酶抑制剂，所述5α-还原酶负责睾酮转化为最具活性的形式(DHT)。
材料和方法
对于5α-还原酶抑制的体内研究，使用具有200-250g体重的Sprague-Dawley成年雄性大鼠(Charles River Italia)。
在标准条件下将动物关在畜舍内：22/23℃的温度，65％的相对湿度，将它们暴露于12h光明/12h黑暗的照明循环。
将粒丸形式的标准膳食(标准膳食，Charles River)给予大鼠，随意饮水。
根据米兰Università degli Studi的动物护理和使用委员会授权的方案来进行实验。对大鼠进行了测试，其是就在药理学处理(t0)之前和随后在给药后以3、6和8小时的间隔，从眼眶后血管丛实现的。
通过口服来实现待研究物质的给药。
与对处理动物的每次测试相一致，还对非处理动物进行了测试，以测定基础分析物水平。实际上通过显著昼夜节律波动来表征睾酮和DHT。
从用EDTA处理过的全血离心后获得的血浆保存在-20℃直至给药。
提取样品后，用商业试剂盒(DSL，Chematil，Angri，SA)测定DHT(二氢睾酮)的血浆浓度。
将实验组的所有样品一起给药，来减少分析间的变异性。
结果
下表中显示了结果
表1：大鼠中体内给药后DHT的seric浓度(pg/ml)
基础   非那雄胺1mg  非那雄胺5mg 筋骨草5mg
 3小时  6小时  8小时  3小时  6小时 8小时  3小时  6小时  8小时
 345.4  397.1  720.8  298.1  404.1  706.7  217.1  103.6  201.6  222.4  80.4  78.5
 266.4  162.7  350.4  5053  565.0  140.1  618.6  54.4  108.8  101.1  54.9  593
 474.2  273.0  824.5  300.0  379.6  503.9  151.2  60.7  745.4  177.8  68.8  62.5
 290.8  195.6  615.7  569.6  592.1  530.1  641.0  49.7  576.6  146.4  120.7  125.0
 89.8  138.1  62.5  404.6  148.5  173.1  924.2  1283  250.9  85.2  58.7  62.5
 191.8  434.4  114.5  530.0  420.1  110.0  569.4  176.9  300.1  141.6  117.4  49.1
 337.1  673.6  46.4  81.2
 88.6  345.0  9053  205.2
 102.7  581.6  63.7
 62.5  867.6  164.9
 91.9  506.4  1165.9
 171.5  206.2  389.5
 124.0  152.0  100.5
 n＝  39  6  6  6  6  8  6  6  6  6
 平均值 335.7  434.6  418.2  360.6  520.2  107.5  363.9  145.7  83.5  72.8
 标准误差 44.4  48.3  64.9  102.6  118.0  20.6  99.8  20.5  11.8  11.1
所附的图2中显示了给药后DHT浓度趋势的图示。
DHT浓度的降低是统计学显著的。
筋骨草6小时vs.基础  p＜0.03；
筋骨草8小时vs.基础  p＜0.02。
从数据和图表可以看到，在前三个小时后DHT的浓度已经降低，在6小时时，达到与给药5mg非那雄胺获得的浓度相同的水平。因此筋骨草的总提取物显示出与非那雄胺相当的抑制5α-还原酶的能力，但是更快速和持续时间更长，因为用非那雄胺处理后8小时，DHT升高恢复至基础水平。

Claims (23)

1.来自筋骨草植物的植物提取物在生产用于预防或治疗脱发的组合物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，用于预防或治疗雄激素性脱发和毛发生长终期脱发。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述筋骨草的提取物包括至少一种有效成分，该有效成分选自环烯醚萜、antocyanes、黄酮类化合物、蜕皮素、苯丙素、克罗烷的衍生物及其混合物。
4.苯丙素糖苷在生产用于预防或治疗脱发的组合物中的用途。
5.根据权利要求4的用途，其中所述苯丙素糖苷是从筋骨草植物中获得的。
6.根据权利要求4或5的用途，其中所述苯丙素糖苷包括至少一种选自吡喃葡萄糖、鼠李糖、葡萄糖、木糖、芹菜糖、半乳糖、木糖、鼠李糖的糖。
7.根据权利要求4-6任一项的用途，其中所述苯丙素糖苷包括选自阿魏酸、肉桂酸、咖啡酸、甲基香豆酸或苯乙醇衍生物的芳香族结构。
8.根据权利要求4-7任一项的用途，其中所述苯丙素选自苯丙素A、苯丙素B及其混合物，具有通式：
Figure A2006800016680003C1
R＝H：苯丙素A        R＝CH3：苯丙素B
C35H46O20            C36H48O20
m.w.＝786，738       m.w.＝800，765。
9.根据权利要求8的用途，其中所述苯丙素是苯丙素A。
10.从筋骨草植物中提取植物有效成分的方法，它包括植物培养来自所述植物的组织外植体的细胞系。
11.根据权利要求10的方法，其中所述组织是筋骨草的胼胝状组织。
12.根据权利要求10或11的方法，它包括将筋骨草的细胞系转移至生物反应器中的液体培养基上。
13.根据权利要求12的方法，其中在生物反应器中培养后，使细胞经受均化和过滤，以获得粗提物。
14.根据权利要求10-13任一项的方法，它包括压碎和过滤培养的植物细胞并在树脂上通过亲和性提取滤液的苯丙素。
15.根据权利要求14的方法，它包括用水醇溶液洗脱滤液。
16.通过根据权利要求10-15任一项的方法获得的筋骨草的全细胞的匀浆。
17.通过根据权利要求10-15任一项的方法获得的筋骨草的纯提取物，它包含滴定度等于或高于50％糖苷重量的苯丙素的混合物。
18.根据权利要求10-15任一项的方法从筋骨草植物中提取的苯丙素。
19.根据权利要求17的苯丙素，特征在于它们包含滴定度等于或高于90％的苯丙素A。
20.根据权利要求16的筋骨草匀浆用于生产具有5α-还原酶抑制作用的组合物的用途。
21.根据权利要求17的筋骨草植物提取物用于生产具有5α-还原酶抑制作用的组合物的用途。
22.根据权利要求18或19的来自筋骨草的苯丙素用于生产具有5α-还原酶抑制作用的组合物的用途。
23.根据权利要求20-22任一项的用途，其中所述组合物用于治疗脱发或痤疮。
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