MX2007007957A - Composicion basada en extractos vegetales de ajuga reptans para evitar la perdida de pelo, estimular el crecimiento de pelo y regular la produccion de sebo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con preparaciones basadas en extractos vegetales de Ajuga reptans para favorecer el crecimiento de pelo y estimular el bulbo piloso. Las preparaciones de la invencion estan en formulaciones adecuadas para administracion oral o aplicacion local y son adecuadas especificamente para la prevencion y tratamiento de alopecia androgenica en hombres y mujeres.

Description

COMPOSICIÓN BASADA EN EXTRACTOS VEGETALES DE AJUGA REPTANS PARA EVITAR LA PERDIDA DE PELO, ESTIMULAR EL CRECIMIENTO DE PELO Y REGULAR LA PRODUCCIÓN DE SEBO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con una composición basada en extractos vegetales de Aj uga reptans para estimular el crecimiento de pelo. En particular, la presente invención se relaciona con preparaciones basadas en extractos vegetales de Aj uga reptans para evitar y tratar alopecia androgénica . Se sabe que el pelo y los cabellos son filamentos queratmizados de una derivación epidérmica característica de todos los mamíferos incluyendo a los seres humanos. La vida y el crecimiento del pelo y los cabellos en los mamíferos es regulado por el ciclo de proliferación de los queratinocitos presentes en la matriz del bulbo, mientras que la pigmentación del pelo deriva de la presencia de melanocitos entre las células de la matriz. Aunque el crecimiento de pelo es relativamente rápido en los mamíferos, de 0.1 a 0.4 mm al día en seres humanos, no es limitada. Con la excepción de algunos casos específicos en los cuales puede continuar durante varios años, su duración es generalmente corta, típicamente de 2 a 5 meses. En la fase de crecimiento activo (anagenia) , las células de la matriz en proliferación rápida producen material pilífero nuevo. La fase de anagenia a su vez se divide en seis etapas en relación a la madurez del bulbo, la papila y el crecimiento del pelo. La fase de mayor crecimiento es anagenia VI. En promedio, 86% del pelo del cuero cabelludo humano se encuentra en anagenia por un período calculado de 4 a 8 años. Esto es seguido por un período de regresión de la matriz la cual pierde contacto directo con la papila dérmica interrumpiendo el flujo nutriente y el oxígeno necesarios para la fase de crecimiento de pelo (catagenia). En esta fase tanto el bulbo piloso como la papila dérmica permanecen conectadas por medio de una lámina basal y se desplazan lentamente hacia la superficie de la piel. Aproximadamente 1% del pelo en el cuero cabelludo está en la fase de catagenia por un período de aproximadamente dos semanas. En la fase terminal del ciclo del pelo (telogenia) el bulbo piloso adquiere una forma con conformación de palo y se separa de la papila la cual "regresa". La papila y el bulbo continúan moviéndose hacia la superficie de la piel casi tan lejos como el injerto del músculo erector del pelo. La cadena de pelo puede permanecer en esta condición durante un período de tiempo más o menos prolongado, pero puede ser jalada y se puede desprender con facilidad. Antes de la caída se diferencia una yema nueva de folículo piloso, lo que da lugar a un ciclo nuevo. Aproximadamente 13% del pelo en el cuero cabelludo humano se encuentra en la fase de telogenia durante aproximadamente 3-4 meses. El tipo de pelo producido por el folículo puede también y depende de señales de tipo hormonal presentes en la dermis subyacente, en particular hormonas estereoides que provienen de las gónadas y en algunos casos de las cápsulas suprarrenales tales como testosterona. Esta hormona, o su metabolito más activo, 5a-dihidrotestosterona, durante la pubertad, provoca la aparición de características sexuales secundarias tales como crecimiento de pelo en la región del pubis, axilas y, en los hombres, barba con transformación de vello en pelo terminal. Recientemente se ha encontrado que en hombres afectados por alopecia androgénica o calvicie, el pelo terminal se transforma en vello. Es bien sabido que la calvicie o la alopecia androgénica es el tipo de calvicie la cual afecta a la mayoría de las personas que padecen de pérdida de pelo. Esta afección consiste de una miniaturización progresiva y desplazamiento hacia la superficie de los folículos pilosos. Existe una predisposición genética hacia la alopecia androgénica. La que es transmitida con mayer probabilidad son las enzimas interesadas en la conversión y recolección de hormonas androgénicas, es decir, las dos formas isoenzimáticas de 5a-reductasa (tipo 1 y tipo 2), P 450 aromatasas y el receptor citosólico de andrógenos. En hombre con una predisposición por alopecia androgénica la pérdida de pelo puede comenzar en cualquier momento después de la pubertad, cuando están aumentando las concentraciones de andrógeno en suero, y en consecuencia para la expresión de calvicie androgénica son necesarios tanto la testosterona como la 5a-reductasa la cual es capaz de convertir testosterona a dihidrotestosterona . En los hombres, DHT parece ser más importante para alopecia androgénica mientras que para mujeres la DHEA (deshidroepiandrosterona) , producida por las suprarrenales en un grado de 95% y la androstenodiona producida en 50% por el ovario y 30% por las suprarrenales. Estas hormonas tienen una actividad androgénica más bien débil, no obstante a nivel periférico existe una cantidad más fuerte convertida a hormonas con actividad androgénica. DHT es dañino para los folículos pilosos predispuestos genéticamente del cuero cabelludo. Es esta hormona la que transforma el vello en pelo terminal en los adolescentes. También se ha verificado que otras transformaciones de esta hormona provocan seborrea. La enzima 5a-reductasa es abundante en el cuero cabelludo para favorecer la acumulación de DHT. Bajo la acción de DHT, los folículos pilosos se vuelven cada vez más pequeños y en consecuencia, los pelos generados también son más pequeños y parecen ser mucho menos numerosos. Disminuye la producción de pigmento, lo que genera la impresión de carencia de pelo, incluso si éste está presente en forma más fina y sin pigmento. También se acorta la fase de crecimiento (anagenia) y en consecuencia el pelo es menos largo . Una reacción autoinmune del folículo complica la situación, iniciada y complicada por la DHT en la cual el sistema mmunológico identifica al folículo dañado por la DHT como un cuerpo extraño y trata de eliminarlo. Algunas formas de alopecia están caracterizadas por la presencia de infiltrados inflamatorios en las regiones dérmicas perifoliculares . Un estudio llevado a cabo sobre bulbos pilosos obteníaos de hombres afectados por alopecia androgenica muestra, en las zonas de transición entre las áreas con y sin pelo, la presencia de desgranulación de los mastocitos e infiltración leucocítica presente icialmente en el área sobresaliente, un área de supuesta residencia de las células de histamina del sistema piloso, con extensión subsecuente a la región peribulbar. El resultado final del proceso flojístico es una transformación fibrótica y cicatrizal del folículo con pérdida de las células de histamina y en consecuencia la capacidad de volver a crecer del pelo. Después de algunos años, los folículos ya no - - producen pelo terminal sino el pelo denominado "vello" es decir, similar al de los bebés recién nacidos, no pigmentado por el color de pelo natural y extremadamente pequeño, casi invisible. Lo que parece importante no es la cantidad de testosterona presente en la sangre sino las concentraciones a nivel de pelo-glándula sebácea, de las enzimas necesarias para convertir los andrógenos más débiles a andrógenos más fuertes y también la concentración del receptor de andrógeno. El tipo 1 de 5a-reductasa es el tipo cutáneo y se localiza principalmente en las glándulas sebáceas, en hígado y en segundo lugar en los queratinocitos de la piel y el folículo y en las papilas dérmicas en las glándulas sudoríparas. El tipo 2 de 5a-reductasa se localiza en el epidídimo, vesículas seminales, próstata y cutis de los genitales del feto, en la cubierta epitelial de los folículos pilosos, en fibroblastos de la piel de los genitales . Los inhibidores conocidos del tipo 1 son: ácido azelaico y sus derivados; los inhibidores de tipo 2 son: finasteríde y Ru5884, mientras que los inhibidores de ambos: duasteride, cobre y Revivogen (una mezcla de sustancias naturales entre las cuales está picnogenol). Otros inhibidores descritos en la literatura son: - - progesterona, zinc, ácido ? linolénico, betasitosterol, hortiga, té verde, saw pa lmet to y algunos polifenoles. Algunas de estas sustancias vegetales tales como betasitosterol, producen su acción al interactuar con 5a-reductasa sustituyendo a la testosterona, como otros inhibidores competitivos tales como finasteride o duasteride . Las preparaciones basadas en principios activos de un origen sintético actualmente utilizados en el tratamiento y prevención de pérdida de pelo, tales como, por ejemplo, minoxidilo, o finasteride, cuyo consumo con frecuencia genera la formación de efectos secundarios, los cuales también pueden ser muy significativos. De manera alternativa, las preparaciones de origen vegetal están en el mercado cuyo consumo, aunque está libre de efectos secundarios, no permite que se obtengan resultados interesantes desde un punto de vista estético. Por lo tanto, la presente invención surge de la necesidad de encontrar preparaciones para estimular el trofismo fisiológico de los bulbos pilosos cuya administración no tenga las desventajas de las preparaciones de la técnica conocida. El solicitante ha encontrado una yerba seleccionada de la cual es posible extraer principios vegetales los cuales se pueden aplicar para impedir y frenar la pérdida de pelo a través de la acción protectora sobre algunos de los componentes del bulbo piloso. Esta planta seleccionada consiste de Aj uga reptans, una especie que pertenece a la familia de las labiaceas, típica de áreas pastosas de Europa, Asia Occidental y África. Aj uga reptans se ha conocido bien como una planta oficinal desde tiempos antiguos, principalmente para su uso como un agente antireumático, tónico, astringente y como un narcótico ligero o agente antihemorrágico y cicatrizante. El efecto antihemorrágico ha sido demostrado experimentalmente (Breschi et al, 1992) y se atribuye a un efecto de vasoconstricción mediado por a-adrenorreceptores básales. También se conocen actividades antipirética, antibacteriana (CantreLL cl, 1999) , antihelmíntica (Kuria et al, 2002) e hipoglucemiante (Hilaly JE, Lyoussi B. 2002) . Dado que Ajuga también se conoce por sus propiedades "repelente de insecto", ha surgido cierto interés en el campo de la agricultura biológica. Uno de los objetivos generales de la presente invención consiste en suministrar composiciones basadas en extractos vegetales a partir de una yerba seleccionada los cuales sean activos para proporcionar una acción estimuladora para el crecimiento de pelo. Otro objetivo de la presente invención consiste en suministrar composiciones basadas en extractos vegetales o principios activos capaces de evitar o tratar alopecia androgénica y defluvio telogénico. Un objetivo adicional consiste de proporcionar principios activos de una naturaleza vegetal, los cuales, cuando se consumen oralmente o se aplican localmente, proporcionan una acción estimulante sobre el bulbo piloso sin provocar efectos secundarios significativos en los sujetos tratados. En vista de los objetivos especificados en lo anterior y de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se propone el uso de un extracto de Aj uga reptans para la elaboración de una composición o la preparación para estimular el crecimiento de pelo, como se especifica en la reivindicación 1 anexa. Las características y aspectos adicionales de la invención se indican en reivindicaciones subsecuentes. De acuerdo con una modalidad de la invención se proporciona el uso de un extracto de Aj uga reptans para la elaboración de una composición o preparación para evitar o tratar alopecia androgenica y defluvio telogénico. La planta Aj uga reptans es una gue produce una alta cantidad de compuestos los cuales se pueden atribuir a diversos grupos químicos. Entre estos están los iridoides, estructuras monoterpénicas glucosiladas las cuales forman los principios amargos, tales como arpagida y 8-0-acetilarpagida . Además de los iridoides, en la especie Ajuga los antocianos y dos compuestos que pertenecen al grupo de los flavonoides, naringina y neoesperidosida y apigenina neoespiridosida . En las hojas de Aj uga reptans los compuestos que pertenecen al grupo de ecdisonas, triterpernos pentacíclicos con una estructura esteroide, en particular ß-ecdisona y Ajuga-lactona, también se han caracterizado a los cuales se les ha adscrito una actividad antialimentaria con respecto a los insectos. Otros compuestos con actividad biológica análoga son derivados de clerodano, en particular 1 , 15-dihidroajugarreptansina, 3a-hidroxiajugavensina B, 3ß-hidroxiajugamarina F4 y ajugarreptansina . Aj uga reptans también está caracterizada por su capacidad para producir fenilpropanoides glucosilados, sustancias hidrosolubles que pertenecen a un grupo muy amplio de metabolitos secundarios denominados comúnmente glucósidos de feniletanol. Estos son compuestos naturales solubles en agua y ampliamente distribuidos en los órganos de las plantas superiores. Desde un punto de vista estructural, se caracterizan por la presencia de un derivado de ácido cinámico y un derivado de feniletanol, unidos a la misma molécula de ß-glucopiranosa, una con un enlace éster y la otra con un enlace glucosídico. Otras moléculas de sacárido, tales como ramnosa, xilosa y apiosa, con frecuencia se unen a glucosa la cual actúa como un puente entre dos estructuras aromáticas. Los fenilpropanoides también se clasifican como glucósidos de fenilpropanoide debido a la presencia en la molécula de una estructura de 3 a 6 átomos de carbono tal como ácido cafeico, ferúlico o cinámico, o como feniletanoides para la presencia contemporánea de un derivado de feniletanol o un producto análogo. Respecto a la parte de feniletanol, no obstante, biosintéticamente se deriva de una estructura fenilpropanoica, actualmente es preferible definir estas estructuras como fenilpropanoides, pero los diversos términos se pueden considerar como sinónimos . Los ácidos unidos a azúcar (cinámico, cafeico, ferúlico, metilcumérico, etc.) casi siempre están en forma trans y rara vez en forma cis; los azúcares apiosa, arabinosa, galactosa y glucosa siempre tienen un enlace y ß-D-glucosídico mientras que la ramnosa y filosa tienen un enlace a-D-glucosídico. En base en el número y tipo de azúcares unidos, los glucósidos fenilpropanoides se dividen en - monosacáridos, disacáridos y trisacáridos . Los monosacáridos tienen una molécula de glucopiranosa entre la cadena feniletanol y el ácido unido con un enlace éster; los glucósidos disacáridos se derivan de los monosacáridos y se clasifican de acuerdo con el azúcar unido a la glucosa . No obstante, el grupo representado más ampliamente en la naturaleza permanece como el de los trisacáridos el cual contiene ramnosa como segunda unidad glucídica a la cual se une una tercera generalmente glucosa, xilosa, apiosa, galactosa, lixosa o ramnosa. Los ácidos aromáticos unidos con mayor frecuencia a C-4 de glucosa son los ácidos cafeico, ferúlico y cinámico. Los autores han encontrado ahora que la actividad para evitar o tratar la pérdida de pelo o su adelgazamiento y la estimulación del bulbo piloso se relaciona principalmente con la presencia de glucósidos fenilpropanoides . Típicamente, su estructura química está caracterizada por la presencia de un derivado de ácido cinámico y un derivado de 2, -dihidrofeniletanol, ambos unidos a la misma molécula de D-glucopiranosa por medio de un enlace éster y un enlace glucosídico, respectivamente. Otras moléculas de sacárido tales como glucosa, ramnosa, xilosa y apiosa se pueden unir individualmente y en posiciones diferentes en secuencia con la molécula de glucosa la cual actúa como un puente entre las dos estructuras aromáticas. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de glucósidos fenilpropanoides para la elaboración de una composición o la preparación para impedir o tratar la pérdida de pelo o estimular el crecimiento de pelo. Los glucósidos fenilpropanoides preferidos son fenilpropanoide A y fenilpropanoide B que tienen la siguiente fórmula: R = H: fenilpropanoide A, R = CH3: fenilpropanoide B C3sH46?20 C36H4g02o peso molecular = 786,738 peso molecular = 800,765 Se prefiere particularmente el fenilpropanoide A definido como teupoliósido ß- (3, 4-dihidroxifenil) etil-O-a-L-ramnopiranosil ( l"-3 ' ) -O-ß-D-galactopiranosil (l'"-2'')-ß-D- ( ' -O-cafeoil) -glucopiranósido . Los glucósidos de fenilpropanoide ventajosamente se pueden obtener de un extracto de Aj uga reptans . De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para la preparación de un homogeneizado vegetal de extracto de una planta de Aj uga reptans que comprende el cultivo vegetal de líneas celulares que provienen de un explante de tejido de dicha planta . De acuerdo con una modalidad, con el fin de obtener un extracto de Aj uga reptans, se hace crecer tejido calloso evitando su diferenciación. Se obtienen cultivos los cuales no readquieren o reproducen la morfología típica de la planta pero los cuales mantienen la potencialidad de producir metabolitos secundarios típicos. Al hacer variar la composición de los medios de cultivo es posible seleccionar líneas celulares con características bioquímicas y metabólicas diferentes. La preservación de las características embriónicas se lleva a cabo principalmente por la acción de sustancias hormonales tales como, por ejemplo, auxina y citocinas, también denominados "factores de crecimiento", producidos en la naturaleza por - - las plantas mismas y capaces de mantener la actividad meristemática en vida. Los cultivos también requieren típicamente un medio de cultivo adecuado el cual toma en consideración las necesidades metabólicas de las células, la pérdida de capacidad fotosintética y las condiciones ambientales adecuadas. La fase de generación y selección de las líneas celulares vegetales también depende del número de explantes generados dado que, pese al procedimiento de esterilización, la mayor parte de los explantes, de 70% a 80% están contaminados y convenientemente se desechan. Después de un período de tiempo adecuado, típicamente igual a aproximadamente 21 días de conservación en la oscuridad a una temperatura que varía de 20 a 35°C, de manera preferible 28°C se puede observar la producción de tejido calloso no diferenciado de algunos fragmentos de explante. Con el fin de obtener la multiplicación del callo, el tejido se transfiere a una superficie más amplia con un medio nuevo y típicamente después de 7-20 días adicionales, preferiblemente después de 14 días, las partes del callo las cuales se han desarrollado se transfieren (subcultivan) en medio fresco. Una vez que se han obtenido las líneas en crecimiento rápido pero aún extremadamente variables desde el punto de vista tanto de morfología como de productividad, es posible seleccionar líneas celulares diferentes pero con características uniformes en el tiempo. Para la producción de cantidades razonables de metabolitos entonces es necesario transferir las líneas seleccionadas al medio líquido, es decir, avanzar con los cultivos en suspensión contenidos en matraces de laboratorio o en cultivos de suspensión. Por lo tanto, las líneas seleccionadas por sus características proliferativas y metabólicas se pueden cultivar en suspensión en matraces o en biorreactores, garantizando la producción de cantidades adecuadas para el estudio experimental de los productos. Para la producción cuantitativa a escala industrial de principios activos vegetales individualizados, se ha desarrollado una técnica la cual considera la preparación de biorreactores de gran volumen en los cuales los cultivos celulares seleccionados se suspenden en medio líquido y se les proporciona la posibilidad de producir grandes cantidades de biomasa. En la figura 1 anexa se ilustra una esquematización del proceso de extracción de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Con referencia a la figura 1 se ilustra un esquema de flujo de una modalidad de extracción la cual comprende las fases de explante preliminar del tejido vegetal adecuado, que preferiblemente consiste de tejido - - calloso 1, esterilización y cultivo 2 de las células vegetales a partir de tejido calloso explantado, selección y medio sólido 3, incremento de biomasa en líquido 4, inseminación en un biorreactor 5, homogeneización de la suspensión celular 6, filtración de la suspensión y cromatografía del filtrado 7, producción del extracto crudo 8, purificación del principio principal vegetal 9. Este método de extracción permite la preparación de productos diferenciados con características específicas de pureza y titulabilidad. En particular, dicho método permite la identificación de: I) el homogeneizado de Aj uga reptans, o el homogeneizado de células completas el cual mantiene los principios tróficos y los nutrientes de la célula vegetal intacta; II) el extracto purificado en fenilpropanoide o una mezcla caracterizada de fenilpropanoides con un titulo mayor de 60%; III) fenilpropanoides puros que corresponden esencialmente con el fenilpropanoide A con un título mayor de 90%. De acuerdo con una primera modalidad, se obtiene el homogeneizado de Aj uga reptans a partir de cultivos celulares de Aj uga reptans cultivados de acuerdo con el - método descrito en lo anterior. El homogeneizado total obtenido de las células completas comprende una composición con alta concentración en nutrientes sencillos y complejos, principios activos característicos, factores tróficos y agua. El homogeneizado de Aj uga reptans, típicamente se basa en especies activas diferentes que comprenden polisacáridos, proteínas, lípidos y agua. Los principios activos los cuales caracterizan principalmente el perfil de actividad del homogeneizado de Aj uga reptans, comprenden principalmente antioxidantes no enzimáticos tales como fenilpropanoides, pero también glucoproteínas y la fracción polisacárida y agua. La presencia de fenilpropanoides ejerce efectos antiinflamatorios e inhibición de la enzima 5 -reductasa en la piel. Cuando están presentes los fenilpropanoides en asociación con otros principios activos mencionados antes también se verifica un fuerte efecto de hidratación acompañado por una actividad de tipo trófico capaz de activar las propiedades reparativas de la piel. Dado gue la piel es un órgano el cual es particularmente sensible a la tensión oxidativa inducida por endógenos y exógenos nocivos, el homogeneizado, con alta concentración de sustancias con una actividad antioxidante, ejerce una actividad antiinflamatoria considerable. Las glucoproteínas - - presentes en el homogeneizado son capaces de coordinar una gran cantidad de moléculas de agua a través de sus porciones glucosiladas y esta capacidad depende estrictamente del papel realizado en la fase proliferativa de la célula vegetal misma; de hecho existe una mejoría en la elasticidad de las paredes celulares, lo que favorece la distención y el crecimiento celular y esto puede tener implicaciones funcionales también a nivel cutáneo sobre todo en aquellas situaciones en las cuales es útil estimular procesos de reparación tisular. Debido a su naturaleza química y papel biológico, los polisacáridos presentes en el homogeneizado son capaces de coordinar el agua imitando el efecto de ácido hialurónico, sulfato de dermatano y sulfato de condroitina contenidos de manera característica en la piel de los animales. La fracción polisacárida también contiene glucanos a los cuales se adscriben propiedades inmunoestimulantes . De acuerdo con una modalidad el extracto purificado en fenilpropanoide se produce por una línea celular seleccionada progresivamente de Aj uga reptans . Las células que provienen del cultivo celular se trituran mecánicamente y se filtran. El filtrado se extrae convenientemente para los fenilpropanoides sobre resina de afinidad y se eluye con una solución de hidroalcohol . De acuerdo con una modalidad preferida, los glucósidos de fenilpropanoides se extraen de tejidos de Aj uga reptans . Se ha verificado que el homogeneizado o el extracto vegetal de Aj uga reptans ejerce un efecto de regulación sinérgica en el trofismo de algunas estructuras epiteliales con referencia particular a las glándulas sebáseas y folículos pilosos. En particular, la administración del extracto u homogeneizado en forma de una composición determina una reducción en la secreción de sebo con efectos benéficos sobre el acné y seborrea y una regulación del crecimiento fisiológico del pelo y los cabellos, con un resultado favorable sobre la alopecia androgénica, defluvio telogénico, hipertricosis e hirsutismo. El extracto u homogeneizado de Aj uga reptans utilizado dentro del ámbito de la invención típicamente puede ser alcohólico, hidroalcohólico, glicérico, acetónico, prefiriéndose el uso del extracto hidroalcohólico o acetónico. De hecho, se ha observado que con la extracción, es posible obtener un producto final con alta concentración en fenilpropanoides y en sustancias vegetales activas para inhibir selectivamente la enzima 5 -reductasa, que tiene una expresión elevada a nivel de los folículos. La composición de la invención se puede utilizar - - ya sea en aplicaciones tópicas o sistémicas y ha demostrado ser eficaz en evitar o tratar afecciones causadas por una producción excesiva de sebo tal como acné, seborrea, furuncolosis y afecciones causadas por la actividad de 5a-reductasa tales como alopecia androgénica, defluvio telogénico, adelgazamiento del pelo y también hipertricosis e hirsutismo. La composición de la invención es particularmente adecuada en el tratamiento de alopecia androgénica. Las composiciones para aplicación tópica de la invención pueden estar en forma líquida tales como lociones y soluciones y también en forma sólida tales como geles, cremas, ungüentos, pomadas, máscaras, emplastos transdérmicos con una liberación prolongada. Las composiciones para aplicación local de la invención comprenden convenientemente aditivos usados comúnmente en preparaciones cosméticas o farmacéuticas para uso local tales como conservadores, agentes bacterianos, estabilizantes, agentes emulsificantes, amortiguadores, colorantes y otros excipientes usados comúnmente en técnicas de preparación cosmética/farmacéutica. En el caso de una formulación líquida, los principios activos sinérgicos de la invención se pueden disolver convenientemente en un vehículo líquido cosmética/farmacéuticamente aceptable tal como agua, alcohol, hidroalcohol, solución glicérica y otros tipos adecuados para aplicación local. Para propósitos ilustrativos, las composiciones de la invención en forma líquida se preparan al disolver las fracciones extraídas vegetales hidrosolubles en agua y las fraccione remanentes en alcohol, posteriormente unir las diferentes fracciones bajo agitación. La mezcla resultante después se puede amortiguar para que alcance un intervalo de pH seleccionado convenientemente de 5 a 7 de manera que sea compatible con el pH de la piel y después se filtra y envasa en recipientes adecuados tales como botellas o frascos pequeños. La composición para uso local de la invención se utiliza para aplicaciones en una cantidad eficaz directamente sobre la región afectada del cuerpo que se va a tratar. En el tratamiento de alopecia androgénica, por ejemplo, se aplica directamente al cuero cabelludo una loción basada en los principios activos de la invención, una vez o dos veces al día, convenientemente por ciclos que duran 2-3 meses alternando con períodos de reposo. Similarmente, se puede aplicar una composición en forma de una crema una o dos veces al día sobre la cara de un sujeto afectado por seborrea o acné, por ejemplo hasta la remisión de la afección.

En el caso de una formulación sólida o semisólida los principios activos sinérgicos de la invención se dispersan en vehículos cosmética/farmacéuticamente aceptables usados comúnmente para aplicación local. La aplicación de la composición de la invención en forma de crema produce una reducción en la secreción de sebo sobre parte de las glándulas sebáceas la cual es visible después de algunos días de tratamiento como una reducción en la condición grasosa de la superficie del cuerpo tratada. Las composiciones de la invención para uso oral se pueden aplicar en forma de comprimidos, cápsulas, soluciones líquidas y en formas para la liberación controlada de los principios activos. La preparación para administración oral de la invención se obtiene por medio de las técnicas de preparación normal de productos dietéticos o farmacéuticos, al agregar uno o más de un vehículo fisiológicamente aceptable a los principios activos sinérgicos. Los vehículos fisiológicamente aceptables por lo tanto se utilizan en una mezcla con conservadores, estabilizantes, excipientes, portadores y agentes aromatizantes adecuados. En la composición de la invención, los principios activos sinérgicos de la invención están presentes en cantidades variables, que típicamente varían de 0.0011 en peso a 10% en peso, de manera más preferible de 0.1 a 5% en peso . De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método de tratamiento cosmético el cual comprende la aplicación local, a nivel del cuero cabelludo o la cara, de una cantidad eficaz de una composición descrita en lo anterior. Se proporcionan los siguientes ejemplos únicamente con propósitos ilustrativos de la presente invención y de ninguna manera deben considerarse como limitantes del alcance de protección, como se indica en las reivindicaciones anexas.

EJEMPLO 1 El integrador con forma de comprimido adecuado para reducir el daño por estrés oxidativo debido a rayos solares a nivel de estructuras de queratina: Cada comprimido contiene: Pantotenato de calcio 9 mg d-biotina 0.150 mg Aj uga reptans 5 mg ß-caroteno 7.2 mg Ubidecarenona 10.0 mg Zinc (como aminoácido quelado) 7.5 mg Cobre (como aminoácido quelado) 1.20 mg - - Ácido fólico 0.30 mg Celulosa microcristalina 17.0 mg Fosfato de calcio dibásico dihidratado 62.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 80.0 mg Estearato de magnesio 7.90 mg Dióxido de silicio 1.70 mg EJEMPLO 2 Integrador dietético en forma de comprimido basado en Ajuga, Boehmeria nivea y un donador de azufre (metionina) : Cada comprimido contiene: Metionina 300 mg Pantotenato de calcio 9 mg d-biotina 0.150 mg Ajuga reptans 5 mg Zinc (como aminoácido quelado) 7.5 mg Cobre (como aminoácido quelado) 1.20 mg Manganeso (como aminoácido quelado) 2.25 mg Vitamina B6 3.0 mg Ácido fólico 0.30 mg Celulosa microcristalina 17.0 mg Fosfato de calcio dibásico dihidratado 62.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 80.0 mg Estearato de magnesio 7.90 mg - - Dióxido de silicio 1.70 mg EJEMPLO 3 Integrador en forma de comprimido basado en fenilpropanoides de Aj uga reptans, con actividad antienvejecimiento. Cada comprimido contiene: Pantotenato de calcio 9 mg d-biotina 0.150 mg Fenilpropanoide A+B 2.5 mg Zinc (como aminoácido quelado) 7.5 mg Cobre (como aminoácido quelado) 1.20 mg Ácido fólico 0.30 mg Celulosa microcristalina 17.0 mg Fosfato de calcio dibásico dihidratado 62.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 80.0 mg Estearato de magnesio 7.90 mg Dióxido de silicio 1.70 mg EJEMPLO 4 Integrador particularmente adecuado para alopecia androgénica y defluvio telogénico en mujeres cercanas o en el período de menopausia: Cada comprimido contiene: Pantotenato de calcio 9 mg - - d-biotina 0.150 mg Isoflavonas de soya (genisteina y daidzeina) 40 mg Boehmeria nipononivea 100 mg Aj uga 2.5 mg Resveratrol 0.05 mg Zinc (como aminoácido quelado) 7.5 mg Cobre (como aminoácido quelado) 1.20 mg Ácido fólico 0.30 mg Celulosa microcristalina 17.0 mg Fosfato de calcio dibásico dihidratado 62.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 80.0 mg Estearato de magnesio 7.90 mg Dióxido de silicio 1.70 mg EJEMPLO 5 Integrador en forma de comprimido adecuado para evitar alopecia androgénica masculina y femenina: Cada comprimido contiene: Pantotenato de calcio 9 mg d-biotina 0.150 mg Boehmeria nipononi vea 200 mg Aj uga reptans 5 mg Quercetina 0.90 mg Taurina 200 mg Zinc (como aminoácido quelado) 7.5 mg - - Cobre (como aminoácido quelado) 1.20 mg Celulosa microcristalina 90.0 mg Fosfato de calcio dibásico dihidratado 80.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 52.5 mg Estearato de magnesio 7.90 mg Dióxido de silicio 1.70 mg EJEMPLO 6 Crema dermatológica para reducir el daño de la piel y bulbos cutáneos de la exposición a rayos UV La composición comprende: Pantotenato de calcio 9 mg d-biotina 0.150 mg Aj uga reptans 20.0 mg Macrogol cetoesteariléter 5.0 g Miristato de isopropilo 4.0 g Propilenglicol 3.0 g Glicerina 3.0 g Vaselina blanca 11.0 g Alcohol cetoestearílico 9.0 g Paraoxibenzoato de metilo 0.2 g Paraoxibenzoato de propilo 0.02 g EDTA tetrasódico 0.1 g Agua se complementa a 100 g - - EJEMPLO 7 Loción útil para defluvio telogénico masculino y femenino para uso tópico: Pantotenato de calcio 30.0 mg d-biotina 0.30 mg Aj uga reptans 5.0 mg ß-glucano 0.50 mg Fitotocotrienoles 20 mg Extracto de semilla de uva 30 mg EDTA disódico 3.0 mg Aceite de ricino hidrogenado con PEG-40 30 mg Perfume 6.0 mg Ácido cítrico 1.5 mg Alcohol desnaturalizado tipo C 1.5 mg Agua se complementa a 10 g EJEMPLO 8 Composición para uso tópico basado en Aj uga particularmente adecuada para acción antiinflamatoria en casos de acné y seborrea: Pantotenato de calcio 30.0 mg d-biotina 0.30 mg Aj uga reptans 5.0 mg Cetearet-22, Palmeth-2 5.0 g Triglicéridos caprílicos/cápricos 5.0 g - Vaselina blanca 2.0 g Miristato de octildodecil 3.0 g Alcohol cetilestearílico 2.0 g Perfume 0.20 g Tocoferol concentrado 0.05 g 2-fenoxietanol y parabenos 0.6 g Ciclometicona 0.05 g Propilenglicol 3.45 g Glicerina 3.2 g Acrilato de alquilo de polímero cruzado 0.60 g EDTA tetrasódico 0.10 g Aminometilpropanol 0.45 g Agua se complementa a 100 g EJEMPLO 9 Composición para la aplicación local en la forma de una máscara extemporánea útil en casos de hipertricosis.

Aj uga reptans 20.0 mg Boehmeria nipononivea 8 g Trielorhidrato de espermidina 2.0 mg Pantotenato de calcio 30.0 mg d-biotina 0.30 mg Isagel FM alginato se complementa a 100 g EJEMPLO 10 - - Gel solar para uso tópico basado en Aj uga reptans : Aj uga 20.0 mg Pantotenato de calcio 30.0 mg Alcohol desnaturalizado 20.0 g EDTA disódico 0.05 g Glicerina 2.0 g Betaína 0.5 g Aristoflex 1.2 g Parsol MCX 5.0 g Parsol 1789 3.0 g Eusolex 3.0 g Bu tirospermum parki i 2.0 Trimetilsililamodimeticona 0.5 Rosmarinum offi cinal i s 0.1 g Caroteno concentrado 0.01 g Ciclopentaxiloxano 3.00 % Agua se complementa a 100 g EJEMPLO 11 Crema dermatológica Una cantidad de 100 g de crema contienen: Aj uga reptans 0.1 g PEG 400 20.0 g PEG 1500 15.0 g - PEG 4000 45.0 g Alcohol cetoestearílico 2.0 g 2-fenoxietanol 0.90 g Glicerina 4.0 g Parafina líquida 2.0 g Agua desmineralizada se complementa a 100 g EJEMPLO 12 Loción hidroalcohólica con Aj uga reptans y Taurina Una dosis de 5 ml contiene: EDTA disódico 3.0 mg Taurina 100.0 mg Aj uga reptans 5.0 mg Alcohol 95% 750.0 mg Agua desmineralizada se complementa a 5.0 ml EJEMPLO 13 Loción hidroalcohólica con Aj uga reptans Una dosis de 5 ml contiene: EDTA disódico 3.0 mg Fenilpropanoide A+B 2.5 mg Alcohol 95% 750.0 mg Agua desmineralizada se complementa a 5.0 ml EJEMPLO 14 Gel fisiológico para uso tópico con Aj uga reptans . 100 g del gel contienen: Hidroxietilcelulosa 0.5 g Aj uga reptans 0.1 g Cloruro de sodio 0.9 g Propilenglicol 3.0 g Imidazolinil urea 0.50 g Metilcloroisotiazolinona 0.0009 g Metilisotiazolinona 0.0003 g EDTA disódico 0.05 g Agua desmineralizada se complementa a 100 g EJEMPLO 15 Gel para ionoforesis Una cantidad de 100 g de gel contiene: Hidroxietilcelulosa 1.5 'g Aj uga reptans 0.1 g Cloruro de potasio 4.5 g Propilenglicol 1.0 g Imidazolidinilurea 0.40 g Metilcloroisotiazolinona 0.0009 g Metilisotiazolinona 0.0003 g EDTA disódico 0.05 g Agua desmineralizada se complementa a 100 g EJEMPLO 16 Se analiza el porcentaje de composición de homogeneizado de Aj uga reptans que se obtiene de cultivos celulares de tejido calloso de Aj uga reptans cultivada en biorreactores en las cuales se suspenden las células en medio líquido para cultivos celulares vegetales.

Composición El agua presente en el homogeneizado se coordina estrictamente a las moléculas de glucosilación y polisacárido. La fracción lipídica extraída del producto liofilizado obtiene una composición interesante la cual está indicada por la siguiente tabla y está caracterizada principalmente por ß-sitosterol . La fracción acida consiste principalmente de ácido palmítico, ácido oleico y ácido linoleico.

- - Determinación de la humedad (70°C) de una muestra homogeneizado de Aj uga reptans como tal y neutralizada - - con argimna 10%. La determinación de la humedad se lleva a cabo en un horno (modelo Memmert TV 500) a una temperatura de 70°C.

Se pesan aproximadamente 10 g de extracto de Aj uga reptans en un vaso de precipitados de vidrio calibrado, con una escala analítica (Gibertmi modelo E42) . El vaso de precipitados se cierra herméticamente con una película de aluminio y posteriormente se pesa. Después se coloca en un horno durante 48 horas a una temperatura de 70°C. Después del tiempo preestablecido se cierra herméticamente el vaso de precipitados con una película de aluminio y se vuelve a pesar . Tipo de extracto Humedad a 70°C (%) Extracto de Aj uga reptans sin alteraciones 70.24 Extracto Aj uga reptans 64.45 neutralizado a pH 5.57 La neutralización del extracto de Aj uga reptans se obtiene por la adición progresiva de una solución de argimna (10% (p/p)) hasta un valor de pH dentro del intervalo 5.50-5.60. EJEMPLO 17 Formulación con homogeneizado de Aj uga reptans Se puede elaborar un producto basado en sistemas monofásicos tales como geles y sistemas bifásicos tales como emulsiones, como un extracto de Aj uga reptans que - - puede ser incluido con facilidad en ambos tipos de formulación, también hasta 25%, p/p. La formulación con el homogeneizado de Aj uga reptans, a nivel de prueba de laboratorio, de hecho es fácil de manejar y no requiere capacidades mecánicas particulares, a menos a altas concentraciones (mayores de 40%). Tolerabilidad dermatológica La prueba de parche llevada a cabo en voluntarios sanos confirma que el producto no presenta problemas en relación a la tolerabilidad en la piel. EJEMPLO 18 Se lleva a cabo un estudio para determinar la actividad inhibidora in vivo de 5 -reductasa sobre parte de un extracto total derivado de un cultivo celular de Aj uga reptans . El estudio se lleva a cabo al determinar las concentraciones hemáticas de DHT ( 5 -dihidrotestosterona) en ratas después de la administración del extracto que se estudia. Estas concentraciones se comparan con las concentraciones básales y con las que se obtienen después de administración de finasteride, la cual actualmente representa el inhibidor más activo de la enzima 5a-reductasa responsable de la transformación de testosterona en su forma más activa, DHT. Materiales y métodos - Para el estudio in vi vo de la inhbición de 5a-reductasa se utilizan ratas macho adultas Sprague-Dawley (Charles River Italia) que tienen un peso corporal de 200-250 g. Los animales se albergan bajo condiciones estándar: a una temperatura de 22/23°C con una humedad relativa de 65%, se les expone a ciclos de iluminación 2 h de luz/12 h de oscuridad. Se administra a las ratas una dieta estándar en forma de pellas (dieta estándar, Charles River) con agua ad libi tum . La experimentación se lleva a cabo de acuerdo con los protocolos autorizados por el Committee for the Care and Use of Animáis of the Universitá degli Studi of Milán. Las pruebas se llevan a cabo en las ratas, efectuadas desde el plexo retro-orbital inmediatamente antes del tratamiento farmacológico (t0) y subsecuentemente a una distancia de 3, 6 y 8 horas después de la administración. La administración de las sustancias se estudia el efecto oralmente. En correspondencia con cada prueba en los animales tratados, las pruebas también se llevan a cabo en animales no tratados para determinar la concentración basal del analito. Tanto la testosterona como DHT de hecho se caracterizan por una fluctuación circadiana significativa.

- - El plasma que se obtiene de sangre completa tratada con EDTA después de centrifugación se conserva a -20°C hasta su dosificación. Se determinan las concentraciones plasmáticas de DHT (dihidrotestosterona) con un equipo comercial (DSL, Chematil, Angri, SA) después de extracción de las muestras. Todas las muestras de un conjunto experimental se dosifican juntas para reducir la variabilidad entre análisis . Resultados Los resultados se indican en la siguiente tabla Tabla 1: Concentraciones séricas de DHT (pg/ml) después de su administración in vivo en ratas.

- La representación gráfica de la tendencia de la concentración de DHT después de la administración se indica en la figura 2 anexa. Las reducciones en la concentración de DHT son estadísticamente significativas. Ajuga 6 h versus basal p < 0.03; Ajuga 8 h versus basal p < 0.02. Como se puede ver a partir de los datos y la gráfica, la concentración de DHT se reduce de antemano después de las primeras tres horas para alcanzar, a las 6 horas, los mismos niveles que se obtienen con la administración de 5 mg de finasteride. Por lo tanto, el extracto total de Aj uga reptans muestra una capacidad inhibidora de 5 -reductasa compatible con la de finasteride pero más rápida y de una acción más prolongada que finasteride, 8 horas después de tratamiento, DHT se incrementa regresando a las concentraciones de inicio.

Claims (23)

- 1 - REIVINDICACIONES

1. Uso de un extracto vegetal de una planta de Aj uga reptans para la elaboración de una composición para evitar o tratar pérdida de pelo.

2. Uso como se describe en la reivindicación 1, para evitar o tratar alopecia androgénica y defluvio telogénico .

3. Uso como se describe en la reivindicación 1 ó 2, en donde el extracto de Aj uga reptans comprende por lo menos un principio activo que se selecciona de iridoides, antocianos, flavonoides, ecdisonas, fenilpropanoides, derivados de clerodano y mezclas de los mismos.

4. Uso de un glucósido de fenilpropanoide para la elaboración de una composición para evitar o tratar pérdida de pelo.

5. Uso como se describe en la reivindicación 4, en donde el glucósido fenilpropanoide se obtiene de una planta de Aj uga reptans .

6. Uso como se describe en la reivindicación 4 ó 5, en donde el glucósido fenilpropanoide comprende por lo menos un azúcar que se selecciona de glucopiranosa, ramnosa, glucosa, xilosa, apiosa, galactosa, xilosa o ramnosa .

7. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en donde el glucósido de fenilpropanoide comprende una estructura aromática que se selecciona de ácido ferúlico, ácido cinámico, ácido cafeico, ácido metilcumárico o un derivado de feniletanol.

8. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en donde el fenilpropanoide se selecciona de fenilpropanoide A, fenilpropanoide B y mezclas de los mismos que tiene la fórmula: R = H: fenilpropanoide A, R = CH3: fenilpropanoide B C35H 6?2o 36H4802o peso molecular = 786,738 peso molecular = 800,765

9. Uso como se describe en la reivindicación 8, en donde el fenilpropanoide es fenilpropanoide A.

10. Método para la extracción de principios - - activos vegetales de una planta de Aj uga reptans que comprende el cultivo vegetal de líneas celulares que provienen de un explante de tejido de la planta.

11. Método como se describe en la reivindicación 10, en donde el tejido es tejido calloso de Aj uga reptans .

12. Método como se describe en la reivindicación 10 u 11, que comprende una transferencia de líneas celulares de Aj uga reptans sobre un medio líquido en un biorreactor.

13. Método como se describe en la reivindicación 12, en donde, después del cultivo en un biorreactor, las células se someten a homogeneización y filtración para obtener un extracto crudo.

14. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 10-13 que comprende el triturado y filtración de las células vegetales cultivadas y extracción para fenilpropanoides del filtrado sobre una resina por afinidad.

15. Método como se describe en la reivindicación 14, que comprende la elución del filtrado con una solución hidroalcohólica.

16. Un homogeneizado de células completas de Aj uga reptans que se obtiene por un método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 10-15. - -

17. Extracto purificado de Aj uga reptans que se obtiene por un método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 10-15 que comprende una mezcla de fenilpropanoides con un título igual o mayor de 50% en peso de glucósido.

18. Fenilpropanoides que se extraen de una planta de Aj uga reptans como se describe en el método de cualquiera de las reivindicaciones 10-15.

19. Fenilpropanoides como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque comprenden fenilpropanoide A con un título igual o mayor de 90%.

20. Uso de un homogeneizado de Aj uga reptans como se describe en la reivindicación 16 para la elaboración de una composición inhibidora de 5a-reductasa .

21. Uso de un extracto vegetal de Aj uga reptans como se describe en la reivindicación 17 para la elaboración de una composición con una acción inhibidora de 5a-reductasa .

22. Uso de fenilpropanoides de Aj uga reptans como se describe en la reivindicación 18 ó 19 para la elaboración de una composición con una acción inhibidora de 5a-reductasa .

23. Uso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 20-22, en donde la composición es para el tratamiento de pérdida de pelo o acné.