CN108135820A - 含有大豆皂苷的生长毛发和/或修复毛发促进用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有大豆皂苷或其衍生物的头皮状态改善和/或修复毛发促进用组合物，该组合物没有副作用，对皮肤的稳定性高，不仅改善头皮状态，而且使毛囊干细胞活化，显示优异的促进毛发生长和/或防止脱发的效果，广泛使用为头皮状态改善或生长毛发和修复毛发促进用皮肤外用剂、化妆品组合物或者药学组合物。

Description

含有大豆皂苷的生长毛发和/或修复毛发促进用组合物

技术领域

本发明涉及含有大豆皂苷或其衍生物的生长毛发和/或修复毛发促进用组合物，该组合物没有副作用，对皮肤的稳定性高，使毛囊干细胞活化，显示优异的促进毛发生长或防止脱发的效果，广泛使用为生长毛发和修复毛发促进用皮肤外用剂、化妆品组合物或者药学组合物。

背景技术

最近，随着社会压力的增加和环境污染以及方便食品等西方化的饮食习惯、频繁的烫发和染色等，脱发人口逐渐增多。毛发的周期可分为生长毛发的生长期(anagen)、结束生长且缩小毛球部的退化期(catagen)、停止毛乳头的活动且毛发停留在头皮的休止期(talogen)、毛乳头开始活动或产生新毛发而使旧毛发脱落的产生期。

生长期(Anagen Stage：2～7年)是毛发生长的期间，再次分为：毛发准备重新从毛球推出毛胞的毛发生长阶段；在毛囊内形成硬质角蛋白的形成阶段。毛发的自我生长持续到退化期。

退化期(Catagen Stage：2～3周)是结束生长期、保持毛发的形状且代谢过程缓慢的时期，在此阶段不形成角蛋白。退化期占整个毛发的1％。此时，毛球部就会收缩，分裂为毛乳头，围绕毛囊，向上突出，细胞分裂处于静止状态。休止期(Talogen Stage：3个月)是毛乳头萎缩、毛囊逐渐收缩、毛根向上推出并脱落的脱发时期，到下一个生长期阶段开始为止的寿命是3～4个月。

正常状态的人在生长期状态的毛发很多，与此相比，有脱发症(Alopecia)的人在休止期状态的毛发多，出现肉眼看得见的脱发现象。脱发越久，生长期的期间就会越短，由此毛发越来越少。因此，为治疗脱发，使休止期状态的毛囊尽早进入生长期，并且延长变短的生长期很重要。

男性型脱发症是由于叫做睾酮(Testosterone)的男性激素而出现的现象，该睾酮通过叫做5α-还原酶(α-reductase)的酶转换为更强的激素-双氢睾酮(Dihydrotestosterone,DHT)时，该激素作用于毛囊，将毛囊从生长期阶段诱导到退化期阶段，引起脱发。因此，为了治疗男性型脱发症，主要使用抑制由5α-还原酶引起的DHT生成的方法。

女性型脱发症主要是闭经期之后雌激素量的减少而产生的。女性型脱发症的治疗剂主要使用米诺地尔或雌激素。

斑秃症是由于自我免疫疾病或精神性压力、遗传因素而产生的。这样的斑秃症与雄性激素性脱发症从根本上原因不同，治疗方法也不同，可以使用处理肾上腺皮质激素的方法，或者将米诺地尔涂抹在患部或人为地在患部诱发刺激的方法。

对于这样多种复杂的脱发原因，市场上销售有促进血液循环、抑制男性激素作用、强化毛根功能等为目的的成分等的产品，但是目前为止没有显著的效果，还具有出现副作用的问题。例如，已有报告，米诺地尔的情况，存在粘腻的使用感且具有诱发皮肤刺激的副作用；而非那雄胺的情况，目前作为口服用制剂使用，根据其摄取，存在性功能障碍等副作用，而且只能口服才能达到效果，使用上很不便。

现有技术文献

专利文献

1、韩国注册专利第10-0616342号(2006年8月29日公告)

发明内容

以往用于生长毛发促进的物质具有很多副作用，而且使用上很不便，为解决这些问题，寻找安全性高、副作用小、使用上制约小的物质，发现大豆皂苷可提供这样的效果，由此完成本发明。

因此，本发明的目的是提供通过含有大豆皂苷或其衍生物而具有优异的生长毛发和修复毛发效果的组合物。

为达到上述目的，本发明提供作为有效成分含有大豆皂苷或其衍生物的头皮状态改善用或修复毛发促进用组合物。

另外，本发明在皮肤外用剂组合物(具体地说，化妆品组合物或药学组合物)的制造中，提供大豆皂苷或其衍生物作为生长毛发或修复毛发促进剂的用途。

本发明中使用的大豆皂苷是植物中存在的天然化合物，是可用作生药材的物质，所以使用于皮肤时无副作用，可活化毛囊干细胞，由此提供优异的促进生长毛发和防止脱发的效果。

附图说明

图1表示A族大豆皂苷的结构。

图2表示B族大豆皂苷、E族大豆皂苷及DDMP族大豆皂苷。

具体实施方式

本发明涉及作为有效成分含有大豆皂苷或其衍生物的头皮状态改善和修复毛发促进用组合物。

众所周知，皂苷(saponin)是植物体中含有的配糖体化合物，具有在甾族化合物或三萜系化合物等糖苷配基(Aglycone)上结合一个以上的糖分子的结构，约500多种植物含有皂苷。大豆中也含有各种皂苷，大豆的皂苷——大豆皂苷(soyssaponin)是在糖苷配基结构的基础上具有复杂多样的分子结构。具体地说，大豆皂苷是根据由下述化学式1表示的大豆皂醇A(soyasapogenol A)、由下述化学式2表示的大豆皂醇B(soyasapogenol B)以及由下述化学式3表示的大豆皂醇E(soyasapogenol E)，大致分为A族大豆皂苷、B族大豆皂苷、E族大豆皂苷。A族大豆皂苷是在C-3位置和C-22位置两处结合糖链的双糖链皂苷(bisdesmoside)，B族大豆皂苷和E族大豆皂苷是只在C-3位置一处结合糖链的单糖链皂苷(monodesmoside)。另外，B族大豆皂苷再次分为在C-22位置连接DDMP(2,3-dihydro-2,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-one)的大豆皂苷和没有连接DDMP的大豆皂苷，在此，将连接DDMP的大豆皂苷与B族大豆皂苷单独区分为DDMP族大豆皂苷。

另外，不同的学者将与A族大豆皂苷相应的大豆皂苷化合物分类为大豆皂苷Aa、Ab、Ad、Ae、Af等或者分类为A1～A6。并且，将与没有连接DDMP的B族相应的大豆皂苷化合物分类为大豆皂苷Ba、Bb、Bb’、Bc等或者分类为大豆皂苷I～V，最近发现新的大豆皂苷化合物，其命名法也有些不同。图1表示A族大豆皂苷的结构，图2表示B族大豆皂苷、E族大豆皂苷及DDMP族大豆皂苷。图1和图2中的大豆皂苷可以整理为成如下表1所示。

表1

本发明中，“大豆皂苷衍生物”是指化学变化的大豆皂苷，意思是将从天然分离的或合成的大豆皂苷实施取代基变化得到的。

本发明中，大豆皂苷可以使用从天然分离的大豆皂苷或者通过本领域公知的化学合成方法制备的大豆皂苷，只要是市场上销售的大豆皂苷化合物均可使用。

本发明中，作为有效成分含有大豆皂苷，优选含有大豆皂苷A或大豆皂苷B，更优选含有大豆皂苷A，最优选含有大豆皂苷Aa。

本发明的组合物中，作为有效成分的大豆皂苷或其衍生物含有相对于组合物总重量的0.001～10重量％的量。当不足0.001重量％时，得不到充分的毛发生长促进效果；而当超过10重量％时，安全性和剂型稳定性就会降低。

本发明的组合物中，通过使用作为有效成分的大豆皂苷或其衍生物、或者含有这些的扁豆活性发芽提取物，使毛乳头细胞活化，促进毛乳头细胞的繁殖，由此增加作为移动到毛发生长期必要的生长因子的血管内皮生长因子(Vascular endothelial growthfactor；VEGF)的表达，有效促进毛发生成及毛发生长。

本发明的组合物通过上述机理来促进毛发生长，不涉及通过男性激素和/或血液循环调节来促进毛发生长，因此能够有效改善通过抑制男性激素或促进血液循环的方法也无法解决的严重的脱发以及女性型脱发。

本发明涉及的组合物可剂型化为例如，作为药学组合物、化妆品组合物或健康食品组合物的皮肤外用剂组合物或口服用组合物。

本发明涉及的药学组合物可以进一步含有防腐剂、稳定化剂、可湿性粉剂或油化促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂等药剂学辅助剂以及其他治疗上有用的物质，可以根据常规方法剂型化为多种口服剂或非口服剂形态。

上述口服剂可举出，例如片剂、丸剂、硬质和软质胶囊剂、水剂、悬浊剂、乳化剂、糖浆剂、粉剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、糖丸剂等，这些剂型除了有效成分之外，还可以含有表面活性剂、稀释剂(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素以及甘氨酸)、润滑剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐和聚乙二醇)。片剂还含有镁铝硅酸盐、淀粉浆料、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮等结合剂，根据情况可含有淀粉、琼脂、褐藻酸或其钠盐等崩解剂、吸收剂、着色剂、香味剂和甜味剂等药剂学添加剂。上述片剂可通过常规的混合、颗粒化或覆膜方法制备。另外，上述非口服形态可以为经皮投入型，例如注射剂、点滴剂、软膏、水剂、凝胶、面霜、喷剂、悬浮剂、油剂、栓剂、贴片等剂型，但是并不限定于此。

本发明涉及的药学组合物可以通过非口服、直肠、局部、经皮、皮下等实施投药。本发明涉及的药学组合物可以局部投药，例如头皮。

上述有效成分的投入量在本领域人员的水平范围内，药物的一天投入量根据投入对象的症状出现程度、发病时期、年龄、健康状态、合并症等多种因素而不同，以成人为准，一般来说，将上述组合物的一天投入量为1μg/kg至200mg/kg，优选为50μg/kg至50mg/kg，可以分一次至三次投入，上述投入量即使采用任何方法也不限定本发明的保护范围。

本发明涉及的组合物可以为化妆品组合物，化妆品组合物的外形可以含有化妆品学或皮肤科学上允许的介质或基剂。这可以提供适用于局部的所有剂型，例如，溶液、凝胶、固体、膏状无水生成物、油相分散在水相里得到的乳液、悬浮液、微乳液、微胶囊、微细颗粒或者离子型(脂质体)和非离子型胶囊分散剂的形态；或者，面霜、护肤水、柔肤水、散粉、软膏、喷剂或遮瑕棒等形态。这些组合物可以根据本领域的常规方法制备。本发明涉及的组合物也能够以泡沫(foam)形态或者进一步含有压缩的推进剂的气溶胶组合物的形态使用。

特别是，本发明涉及的组合物可以剂型化为洗发剂、焗油膏、头皮养护剂、头发精华素、发膜、发乳、润发露、生发剂、普通软膏剂等形态。

本发明的剂型为浆料、面霜或凝胶时，作为载体成分可使用动物纤维、植物纤维、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅胶、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌等。

本发明的剂型为粉体或喷剂时，作为载体可使用乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末，特别是剂型为喷剂时，进一步含有氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚等推进剂。

本发明的剂型为溶液或乳浊剂时，作为载体可使用溶剂、溶剂化剂或乳浊化剂，例如，水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、脂肪族甘油酯、聚乙二醇或脱水山梨糖醇的脂肪酸酯。

本发明的剂型为悬浊剂时，作为载体可使用水、乙醇、丙二醇等液相稀释剂，异十八烷基聚环氧乙烷、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯山梨醇酐酯等悬浊剂，微晶性纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂或黄芪胶等。

本发明的组合物中，除了上述成分之外，可以进一步含有功能性添加物和普通头皮或毛发用组合物中含有的成分。上述功能性添加物可含有选自水溶性维生素、油溶性维生素、高分子肽、高分子多糖、鞘脂类脂质和海藻提取物的成分。

另外，本发明的化妆品组合物除了上述功能性添加物之外根据需要也可以混合普通化妆品中含有的成分。除此之外含有的混合成分可举出，油脂成分、保湿剂、乳液剂、表面活性剂、有机和无机颜料、有机粉体、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、植物提取物、PH调节剂、乙醇、色素、香料、血液循环促进剂、凉爽剂、止汗剂、精制水等。

尤其是，本发明涉及含有上述组合物的皮肤外用剂，上述皮肤外用剂是包括皮肤外面涂抹的任何物质的总称，在这里可包括多种剂型的化妆品、医药品。

另外，本发明的组合物可以是健康食品组合物的形态。在本发明的健康食品组合物中，上述组合物可以是液相或固体状态的剂型，可以为片剂、胶囊剂、软质胶囊剂、丸剂、颗粒剂、饮料(口服液)、减肥食品条、巧克力、焦糖剂型或饼干类剂型，其剂型并不特别限定。本发明的健康食品组合物除了上述有效成分之外，根据需要，适当含有赋形剂、糖类、香料、色素、油脂类、蛋白质等。

另外，本发明的组合物为了提高头皮状态改善和修复毛发促进效果，可以含有促进皮肤吸收物质。

具体实施方式

下面通过试验例和剂型例进一步详细说明本发明的组成和效果。但是，上述试验例和剂型例仅仅是为了帮助理解本发明而举例说明，本发明的范畴和范围并不限定在下述例。

参考例1：准备大豆皂苷

为了实验本发明组合物的效能，大豆皂苷Aa是从成都生物纯植物化学物质有限公司(Chengdu Biopurity Phytochemicals Ltd.)购买并用于试验。

试验例1：评价毛乳头细胞中毛发生长因子VEGF的表达

血管内皮生长因子作为血管形成必要的生长因子，是移动到毛发的生长期时必要的生长因子，为了评价大豆皂苷Aa使血管内皮生长因子(Vascularendothelial growthfactor；VEGF)表达的程度，利用生物体外(in vitro)系统处理大豆皂苷Aa后，评价了活性。为了上述实验，将47岁男性的4X 10⁵个毛乳头真皮细胞(Dermal Papilla Cell；DPC)(P.11)接种(seeding)在12-孔板(well plate)中，在含有10％胎牛血清FBS(fetal bovineserum)的杜尔贝科改良伊格尔培养基(DMEM)(Dulbecco's modified Eagle's medium；Gibco BRL,Gaithersburg,MD,USA(美国马里兰州盖色斯堡生物制剂公司))中培养一个晚上。培养后，用20ppm的大豆皂苷Aa进行处理。作为阴性对照组，使用了DMSO。24小时后，收集(soup collect)用大豆皂苷Aa处理的混合液，利用血管内皮生长因子VEGF酶联免疫吸附测定ELISA(Vascular endothelial growth factor Enzyme-Linked Immunosorbent Assay；R&D biosystems(生物系统研发))，确认使用大豆皂苷Aa时VEGF的表达程度。其结果如下表2所示。

表2

试料	培养基中VEGF(ng/ml)
		大豆皂苷Aa(20ppm)	16.7
对照组	4.3

从上述表2可看出，与对照组相比，大豆皂苷Aa使毛乳头细胞中毛发生长因子VEGF的表达增加到约4倍以上，可确认在VEGF的表达程度上差异很大。

因此，可确认本发明涉及的大豆皂苷Aa具有优异的毛发生长促进功能。

试验例2：评价毛囊毛乳头细胞增殖效果

构成毛发的角质蛋白质是从毛根部角质形成细胞(keratinocyte)生成的，该角质形成细胞是从毛乳头细胞分化的。因此，如果本发明涉及的大豆皂苷Aa促进毛乳头细胞的活性，就会促进从其分化的角质形成细胞的活性，进一步促进毛发生成。

本实验中如下评价大豆皂苷Aa对毛乳头细胞的活性的促进效果。

首先，本发明中使用了人类毛乳头细胞(Human dermal papilla cell，从首尔大学医院皮肤科权吴相教授处得到)的细胞株。上述细胞株是使用含有10％的胎牛血清(FBS)的DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium；Gibco BRL,Gaithersburg,MD,USA)，在保持5％CO₂、37℃的培养箱中培养24小时后，用1ppm、10ppm和20ppm的大豆皂苷Aa分别进行处理。作为阴性对照组，使用了DMSO。处理试验物质后，经过24小时之后，使用WST-1试剂盒(Roche)，测定细胞增殖性能(％)。其结果如下表3所示。

表3

试料	hDPc增殖性能(％)
		大豆皂苷Aa(20ppm)	172
大豆皂苷Aa(10ppm)	145
		大豆皂苷Aa(1ppm)	119
对照组	100

从上述表3可以看出，本发明涉及的大豆皂苷Aa在10ppm和20ppm时都能有效地增加毛乳头细胞的增殖。特别是，用20ppm的大豆皂苷Aa进行处理时，显示与对照组相比约1.7倍以上的毛乳头细胞增殖的增加率。这就表示，本发明涉及的大豆皂苷Aa能够促进毛乳头细胞的增殖，也更加有效促进角质形成细胞的活性和毛发生成。

试验例3：评价利用人体毛囊器官的毛发生长促进效果

本发明实施了在实际人体毛囊器官中确认毛发生长促进性能的实验。

从55岁男性的后脑部头皮组织分离了一个个毛囊器官，在William's E培养基(含有：L-谷氨酰胺(2mM)、胰岛素(10μg/ml)、皮质醇(40ng/ml)、抗生剂(1％)、抗真菌剂(1％))中进行培养。培养后的第三天，选择开始生长的毛囊且剪切3mm，并对选择的毛囊组织利用1ppm、5ppm和10ppm的大豆皂苷Aa分别处理，将没有进行药物处理的情况作为对照组。另外，处理8天之后，分别测定毛发长度。其结果如下表4所示。

表4

试料	平均生长长度(mm)
		大豆皂苷Aa(10ppm)	2.46
大豆皂苷Aa(5ppm)	2.05
		大豆皂苷Aa(1ppm)	1.71
对照组	1.64

其结果，如上述表4所示，关于毛囊器官中毛发长度的增长，利用大豆皂苷Aa处理时，与对照组相比，显示出优异的毛发生长促进效果，特别是利用10ppm的大豆皂苷Aa处理时，与对照组相比，显示1.5倍左右的更加优异的毛发长度生长促进效果。

因此，从上述表4的结果可以看出，本发明涉及的大豆皂苷Aa具有优异的在毛囊中促进毛发长度生长的效果。

制剂例1：生发剂

根据下述表5记载的组成，以常规方法制造生发剂。

表5

成分	重量(％)
		乙醇	50
薄荷醇	0.02
		甘油	3
水杨酸	0.05
		大豆皂苷Aa	0.5
香料和色素	适量
		精制水	剩余量(到100)

制剂例2：润发露

根据下述表6记载的组成，以常规方法制造润发露。

表6

成分	重量比(％)
		蜡硬脂醇	2.0
EDTA 2Na	0.2
		羟乙基纤维素	0.5
矿物油	5.0
		大豆皂苷Aa	1.0
防腐剂	适量
		香料和色素	适量
精制水	剩余量(到100)

制剂例3：毛发营养化妆水

根据下述表7记载的组成，以常规方法制造毛发营养化妆水。

表7

成分	重量比(％)
		蜜蜡	4.0
聚山梨醇酯-60	1.5
		失水山梨醇倍半油酸酯	0.7
矿物油	10.0
		甘油	3.0
丁二醇	3.0
		丙二醇	3.0
羧基乙烯聚合物	0.1
		三乙醇胺	0.2
大豆皂苷Aa	1.5
		防腐剂	适量
香料和色素	适量
		精制水	剩余量(到100)

制剂例4：洗发剂

根据下述表8记载的组成，以常规方法制造洗发剂。

表8

成分	重量(％)
		精制水	剩余量(到100)
大豆皂苷Aa	5.0
		十二烷基硫酸钠	36.0
椰油酰胺丙基甜菜碱	8.0
		棕榈酸马来酸酯(palmitidin maleate)	2.0
硬脂酸乙二醇酯	1.5
		聚季铵盐-10	0.5
柠檬酸	0.1
		甘油	2.0
防腐剂、色素和香料	适量

制剂例5：护发素

根据下述表9记载的组成，以常规方法制造护发素。

表9

成分	重量(％)
		精制水	剩余量(到100)
大豆皂苷Aa	1.0
		丙二醇	2.0
十六烷基三甲基氯化铵	1.0
		鲸蜡醇	3.0
硬脂醇	3.0
		矿物油	0.5
柠檬酸	0.2
		二甲基硅油	1.0
防腐剂、色素、和香料	适量

制剂例6：软膏

根据下述表10记载的组成，以常规方法制造软膏。

表10

成分	重量比(％)
		精制水	剩余量(到100)
甘油	8.0
		丁二醇	4.0
流动石蜡	15.0
		β-葡聚糖	7.0
卡波姆	0.1
		大豆皂苷Aa	10.0
辛酸/癸酸甘油三酯	3.0
		角鲨烯	1.0
鲸蜡硬脂基葡糖苷	1.5
		山梨醇硬脂酸酯	0.4
硬脂醇	1.0
		防腐剂	适量
香料	适量

剂型例7：软胶囊剂

混合50mg的大豆皂苷Aa、80～140mg的L-肉碱、180mg的大豆油、2mg的棕榈油、8mg的植物性硬化油、4mg的黄蜡以及6mg的卵磷脂，利用常规方法，每个胶囊中分别填充400mg，制造软胶囊。

剂型例8：片剂

混合50mg的大豆皂苷Aa、200mg的低聚半乳糖、60mg的乳糖以及140mg的麦芽糖，利用流动层干燥机形成颗粒后，添加6mg的糖酯(sugar ester)，进行压片，制造片剂。

剂型例9：颗粒剂

混合50mg的大豆皂苷Aa、250mg的无水结晶葡萄糖以及550mg的淀粉，使用流动层颗粒机成型为颗粒之后，填充到袋中。

剂型例10：口服剂

混合50mg的大豆皂苷Aa、10g的葡萄糖、0.6g的柠檬酸以及25g的液相低聚糖后，加入300ml的精制水，填充到瓶中。然后，在130℃下杀菌4～5秒，制造饮料。

如上，详细说明了本发明内容的特定部分，本领域具有通常知识的人员可以明白，这些具体技术只属于优选实施形态，本发明的范围并不限定于此。因此，本发明的实质性范围可以定义为附上的权利要求项和其均等物。

Claims (10)

1.一种生长毛发或修复毛发促进用组合物，其特征在于，该组合物作为有效成分含有大豆皂苷或其衍生物。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述大豆皂苷是大豆皂苷A。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述大豆皂苷是大豆皂苷Aa。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述大豆皂苷或其衍生物的含量为相对于组合物总重量的0.001～10重量％。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物能够延迟毛囊细胞的退化。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物能够促进毛乳头细胞的增殖。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物为皮肤外用剂。

8.一种毛发或头皮用化妆品，其特征在于，该毛发或头皮用化妆品含有权利要求1-7中任意一项所述的组合物。

9.根据权利要求8所述的化妆品，其特征在于，所述化妆品剂型化为洗发剂、焗油膏、头皮养护剂、头发精华素、发膜、发乳、润发露、生发剂或普通软膏剂的形态。

10.大豆皂苷或其衍生物作为生长毛发或修复毛发促进剂在制备皮肤外用剂组合物中的用途。