TWI738671B - 含有大豆皂苷的生長毛髮和/或修復毛髮促進用組合物 - Google Patents

Abstract

本發明涉及含有大豆皂苷或其衍生物的頭皮狀態改善和/或修復毛髮促進用組合物，該組合物沒有副作用，對皮膚的穩定性高，不僅改善頭皮狀態，而且使毛囊幹細胞活化，顯示優異的促進毛髮生長或防止脫髮的效果，廣泛使用為頭皮狀態改善或生長毛髮和修復毛髮促進用皮膚外用劑、化妝品組合物或者藥學組合物。

Description

含有大豆皂苷的生長毛髮和/或修復毛髮促進用組合物

本發明涉及含有大豆皂苷或其衍生物的生長毛髮和/或修復毛髮促進用組合物，該組合物沒有副作用，對皮膚的穩定性高，使毛囊幹細胞活化，顯示優異的促進毛髮生長或防止脫髮的效果，廣泛使用為生長毛髮和修復毛髮促進用皮膚外用劑、化妝品組合物或者藥學組合物。

最近，隨著社會壓力的增加和環境污染以及方便食品等西方化的飲食習慣、頻繁的燙髮和染色等，脫髮人口逐漸增多。毛髮的週期可分為生長毛髮的生長期（anagen）、結束生長且縮小毛球部的退化期（catagen）、停止毛乳頭的活動且毛髮停留在頭皮的休止期（talogen）、毛乳頭開始活動或產生新毛髮而使舊毛髮脫落的產生期。

生長期（Anagen Stage: 2~7年）是毛髮生長的期間，再次分為：毛髮準備重新從毛球推出毛胞的毛髮生長階段；在毛囊內形成硬質角蛋白的形成階段。毛髮的自我生長持續到退化期。

退化期（Catagen Stage：2~3周）是結束生長期、保持毛髮的形狀且代謝過程緩慢的時期，在此階段不形成角蛋白。退化期占整個毛髮的1%。此時，毛球部就會收縮，分裂為毛乳頭，圍繞毛囊，向上突出，細胞分裂處於靜止狀態。休止期（Talogen Stage：3個月）是毛乳頭萎縮、毛囊逐漸收縮、毛根向上推出並脫落的脫髮時期，到下一個生長期階段開始為止的壽命是3~4個月。

正常狀態的人是生長期狀態的毛髮很多，與此相比，有脫髮症（Alopecia）的人是休止期狀態的毛髮多，出現肉眼看得見的脫髮現象。脫髮越久，生長期的期間就會越短，由此毛髮越來越少。因此，為治療脫髮，將休止期狀態的毛囊儘早進入生長期，並且延長變短的生長期很重要。

男性型脫髮症是由於叫做睾酮（Testosterone）的男性激素而出現的現象，該睾酮通過叫做5α-還原酶劑（α-reductase）的酶轉換為更強的激素-雙氫睾酮（Dihydrotestosterone, DHT）時，該激素作用於毛囊，將毛囊從生長期階段誘導到退化期階段，引起脫髮。因此，為了治療男性型脫髮症，主要使用抑制由5α-還原酶劑引起的DHT生成的方法。

女性型脫髮症主要是閉經期之後雌激素量的減少而產生的。女性型脫髮症的治療劑主要使用米諾地爾或雌激素。

斑禿症是由於自我免疫疾病或精神性壓力、遺傳因素而產生的。這樣的斑禿症與雄性激素性脫髮症從根本上原因不同，治療方法也不同，可以使用處理腎上腺皮質激素的方法，或者將米諾地爾塗抹在患部或人為地在患部誘發刺激的方法。

對於這樣多種複雜的脫髮原因，市場上銷售有促進血液循環、抑制男性激素作用、強化毛根功能等為目的的成分等的產品，但是目前為止沒有顯著的效果，還具有出現副作用的問題。例如，已有報告，米諾地爾的情況，存在黏膩的使用感且具有誘發皮膚刺激的副作用；而非那雄胺的情況，目前作為口服用製劑使用，根據其攝取，存在性功能障礙等副作用，而且只能口服才能達到效果，使用上很不便。 現有技術文獻 專利文獻 1、韓國註冊專利第10-0616342號（2006年8月29日公告）

以往用於生長毛髮促進的物質具有很多副作用，而且使用上很不便，為解決這些問題，尋找安全性高、副作用小、使用上制約小的物質，發現大豆皂苷可提供這樣的效果，由此完成本發明。

因此，本發明的目的是提供通過含有大豆皂苷或其衍生物而具有優異的生長毛髮和修復毛髮效果的組合物。

為達到上述目的，本發明提供作為有效成分含有大豆皂苷或其衍生物的頭皮狀態改善用或修復毛髮促進用組合物。

另外，本發明在皮膚外用劑組合物（具體地說，化妝品組合物或藥學組合物）的製造中，提供大豆皂苷或其衍生物作為生長毛髮或修復毛髮促進劑的用途。

本發明中使用的大豆皂苷是植物中存在的天然化合物，是可用作生藥材的物質，所以使用於皮膚時無副作用，可活化毛囊幹細胞，由此提供優異的促進生長毛髮和防止脫髮的效果。

本發明涉及作為有效成分含有大豆皂苷或其衍生物的頭皮狀態改善和修復毛髮促進用組合物。

眾所周知，皂苷（saponin）是植物體中含有的配糖體化合物，具有在甾族化合物或三萜系化合物等糖苷配基（Aglycone）上結合一個以上的糖分子的結構，約500多種植物含有皂苷。大豆中也含有各種皂苷，大豆的皂苷—大豆皂苷（soyssaponin）是在糖苷配基結構的基礎上具有複雜多樣的分子結構。具體地說，大豆皂苷是根據由下述化學式1表示的大豆皂醇A（soyasapogenol A）、由下述化學式2表示的大豆皂醇B（soyasapogenol B）、以及由下述化學式3表示的大豆皂醇E（soyasapogenol E），分為A群大豆皂苷、B群大豆皂苷、E群大豆皂苷。A群大豆皂苷是在C-3位置和C-22位置兩處結合糖鏈的雙糖鏈皂苷（bisdesmoside），B群大豆皂苷和E群大豆皂苷是只在C-3位置一處結合糖鏈的單糖鏈皂苷（monodesmoside）。另外，B群大豆皂苷再次分為在C-22位置連接DDMP（2,3-dihydro-2,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-one）的大豆皂苷和沒有連接DDMP的大豆皂苷，在此，將連接DDMP的大豆皂苷與B群大豆皂苷單獨區分為DDMP群大豆皂苷。 化學式1

化學式2

化學式3

另外，不同的學者將與A群大豆皂苷相應的大豆皂苷化合物分類為大豆皂苷Aa、Ab、Ad、Ae、Af等或者分類為A1~A6。並且，將與沒有連接DDMP的B群相應的大豆皂苷化合物分類為大豆皂苷Ba、Bb、Bb’、Bc等或者分類為大豆皂苷I~V，最近發現新的大豆皂苷化合物，其命名法也有些不同。圖1中表示出A群大豆皂苷的結構，圖2中表示出B群大豆皂苷、E群大豆皂苷及DDMP群大豆皂苷。圖1和圖2中的大豆皂苷可以整理為成如下表1所示。   表1

本發明中，「大豆皂苷衍生物」是指化學變化的大豆皂苷，意思是將從天然分離的或合成的大豆皂苷實施取代基變化得到的。

本發明中，大豆皂苷可以使用從天然分離的大豆皂苷或者通過本領域公知的化學合成方法製備的大豆皂苷，只要是市場上銷售的大豆皂苷化合物均可使用。

本發明中，作為有效成分含有大豆皂苷，較佳含有大豆皂苷A或大豆皂苷B，更佳含有大豆皂苷A，最佳含有大豆皂苷Aa。

本發明的組合物中，作為有效成分的大豆皂苷或其衍生物含有相對於組合物總重量的0.001~10重量%的量。當不足0.001重量%時，得不到充分的毛髮生長促進效果；而當超過10重量%時，安全性和劑型穩定性就會降低。

本發明的組合物中，通過使用作為有效成分含有大豆皂苷或其衍生物的扁豆活性發芽提取物，使毛乳頭細胞活化，促進毛乳頭細胞的繁殖，由此增加作為移動到毛髮生長期必要的生長因數的血管內皮生長因數（Vascular endothelial growth factor; VEGF）的顯現，有效促進毛髮生成及毛髮生長。

本發明的組合物通過上述機理來促進毛髮生長，不涉及通過男性激素和/或血液循環調節來促進毛髮生長，因此能夠有效改善通過抑制男性激素或促進血液循環的方法也無法解決的嚴重的脫髮以及女性型脫髮。

本發明涉及的組合物可劑型化為例如，藥學組合物、化妝品組合物或作為健康食品組合物的皮膚外用劑組合物或口服用組合物。

本發明涉及的藥學組合物可以進一步含有防腐劑、穩定化劑、可濕性粉劑、或油化促進劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑等藥劑學輔助劑以及其他治療上有用的物質，可以根據常規方法劑型化為多種口服劑或非口服劑形態。

上述口服劑可舉出，例如片劑、丸劑、硬質和軟質膠囊劑、水劑、懸濁劑、乳化劑、糖漿劑、粉劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、糖丸劑等，這些劑型除了有效成分之外，還可以含有表面活性劑、稀釋劑（例如，乳糖、葡萄糖、 蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素以及甘氨酸）、潤滑劑（例如，二氧化矽、滑石、硬脂酸及其鎂鹽或鈣鹽和聚乙二醇）。片劑還含有鎂鋁矽酸鹽、澱粉漿料、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷等結合劑，根據情況可含有澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽等崩解劑、吸收劑、著色劑、香味劑和甜味劑等藥劑學添加劑。上述片劑可通過常規的混合、顆粒化或覆膜方法製備。另外，上述非口服形態可以為經皮投入型，例如注射劑、點滴劑、軟膏、水劑、凝膠、面霜、噴劑、懸浮劑、油劑、栓劑、貼片等劑型。但是並不限定於此。

本發明涉及的上述藥學組合物可以通過非口服、直腸、局部、經皮、皮下等實施投藥。本發明涉及的藥學組合物可以局部投藥，例如頭皮。

上述有效成分的投入量在本領域人員的水準範圍內，藥物的一天投入量根據投入物件的症狀出現程度、發病時期、年齡、健康狀態、合併症等多種因素而不同，以成人為準，一般來說，將上述組合物的一天投入量為1㎍/kg至200mg/kg，較佳為50㎍/kg至50mg/kg，可以分一次至三次投入，上述投入量並不限定本發明的範圍。

本發明涉及的組合物可以為化妝品組合物，化妝品組合物的外形可以含有化妝品學或皮膚科學上允許的介質或基劑。這可以提供適用於局部的所有劑型，例如，溶液、凝膠、固體、膏狀無水生成物、油相分散在水相裡得到的乳液、懸浮液、微乳液、微膠囊、微細顆粒或者離子型（脂質體）和非離子型膠囊分散劑的形態；或者，面霜、護膚水、柔膚水、散粉、軟膏、噴劑或遮瑕棒等形態。這些組合物可以根據本領域的常規方法製備。本發明涉及的組合物也能夠以泡沫（foam）形態或者進一步含有壓縮的推進劑的氣溶膠組合物的形態使用。

特別是，本發明涉及的組合物可以劑型化為洗髮劑、焗油膏、頭皮養護劑、頭髮精華素、發膜、髮乳、潤髮露、生髮劑、普通軟膏劑等形態。

本發明的劑型為漿料、面霜或凝膠時，作為載體成分可使用動物纖維、植物纖維、蠟、石蠟、澱粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽烷、膨潤土、二氧化矽、滑石或氧化鋅等。

本發明的劑型為粉體或噴劑時，作為載體可使用乳糖、滑石、二氧化矽、氫氧化鋁、矽酸鈣或聚醯胺粉末，特別是劑型為噴劑時，進一步含有氯氟烴、丙烷/丁烷或二甲醚等推進劑。

本發明的劑型為溶液或乳濁劑時，作為載體可使用溶劑、溶劑化劑或乳濁化劑，例如，水、乙醇、異丙醇、氨基甲酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、脂肪族甘油酯、聚乙二醇或脫水山梨糖醇的脂肪酸酯。

本發明的劑型為懸濁劑時，作為載體可使用水、乙醇、丙二醇等液相稀釋劑，異十八烷基聚環氧乙烷、聚氧乙烯山梨醇酯、和聚氧乙烯山梨醇酐酯等懸濁劑，微晶性纖維素、偏氫氧化鋁（알루미늄 메타히드록시드,）、膨潤土、瓊脂（아가）或黃芪膠等。

本發明的組合物中，除了上述成分之外，可以進一步含有功能性添加物和普通的頭皮或毛髮用組合物。上述功能性添加物可含有選自水溶性維生素、油溶性維生素、高分子肽、高分子多聚糖、鞘脂類脂質和海藻提取物的成分。

另外，本發明的化妝品組合物除了上述功能性添加物之外根據需要也可以混合普通化妝品中含有的成分。除此之外含有的混合成分可舉出，油脂成分、保濕劑、乳液劑、表面活性劑、有機和無機顏料、有機粉體、紫外線吸收劑、防腐劑、殺菌劑、抗氧化劑、植物提取物、PH調節劑、乙醇、色素、香料、血液循環促進劑、涼爽劑、止汗劑、精製水等。

尤其是，本發明涉及含有上述組合物的皮膚外用劑，上述皮膚外用劑是包括皮膚外面塗抹的任何物質的總稱，在這裡可包括多種劑型的化妝品、醫藥品。

另外，本發明的組合物可以是健康食品組合物的形態。在本發明的健康食品組合物中，上述組合物可以是液相或固體狀態的劑型，可以為片劑、膠囊劑、軟質膠囊劑、丸劑、顆粒劑、飲料（口服液）、減肥食品條、巧克力、焦糖劑型或餅乾類劑型，其劑型並不特限定。本發明的健康食品組合物除了上述有效成分之外，根據需要，適當含有賦形劑、糖類、香料、色素、油脂類、蛋白質等。

另外，本發明的組合物為了提高頭皮狀態改善和修復毛髮促進效果，可以含有促進皮膚吸收物質。     具體實施方式

下面通過試驗例和劑型例進一步詳細說明本發明的組成和效果。但是，上述試驗例和劑型例僅僅是為了幫助理解本發明而舉例說明，本發明的範疇和範圍並不限定在下述例。 參考例1：準備大豆皂苷

為了實驗本發明組合物的效能，大豆皂苷Aa是從成都生物純植物化學物質有限公司（Chengdu Biopurity Phytochemicals Ltd.）購買並用於試驗。   試驗例1：評價毛乳頭細胞中毛髮生長因數VEGF的顯現

血管內皮生長因數作為血管形成必要的生長因數，是移動到毛髮的生長期時必要的生長因數，為了評價大豆皂苷Aa使血管內皮生長因數（Vascular endothelial growth factor; VEGF）顯現的程度，利用生物體外（in vitro）系統處理大豆皂苷Aa後，評價了活性。為了上述實驗，將47歲男性的4 X 105個毛乳頭細胞（Dermal Papilla Cell; DPC）（P.11）種植（seeding）在12-孔板（well plate）中，在含有10%胎牛血清FBS（fetal bovine serum）的杜爾貝科改良伊格爾培養基（DMEM,Dulbecco's modified Eagle's medium; Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA（美國馬里蘭州蓋色斯堡生物製劑公司））中培養一個晚上。培養後，用20ppm的大豆皂苷Aa進行處理。作為陰性對照群，使用了DMSO。24小時後，收集（soup collect）用大豆皂苷Aa處理的混合液，利用血管內皮生長因數VEGF酶聯免疫吸附測定ELISA（Vascular endothelial growth factor Enzyme-Linked Immunosorbent Assay; R&D biosystems（生物系統研發）），確認使用大豆皂苷Aa時VEGF的顯現程度。其結果如下表2所示。   表2

從上述表2可看出，與對照群相比，大豆皂苷Aa使毛乳頭細胞中毛髮生長因數VEGF的顯現增加到約4倍以上，可確認在VEGF的顯現程度上差異很大。

因此，可確認本發明涉及的大豆皂苷Aa具有優異的毛髮生長促進功能。   試驗例2：評價毛囊毛乳頭細胞增殖效果

構成毛髮的角質蛋白質是從毛根部角質形成細胞（keratinocyte）生成的，該角質形成細胞是從毛乳頭細胞分化的。因此，如果本發明涉及的大豆皂苷Aa促進毛乳頭細胞的活性時，就會促進從其分化的角質形成細胞的活性，進一步促進毛髮生成。

本實驗中如下評價大豆皂苷Aa對毛乳頭細胞的活性的促進效果。

首先，本發明中使用了人類毛乳頭細胞（Human dermal papilla cell, 從首爾大學醫院皮膚科權吳相教授得到）的細胞株。上述細胞株是使用含有10%的牛胎兒血清（FBS）的DMEM（Dulbecco's modified Eagle's medium; Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA）培養基，在保持5% CO2、37℃的培養箱中培養24小時後，用1ppm、10ppm和20ppm的大豆皂苷Aa分別進行處理。作為陰性對照群，使用了DMSO。處理試驗物質後，經過24小時之後，使用WST-1試劑盒（Roche），測定細胞增殖性能（%）。其結果如下表3所示。   表3

從上述表3可以看出，本發明涉及的大豆皂苷Aa在10ppm和20ppm時都能有效地增加毛乳頭細胞的增殖。特別是，用20ppm的大豆皂苷Aa進行處理時，顯示與對照群相比約1.7倍以上的毛乳頭細胞增殖的增加率。這就表示，本發明涉及的大豆皂苷Aa能夠促進毛乳頭細胞的增殖，也更加有效促進角質形成細胞的活性和毛髮生成。   試驗例3：評價利用人體毛囊器官的毛髮生長促進效果

本發明實施了在實際人體毛囊器官中確認毛髮生長促進性能的實驗。

從55歲男性的後腦部頭皮組織分離了一個個毛囊器官，在William's E培養基（含有：L-穀氨醯胺（2mM）、胰島素（10㎍/ml）、皮質醇（40ng/ml）、抗生劑（1%）、抗真菌劑（1%））中進行培養。培養後的第三天，選擇開始生長的毛囊且剪切3mm，並對選擇的毛囊組織利用1ppm、5ppm和10ppm的大豆皂苷Aa分別處理，將沒有進行藥物處理的情況做為對照群。另外，處理8天之後，分別測定毛髮長度。其結果如下表4所示。   表4

從上述表4可以看出，關於毛囊器官中毛髮長度的增長，利用大豆皂苷Aa處理時，與對照群相比，顯示優異的毛髮生長促進效果，特別是利用10ppm的大豆皂苷Aa處理時，與對照群相比，顯示1.5倍左右的更加優異的毛髮長度生長促進效果。

因此，從上述表4的結果可以看出，本發明涉及的大豆皂苷Aa具有優異的在毛囊中促進毛髮長度生長的效果。   製劑例1：生髮劑

根據下述表5記載的組成，以常規方法製造生髮劑。       表5

製劑例2：潤髮露

根據下述表6記載的組成，以常規方法製造潤髮露。   表6

製劑例3：毛髮營養化妝水

根據下述表7記載的組成，以常規方法製造毛髮營養化妝水。       表7

製劑例4：洗髮劑

根據下述表8記載的組成，以常規方法製造洗髮劑。 表8

製劑例5：護髮素

根據下述表9記載的組成，以常規方法製造護髮素。 表9

製劑例6：軟膏

根據下述表10記載的組成，以常規方法製造軟膏。 表10

劑型例7：軟膠囊劑

混合50mg的大豆皂苷Aa、80~140mg的L-肉鹼、180mg的大豆油、2mg的棕櫚油、8mg的植物性硬化油、4mg的黃蠟以及6mg的卵磷脂，利用常規方法，每個膠囊中分別填充400mg，製造軟膠囊。   劑型例8：片劑

混合50mg的大豆皂苷Aa、200mg的低聚半乳糖、60mg的乳糖以及140mg的麥芽糖，利用流動層乾燥機形成顆粒後，添加6mg的糖酯（sugar ester），進行壓片，製造片劑。   劑型例9：顆粒劑

混合50mg的大豆皂苷Aa、250mg的無水結晶葡萄糖以及550mg的澱粉，使用流動層顆粒機成型為顆粒之後，填充到袋中。   劑型例10：口服劑

混合50mg的大豆皂苷Aa、10g的葡萄糖、0.6g的檸檬酸以及25g的液相低聚糖後，加入300ml的精製水，填充到瓶中。然後，在130℃下殺菌4~5秒，製造飲料。

如上，詳細說明瞭本發明內容的特定部分，本領域具有通常知識的人員可以明白，這些具體技術只屬於較佳實施形態，本發明的範圍並不限定於此。因此，本發明的實質性範圍可以定義為附上的權利要求項和其均等物。

無

圖1中表示出A群大豆皂苷的結構。 圖2中表示出B群大豆皂苷、E群大豆皂苷及DDMP群大豆皂苷。

Claims (9)

1. 一種皮膚外用劑組合物，其特徵在於，作為生長毛髮或修復毛髮促進用皮膚外用劑組合物，該組合物作為有效成分僅含有具有生長毛髮及修復毛髮促進活性的大豆皂苷Aa，該大豆皂苷Aa的含量為相對於組合物總重量的0.001~10重量%。
2. 如申請專利範圍第1項所述之皮膚外用劑組合物，其中，該組合物能夠延遲毛囊細胞的退化。
3. 如申請專利範圍第1項所述之皮膚外用劑組合物，其中，該組合物能夠促進毛乳頭細胞的增殖。
4. 一種毛髮或頭皮用化妝品，其特徵在於，該毛髮或頭皮用化妝品含有申請專利範圍第1至3項中任意一項所述之皮膚外用劑組合物。
5. 如申請專利範圍第4項所述之化妝品，其中，該化妝品劑型化為洗髮劑、焗油膏、頭皮養護劑、頭髮精華素、髮乳、潤髮露、生髮劑或者軟膏劑的形態。
6. 一種皮膚外用劑組合物作為生長毛髮或修復毛髮促進劑的用途，其特徵在於，該組合物含有大豆皂苷Aa作為有效成分。
7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中，該大豆皂苷Aa的含量為相對於該組合物總重量的0.001~10重量%。
8. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中，該組合物還能夠延遲毛囊細胞的退化。
9. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中，該組合物還能夠促進毛乳頭細胞的增殖。

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