CN101014351B - 用于预防或治疗婴儿呼吸道感染和急性中耳炎的组合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及预防或治疗婴儿呼吸道感染和急性中耳炎的新方法。该方法包括将治疗有效量的双歧杆菌菌株和促进粘附的益生菌如LGG给药于婴儿。
Description
发明背景
该申请享有2004年7月1日申请的美国临时申请60/584,830的优先权，在此以其整体引入作为参考。
(1)发明领域
本发明总地涉及预防或治疗婴儿呼吸道感染和急性中耳炎的方法。
(2)相关技术的描述
呼吸道感染是非常常见的，尤其在婴儿中。在生命的头一年中，婴儿易于复发性呼吸道感染，通常仅仅在这一年中就经历三至六次感染。每年仅在美国就有约6％小于一岁的婴儿因为下呼吸道感染而住院。
呼吸道感染及其症状根据病毒的类型和感染的位置可以从轻度至严重。上呼吸道感染通常将它们自身表现为感冒，引起鼻子内壁、喉咙和窦的炎症和肿胀。流行性感冒，通常称为流感，是上呼吸道高度接触感染的病毒感染。流感的症状包括发烧，寒颤，头疼，肌肉疼，头昏，咳嗽，喉咙痛，流鼻水，恶心和腹泻。另一种上呼吸道感染，哮吼，导致非常深的咳嗽和不同程度的呼吸困难，主要是吸入时。
通常认为下呼吸道感染比上呼吸道更严重。呼吸道合胞病毒(RSV)是婴儿和小于四岁儿童中下呼吸道感染最常见的诱因。VanWoensel，J.，等，Viral Lower Respiratory Tract Infection in Infants andYoung Children(婴儿和幼儿中的病毒性下呼吸道感染)，BMJ 327：36-40(2003)。这是一种这样的常见病毒使得实际上所有三岁之前的儿童受到RSV的感染。在大多数婴儿和儿童中，RSV是与感冒难以区分的轻度呼吸道感染。通常导致鼻塞，流鼻涕和咳嗽。
对抗RSV的保护涉及T-和B-细胞应答，抗体应答(IgM，IgG和IgA)，以及通过细菌和病毒感染激活的其他免疫系统应答。已经提出了婴儿期的RSV感染与之后儿童期的复发性哮喘、气喘和特应性变态反应的产生之间的关联。因此，限制RSV感染可以防止充分延伸至儿童期的严重呼吸道并发症。
支气管炎是影响支气管的下呼吸道感染，由于病毒性炎症引起狭窄和肿胀。细支气管炎和支气管炎相似，但是主要发生在婴儿中。这是支气管分支网络较小内径管的炎症。该感染导致呼吸困难，频繁而剧烈的咳嗽以及哮喘，并需要住院。
对于婴儿可能最严重的下呼吸道感染是肺炎。肺炎是由气泡中的感染引起的，导致它们变得充满液体，通常为含脓的性质，影响了二氧化碳的正常交换。肺炎的严重程度取决于所涉及的肺组织量。
大部分上呼吸道感染和下呼吸道感染是由病毒引起的，目前对此没有特异性的预防或治疗可获得。一些呼吸道感染，包括流感，可以使用接种疫苗来预防。然而，即使产生了特定呼吸道感染的疫苗，它们是昂贵的且不是普遍可用的。相似地，治疗这些感染的药物具有有限的可用性且是昂贵的。因此，提供治疗或预防婴儿呼吸道感染的非药物方法是有用的。
频繁的呼吸道感染通常与急性中耳炎(AOM)相关，急性中耳炎也称为中耳感染。AOM的特征在于急性、过程短的炎症和中耳中的流体。AOM伴随鼻炎，咳嗽，发热，喉咙痛，耳朵疼，听力减退，烦躁，过敏，没有胃口，呕吐或腹泻。还认为通过穿孔鼓膜的含脓耳液溢构成AOM。
百分之五十的儿童在一岁之前具有至少一次AMO的发作。百分之八十的儿童在三岁之前具有至少一次发作。在一岁至三岁之间，35％的儿童具有AOM的复发性发作。
AOM可以由病毒或细菌引起。引起AOM的最常见细菌菌株是肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(35％的情况)，流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae )(30％的情况)和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)(10％的情况)。因为细菌菌株经常引起感染，通常通过给药抗生素来治疗AOM。实际上，对于AOM开出的抗生素处方要比婴儿期的任何其他疾病多。该广泛抗生素治疗的缺陷是抗生素抗性的产生。例如，20％至40％的肺炎链球菌对青霉素和头孢霉素是抗性的。相似地，30％至40％的流感嗜血杆菌和90％的粘 膜炎莫拉氏菌已经产生了抗生素抗性。
由于致病细菌中抗生素抗性的普遍性，美国儿科学会(AmericanAcademy of Pediatrics)和美国家庭医生学会(American Academy ofFamily Physician)已经产生了准则，建议对于AOM限制抗生素的处方。American Academy of Pediatrics and the American Academy ofFamily Physician，Subcommittee on the Management of Acute OtitisMedia，Clinical Practice Guideline(美国儿科学会和美国家庭医生学会，急性中耳炎管理委员会，临床实践准则)(2004年3月)，在http://www.aafp.org/PreBuilt/final_aom.pdf可获得。因此，因为抗生素疗法变得更受限制，重要的是提供可替换的疗法来降低婴儿和幼儿中这种痛苦而严重病症的发病率。
多个研究数据间的分析(meta-analysis)中，结果表明母乳喂养对婴儿呼吸道感染和AOM的频率具有正面影响。特别地，一个研究表明与至少四个月的专门母乳喂养相比较，许多目前可获得的婴儿配方奶粉的喂养与婴儿呼吸道感染住院风险的3.6倍提高相关。Bachrach，V.等，Arch.Pediatr.Adolesc.Med.57：237-43(2003)。此外，母乳喂养的婴儿已经显示出比专门配方奶粉喂养的婴儿具有显著低的AOM发作(约50％)。Duffy等，Pediatr.100(4)：E7(1997)。这些差异可以归因于人乳促进了有益细菌如乳杆菌(Lactobacilli)和双歧杆菌(Bifidobacteria)生长的事实。Duffy等，Dig.Dis.Sci 44(8)：1499-1505(1999)。
已经表明母乳喂养婴儿的微生物区系主要含有双歧杆菌。相反，配方奶粉喂养婴儿的微生物区系更多样化，含有双歧杆菌和拟杆菌(Bacteroides)以及更多的致病菌种，葡萄球菌(Staphylococcus)，大肠杆菌(Escherichia coli)和梭菌(Clostridia)。母乳喂养和配方奶粉喂养婴儿粪便中的双歧杆菌的菌种也是不同的。已经提出各种因素作为母乳喂养和配方奶粉喂养婴儿不同粪便菌群的成因，包括人乳中蛋白质的较低含量和不同组成，人乳中较低的磷含量，人乳中的多种寡糖，和人乳中多种免疫功能的激素和细胞介质。Agostoni等，ProbioticBacteria in Dietetic Products for Infants：ACommentary by theESPGHAN Committee on Nutrition(婴儿膳食产品中的益生菌：ESPGHAN委员会对营养的注释)，J.Pediatr.Gastro.Nutr.38：365- 374(2004年4月)。与不同细菌群的成因无关，清楚的是母乳在治疗或预防呼吸道感染和AOM中具有可测量的益处。
美国儿科学会和世界卫生组织都建议母亲母乳喂养一至两年。然而，在发达国家，这些建议对于工作中的母亲而言有时候是难以遵循的。例如，在美国，53％的哺乳期母亲在她们的婴儿一周大时引入配方奶粉。在四个月大之前，81％的婴儿接受常规基础的配方奶粉。低于5％的美国婴儿在12个月大时是母乳喂养的。Wolf.J.，Am.J.Pub.Health 93：2000-2010(2003)。
促进配方奶粉喂养婴儿中有益微生物肠道建群的一种方法是通过给予益生菌。益生菌是对宿主健康发挥有益作用的活微生物。乳杆菌和双歧杆菌是其中常见的益生菌菌种。如这些的益生菌已经显示出在治疗各种胃肠道疾病中是有效的。
例如，Reid的U.S.专利6,613,549涉及在治疗婴儿肠感染中使用益生菌微生物如乳杆菌和双歧杆菌。然而，该专利没有教导任何肠道以外感染的治疗。尽管益生菌在降低住院婴儿中的腹泻疾病发病率和轮状病毒泄出中是有效的，但乳酸双歧杆菌(B.lactis)和嗜热双歧杆菌(S.thermophilus)的益生菌结合就降低全部发病率的频率而言没有显示出显著的作用，为此寻找健康护理的看管。Saavedra等，Am.J.Clin.Nutr.79：261-67(2004)。
Clancy等的U.S.专利申请20040057965和20030180260描述了给药抗原和益生菌来治疗粘膜感染如呼吸道感染。相似地，Drake等的U.S.专利申请No.20040265291涉及通过给药细菌、细菌营养物和抗微生物剂来抑制或降低慢性或上呼吸道感染和耳朵感染的方法。然而，这些参考文献只涉及成人给药并没有公开将益生菌给药于婴儿来治疗呼吸道感染或AOM。
已知婴儿中的肠道微生物区系远远少于成人所产生的。尽管成人的微生物区系包括高于1013个微生物和接近500个种，但一些是有害的而一些是有益的，婴儿的微生物区系只是那些微生物的一部分，包括绝对数量和菌种多样性。因为婴儿肠道和成人肠道之间的细菌群和菌种非常不同，不能假设为成人设计的益生菌给药对于婴儿必定是有益的。
因此，提供治疗和或预防婴儿呼吸道感染和AOM的益生菌治疗 是有益的。
发明概述
简而言之，本发明涉及预防或治疗婴儿呼吸道感染的新方法，包括将治疗有效量的至少一种双歧杆菌菌种结合至少一种促进选定的双歧杆菌菌株在小肠中生长和粘附的益生菌菌种给药于婴儿。一实施方案中，双歧杆菌菌种可以选自证明了免疫调节特性的双歧杆菌。这些菌种包括，例如，双歧双歧杆菌(B.bifidum)，青春双歧杆菌(B.adolescentis)，动物双歧杆菌(B.animalis)，乳酸双歧杆菌，婴儿双歧杆菌(B.infantis)，长双歧杆菌(B.longum)和嗜热双歧杆菌(B.thermophilum)。本发明中特别有用的菌种是乳酸双歧杆菌Bb-12。
一实施方案中，促进双歧杆菌粘附的益生菌是乳杆菌中的成员，例如，鼠李糖乳杆菌GG(L.rhamnosus GG)(LGG)，德氏乳杆菌保加利亚亚种(L.delbrueckii subsp.bulgaricus)，或两者的组合。
本发明还涉及预防或治疗婴儿急性中耳炎的新方法，包括将治疗有效量的至少一种双歧杆菌菌种和至少一种促进选定的双歧杆菌菌种在肠粘膜中生长和粘附的益生菌给药于婴儿。
本发明还涉及预防或治疗婴儿呼吸道感染和复发性AOM感染的新方法。该方法包括包括将治疗有效量的至少一种双歧杆菌菌种和至少一种促进选定的双歧杆菌菌种在肠粘膜中生长和粘附的益生菌给药于婴儿。
在几个优势中，发现通过本发明获得的是提供了预防或治疗婴儿呼吸道感染而不需要给药不可用的或成本高的药物或接种疫苗的方法。本发明还提供了预防或治疗AOM而不需要给药在致病细菌种中引起抗性的抗生素的方法。
附图简述
图1是显示了益生菌补充对头一年生命过程中产生AOM发作效果的图。
图2是显示了益生菌补充对头一年生命过程中产生呼吸道感染效果的图。
优选实施方案的详述
现在来更详细地参照本发明的实施方案，以下列出的一个或多个实施例。以解释本发明而非限制本发明的方式来提供每个实施例，。实际上，本领域技术人员清楚在本发明种可以形成各种改进和改变而没有脱离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方案的一部分说明或描述的特征，可以用于另一个实施方案中来产生更进一步的实施方案。
因此，确定本发明涵盖了这样的改进和改变，如所附权利要求及其等价物的范围内出现的。本发明的其他目的、特征和方面描述于以下的详述中或从以下的详述是显而易见的。本领域技术人员可以理解本讨论只是示范性实施方案的描述，不认为是限制本发明的较宽方面。
定义
如在此所用的，术语“治疗”意思是减缓、改善或医治疾病、失调或疾病症状或病症。
术语“预防”意思是过一些作用停止或阻碍疾病、失调或疾病症状或病症通。
术语“治疗有效量”指的是引起疾病、失调或疾病症状或病症改善或缓解的量。
术语“婴儿”意思是小于约2岁的人。
术语“呼吸道感染”或“呼吸道疾病”意思是影响负责将空气中的氧携带至血流和排出二氧化碳的器官组的疾病或感染。
术语“益生菌”意思是对宿主健康发挥有益作用的微生物。可以是通过改善肠微生物平衡有益地影响宿主的活微生物喂养补充剂，含有活或死细菌的微生物制剂，或两者的组合。通常优选活的生物体，因为它们产生完整系统的抗原，繁殖来增加肠环境中这种生物体的数量来促进粘膜的相互作用，并可以粘附于肠组织来更好地刺激粘膜免疫应答。
术语“益生元”意思是刺激益生菌生长和/或活性的不可消化的食品成分。
术语“复发性”意思是在一年过程中3次或多次感染的发生。
如在此所用的，术语“婴儿配方奶粉”意思是通过作为人乳替代物的满足婴儿营养需求的组合物。在美国，婴儿配方奶粉的内含物通过列于21C.F.R.100，106或107部分的联邦法规来规定。这些法规限定了大量营养素，维生素，矿物质和其他配料含量来努力地模拟人母乳的营养和其他特性。
发明
根据本发明，产生了预防或治疗婴儿呼吸道感染的新方法。该方法包括将治疗有效量的至少一种双歧杆菌如Bb-12和至少一种促进选定的双歧杆菌菌株粘附于肠粘膜的益生菌如LGG给药于婴儿。
双歧杆菌是在消化系统下半部分中起作用的革兰氏阳性厌氧微生物。它们是不能动的，不形成孢子和过氧化氢酶阴性。它们具有各种形状，包括短的弯杆状，球棒形杆状和分叉的Y型杆状。由于它们在碳水化合物发酵过程产生乳酸，将它们归类于乳酸细菌。
本发明的一实施方案中，双歧杆菌菌中可以选自证明了免疫调节特性的双歧杆菌。这些菌种可以包括，例如，双歧双歧杆菌，青春双歧杆菌，动物双歧杆菌，乳酸双歧杆菌，婴儿双歧杆菌，长双歧杆菌和嗜热双歧杆菌。本发明中特别有用的双歧杆菌菌种是乳酸双歧杆菌Bb-12，从位于Milwaukee，WI的Chr.Hansen Biosystems获得。
本发明的一实施方案中，促进双歧杆菌粘附于肠粘膜的益生菌可以是乳杆菌属的成员。乳杆菌是革兰氏阳性兼性厌氧微生物。它们不形成孢子且是无鞭毛的秆状或球杆菌。本领域已知的任何乳杆菌菌种可用于该实施方案中。例如，促进粘附的益生菌可以是LGG，德氏乳杆菌保加利亚亚种，或两者的组合。
LGG是从健康人的肠菌群中分离出来的乳杆菌菌株。其公开于Gorbach等的U.S.专利5,032,399中，在此以其整体引入作为参考。LGG对大多数抗生素是抗性的，在酸和胆汁的存在下是稳定的，且热切地粘附于人肠道的粘膜细胞。它在大多数个体中存活1至3天，在30％患者中存活高达7天。除了它的集群能力外，LGG还有益地影响粘膜免疫应答。LGG以保藏号ATCC 53103保藏于具有保藏资格的美国典型微生物培养中心。
德氏乳杆菌是革兰氏阳性，兼性厌氧，不能移动和不形成孢子，杆状微生物。和其他乳酸细菌一样，德氏乳杆菌是耐酸的，不能合成卟啉，并具有乳酸作为主要代谢终产物的严格发酵机理。德氏乳杆菌菌种含有三个亚种，德氏乳杆菌德氏亚种(L.delbrueckii subsp.delbrueckii)，德氏乳杆菌乳亚种L.delbrueckii subsp.lactis)和德氏乳杆菌保加利亚亚种。
通常，选定双歧杆菌对肠粘膜的粘附率约为18％。之前的研究已经表明特定的细菌菌种可以促进双歧杆菌对肠粘膜的粘附。Juntunen，M.等，Clin.Diag.Lab.Immunol.8：293-96(2001)。特别在两种乳杆菌菌种，LGG(ATCC 53103)和德氏乳杆菌保加利亚亚种(从芬兰的Valio Ltd.获得)，的存在下，双歧杆菌粘附各自从18％提高至44％和45％。同前。不希望受到这个或任何其他理论的束缚，认为这些乳杆菌菌株共同聚集并因此提高了双歧杆菌对肠粘膜的粘附及其在肠内的滞留时间。
根据本发明的方法，当结合至少一种促进粘附的益生菌来提供双歧杆菌菌株时，提供了组合物的婴儿中呼吸道和AOM感染的数量降低。
本发明中，双歧杆菌菌株和促进粘附的益生菌的给药形式不是关键的，只要将治疗有效量给药于婴儿。更方便地，可以将双歧杆菌菌株和促进粘附的益生菌补充至此后喂养给婴儿的婴儿配方奶粉中。
一实施方案中，用于本发明中的婴儿配方奶是营养上完整的并含有合适类型和含量的脂质，碳水化合物，蛋白质，维生素和矿物质。脂质或脂肪的含量通常为约3至约7g/100kal。蛋白质的含量通常为约1至约5g/100kcal。碳水化合物的含量通常为约8至约12g/100kcal。蛋白质源可以是本领域中所用的任何一种，例如，脱脂奶，乳清蛋白，酪蛋白，大豆蛋白，水解蛋白，部分水解蛋白，氨基酸等。一实施方案中，蛋白质是60∶40比例的乳清蛋白和酪蛋白的组合。碳水化合物源可以是本领域中所用的任何一种，例如，乳糖，葡萄糖，玉米糖浆干粉，麦芽糖糊精，蔗糖，淀粉，大米糖浆干粉等。脂质源可以是本领域中所用的任何一种，例如，植物油，如棕榈油，大豆油，棕榈油精，椰子油，中链甘油三酯油，高油酸向日葵油，高油酸红花油等。
方便地，使用可购得的婴儿配方奶粉。例如，Enfalac， 早产儿配方奶粉，含铁的 
和 
(从Mead Johnson &Company，Evansville，IN，U.S.A获得)可以补充合适量的双歧杆菌菌株和促进粘附的益生菌，并用于本发明方法的实践中。
本发明的婴儿配方奶粉可以含有设计来促进双歧杆菌在肠粘膜内生长的配料。例如，双歧杆菌需要亚铁离子，核黄素和生物素用于生长。这些可以结合婴儿配方奶粉中的其他配料来提供。
作为婴儿配方奶粉给药的可替换方案，可以作为婴儿配方奶粉的补充剂而非全部来给药双歧杆菌菌株和促进粘附的益生菌。
本发明可以用于治疗或预防专门母乳喂养婴儿或喂养母乳和婴儿配方奶粉组合膳食婴儿的呼吸道感染或AOM。
本发明特定的实施方案中，可以将至少一种益生元结合双歧杆菌菌株和促进粘附的益生菌补充至婴儿膳食中。该实施方案中，益生元可以是本领域已知的任何益生元。特别的实施方案中，益生元选自半乳糖-寡糖、菊粉、果糖-寡糖、乳果糖、新糖(neosugar)及其组合。
本发明的一实施方案中，从出生直至婴儿约一岁大将双歧杆菌菌株和促进粘附的益生菌补充至婴儿的膳食中。本发明的另一个实施方案中，从出生直至婴儿约三岁大将双歧杆菌菌株和促进粘附的益生菌补充至婴儿膳食中。
一实施方案中，双歧杆菌菌株和促进粘附的益生菌的治疗有效量为约105至1011菌落形成单位(cfu)。另一实施方案中，双歧杆菌菌株和促进粘附的益生菌的治疗有效量为约106至108cfu。一实施方案中，每日给药治疗有效量。其他实施方案中，可以每隔一天，每周或每月给药治疗有效量。益生菌剂量的频率和大小取决于，例如，选定的微生物，传送载体和给药药剂的婴儿。
提供提高的剂量是本领域技术人员知识水平内的，如通过本领域技术人员来确定对于个体婴儿是安全而有效的。此外，可以基于它们与益生元组合和其他提高双歧杆菌菌株集群的添加剂的结合来改变最小量。
本发明的一实施方案中，Bb-12与LGG的比例为约10∶1至1∶10。本发明的另一实施方案中，Bb-12与LGG的比例为5∶1至1∶5。本发 明的再一实施方案中，Bb-12与LGG的比例为约3∶1至1∶3。本发明特定的实施方案中，Bb-12对LGG的比例为约1∶1。
可以作为胶囊形式中的粉末，作为乳浊液或糊剂的一种成分，或在本领域技术人员确定的对于活微生物是有效载体的任何其他合适的载体中来提供本发明的益生菌微生物。可以在单独的小袋中来提供含有益生菌微生物的粉末组合物，例如，用于和婴儿配方奶粉或初期食物混合。例如，胶囊可以打开使得内含物可以与婴儿配方奶粉、粗滤去渣食品、奶、果汁或其他用于给婴儿提供营养组合物的食品混合。乳浊液或糊剂也可以混合至各种食品中。
一实施方案中，双歧杆菌菌株和促进粘附益生菌的补充预防或治疗上呼吸道感染、流感、哮吼、呼吸道合胞病毒、支气管炎、细支气管炎和/或肺炎的发作。另一实施方案中，双歧杆菌菌株和促进粘附益生菌的补充预防或治疗AOM的发作。
通过本发明特定的益生菌组合获得了头一年生命过程中早期和复发性感染的发病率以及抗生素使用的显著降低。对于呼吸道感染和AOM(婴儿中最普遍的感染)，该效果是最突出的。这显示于图1和2中。这些图说明了益生菌补充降低了在头一年生命过程中产生呼吸道感染或AOM发作的儿童比例。此外，益生菌似乎给予了对抗早期感染的保护，在儿童产生频繁感染，包括AOM，在早期经历他们第一次感染的事实中，它的重要性达到了顶点。
以下的实施例描述了本发明的各种实施方案。从在此所公开的本发明的说明或实践考虑，在此权利要求范围内的其他实施方案对本领域技术人员是显而易见的。确定的是认为说明书和实施例只是示范，本发明的范围和精神通过实施例后的权利要求来确定。实施例中，所有百分比基于重量基础来给出，除非另外指出。
实施例1
该实施例描述了显示双歧杆菌菌株和促进粘附的益生菌对呼吸道感染和AOM频率的效果需要的材料和方法。
在2000年9月至2002年5月在芬兰土尔库良好的婴儿诊所招募参与发明者进行的双盲安慰剂对照临床研究的婴儿。对于研究所包括的唯一标准是在两个月大之前需要婴儿配方奶粉。排除患有慢性疾病 的婴儿。
总地，将81名婴儿用单独编码随机分组，每日接受1×1010菌落形成单位的乳酸双歧杆菌Bb-12和LGG或微晶体纤维素安慰剂直至12个月大。以视觉上相同的胶囊来提供每日的益生菌或安慰剂，将其内含物补充至婴儿配方奶粉中( 
Mead JohnsonNutritionals，Evansville，IN)。该配方奶粉在该阶段过程中用作单独的婴儿配方奶粉。阻止母亲使用含有益生菌的商业产品。
在3，7和12月大时，按照预定观察来进行婴儿的临床观察。登记的81名婴儿中72名完成了继续研究(follow-up)。没有完成继续研究的9名婴儿退出时的平均年龄为2.9个月(1.5至7.0)，因此只有完成研究的婴儿包括于分析中。
为了确定益生菌在存储过程中保持存活，通过微生物学家以盲方式来进行胶囊随机样品的微生物分析。发现对于LGG和Bb-12为每个胶囊1×109至1×1010的存活计数。
通过家庭或家庭医生将研究阶段过程中的所有感染记录在特定的日记中。J将呼吸道感染，医生诊断的AOM，胃肠道感染，和用抗生素剂治疗的数目分开详细记录。研究的主要测量结果是早期呼吸道感染，医生诊断的AOM和胃肠道感染的发病率。认为头一年生命过程中的复发性感染(定义为3次或更多次发作)的发病率是次要的结果测量。认为抗生素的早期或复发性需要各自反映出可疑的早期或复发性细菌感染，并因此记录。认为12月大之前的鼓膜切开术表示了频繁的耳朵感染。鼓膜切开术是需要一般麻醉的外科方法，但必需避免作为AOM结果发生的耳朵结构损害。
详细记录研究群体在头一年生命过程中的所有健康问题来分辨感染疾病的症状和非感染病原学。使用24小时食道pH探针研究来证实或排除作为咳嗽、呕吐、或增加焦虑的可能的非感染性成因的胃-食道回流疾病。通过双盲安慰剂对照的牛奶激发来证实牛奶过敏症的诊断，这是胃肠道或皮肤症状的非感染性成因。使用Hanifin介绍的标准来诊断过敏性湿疹。Hanifin，J.M.，Atopic Dermatitis in Infants andChildren(婴儿和儿童中的特应性皮炎)，Pediatr.Clin.Nutr.Am.38：763-89(1991)。在7和12月大时通过皮肤穿刺测试来测定特异性敏化。所测试的抗原包括香蕉，马铃薯，胡萝卜，苹果。小麦，大米， 奶，蛋，鳕鱼，大豆和麦醇溶蛋白。认为任一时间点的一个或多个阳性反应的情况中，婴儿得到了敏化。
为了确定干涉的顺从性，在益生菌补充之前的登记时和在3个月大时再次收集粪便样品，并存储于-86℃。登记时从46名婴儿获得样品，3个月大时从45名婴儿获得样品。将粪便样品解冻并在磷酸盐缓冲盐水(pH 7.2，10mM磷酸盐)中连续稀释。为了检测LGG，将稀释物涂布于Rogosa琼脂上(Oxoid，Basingstoke，UK)并在37℃厌氧培养四天。纯化典型的LGG菌落并从菌落中提取DNA。通过聚合酶链式反应来证实链同一性。
将数据表达为范围的平均值或IQR的中值来获得数据分布的估算。使用Mann-Whitney U测试和X2 来进行组在基线之间的比较。对于头12个月生命过程中的早期感染和复发性感染和抗生素治疗的复发性需要，使用逻辑回归分析来比较处理组。使用或不用对其他相关因素的调整来进行复发性感染和抗生素治疗的分析。为了控制相关风险因素或混合因素，以向前的方式来进行逐步回归分析。将处理组强制形成模型，引入模型的其他因素是：性别，出生方式，专门母乳喂养的持续时间，母乳喂养的总持续时间，年长的同胞，母亲吸烟，宠物所有权和过敏症的家庭史。记录或除去变量的标准是：F-至-记录(F-to-enter)的可能性≤0.10，F-至除去(F-to-remove)的可能性≥0.15。就相对风险，也称为风险率(RR)，和95％的置信区间(CI)，给出了结果。对于没有呼吸道感染的时间和没有AOM的时间，应用Kaplan-Meier曲线，并使用对数级测试来比较处理组。使用SPSS(版本11.5)来分析数据。
实施例2
该实施例说明了Bb-12和LGG对呼吸道感染和AOM频率的效果。接受益生菌和安慰剂婴儿中的基线特征相似，显示于表1中。
表1.基线特征和病史
| 男孩 | 16(50％) | 19(48％) |
| 妊娠时间 平均(范围) | 39.8周 (36.7至42.1) | 39.9周 (35.1至42.3) |
| 出生体重 平均(范围) | 3440g (2300至4100) | 3540g (2140至4580) |
| 年长的同胞 | 15(47％) | 24(60％) |
| 双亲吸烟 | 18(56％) | 22(55％) |
| 专门母乳喂养 平均(范围) | 1.9周 (0.0至6.0) | 1.9周 (0.0至6.0) |
| 总的母乳喂养 平均(范围) | 2.0月 (0.25至12.0) | 2.4月 (0.25至7.5) |
| 干预开始的年龄 (范围) | 38天 (6至65) | 35天 (2至59) |
干预开始的平均年龄在接受益生菌的婴儿中为38天(范围为6-65天)，在接受安慰剂的婴儿中为35天(范围为2-59天)。登记的81名婴儿中的72名(89％)完成了继续研究。没有完成继续研究的9名婴儿退出时的平均年龄为2.9个月(1.5-7.0的范围)，因此只有完成研究的婴儿包括于分析中。
研究益生菌降低了头7个月生命过程中早期呼吸道感染和AOM的风险以及对抗生素治疗的需要。这些结果详细地列于表2中。
表2.头7个月生命过程中的感染发病率
＊对于母亲过敏症而校准的
在头7个月的生命过程中，25/32(78％)接受益生菌的婴儿和36/40(90％)接受安慰剂的婴儿遇到至少一次急性感染的发作。特别地，7/32(22％)接受益生菌的婴儿和20/40(50％)接受安慰剂的婴儿经历了AOM。给10/32(31％)接受益生菌的婴儿和接受安慰剂的24/40(60％)婴儿开了抗生素处方。在头7个月的生命过程中，22/32(69％)接受益生菌的婴儿和31/40(78％)接受安慰剂的婴儿遇到至少一次呼吸道感染的发作。因此，益生菌补充降低了早期AOM、呼吸道感染和抗生素使用的风险。在头7个月的生命过程中，胃肠道感染的发病率在两组中都是低的。
除了在头7个月生命过程中的效果，益生菌降低了头12个月生命过程中复发性感染的发病率。这些结果显示于表3中。
表3.头12个月生命过程中复发性感染的发病率和药物干预的使用
§对于年长的同胞和双亲过敏症而校准的
＊＊对于年长的同胞，母亲吸烟，宠物所有权，专门母乳喂养的持续时间和母亲过敏症而校准的
在头12个月的生命过程中，总共参与研究的53/72(74％)婴儿经历了3次或更多次感染。更具体地，在该阶段过程中31/72(43％)婴儿遭受复发性感染和14/72(19％)复发性AOM。此外，26/72(36％)婴儿经历抗生素治疗的复发性需要。益生素显著降低了头12个月生命过程中复发性感染的发病率。
例如，9/32(28％)接受益生菌的婴儿和22/40(55％)接受安慰剂的婴儿经历了三次或多次呼吸道感染。接受益生菌的婴儿中，只有4/32(13％)经历了三次或多次AOM发作。相反，接受安慰剂的那些婴儿中，10/40(25％)经历了三次或多次AOM发作。此外，益生菌给药趋于降低了用来预防复发性AOM或治疗分泌性中耳炎而进行的鼓膜切开术的需要。在头一年生命过程中，接受益生菌的婴儿中没有一个需要鼓膜切开术，而4/40(10％)接受安慰剂的婴儿进行了该 程序。
几个因素与复发性感染和抗生素治疗的复发性需要相关。在头12个月的生命过程中，具有年长的同胞提高了复发性呼吸道感染的风险，抗生素的复发性需要，并趋于提高复发性AOM的风险。过敏症的家庭史提高了复发性感染的风险，母亲吸烟与复发性抗生素使用相关。专门母乳喂养的持续时间与复发性抗生素使用逆相关。宠物所有权给予了对抗复发性感染和抗生素复发性需要的保护。因此，将头12个月生命过程中益生菌补充对复发性感染风险的作用对于这些因素而校准。
在1/32(3％)接受益生菌的婴儿和3/40(8％)接受安慰剂的婴儿中诊断出胃-食道回流疾病。与3/40(8％)接受安慰剂的婴儿相比较，32名接受益生菌的婴儿中没有一个具有牛奶过敏症。总地，4/32(13％)接受益生菌的婴儿和8/40(20％)接受安慰剂的婴儿在头一年生命过程中遭受过敏性湿疹。在2/32(6％)接受益生菌的婴儿和3/40(8％)接受安慰剂的婴儿中检测到特应性敏化。研究中补充益生菌的婴儿在研究过程中没有一个经历多于2次的胃肠道感染。
还评价了3个月大时的LGG粪便收集和头7个月生命过程中感染风险之间的关系。这些结果呈现于表4中。
表4.3个月大时LGG的粪便回收和头7个月生命过程中感染风险的关系
| 益生菌 (n＝32) | 安慰剂 (n＝40) | ||
| 阳性 (n＝23) | 阴性 (n＝22) | RR (95％CI) | |
| 呼吸道感染 | 15(65％) | 18(82％) | 0.68(0.19至1.21) p＝0.31 |
| AOM | 4(17％) | 10(45％) | 0.30(0.06至1.13) p＝0.057 |
| 抗生素使用 | 7(30％) | 12(55％) | 0.46(0.12至1.27) p＝0.14 |
| 复发性呼吸道感染 | 1(4％) | 2(9％) | 0.47(0.01至6.95) p＝0.61 |
| 复发性AOM | 0(0％) | 2(9％) | 0.38(N/A至5.05) p＝0.23 |
| 复发性抗生素使用 | 0(0％) | 5(23％) | 0.12(N/A至0.94) p＝0.022 |
在益生菌补充之前，收集12/46婴儿粪便中的LGG，益生菌组中8/28(29％)，安慰剂组中4/18(22％)。干预前粪便中LGG的存在与一般的感染，呼吸道感染，AOM或胃肠道感染的发病率无关，对任何年龄的抗生素使用也不存在影响。在3个月大时，即，最小1个月的益生菌补充后，在21/28(75％)接受益生菌的婴儿和2/17(12％)接受安慰剂的婴儿中收集到LGG，p＜0.0001。此外，这个时间粪便中LGG的存在与7个月之前遇到至少一次AMO发作的降低风险相关；各自4/23(17％)和10/22(45％)婴儿对LGG阳性和阴性。3个月大时粪便中LGG的存在也是对抗复发性感染保护的表示：各自2/23(9％)和10/22(45％)婴儿对LGG阳性和阴性，和对抗抗生素复发性需要保护的表示：7个月之前，各自0/23(0％)和5/22(23％)婴儿对LGG阳性和阴性。
本说明书中引用的所有参考文献，包括但无限制，所有论文，出版物，专利，专利申请，图像，文本，报道，手稿，小册子，书本， 互联网登入，杂志文章，期刊等在此以其整体引入本说明书中作为参考。确定在此参考文献的讨论只是概括作者所形成的主张并没有容许任何参考文献构成现有技术。申请者保留权力来挑战所引用参考文献的准确度和相关性。
本领域技术人员可以实践本发明的这些和其他改进和改变，而没有脱离本发明的精神和范围，其在所附权利要求中更特别地列出。此外，应当理解各种实施方案的特征可以全部或部分相互交换。此外，本领域技术人员将认识到前面的描述只是列举，不是将本发明更深地限制于所附权利要求中所述的。因此，所附权利要求的精神和范围不应当受限于其中所含优选形式的描述。
Claims (7)
1.治疗有效量的Bb-12和LGG在制备用于预防或治疗婴儿呼吸道感染的组合物中的用途，其中Bb-12和LGG的治疗有效量为105至1011cfu，且其中Bb-12与LGG的比例为10∶1至1∶10。
2.根据权利要求1的用途，其中所述呼吸道感染选自上呼吸道感染、流感、哮吼、呼吸道合胞病毒、支气管炎、细支气管炎和肺炎。
3.根据权利要求1的用途，其中Bb-12和LGG的治疗有效量为106至108cfu。
4.根据权利要求1的用途，其中Bb-12与LGG的比例为1∶1。
5.治疗有效量的Bb-12和LGG在制备用于预防或治疗婴儿急性中耳炎的组合物中的用途，其中Bb-12和LGG的治疗有效量为105至1011cfu，Bb-12与LGG的比例为10∶1至1∶10。
6.根据权利要求5的用途，其中Bb-12和LGG的治疗有效量为106至108cfu。
7.根据权利要求5的用途，其中Bb-12与LGG的比例为1∶1。
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