CN101076346B - 乳酸菌及其在预防腹泻中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防或治疗腹泻，诸如与抗生素相关的腹泻或″旅游腹泻″的乳酸菌组合物。本发明的组合物至少含有选自嗜酸乳杆菌、嗜酸乳杆菌I-1492、干酪乳杆菌及其混合物组成的组的细菌菌株。
Description
技术领域
本发明涉及乳酸菌菌株在预防腹泻中的应用。更具体地说，本发明涉及乳酸菌在预防与抗生素相关的腹泻(AAD)中的应用。
背景技术
腹泻可以因暂时的问题，如感染，或慢性的问题，如肠病所致。腹泻的较常见原因中的几个如下所列：
●细菌感染：通过污染的食品或水摄食的几种类型的细菌可以导致腹泻，诸如弯曲杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属和大肠埃希杆菌。
●病毒感染：许多病毒导致腹泻，包括轮状病毒、诺瓦克病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和病毒性肝炎。
●寄生虫。寄生虫可以通过食品或水进入体内并且沉积在消化系统中。导致腹泻的寄生虫包括兰伯贾第虫、溶组织内阿米巴和隐孢子虫属。
●对药物，诸如抗生素、血压药和含镁的抗酸药的反应。
●肠病，如炎性肠病或乳糜泻。
●机能性肠障碍，诸如肠易激综合征，其中肠无法正常工作。
已知在所有抗生素治疗中约10％造成胃肠副作用，特别是腹泻，称作与抗生素相关的腹泻(AAD)。
所有类型的抗生素都可以导致AAD，但那些具有广谱适用范围的抗生素，诸如头孢菌素类、广谱青霉素类和克林霉素是AAD的最常见的病因。
5-39％的AAD发生率在过去的数年中一直呈上升趋势，特别是在广谱抗生素的使用增加后(Bergogne-Bérézin，2000；McFarland，1998；Spencer 1998)。AAD的临床表现极其可变，从简单的腹泻到假膜性结肠炎。
应注意10-20％的AAD病例由艰难梭菌(Clostridium difficile)感染导致(Bergogne-Bérézin，2000；Bartlett，2002)。艰难梭菌为厌氧性革兰氏阳性杆菌。艰难梭菌腹泻主要为医院疾病并且是住院患者中腹泻的最常见的原因。其在除限于疗养院中住院的患者外的门诊病人中的发生较不常见。
艰难梭菌腹泻用于描述因该生物体产生的有效力的毒素导致的广范围的腹泻病，包括存在或不存在假膜的严重结肠炎病例。
特别地，可以在大量的有结肠炎迹象的AAD病例和所有存在假膜的AAD病例中分离该生物体。它广泛存在于环境中并且可以存活相当长的时间。它通过粪便-口腔途经传染给易感性个体。它被视为婴儿正常菌群的组成部分并且可以在约5％的健康成年人和达三分之一的无症状或定居的住院患者中分离到。
艰难梭菌毒素A和B都表现出产生临床表现的有效力的肠毒素和细胞毒性作用。
AAD，更具体地说为艰难梭菌AAD，随后可以在财政水平和临床水平上引起重要后果：发病率、死亡率、住院次数及其持续时间的增加(McFarland，2002)。观察到艰难梭菌AAD的发生不仅对接受抗生素疗法的患者而言造成风险，而且对同一护理病房中住院的其他患者而言也造成风险，这是因为这种腹泻的接触传染性(Bartlett，2002)。
流行病学研究已经证实通常在医院病房，包括甚至AAD患者已经从该区域中离开后数周的地面、门把手和家具上分离到艰难梭菌。不太常见的是，在无症状医务人员中和在未受侵袭的患者居住的医院病房中进行过类似的观察。发现在近期住院治疗后重新入院的患者具有非常普遍的代表重要感染源的艰难梭菌定居。由于该生物体的孢子形成特性，所以这些观察结果提示在患者之间交叉污染、接触环境表面和通过医务人员的手传播的重要作用。
许多抗微生物药已经用于治疗艰难梭菌结肠炎。研发对AAD的有效预防措施由此看起来是不可避免的。
乳酸菌
科学家E.Metchnikoff(1845-1919)提出保加利亚人的长寿和健康可归因于其摄入发酵乳制品。众所周知某些细菌对生物体而言是致病性的。因此，提议用酸乳酪菌代替这些细菌，因为长期以来一直毫无任何顾虑地使用酸乳酪菌。已经建立了许多标准的指导方针以便确定良好的乳酸菌。在这些指导方针中标准是：在摄食之前它们必须保持其活性及其存活力，它们必须在胃肠道中存活，它们必须能够在肠中存活和增殖，并且必须最终产生有益作用。此外，这些微生物必须是无致病性或无毒性的。
已经进行了许多试验以便通过以活的乳酸菌调节肠内菌群来改善健康状态。当今，这些乳酸菌的有益作用已经得到充分确定并且试图解释与这类有益性相关的机制。Salminen研究小组的人员已经概括了由科学证据支持的最重要的有益作用，诸如免疫调节和肠粘液屏障的强化。提出了不同的机制以便解释这类有益性是由如下的何种原因所致：肠内菌群的改变；粘附于具有防止致病菌粘着或病原体活化的能力的肠粘膜上；肠内微生物区系对食物蛋白的改变；细菌酶促能力的改变；且最后是对肠粘膜渗透性的影响。
许多研究表明主要因胃肠微生态学的改变导致的乳酸菌和酸乳酪的治疗潜能。乳酸菌的效能通过其粘附于肠壁上的能力而得以增强，这是因为粘着菌株具有竞争性优势，这对维持其定位于胃肠道而言是重要的。另一方面，尚未证实菌株以持久方式粘着。通过增加肠中乳酸菌的量，能够消除致病菌的生长，这反过来将有助于减轻感染。具有最佳肠内菌群的完整肠上皮代表了对肠道中致病性微生物、抗原和有害化合物的侵袭或定居的屏障。
一般来说，乳酸菌的摄食通过加强非特异性免疫反应起作用或在抗原特异性免疫反应中作为佐剂起作用。对动物进行的研究已经证实与肠关联的淋巴组织受活乳酸菌刺激，导致细胞因子和抗体(IgA)产生和形成淋巴集结和脾细胞的细胞的促细胞分裂活性增加。在对人体细胞进行的研究中，通过摄食酸乳酪或当细胞在体外接触乳酸菌时，细胞因子产生、胞吞活性、抗体产生、T细胞功能和NK细胞活性增加。
存在酸乳酪刺激免疫系统可能与疾病发生，如癌症、肠胃失调和变态反应症状的减轻相关的证据。
乳酸菌也称作益生菌。术语″益生菌″描述了由指定用于增强健康的活微生物组成的膳食补充物(D′Souza等，2002)。所用的最常见的种类为乳杆菌属数种、双岐杆菌属数种和糖酵母属数种(Cremonini等，2002；Lu等，2001；Lewis等，1998；D′Souza等，2002；Isolauri，2001)。已经提出了许多作用机制来解释其功效，诸如抗微生物物质的产生、竞争胃肠定居以及可利用的营养物、免疫调节和促进乳糖消化(Lu等，2001；D′Souza等，2002；Alvarez-Olmos等，2001)。
在体外和体内的许多研究已经证实乳酸杆菌属(特别是嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus))恰好不是肠道的正常习居菌。乳酸杆菌属还在刺激免疫系统、抑制病原体和降低结肠癌风险中起重要作用。
此外，益生菌对一般健康状况的作用是众多的。已知益生菌可以增进肠健康状态，改善消化，加强免疫系统，降低血胆固醇并且降低HDL/LDL比。还在AAD中尝试了益生菌。
几位研究人员已经断定益生菌可有效治疗儿童的急性传染性腹泻并且预防AAD和医院/社区获得性腹泻(Gill和Garner，2004)。在超过20项研究的荟萃分析中，Cornelius等(2004)提示乳杆菌属为儿童急性腹泻安全而有效的疗法。此外，已经证实用路氏乳杆菌(L.reuteri)或乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)补充的儿童保育配方可以减少婴儿腹泻的发作和持续时间(Weizman等2005)。Reniero等的US 6,887,465中披露了乳杆菌属菌株在预防因致病菌和轮状病毒导致的35-70个月龄的儿童腹泻中的应用。
认为在服用抗生素时，益生菌能够有效限制次级病原体增殖。然而，迄今为止，医务人员在通常的实践中对于使用益生菌仍然保持谨慎，部分原因是因为已经公开发表了很少具有支持它们在AAD的一级预防中的功效的详细描述的研究(Lewis等，1998)。在这些研究之一中，Plummer等(2004)报道了在已经接受含有2×1010cfu嗜酸乳杆菌和双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)的益生菌胶囊的研究中，中老年患者组中与艰难梭菌相关的毒素的出现减少。然而，Pereg等(2005)还观察到在食用含有干酪乳杆菌(L.casei)的酸乳酪的健康年轻成年人中，腹泻的发病率没有显著下降的趋势。因此，益生菌在预防成年人的AAD中的功效表现出了不一致的结果并且需要在成年人中进一步评估(Sza jewska和Mrukowicz，2005)。
大多数公开发表的研究使用了胶囊形式的冻干益生菌并且评价了不同的菌株。然而，重要的是提及了所有益生菌并非以相同方式起作用并且它们可以具有不同的临床功效。因此不应认为在不同研究中所获得的结果对于除在这些试验中评价的菌株外的菌株也是有效的(Cremonini等，2002；D′Souza等，2002)。
因此，存在对新组合物的需求以便改善预防或治愈腹泻，且尤其是与为患者开据处方的有疗效的抗生素疗法相关的腹泻。
发明内容
本发明的目的在于提供满足上述需求的产品。
因而本发明涉及用于预防或治疗哺乳动物腹泻的组合物，其特征在于它包含有效量的至少一种乳酸菌菌株和药物上可接受的载体。
本发明还涉及本发明的组合物在预防或治疗哺乳动物腹泻中的应用。
本发明进一步涉及至少一种乳酸菌菌株在制备指定用于预防或治疗哺乳动物腹泻的组合物中的应用。
本发明还涉及预防或治疗腹泻的方法，其特征在于它包括对哺乳动物给予有效量的本发明的乳酸菌组合物的步骤。
此外，本发明涉及用于预防或治疗腹泻的药盒，其特征在于它至少包括含有本发明的组合物的容器。
本发明的方法所提供的优点在于它可以显著降低或消除AAD发生的风险并且还可以消除医院中交叉污染的风险，且由此降低或消除因AAD导致的死亡的风险。
本发明的另一个优点在于它提供了无毒性的预防或治疗AAD的方法。
本发明的第三个优点在于它提供了预防或治疗AAD的非侵害性方法。
本发明的另一个优点在于它提供了不需要使用抗生素的预防或治疗AAD的方法。该方法可以预防因药物之间的配伍禁忌所导致的副作用的发生。
本发明的另一个优点还在于它提供了可以在延长时间持续时间内使用的预防或治疗AAD的组合物，它几乎不会或不会产生副作用。这类组合物易于在保健食品商店或专门的销售店中购买到，而无需处方。
本发明的另一个优点在于它提供了一种组合物，该组合物可以以适当和存活形式到达肠粘膜而不会在胃肠道上部中，特别是在胃中受到破坏。本发明的另一个优点在于它还提供了一种组合物，该组合物含有足够数量的能够移植入肠中的细菌。
本发明的另一个优点在于它提供了一种以同样的方式给予成年人和儿童的组合物。可以在医院环境，在家中，在儿童保育设施或需要预防和控制腹泻的任何设施中给予该组合物。
本发明的另一个优点在于它提供了一种易于作为食品或食品补充剂给予的组合物。
本发明的其它目的和优点在阅读下列非限制性详细描述并且参照附图之后将显而易见。
附图说明
图1为用于实施例1中所述研究的患者分布的示意图。
图2显示了解释取决于实施例1中接受的抗生素类型的AAD发病率的图示。
图3概括了实施例1中所述研究的结果。
图4显示实施例2中所述研究中的艰难梭菌感染随时间的发展。
表的简要说明
表I显示了实施例1中89位随机选择的患者的基本特征。
表II显示了实施例1中AAD的发病率和严重程度以及住院治疗持续时间。
表III显示了在实施例1的研究过程中报道的不良作用。
发明详述
为了提供对本说明书甚至更清楚和更一致的理解，提供下列定义，包括本文对这类术语给出的范围：
所谓″哺乳动物″，我们指的是可以发生AAD的任何活的生物体，并且包括脊椎动物，诸如特别值得注意的是人、家畜和野生动物。
所谓″腹泻″指的是一天中发生三次以上的松散的水样便。
所谓″与抗生素相关的腹泻AAD″指的是因抗生素治疗导致的腹泻。
所谓″预防(prevent)、预防(prevention)″，我们指的是根除或缓解AAD的过程。
所谓″治疗(treat)″指的是将AAD的症状维持在恒定水平上、减轻或完全消除AAD症状的过程。本文所用的″治疗(treatment)″指的是改善，或者是有益地改变病情、病症或疾病症状的任何方式。治疗还包括本文组合物的任何药物应用。″治疗″还指治疗法和预防法或预防措施。需要治疗的人群包括已经患病和易于患病或需要预防病症的个体。本文所用的术语″治疗细菌感染″指的是宿主，优选哺乳动物，更优选人体内的细菌或细菌群体的代谢活性受到抑制或消除的过程。
所谓″药物上可接受的″，我们指的是可以在对哺乳动物，特别是对人没有任何风险的情况下给予的载体，并且它几乎没有或无负面作用或毒副作用。这类载体可以用于不同的功能。例如，可以将其用作防腐剂、增溶剂、稳定剂、乳化剂、软化剂、着色剂、矫味剂或抗氧化剂。易于通过使用本领域技术人员众所周知的方法制备这些类型的载体。
所谓″益生菌″指的是活的微生物，包括乳杆菌属种、双岐杆菌属种和酵母，它们可以通过改善肠微生物群的平衡在摄入时对宿主产生有益作用。
所谓″约″指的是微生物的数量、组合物单位的重量或冷藏天数的值可以在一定范围内改变，这取决于用于评价这类数值的方法的误差范围。
所谓″营养上可接受的″指的是可以在对哺乳动物，特别是对人没有风险的情况下给予的载体，并且它几乎没有或无负面作用或毒副作用。这类载体可以用于不同的功能。例如，可以将其用作防腐剂、增溶剂、稳定剂、乳化剂、软化剂、着色剂、矫味剂或抗氧化剂。易于通过使用本领域技术人员众所周知的方法制备这些类型的载体。
本发明涉及用于预防或治疗哺乳动物腹泻，更优选与抗生素相关的腹泻的组合物，包含有效量的至少一种乳酸菌菌株和药物上可接受的载体。在优选的实施方案中，所述的乳酸菌菌株选自嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌及其混合物组成的组。在一个优选的实施方案中，所述的乳酸菌菌株属于乳杆菌属。在另一个优选的实施方案中，所述的嗜酸乳杆菌菌株至少为寄存在CNCM的菌株I-1492。
在优选的实施方案中，本发明的组合物包含至少约5亿个在冷藏条件下长达约120天的活的和活性的嗜酸乳杆菌菌株微生物/克组合物。在更优选的实施方案中，本发明的组合物在每单位该组合物中，包含约500亿个在冷藏条件下长达约120天的活的和活性的嗜酸乳杆菌菌株微生物的群体，其中至少约80％的所述微生物是寄存在CNCM的嗜酸乳杆菌I-1492的微生物。本发明的组合物还可以在每单位该组合物中，包含至少约1000亿个在冷藏条件下长达约90天的活的和活性的嗜酸乳杆菌菌株微生物的群体，其中至少约80％的所述微生物是寄存在CNCM的嗜酸乳杆菌I-1492的微生物。所谓″单位″指的是适合于商业用途的任何容器，它含有约98克本发明的组合物，诸如，但不限于常用于容纳乳制品，诸如酸乳酪或其它酵素的罐或塑料容器。
按照本发明的另一个优选的实施方案，该组合物包含Bio-KPlusTM产品。按照本发明的再一个优选的实施方案，本发明的乳酸菌组合物进一步包含发酵乳蛋白和发酵大豆蛋白。Bio-K PlusTM产品为易于在市场上购得并且由Bio-K Plus International Inc.公司销售的乳酸酵素产品。Bio-K PlusTM产品含有嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌，且更具体的是嗜酸乳杆菌I-1492 CNCM。因而本发明的组合物含有约95％的嗜酸乳杆菌和约5％的干酪乳杆菌。
如上所述，所述的腹泻优选，但不限于与抗生素相关的腹泻。已知所有抗生素治疗中约10％会导致胃肠副作用，特别是与抗生素相关的腹泻(AAD)。所有类型的抗生素均可以导致AAD，但那些具有广谱适用范围的抗生素，诸如头孢菌素类、广谱青霉素类和克林霉素为AAD的最常见的病因。10-20％的AAD病例由艰难梭菌(C.difficile)感染导致(H
genauer等，1998；Bartlett，2002)。因此，在本发明的优选实施方案中，本发明的组合物用于预防或治疗由艰难梭菌导致的哺乳动物腹泻。然而，本发明的组合物还可以用于预防或治疗″旅游腹泻″类型的腹泻。在优选的实施方案中，所述的哺乳动物为人。
本领域技术人员知道如何制备营养上可接受的组合物并且根据许多因素的变化确定特定的给予方法和应给予的量。在可能影响其选择的因素中有：进入组合物的组分的确切性质，具有活性还是无活性；哺乳动物的身体状况、年龄和体重、AAD的阶段和治疗的性质。
本发明的另一个方面提出了本发明的组合物在预防或治疗哺乳动物腹泻中的应用。
本发明的另一个方面提出了乳酸菌菌株在制备本发明的组合物中的应用。在优选的实施方案中，所述的嗜酸乳杆菌菌株非I-1492；并且所述的干酪乳杆菌菌株可以为商购来源的且可以购自乳酸酵素制造商。
为了制备本发明的组合物，将本发明的乳杆菌属菌株中的至少一种掺入合适的支持物，其用量为每个单位的约98g组合物中有约500亿个-约1000亿个微生物。
可以通过在基于乳的培养基中发酵乳酸菌获得本发明的组合物。为了这一目的，可以使用下列方法。
首先，按照包括几个步骤的标准程序在10％CO2环境中的MRS型发酵培养基中孵育I-1492、嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌菌株。在95℃下将部分不含乳糖并且脱气的调配的乳基质进行巴士消毒1,5分钟且以10％接种。最后，按照下列程序孵育：
1)I-1492菌株：37℃，10％CO2下2小时；
2)嗜酸乳杆菌菌株：37℃下2小时；和
3)干酪乳杆菌菌株：37℃下1小时。
然后在37℃下和在厌氧气氛和培养基中将产物共同发酵15小时(在CO2中脱气)。
为了实施本发明，可以使用任何嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌菌株，只要它们不造成健康风险。在本发明的组合物中存在的嗜酸乳杆菌(包括获自I-1492菌株的嗜酸乳杆菌)的总浓度必须至少等于每单位的98g组合物中500亿个，并且I-1492的浓度必须为每单位的约98g组合物中微生物总数的至少80％。
尽管总氨基酸含量与奶相似，但是优选游离氨基酸显著较高。在本发明组合物中包含的具有1000至5000Da分子量的肽类的水平约为30％，并且具有少于10个残基的小肽类的水平约为15％。已知这类肽类的水平以一种令人意外的方式强化了免疫和消化系统。
对人或动物给予或存在于本发明组合物中的乳酸菌的数量或浓度为治疗有效量。乳酸菌的治疗有效量为获得阳性结果而不会对给予乳酸菌或该组合物的宿主产生过度的负面作用的必需量。实际上，乳酸菌预防AAD的有效量是以任何方式足以减弱或减轻与AAD相关的症状的量。按照一种方案，可以将有效量在一次或多次给药中给予。例如，如上所述，本发明优选实施方案的有效量为每单位的约98g组合物中有约500-约1000亿个细菌。可以将这样的量在单剂量中给予或可以通过有效的另一种方案给予。然而，可以理解给予的组合物中乳酸菌或各成分的确切量和给予的组合物的量根据如下因素的不同而改变：诸如预防的AAD的类型、组合物中的其它组分、给药方式、哺乳动物的年龄和体重等。
可以将本发明的组合物制成通常用于药物或营养物给予的固体或液体剂型，即例如液体给予剂型、在凝胶、胶囊或本领域技术人员公知的任何其它支持物中的形式。在这些可用的组合物中，我们可以特别列举可以通过口服给予的组合物。在这种情况中，可以将本发明的组合物作为食品形式(例如乳酸酵素)或作为食品补充剂给予。更具体地说，可以将本发明的组合物制成各种可食入的形式，诸如奶、酸乳酪、凝乳、发酵乳、基于奶的发酵产品、基于大豆的发酵产品、基于发酵谷类的产品、基于奶的粉末和婴儿配方。还可以以食品或食品补充剂的形式给予该组合物。这类食品可以为蛋白质浓缩物，诸如在医院中使用的蛋白质浓缩物。
就药物制剂而言，可以制备成胶囊、片剂、液体细菌悬液、干口服补充剂、湿口服补充剂、干管饲或湿管饲等形式的产品，但不限于这些，其中掺入的乳杆菌属菌株的量约多达300亿个，但不限于此。
本发明还涉及预防或治疗腹泻的方法，包括对哺乳动物给予有效量的本发明的乳酸菌组合物的步骤。在优选的实施方案中，给予为口服给予。在优选的实施方案中，将该组合物先以约49g/天的用量给予2天，且然后以约98g/天的用量在接下来的至少10天持续时间内给予。
作为预防性措施和对于一般性维持肠转运和健康，推荐优选服用约98g/天的本发明组合物。作为对健康的一般性维持，推荐优选每隔一天服用约98g并且持续30天。在″旅游腹泻″类型的腹泻病例中，推荐优选服用约98g，一天两次，持续3天，随后是约98g/天，持续7-15天。就便秘的情况而言，推荐优选服用约49g/天，持续4天。还可以对12个月以上的儿童以约24.5g/天的优选用量给予本发明的组合物，并且对更小的婴儿可以将本发明的组合物作为补充剂加入奶瓶中，优选用量为约一茶匙/天。
本发明还包括用于例如预防AAD的有用药盒。该药盒包括一个或多个含有本发明组合物的容器。如果需要，这类药盒还可以另外包括一种或多种常规的药物成分，例如含有一种或多种药物上可接受的载体的容器或任何其它附加的容器，这对本领域技术人员而言显而易见。本发明的药盒可以有利地包括小册子或任何其它印刷载体形式的用法说明书，它们显示了给予的组合物的量、给予说明和/或混合所述成分的说明。
具体实施方式
下列实施例用于解释本发明的使用范围，但不限制本发明的范围。可以在不脱离本发明目的和范围的情况下进行修改和改变。描述了材料和优选方法，不过可以使用与见于本文中的方法等效的其它方法或等同产品用于测试和实现本发明。
实施例1
在预防与抗生素相关的腹泻中比较乳杆菌属制剂(BIO-K+)的功效与安慰剂功效的研究
本实施例中所述的研究评价了乳杆菌属在乳酸酵素中的制剂在AAD的初级预防中的应用。因此，完成了双盲、随机化选择、安慰剂对照的临床研究。在本研究中比较两组：接受乳杆菌属制剂的实验组和接受不含任何细菌菌株的乳清的安慰剂制剂的对照组。
种群研究
在Montreal，QC，Canada的Maisonneuve-Rosemont医院的住院成年患者接受口服或非肠道抗生素治疗，预计治疗期为最少3天，而非单一疗法中的氨基糖苷或万古霉素，他们适合于本研究。排除标准包括：拒绝参与；不可能征得同意；不会讲法语；活动性腹泻；在招募前3个月中出现艰难梭菌感染；经证实的乳糖不耐受；非可控炎症性肠病；和定期摄取益生菌。此外，从本研究中排除接受化疗、放疗、通过鼻饲导管的胃肠外饲喂或肠道饲喂的患者、无法口服的患者、进行造口术的患者、具有受损或人造心脏瓣膜的患者和带有移植物的患者。
对每一位参与者均应征得书面同意并且治疗医生的批准是必需的。将研究方案以及同意的表格提交给医院的伦理委员会并且在2003年9月12日被接受。
研究目的
主要目的在于评价两组中各自AAD的发病率，无论是在住院治疗过程中，还是在患者已经出院后发生。根据在24小时期间出现至少3次液体粪便来确定AAD。为了确保抗生素疗法为原因，排除所有其它病因，诸如使用灌肠剂或缓泻药。计划随访，以便评价所有患者的抗生素疗法结束后21天的AAD发病率，除非在此前已经发生AAD。
次要目的在于评价AAD的严重程度、住院治疗的持续时间和乳杆菌属制剂的无害性。为了评价AAD的严重程度，评价下列参数：在粪便中存在艰难梭菌毒素B；在粪便中存在血(根据阳性
试验)；存在发热；腹泻的持续时间；腹泻发作过程中每天的液体粪便平均次数(分成三类：每天3-4次；5-9次或9次以上液体粪便)；和依赖于抗生素治疗来抵抗AAD。
为了评价潜在混杂变量的影响，记录了年龄、治疗的临床适应症、患者病情的严重程度、使用的抗生素类别、抗生素疗法的持续时间、接受抗生素的次数、在招募前月内或预防后的随访期过程中使用的抗生素、艰难梭菌前情、在污染了艰难梭菌的监护病房中住院、质子泵抑制剂的使用、缓泻药的使用、麻醉药的使用、镁的口服补充剂的摄取以及酸乳酪的食用。应注意告知患者在整个研究持续过程中不食用酸乳酪。根据借助于由HMR的医疗档案服务机构使用的″All PatientRefined Diagnosis Related Groups″(APR-DRG v12.0)分类系统获得的临床风险性发生率确定了患者病情的严重程度。
数据收集和研究过程
每天从接受抗生素疗法的患者名单中确定可能的受试者。一旦修正了现在的和先前的档案，就对患者进行面试以便验证他们是否合格并且征得他们的同意。
按照预先建立的区组顺序(block sequence)，由医院的研究药房进行随机化选择。最初，在开始抗生素疗法后24小时内进行随机化选择。在对方案进行修订后，可以在抗生素疗法开始后48小时内对患者进行随机化选择。
在随机化选择后，患者按照指定的组接受嗜酸乳杆菌(I-1492)和干酪乳杆菌制剂或安慰剂。使用的剂量约为49克所述制剂(1/2杯)，每天一次，持续2天，和约98克(1杯)，每天一次，持续随后的天数。预防总的持续时间相当于抗生素疗法的持续时间。抗生素疗法在于以连续的方式接受所有的抗生素。在住院治疗期间每天由研究药房分发所述制剂并且由护士给药。如果患者在抗生素疗法结束前出院，那么对他给予完成预防所必需的杯数的量。
在抗生素疗法过程中，每三天从医疗档案中收集有关抗生素摄取和AAD突发的数据。此后，在抗生素治疗结束时和抗生素疗法后第7、14和21天时收集数据。此外，为了评价有害作用的出现，在随机化选择后5天(或在患者出院时，如果其在先发生)，并且在抗生素疗法的最后一天对患者进行面试。这些随访方式仅应用于住院治疗期。如果患者在随访结束前出院，那么通过抗生素疗法结束时和在抗生素疗法后第7、14和21天时进行的电话访谈采集数据。给患者提供记忆辅助器以便他/她记下有关他将会被询问的不同信息。
在任何时刻，如果发生AAD，那么就终止预防，并且随访只限于评价AAD的严重程度。如果患者在离开医院后出现AAD，那么他/她就必须与研究人员之一联系，并且如果判断适当，那么就要求他/她去HMR的传染病诊所，以便进行医学评价和粪便分析。
统计学分析
认为本研究是每组120位患者的样本大小的函数，以便能够检测两个治疗组之间AAD发病率下降50％(即30％-15％)，其统计效率为80％且置信水平为95％。这一计算基于两种比例之间差异的双向假设检验。
以比例、平均值和标准偏差或在中位值以及四分位值间距评价了患者的特征以及严重程度和无害性的有效测定值。通过Khi-平方检验或确切的费歇尔检验对研究组之间离散变量进行了比较。关于连续变量，斯氏t-检验使在实验组与对照组之间观察到的差异的统计显著性得到验证。所有分析均为双向的并且使用的α-类型误差为0.05。
对于每次分析，使用目的在于治疗的手段以便评价乳杆菌属制剂的实际功效。为了达到这一目的，使随机化选择的患者组随机化并且为了分析而考虑使他们接受至少一种剂量的所研究制剂。为了主要目的，按照每种方案手段进行二次分析以便仅包括接受所研究的制剂的三种剂量中最小剂量、服用至少75％的计划剂量并完成计划的随访的患者。
结果
翻阅开始抗生素疗法的1422位患者的病历档案以便验证他们的合格中选条件。当然，随机化选择89位患者。排除其他患者的原因描述在图1中。在这89位随机化选择的患者中，未统计5位患者，因为他们未接受剂量或因在随机化选择后出现符合排除标准。就分析的84位参与者而言，随访的平均持续时间为20±12天并且注意到在两组之间无显著性差异(p＝0.53)。在该人数中，58位患者(69.0％)如方案所计划的完成了本研究。应当注意乳杆菌属组中的3位患者在研究过程中去世。这些患者中无人出现AAD并且死亡看起来与使用所研究的制剂无直接相关性。患者分布图如图1中所示。
27位患者拒绝参与本研究。其人口统计特征以及抗生素疗法与同意参与本研究的患者人口统计特征以及抗生素疗法相差无几。女性多于男性拒绝参与(66.7％对33.3％)，但这一分布与同意参与的患者的分布无显著性差异(p＝0.17)。
两组中患者的基本特征如表I中所述相似。仅使用β-丙氨酸的患者在两组之间分布不均匀(p＝0.02)。因此，在逻辑斯谛回归分析后，就AAD的突发而言，发现这种特征不是混杂变量(p＝0.08)。所研究的人群平均年龄为70岁并且主要治疗的是呼吸道感染。
将有关AAD发病率、其严重程度和住院治疗持续时间的结果列在表II中。
关于本研究的主要目的，27％(23/84)的患者发生AAD，即与接受乳杆菌属的制剂的组中17.1％(7/41)相比，安慰剂组中为37.2％(16/34)。这一差异具有统计显著性(p＝0.04)。在分析限于完成如方案中所计划的本研究的患者时，它仍然具有显著性(分别为53.3％(16/30)和25.0％(7/28)；p＝0.03)。在住院治疗过程中，与接受乳杆菌属制剂的患者中有7.3％(3/41)相比，该组中的患者的18.6％(8/43)发生AAD。这一差异不具有统计显著性(p＝0.13)。在本研究过程中出院的患者中，安慰剂组中发生AAD的患者多于乳杆菌属组，即34.8％(8/23)和13.8％(4/29)。也是在这种情况中，无显著性差异(p＝0.07)。
就所列AAD的严重程度而言，所分析的患者数量有限限制了可能的结论。此外，未对所有患者进行严重程度的某些测量。在65.2％的AAD病例中，进行了粪便分析以便检测艰难梭菌的存在。在所有发生AAD的患者中，安慰剂组织中有43.8％(7/16)的患者呈阳性结果，而在接受乳杆菌属制剂的患者中有14.3％(1/7)。不过，这一差异不具有统计显著性(p＝0.051)。根据所分析的患者总数，安慰剂组中16.3％(7/43)发生艰难梭菌感染，与之相比，在乳杆菌属组中为2.4％(1/41)。这一差异具有统计显著性(p＜0.05)。
仅对8.7％发生AAD的患者通过阳性
试验检测了粪便。在65.2％发生AAD的患者中测量了体温。对于这两个变量而言，在两组之间未注意到显著性差异。AAD发作的平均持续时间在两组之间无差异(p＝0.85)，不超过每天的粪便次数(p＝0.13)。令人感兴趣的是注意到大多数AAD在抗生素疗法结束后发生，即安慰剂组中有75％(12/16)，而乳杆菌属组中有71.4％(5/7)(p＞0.99)。抗生素治疗结束与AAD出现之间平均间隔的时间在两组之间无差异(分别为8.5天(±6.3)和4.2天(±3.8)(p＝0.18))。
在发生AAD的患者中，使用按照经验方式给予的或以证实的艰难梭菌感染为靶标的抗生素治疗(口服万古霉素或静脉内或口服甲硝唑)分别用于安慰剂组和乳杆菌属组中的81.3％(13/16)和42.9％(3/7)(p＝0.14)。
接受乳杆菌属制剂的患者的平均住院治疗持续时间短于接受安慰剂的患者的平均住院治疗持续时间。接受所研究的制剂的组为8天(6-14.5)，而接受安慰剂的组为10天(9-8)。这一差异具有统计显著性(p＝0.048)。
还按照使用的抗生素类别(β-丙氨酸、大环内酯类、喹诺酮类和在其它类别中所列出的不同的抗生素)比较了乳杆菌属制剂相对于安慰剂的功效。对每类抗生素而言，这些差异不具有统计显著性。在图2和3中图解显示了获得的结果。
关于所研究的产品的无害性，将两组中有害表现各自的发生率记载在表III中。有48.8％的患者报告了至少一种有害作用，并且这种情况在两组中都有。就表现有害作用后退出的患者的发生率而言，组与组之间无差异(在安慰剂组中为20.1％(9/43)而在乳杆菌属组中为9.8％(4/41)；p＝0.15)。
讨论
尽管许多研究已经评价了益生菌在AAD的初级预防中的功效，但是几乎没有可利用的结论性临床数据并且迄今为止所获得的结果为混杂的(Siitonen等，1990；Cremonini等，2002；Thomas等，2001；Tankanow等，1990；Armuzzi等，2001；McFarland等，1995；Surawicz等，1989；Arvola等，1999；Adam等，1977；Gotz等，1979；Lewis等，1998)。在某些研究中，观察到AAD的严重程度下降或其出现延迟，不一定与其发病率的显著下降相关(Siitonen等，1990；McFarland等，1995；Arvola等，1999；Vanderhoof等，1999)。此外，就随访的持续时间、使用的AAD定义、招募的患者的特征或研究中所包括的抗生素而言，存在重大差距(Lewis等，1998；Surawicz等，1989；Stoddart等，2002)。预防的持续时间(5-21天)和使用的剂量也极其可变(D′Souza等，2002)。
此外，大多数公开发表的研究使用了胶囊形式的冻干益生菌并且评价了不同的菌株。然而，重要的是提及了所有的益生菌并非以相同方式起作用并且它们可以具有不同的临床功效。因此不应将在不同研究中所获得的结果视为对那些非这些试验中评价的菌株也是有效的(Cremonin等，2002；D′Souza等，2002)。迄今为止，尚无公开发表的研究评价用于本研究中的组合，即嗜酸乳杆菌、嗜酸乳杆菌I-1492和干酪乳杆菌的功效。
在本实施例中，研究了不同的参数以便弥补上述研究中观察到的某些差距。因此，使用ADD的客观和可再现的定义，即每24小时中存在三次或三次以上的液体粪便。该定义几乎未给患者、护理人员和研究人员的解释留有余地。此外，与固定的持续时间相反，按照抗生素疗法的持续时间建立的预防的持续时间是对所有患者提供等效保护的策略。
在本实施例中，每天一次使用约98克(1杯)富含嗜酸乳杆菌、嗜酸乳杆菌I-1492和干酪乳杆菌的乳酸酵素(在前2天时约49克)被证明在AAD的初级预防中有效。尽管最初确定的样本大小预见到240位患者的随机化选择，但是在样本限于84位患者的两组之间能观察到统计显著性差异。其中，可以根据研究过程中显著的AAD发病率解释这一观察结果(安慰剂组中为37.2％)，证实了高于在样本大小的计算中预计的30％。这一发病率是曾经在文献中报道的最高发病率之一，其中，其与在过去几年中注意到的艰难梭菌的AAD病例数量增加一致。
必须提及52.1％(12/23)的AAD在家中出现。因此随后对出院患者的随访成为必不可少的，以便确保对AAD的实际风险更完整的评估。在住院治疗的持续时间缩短的医疗保健体系中不卧床活动的实际情况下在家中随访是同样适当的。有用的是警告患者，因为在家中可能发生的并发症最终在医院环境时具有反弹(repercussions)。
抗生素后随访特别重要，因为在几乎75％的受观察的患者中在抗生素疗法后发生AAD，并且这一情况在两组中均出现。尽管AAD可能发生直到抗生素疗法结束后6周，但是抗生素后随访仅限于3周，因为腹泻发生得越晚，可能与另一种病因越有关(McFarland等，1995；Arvola等，1999)。应当注意抗生素疗法后AAD出现延迟的数据范围在两组中均较大：安慰剂组中1-20天且乳杆菌属组中2-11天。照此，可能的情况是如果AAD的某些病例在抗生素疗法结束后21天以上发生，那么就检测不到他们。
平均为20天的随访持续时间，包括抗生素疗法的持续时间可能看起来令人意外，因为认为它短于21天的计划的抗生素疗法后随访。这可以由以下事实来解释，即，就21％的患者而言，未完成计划的随访(退出、错过随访、死亡或不考虑该方案)。此外，在AAD快速出现时，随访较短。
艰难梭菌AAD的发生是对考虑与之相关的已知临床和经费问题说来重要的严重程度的参数。此外，令人感兴趣的是注意到所研究的组合物显著降低了艰难梭菌AAD的发病率。据文献中报道因艰难梭菌导致的感染占全部AAD病例的10-20％(D′Souza等，2002；Gaynes等，2004)。在医院环境中艰难梭菌感染突发的实际情况下，研究结果更正确地提示，诸如在安慰剂组中观察到的比例为50％。尽管这一数值因本研究中患者的数量较少可能估计过高，但是这一比例可能与实际事实接近。
住院治疗的持续时间在乳杆菌属组中较短。这一观察结果可由乳杆菌属制剂降低AAD发病率的功效来解释。然而，必须考虑到患者的基本医学病情的严重性的可能影响。实际上，尽管在两组之间无显著性差异，但是注意到乳杆菌属组与安慰剂组相比所包含的极其严重的病例较少而严重性较低的病例较多。
许多患者出现至少一种有害作用，即在两组中各自有48.8％，其中大部分影响胃肠系统。这一发生率较高，但声称无严重的有害作用。尽管如此，但是在有害作用发生后，退出的患者数量并非可以忽略不计。这些数据提示了在本研究过程中以及在以后该制剂用于通常实践的过程中可能的惯例问题。此外，令人意外的是在安慰剂组中观察到有害表现的发生率同样高。然而，必须考虑安慰剂为具有特殊味道的乳清并且其使用可能与消化出现的问题有关。
总之，使用98克/天的富含嗜酸乳杆菌、嗜酸乳杆菌CNCM I-1492和干酪乳杆菌组合的乳酸酵素能够降低在接受治疗性抗生素疗法的84位住院治疗的成年患者中AAD的发病率。乳杆菌属制剂也能够显著缩短住院治疗的持续时间。随机化选择的患者过少就无法检测该制剂对AAD严重程度的影响。艰难梭菌AAD的发病率在治疗组中较低。
实施例2
益生菌在解决Pierre-le Gardeur医院中心的严重艰难梭菌结肠炎突发中的功效
简介：
艰难梭菌结肠炎是Pierre-le Gardeur医院中心(Montreal区，Quebec，加拿大)中常见的医院感染。实际上，在2002-2003财政年度，其发病率为9.5个病例/1000入院者。然而，即使是复发者，这些感染也未呈现任何严重程度并且在标准甲硝唑或口服万古霉素治疗后有起色。
在2003年8月-10月之间，具有严重程度的医院病例发生率增加了接近50％，并且与这种类型的病理学冲突的死亡率罕见。此外，对常规治疗的反应有时是缓慢的并且甚至是无效果的。
在2003年11月，采取了一系列措施来对抗这种情况。将受感染的患者隔离作为由专门人员护理的群组。此外，对医院进行更为严格的维护，其中主要对腹泻患者居住的房间内的浴室、地面和墙壁进行消毒。此外，对医疗设备在每位患者使用之间进行消毒(臂章、人工搅拌碗等)。持续使用抗生素(第2和第3代头孢菌素类)并且取消莫西沙星。实际上，这种抗生素在2003年8月到10月之间35％的病例中使用(单独使用时为15％)。随后，至多5.6％的服用莫西沙星的患者发生艰难梭菌结肠炎(单独使用时为2.2％)。与之相比，使用第2和第3代头孢菌素类治疗的患者中有4.6％患有结肠炎(如果单独使用为1.2％)，并且在使用克林霉素治疗的患者中仅有0.9％患病(在无相关性情况下使用时为0.4％)。近来的出版物中已经描述了喹诺酮类与假膜性结肠炎之间的这种相关性(Gaynes等，2004和McCusker等，2003)。
尽管采取了这些措施，但发生率仍然在增高。因此，在2004年2月1日，对所有接受抗生素疗法的患者给予益生菌。降低艰难梭菌结肠炎严重病例的发生率是主要目的。
方法：
Pierre-Le Gardeur医院中心是一个有250张床位的非大学医院。然而，自2004年4月16日以来，该医院中心已经搬入了有284张床位的新建筑物。本研究在2004年2月1日至2004年8月31日之间进行。由于在搬迁过程中服务大量停止，所以在本研究中未考虑4月份期间艰难梭菌的发生率。
所有的患者，即那些住院治疗的和那些在急诊病房中观察的接受抗生素疗法的患者均在一个月的时间内接受益生菌。使用的益生菌为Bio-K+(International Inc.)。该产品含有嗜酸乳杆菌(I-1492)，它是来源于人的在Pasteur Institute表征的菌株。该产品作为两种形式存在：作为约98g的含有约500亿个细菌的组合物的新鲜产品和作为含有约300亿个细菌的胶囊。使用的剂量为约98g罐/天(在2004年2月和3月的当月中给予)或2粒胶囊/天(在2004年5月开始前给予)。益生菌由医院药房供销。开据恒定的处方以便确保在抗生素疗法开始时快速启动益生菌治疗。
通过记录每1000例入院者中新医院病例的数量计算每月的发病率。按照Atlanta(Garner等，1988)的CDC标准确定医院病例。然而，已经接受抗生素疗法并且保持在急诊病房中观察而未住院3天或3天以上的患者也包括在本研究中。仅列表显示了一次复发病例。此外，将医院病例根据其严重程度再分组。根据存在如下情况中的至少一种来定义严重程度：需要重症监护；感染性休克；中毒性巨结肠；必需进行结肠切除术；对治疗的反应缓慢或无反应(＞48小时)和死亡率。
使用来自R-Biopharm公司的ELISA试验(RidascreenTM)对艰难梭菌A/B毒素进行检测。将这些试验对不使用防腐剂的粪便样品每天进行5次。
在2004年3月的当月的三天过程中分析接受益生菌疗法(仅用新鲜的产品)的患者对治疗的遵从性。问询未遵从治疗的患者为何他们未遵从治疗。对服用胶囊的患者不进行这种分析，因为未观察到有关该产品的问题。没有对社区中的患者对治疗的遵从性进行核实，但在患者出院后对其给予处方。
结果：
总计2544位患者在2004年2月1日至8月31日之间接受了益生菌。将结果概括在图4中。
在突发过程中的严重病例的平均发生率为7.7个病例/1000个入院者(2003年8月-2004年1月)。在本研究的第一个月后，发生率降至2.6个病例/1000个入院者(下降66％)。此外，自2004年3月以来，未再出现严重病例。在2003年8月-2004年1月之间直接死亡的有10个病例。1位患者在2003年11月进行了全结肠切除术。死亡的最后一个病例可以回溯至2004年1月。总发生率也得以下降。实际上，目前的发生率(2.1个病例/1000个入院者)比突发前的发生率(9.5个病例/1000个入院者)低78％。自2004年8月11日以来宣称无因艰难梭菌感染而隔离的新病例。
就顺从性而言，在3天过程中进行了201次观察。记录了66％的新鲜产品顺从率。在接受观察的患者中有23％拒绝服用益生菌且11％的患者部分服用了益生菌。缺乏对治疗的顺从性的主要原因在于产品的味道(甚至是对果香味的产品)。
估计的胶囊年度费用为CAN $10 000.00，而新鲜产品的费用约为CAN $25 000.00。
讨论：
经证实使用益生菌(乳杆菌属、Saccharomyces boulardii)可有效地初步预防与抗生素相关的腹泻。最新荟萃分析提及了这一点(D′Souza等，2002)。原理为重构因抗生素疗法而受到部分破坏的肠内菌群。
在Legardeur中心大量使用益生菌已经产生了极为快速的效果。实际上，尽管环境卫生得到了改善，但仍无法控制突发。这可以用下列事实来解释，即，中心的老地点难以维护。几乎没有浴室并且发现大量的患者滞留在急诊病房和不同病房的走廊中。另一种解释是受感染的患者或那些带有定居的艰难梭菌的特定菌株的患者的关键性阶段变得过于重要。
新的医院中心在环境清洁水平上呈现出一定的优势。实际上，70％的病房为各自配有浴室的单人房间。其它病房设想供两个患者使用并且也可以提供了浴室设施。没有可容纳四个患者的病房。此外，急诊病房中不再有走廊。重要的是注意到在搬迁后2个月医院艰难梭菌病例已经开始显著下降，而与这些改善无关。
尽管在本研究中对于确定益生菌功效进行了回顾性比较，但对这种严重突发的快速控制和这一措施的费用下降仍是医院在面对这一问题时必须认真考虑的要素。
表I 89位随机选择的患者的基本特征*
*：将数据表示为患者数量(百分比)或平均值±标准偏差；
DAA：与抗生素相关的腹泻；PPI：质子泵抑制剂
§：包括：尿道感染、皮肤和软组织感染；&：包括青霉素类和头孢菌素类；
8个缺少的结果(安慰剂组：n＝2，乳杆菌属组：n＝6)
表II：DAA的发病率和严重程度以及住院治疗持续时间*
*：将数据表示为患者数量(百分比)、平均值±标准偏差或中位数(四分位数间距)
乳杆菌属组中的2个缺少的结果
表III：研究过程中报道的不良作用*
*对每个变量而言，在两组之间未检测到统计学差异。
参考文献
1.H
genauer C，Hammer HF，Krejs GJ，等“与抗生素相关的腹泻的机理和控制”-Clin Infect Dis 1998；27：702-10。
2.Miller MA，Hyland M，Ofner-Agostini M，等“加拿大医院中与医院艰难梭菌相关的腹泻的发病率、死亡率和医疗保健-InfectControl Hosp Epidemiol.2002 Mar；23(3)：137-40。
3.Dionne J-Y.“Les probiotiques，bien plus qu′un yogourt！L′actualité”-pharmaceutique 2003；11(3)：32。
4.Siitonen S，Vapaatalo H，Salminen S，等“乳杆菌属GG酸乳酪在预防与抗生素相关的腹泻中的作用-Ann Med 1990；22：57-9。
5.Cremonini F.Di Caro S，Nista EC，等“荟萃分析：益生菌给药对与抗生素相关的腹泻的作用”-Aliment Pharmacol Ther 2002；16：1461-67。
6.Lu L，Walker WA.“细菌与胃肠上皮的病理性和生理性相互作用”-Am J Clin Nutr 2001；73：1124S-30S。
7.Lewis SJ，Freedman AR.“综述论文：生物治疗剂在预防和治疗胃肠病中的应用”-Aliment Pharmacol Ther.1998；12：807-22。
8.D′Souza AL，Rajkumar C，Cooke J，等“预防与抗生素相关的腹泻中的益生菌：荟萃分析”-BMJ 2002；324：1361。
9.Isolauri E.“人疾病中的益生菌”-Am J Clin Nutr 2001；73：1142S-6S。
10.Alvarez-Olmos MI，Oberhelman RA.“益生菌剂和感染性疾病：对传统疗法的现代观点”-Clin Infect Dis 2001；32：1567-76。
11.Thomas MR，Litin SC，Osmon DR，等“乳杆菌属GG对与抗生素相关的腹泻的作用的缺乏：随机化选择、安慰剂对照试验”-MayoClin Proc 2001 Sep；76(9)：883-9。
12.Tankanow，RM，Ross MB，Ertel IJ，等“嗜酸乳杆菌和保加利亚乳杆菌混合培养物在预防阿莫西林诱导的腹泻中的功效的双盲、安慰剂对照研究”-DICP 1990；24：382-4。
13.Armuzzi A，Cremonini F，Bartolozzi F等“在幽门螺杆菌根除疗法过程中乳杆菌属GG口服给药对与抗生素相关的胃肠副作用的影响”-Aliment Pharmacol Ther 2001；15：163-169。
14.McFarland L，Surawicz CM，Greenberg RN等“Saccharomycesboulardii与安慰剂比较对与β-内酰胺相关的腹泻的预防”-Am JGastroenterol 1995；90(3)：439-48。
15.Surawicz CM，Elmer GW，Speelman P等“Saccharomycesboulardii对与抗生素相关的腹泻的预防”-Gastroenterology 1989；96：981-8。
16.Arvola T，Laiho K，Torkkeli S，等“预防性乳杆菌属GG减轻患有呼吸道感染的儿童中与抗生素相关的腹泻：随机化选择研究”-Pediatrics 1999；104(5)：A64(摘要)。
17.Adam J，Barret A，Barret-Bellet C.“Essais cliniquescontrlés en double insude I′Ultra-levure lyophilisée：étudemulticentrique par 25 médecins de 388 cas”-Gaz Med Fr 1977；84：2072-8。
18.Gotz V，Romankiewicz JA，Moss J，等“使用乳杆菌属制剂对与氨苄西林相关的腹泻的预防”-Am J Hosp Pharm 1979；36：754-7。
19.Lewis SJ，Potts LF，Barry RE.“S boulardii在老年患者中预防与抗生素相关的腹泻的治疗作用的缺乏”-J Infect 1998；36：171-4。
20.Vanderhoof JA，Whitney DB，Antonson DL等“在预防儿童与抗生素相关的腹泻中的乳杆菌属GG”-J Pediatrics 1999；135：564-8。
21.Stoddart B，Wilcox MH.“艰难梭菌”-Curr Opin InfectDis 2002；15：513-18。
22.Gaynes R，Rimland D等“艰难梭菌感染在长期护理设施中突发：与gatofloxacin使用相关”-Clin.Infect Dis 2004；38：640-5。
23.McCusker ME，Harris AD等“氟喹诺酮使用和与艰难梭菌相关的腹泻”-Emerg.Infect Dis 2003；9：730-3。
24.Garner JS，Jarvis WR等 “医院感染的CDC定义”-Am JInfect Control 1988；16：128-40。
25.Bergogne-Bérézin E.“与抗生素相关的腹泻的治疗和预防”-Int J Antimicrob Agents 2000；16：521-26。
26.McFarland LV.“Facteurs de risque de la diarrhée associéeaux antibiotiques”-Ann Med Interne 1998；149(5)：261-6。
27.Spencer RC.“抗微生物剂在与艰难梭菌相关的疾病的病因学中的作用”-J Antimicrob Chem 1998；41(Suppl C)：21-7。
28.Bartlett JG.“与抗生素相关的腹泻”-N Engl J Med 2002；346(5)：334。
29.McFarland LV，Elmer GW，Surawicz CM.“打断循环：163例复发性艰难梭菌疾病的治疗策略”-Am J Gastroenterol 2002；97：1769-75。
30.McFarland LV，Mulligan ME，Kwok RYY等“艰难梭菌感染的医院采集”-N Engl J Med 1989；320：204-10。
Claims (10)
1.其特征如下的组合物在制备用于预防哺乳动物中由艰难梭菌(clostridium difficile)引起的与抗生素相关的腹泻或治疗哺乳动物中与抗生素相关的、特征为在24小时期间内的3次或更多次液体粪便、5次或更多次液体粪便或9次或更多次液体粪便的腹泻的药物中的用途，所述组合物包含有效量的寄存在CNCM的嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌株I-1492、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)菌株和药物上可接受的载体。
2.根据权利要求1的用途，进一步包含除寄存在CNCM的嗜酸乳杆菌I-1492之外的嗜酸乳杆菌菌株。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于所述的哺乳动物是人。
4.根据权利要求1的用途，其中所述的组合物在约98克或每胶囊该组合物中包含至少500亿个在冷藏条件下长达约120天的活的和活性的嗜酸乳杆菌菌株微生物的群体，或者所述组合物包含至少1000亿个在冷藏条件下长达约90天的活的和活性的嗜酸乳杆菌菌株微生物的群体，其中至少80％的所述微生物属于寄存在CNCM的嗜酸乳杆菌I-1492。
5.根据权利要求1的用途，其中所述组合物是可摄取的。
6.权利要求5的用途，其中所述组合物是食品或食品补充剂。
7.其特征如下的组合物在制备用于预防哺乳动物中由艰难梭菌(clostridium difficile)引起的与抗生素相关的腹泻或治疗哺乳动物中与抗生素相关的、特征为在24小时期间内的3次或更多次液体粪便、5次或更多次液体粪便或9次或更多次液体粪便的腹泻的药物中的用途，所述的组合物包含在约98克或每胶囊该组合物中至少500亿个在冷藏条件下长达约120天的活的和活性的嗜酸乳杆菌菌株微生物的群体或包含至少1000亿个在冷藏条件下长达约90天的活的和活性的嗜酸乳杆菌菌株微生物的群体，其中至少80％的所述微生物属于寄存在CNCM的嗜酸乳杆菌I-1492、干酪乳杆菌菌株和药物上可接受的载体。
8.根据权利要求7的用途，其特征在于所述的哺乳动物是人。
9.根据权利要求7的用途，其中所述组合物是可摄取的。
10.根据权利要求9的用途，其中所述组合物是食品或食品补充剂。
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| SG10201505609YA (en) * | 2010-07-20 | 2015-09-29 | Microbio Co Ltd | Use of a fermented soy extract as a prebiotic composition |
| US20140112985A1 (en) * | 2012-10-22 | 2014-04-24 | Polonez Therapeutics Llc | Method of prevention and treatment of clostridium difficile infection |
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| TWI689585B (zh) * | 2018-12-10 | 2020-04-01 | 日商奧碧慧央集團股份有限公司 | 新穎乳酸菌株及包含新穎乳酸菌株之免疫賦活劑 |
| CN112625975A (zh) * | 2021-01-06 | 2021-04-09 | 广东辉阳生物科技有限公司 | 能与抗生素合用的复合微生物制剂的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5902578A (en) * | 1996-03-25 | 1999-05-11 | Abbott Laboratories | Method and formula for the prevention of diarrhea |
| WO1998023727A1 (en) * | 1996-11-29 | 1998-06-04 | Bio K + International Inc. | Lactic ferment comprising a particular strain of lactobacillus acidophilus and use thereof |
| US6368591B2 (en) * | 1998-05-15 | 2002-04-09 | Shanghai Sine Pharmaceutical Corporation Ltd. | Beneficial microbe composition, new protective materials for the microbes, method to prepare the same and uses thereof |
| US6358930B1 (en) * | 1998-05-28 | 2002-03-19 | Synsorb Biotech Inc. | Treatment of C. difficile toxin B associated conditions |
| IT1307850B1 (it) * | 1999-03-15 | 2001-11-19 | Italmed Di Galli Giovanna E Pa | Composizione farmaceutica a base di fermenti lattici e carboidratinon assorbibili contenente un sale di calcio ed un sale di alluminio |
| MXPA05000687A (es) * | 2002-07-22 | 2005-04-08 | Genzyme Corp | Poli (estirenosulfonato potasico y sodico), su fabricacion y sus usos. |
| AU2003268330A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-19 | Activbiotics, Inc. | Methods and reagents for treating infections of clostridium difficile and diseases associated therewith |
| CA2506932A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-06 | University Of Vermont And State Agriculture College | Symbiotic food products comprising oats and methods for manufacturing the same |
| CA2470090A1 (fr) | 2004-06-18 | 2005-12-18 | Bio-K Plus International Inc. | Bacteries lactiques et leurs usages dans la prevention de diarrhee associee aux antibiotiques |
-
2004
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| AU2013201783B2 (en) | Probiotics for use in reducing the incidence and duration of illness | |
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| Hori | 9 ChAPTEr Probiotics | |
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| TW201043236A (en) | Method of preventing diarrhoea |
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