KR20200139687A

KR20200139687A - 과민성 대장 증후군 완화 및 위장관 질환의 완화를 위한 유산균의 조합

Info

Publication number: KR20200139687A
Application number: KR1020207028381A
Authority: KR
Inventors: 세르쥬 카리에르
Original assignee: 바이오-케이 플러스 인터내셔널 인크.
Priority date: 2018-03-05
Filing date: 2019-02-28
Publication date: 2020-12-14
Also published as: AU2019232559A1; CN112654358A; CA3092548A1; RU2020132001A; EP3762003A4; BR112020018047A2; JP2021527661A; JP2023096097A; US20210401905A1; WO2019171224A1; EP3762003A1; MX2020009196A

Abstract

바람직하지 않은 위장 건강 문제, 예컨대 과민성 대장 증후군(IBS; irritable bowel syndrome), 복통, 복부 불편감, 팽만감, 점액 대변 및 변비의 완화를 위한, 생(live) 락토바실러스 박테리아, 특히 생 락토바실러스 액시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 생 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei) 및 생 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus)의 조합의 용도에 관한 조성물 및 방법이 본원에 기재된다. 생 락토바실러스 박테리아의 이러한 조합은 또한, IBS를 앓고 있는 대상체의 삶의 질의 개선, IBS의 완화, 및/또는 IBS의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

Description

과민성 대장 증후군의 완화 및 기타 위장 장애의 완화를 위한 락토바실러스의 조합

본 발명은 위장 장애 분야, 보다 구체적으로 바람직하지 않은 위장 건강 문제, 예컨대 과민성 대장 증후군(IBS; irritable bowel syndrome), 복통, 복부 불편감, 팽만감, 점액 대변 및 변비의 완화를 위한 생(live) 락토바실러스(lactobacilli) 박테리아의 조합의 용도에 관한 것이다.

과민성 대장 증후군(IBS)은 미국 인구의 5% 내지 20%에 영향을 미치는 만성, 재발 성 위장 장애이다. 여성 성, 심리적 문제, 스트레스, 음식 과민증, 및 소장의 박테리아 과다성장을 포함하여 IBS에 대한 여러 위험 요소가 확인되었다(Aagaard 등, 2013). IBS의 주요 증상은 복통, 팽만감, 배변 습관 변화를 포함한다(Aagaard 등, 2013). 병태 생리학이 정의되어 있으며, 장의 구조적 이상은 이 증후군을 수반하지 않는다. IBS를 가진 개인의 삶의 질은 건강 관리 체계에 큰 영향을 받고 1차 진료 의사와 위장병 전문의를 방문하는 등 심각하게 저하된다(Coffin 등, 2004). 사실상, IBS는 위장병 진행 현장에서 가장 빈번히 진단되며 1차 진료 현장에서 가장 빈번히 진단되는 것들 중 하나이다(Peery 등, 2012). 특정 동반증상(symptomatology)에 따라, IBS 환자는 3 가지 주요 그룹: 변비-우세(IBS-C), 설사-우세(IBS-D) 및 혼합 장 패턴(IBS-M)으로 하위-분류될 수 있고, 각각은 대략 동일한 분포를 가진다. 이들 IBS 증상은 환자를 괴롭히고 있으며, 삶의 질을 낮추고, 사회적 상호작용을 방해한다(Coffin 등 2004).

IBS에 대한 궁극적인 치료 목표는 단일의 관용성이 양호한(well-tolerated) 작용제를 사용하여 이러한 질환의 여러 증상의 완화를 제공하는 것이다. 약물 치료법은 이 질환과 관련된 증상 중 일부를 경감시킬 수 있지만 어떤 것도 치유적이지 않다. 따라서, 현재 치료 옵션을 고려할 때 장기 치료 효능의 전망은 제한적이다. 안전하고 효과적이며 비용 효율적인 IBS 완화 절차가 분명하게 필요하다(Foxx-Orenstein, 2006).

프로바이오틱스는 적절한 용량으로 투여될 때 숙주에게 건강상의 이점을 제공하는 살아있는 미생물이다. 최근 몇년 동안, 다양한 위장 장애의 증상을 경감시키기 위해 프로바이오틱스가 일반적으로 사용되어 왔다. 장내 세균 불균형(dysbiosis)은 IBS의 다인자 병인(multifactorial etiology)의 일부일 수 있기 때문에, 다양한 프로바이오틱스가 효율성을 결정하기 위해 임상 시험에서 테스트되었으며, 그 결과가 여러 메타-분석 및 리뷰 기사에 포함되었다(Ford 등, 2014b; Hoveyda 등, 2009; McFarland 및 Dublin, 2008; Ortiz-Lucas 등, 2013; Whelan 및 Myers, 2010; Yoon 등, 2015). IBS의 증상을 경감시키기 위한 균주-특이적 프로바이오틱스의 효능에 대한 확실한 결론은 도출될 수 없었다. 강력한 위약 효과, 심리적 요인 및 성별 효과는 연구 결과의 해석을 어렵게 만든다(Ford 및 Moayyedi, 2010; Lyra 등, 2016; Moayyedi 등, 2010).

락토바실러스 및 비피도박테리아를 함유하는 프로바이오틱 제품은 IBS를 개선하기 위해 이미 시험되었다(Niv 등, 2005; O'Mahony 등, 2005). 예를 들어, 엘. 플란타룸(L. plantarum) 299V로 4주 동안 치료를 받은 214명의 환자에서, 복통을 포함한 모든 IBS-우세 증상의 해결을 보고한 Ducrotte 등에 의해 일부 락토바실러스(Lactobacillus) 균주에서 긍정적인 결과가 나타났다(Ducrotte 등, 2012). Halpern 등은, 5 x 10⁹개의 열-사멸된 엘. 액시도필루스(L. acidophilus)를 함유하는 캡슐의 이용 시 IBS 증상 지수의 유의한 감소를 보여주였다(Halpern 등, 1996). 다른 락토바실러스 균주, 예컨대 엘. 살리바리우스(L. salivarius) UCC4331은 75명의 환자에서 위약을 능가하는 임의의 치료 이득을 나타내지 않았으며(O'Mahony 등, 2005), 엘. 레우테리(L. reuteri) ATCC55730(Niv 등, 2005)도 마찬가지였으며, 이는 락토바실러스의 일부 균주가 이 적응증에서 다른 것들보다 더 효과적일 수 있음을 시사한다.

락토바실러스 액시도필루스, 락토바실러스 카세이 및/또는 락토바실러스 람노수스 균주를 포함하는 제품이 과거에 임상 연구 동안 시험되었지만(Beausoleil 등, 2007; Gao 등, 2010; Maziade 등, 2015; Sampalis 등, 2010), 이들 임상 시험은 과민성 대장 증후군(IBS), 복통, 팽만감 및/또는 변비의 완화에서 락토바실러스의 효과성을 제시하거나 시사한 적이 전혀 없었다.

이에, 위장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군(IBS), 복통, 팽만감 및/또는 변비의 완화에 효과적인 박테리아 균주의 조합에 대한 필요성이 존재한다.

본 발명은 이하의 본 개시내용의 검토 및 본 발명의 특질의 설명으로부터 명백해지므로 이들 필요성 및 다른 필요성을 해결한다.

본 발명은 바람직하지 않은 위장 건강 문제, 예컨대 과민성 대장 증후군(IBS), 복통, 복부 불편감, 팽만감, 점액 대변 및 변비의 완화를 위한 생 락토바실러스 박테리아의 조합의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 하나의 특정 양태에 따르면, 본 발명은 위장 장애의 완화를 필요로 하는 대상체에서 위장 장애를 완화시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 생 락토바실러스 액시도필루스, 생 락토바실러스 카세이 및 생 락토바실러스 람노수스의 조합을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 위장 장애는 과민성 대장 증후군(IBS), 복통, 팽만감 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 과민성 대장 증후군(IBS)을 앓고 있는 대상체의 삶의 질을 개선하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 생 락토바실러스 액시도필루스, 생 락토바실러스 카세이 및 생 락토바실러스 람노수스의 조합을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 투여는 배변 습관에 대한 만족도, 정상적인 활동에 대한 IBS의 최소 간섭, 신체 이미지 개선, 음식 회피 감소, 사회적 반응 증가, 성기능 장애 감소, 및 관계 개선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 이점을 상기 대상체에게 제공한다.

본 발명의 또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 과민성 대장 증후군(IBS)의 완화를 필요로 하는 인간 대상체에서 과민성 대장 증후군(IBS)을 완화시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 생 락토바실러스 액시도필루스 CL1285®, 생 락토바실러스 카세이 LBC80R® 및 생 락토바실러스 람노수스 CLR2®의 조합을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 과민성 대장 증후군(IBS)의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 치료법에 대한 대안 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, (i) IBS의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 치료법을 필요로 하는 인간 대상체를 식별하는 단계; 및 (ii) 생 락토바실러스 액시도필루스, 생 락토바실러스 카세이 및 생 락토바실러스 람노수스를 포함하는 생 미생물의 조합을 포함하는 영양적으로 허용 가능한 조성물을 상기 인간 대상체에게 상기 약물 치료법에 더하여 또는 이를 대체하여 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 위장 장애의 완화를 필요로 하는 대상체에서 위장 장애의 완화를 위한 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 생 락토바실러스 액시도필루스 CL1285®, 생 락토바실러스 카세이 LBC80R® 및 생 락토바실러스 람노수스 CLR2®의 조합을 포함하고, 상기 위장 장애는 과민성 대장 증후군(IBS), 복통, 통증 일수, 복부팽만(distention), 대변 일관성(stool consistency) 및 대변 빈도로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 과민성 대장 증후군(IBS)의 완화를 필요로 하는 대상체에서 과민성 대장 증후군(IBS)의 완화를 위한 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 생 락토바실러스 액시도필루스 CL1285®, 생 락토바실러스 카세이 LBC80R® 및 생 락토바실러스 람노수스 CLR2®의 조합을 포함한다.

본 발명의 또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 생 락토바실러스 액시도필루스, 생 락토바실러스 카세이 및 생 락토바실러스 람노수스의 조합의 용도에 관한 것이며, 상기 용도는 위장 장애의 완화를 필요로 하는 대상체에서 위장 장애의 완화를 위한 것이고, 상기 위장 장애는 과민성 대장 증후군(IBS), 복통, 팽만감 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 특정 양태에 따르면, 생 락토바실러스 액시도필루스 CL1285®, 생 락토바실러스 카세이 LBC80R® 및 생 락토바실러스 람노수스 CLR2®의 조합의 용도에 관한 것이며, 상기 용도는 과민성 대장 증후군(IBS)의 완화를 필요로 하는 대상체에서 과민성 대장 증후군(IBS)의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 것이다.

본 발명은 대상체에서 위장 장애의 예방, 치료 및/또는 완화에 관한 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "위장 장애(gastrointestinal disorders)"는 복통, 팽만감 및 변비(예를 들어 대변 일관성 및 빈도)와 같은 증상을 특징으로 하는 위장 장애를 지칭한다. 상기 용어는 변비-우세 IBS(IBS-C), 설사-우세 IBS(IBS-D), 및 혼합 장 패턴 IBS(IBS-M)를 포함하는 과민성 대장 증후군(IBS)을 포괄하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "위장 장애의 완화" 또는 "과민성 대장 증후군의 완화" 또는 "IBS의 완화"는 비제한적으로, 질병 또는 질환, 질병 또는 질환의 증상, 또는 질병 또는 질환의 위험도(또는 이에 대한 취약성)의 안정화, 치유, 힐링, 경감, 완화, 변경, 구제, 저하된 악화(less worsening), 개량, 개선 또는 영향을 포함하는 건강상 이점을 포괄한다. 상기 용어는 비제한적으로, 복통, 장기간의 복통(연속적이든 아니든), 팽만감, 대변 일관성 및/또는 빈도 문제(예를 들어, 변비), 상기 중 하나 이상과 관련된 삶의 질(QOL) 저하, 및 약제 또는 다른 것들로 치료 시 이러한 건강 문제의 부적절한 완화를 포함하는 바람직하지 않은 건강 문제의 완화를 적어도 포괄한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 위장 장애(들)가 발생할 수 있는 살아 있는 유기체를 포함한다. 용어 "대상체"는 동물(예를 들어 포유류(예를 들어 고양이, 개, 말, 돼지, 소, 염소, 양, 설치류(예를 들어 마우스 또는 래트), 토끼, 다람쥐, 곰, 영장류(예를 들어 침팬지, 원숭이, 고릴라 및 인간)), 뿐만 아니라 조류(예를 들어 닭, 오리, 북경 오리, 거위), 및 이들의 형질 전환 종을 포함한다. 바람직하게는, 대상체는 인간 또는 비-인간 영장류(예를 들어 침팬지, 원숭이, 마카크(macaque), 고릴라)이다. 더욱 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 더욱 더 바람직하게는, 대상체는 하나 이상의 바람직하지 못한 건강상 문제 및/또는 증상, 예컨대 복통, 팽만감 및 변비를 갖고 있거나 가질 경향이 있으며 치료를 필요로 하는 인간이다.

본 발명의 하나의 특정 양태에 따르면, 본 발명은 위장 장애, 특히 IBS의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 생 락토바실러스의 조합의 용도를 제공한다. 하나의 특정 구현예에 따르면, 생 락토바실러스의 조합은 생 락토바실러스 액시도필루스, 생 락토바실러스 카세이 및 생 락토바실러스 람노수스를 포함한다.

구현예에서, 상기 조합은 이러한 조합의 콜로니 형성 단위(CFU)의 약 1 내지 10%의 엘. 액시도필루스, 70 내지 90%의 엘. 카세이 및 약 5 내지 20%의 엘. 람노수스를 포함한다.

하나의 특정 구현예에서, 락토바실러스 액시도필루스는 프랑스 파리 소재의 국립 미생물 배양물 컬렉션(CNCM; National Collection of Microorganisms Cultures)에 기탁 번호 CNCM I-4099로 기탁된 락토바실러스 액시도필루스 CL1285®이며, 락토바실러스 카세이는 CNCM에 기탁 번호 CNCM I-3989로 기탁된 락토바실러스 카세이 LBC80R®이고, 락토바실러스 람노수스는 CNCM에 기탁 번호 CNCM I-3990으로 기탁된 락토바실러스 람노수스 CLR2®이다.

구현예에서, 본 발명은 적어도 100억개, 적어도 200억개, 적어도 300억개, 또는 적어도 400억개, 적어도 500억개, 적어도 750억개, 적어도 1,000억개, 적어도 1,500억개, 또는 적어도 2,000억개의 락토바실러스의 상기 조합을 동시에 투여하는 단계를 포함한다.

구현예에서, 본 발명은 생 락토바실러스의 조합을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 그 이상 투여하는 단계를 포함한다.

구현예에서, 생 락토바실러스의 조합은 영양적으로 허용 가능한 조성물로서 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "영양적으로 허용 가능한 조성물"은 일단 섭취되면 영양 보조제 및 영양소, 예컨대 탄수화물, 지방, 단백질, 비타민 및/또는 미네랄 등을 제공할 성분, 예를 들어 식품 성분을 지칭한다. 일단 섭취되면, 건강상 이익(예를 들어 바람직하지 못한 위장 문제의 완화)을 제공하는 것 외에도, 영양적으로 허용 가능한 조성물은 또한, 임의의 다른 식품 성분과 마찬가지로 에너지를 제공할 것이다. 본 발명에 따른 영양적으로 허용 가능한 조성물은 약물 치료법에 사용되는 조성물과 실질적으로 상이하며, 상기 영양적으로 허용 가능한 조성물은, 인간에게 안전하며 무독성이고 전형적인 처방 약물과 관련된 부작용(예를 들어 두통, 메스꺼움, 알레르기 등)이 실질적으로 없는 것으로 인식되는 식품 성분(바람직하게는 천연 성분)으로 구성된다.

그렇지만, 영양적으로 허용 가능한 조성물은 부가적인 안전하고 무독성의 구성성분, 예컨대 보존제, 가용화제, 안정화제, 유화제, 연화제, 착색제, 냄새제(odorous agent), 항산화제 등을 추가로 포함할 수 있다.

영양적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여를 위한 고체 형태로서, 건조된 형태로서, 또는 액체 형태로서 제시될 수 있다. 영양적으로 허용 가능한 조성물은 비제한적으로 우유, 요구르트, 커드(curd), 발효유, 우유-기반 발효 제품, 콩-기반 발효 제품, 발효 시리얼-기반 제품, 우유-기반 분말, 유아용 조제 분유, 병원에서 사용되는 것과 같은 농축 단백질 등을 포함하는 다양한 섭취 가능한 형태의 식품 또는 식품 보충제로 제시될 수 있다.

구현예에서, 영양적으로 허용 가능한 조성물은 락토바실러스와 발효된 대두 단백질, 발효유 단백질, 발효된 쌀 단백질, 발효된 완두콩 단백질, 발효된 대마 단백질, 발효된 아몬드 단백질 및 발효된 곤충 단백질(예를 들어 유충 단백질)을, 비제한적으로, 포함하는 발효 단백질의 조합을 포함한다.

락토바실러스와 영양적으로 허용 가능한 조성물의 조합은 경구 전달을 위한 임의의 적합한 지지체, 예를 들어, 당업자에게 알려진 겔, 캡슐, 정제, 현탁액, 또는 임의의 다른 적합한 지지체 내로 통합될 수 있다. 바람직하게는, 단일 캡슐, 단일 정제, 소정의 부피의 현탁액 등에 포함된 락토바실러스의 양은 약 100억개 내지 2,000억개의 범위이다.

본 발명은 또한, 예를 들어 소정 양의 조성물(예를 들어 25 ml, 50 ml, 100 ml 이상) 또는 다수의 캡슐 또는 정제(예를 들어 10, 15, 25, 50개 이상)를 포함하는 블리스터 패키지(blister package), 재밀봉 가능한 병 등을 포함하여, 다중 용량의 영양적으로 허용 가능한 조성물을 포함하는 키트 및 용기를 포괄한다. 이러한 키트 또는 용기는 유리하게는 투여될 조성물의 양, 투여 설명서, 구성성분의 혼합 설명서(예를 들어 분말 형태인 경우) 등을 나타내는 팜플렛 또는 임의의 다른 인쇄된 지지체의 형태로 된 설명서를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 영양적으로 허용 가능한 조성물의 제조는 당업자의 기술에 따른다. 예를 들어, 락토바실러스는 적합한 영양적으로 허용 가능한 비히클 내로 혼입될 수 있다. 대안적으로, 락토바실러스의 조합을 포함하는 영양적으로 허용 가능한 조성물은 적합한 배지 내에서 생 락토바실러스 박테리아를 발효시켜, 락토바실러스 및 발효된 단백질(예를 들어 발효된 대두 단백질, 발효유 단백질, 발효된 쌀 단백질, 발효된 완두콩 단백질, 발효된 대마 단백질 등)을 포함하는 발효물을 수득함으로써 수득될 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 용도의 규모를 예시하는 역할을 하며, 이의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 변형 및 변화는 본 발명의 의도 및 규모를 잊지 않으면서 이루어질 수 있다. 본 발명을 시험하거나 실현하기 위해 본원에서 발견된 것들과 동등한 다른 방법 또는 동등한 생성물이 사용될 수 있지만, 재료 및 바람직한 방법이 기재된다.

실시예 1 : 락토바실러스 액시도필루스 (Lactobacillus acidophilus CL1285 ^® ), 엘. 카세이( L. casei LBC80R ^® ) 및 엘. 람노수스( L.rhamnosus CLR2 ^® )는 IBS-C, IBS-D의 QOL 및 증상을 개선한다: 이중-맹검, 무작위, 위약-대조 연구

임상 시험의 목적은 변비(IBS-C), 설사(IBS-D) 및 혼합(IBS-M) 하위유형의 과민성 대장 증후군을 갖는 건강한 성인에서 특정 IBS-관련 증상의 완화, 삶의 질 개선, 대변 일관성 및 빈도에 대한 효과, 및 적절한 완화(AR)의 달성을 위한 전매(proprietary) 프로바이오틱 제품, 락토바실러스 액시도필루스 CL1285^® + 락토바실러스 카세이 LBC80R^® + 락토바실러스 람노수스 CLR2^®의 효과성을 평가하는 것이었다.

재료 및 방법

실험 설계, 연구 실시 및 데이터 수집

이러한 전향적인 이중-맹검, 무작위, 위약-대조 연구의 프로토콜은 독립적인 IRB, IntegReview에 의해 승인되었다. 모든 참여 대상체는 사전 동의에 서명하였다. 18세 이상의 대상체는 미국 캘리포니아에 위치한 3개의 임상 연구 사이트에서 동원되었다.

대상체는 매일 아침식사와 함께 활성물질 또는 위약 제품 2 캡슐을 섭취하였다. 각각의 활성물질 캡슐은 500억개 c.f.u.의 생 유기체(엘. 액시도필루스 CL1285®, 엘. 카세이 LBC80® 및 엘. 람노수스 CLR2®) + 불활성 성분을 함유하였다. 위약 캡슐은 불활성 성분만 함유하였다.

대상체는 IBS에 대한 Rome III 기준을 충족해야 했다(Shih 및 Kwan, 2007). Rome III 기준은 하기 중 2개 이상과 관련된 지난 3개월 동안 적어도 3일/월의 재발성 복통 또는 불편감의 존재를 포함한다: 배변 개선, 대변 빈도 변화와 관련된 발병, 및 대변 형태(외관)의 변화와 관련된 발병. 증상 발병은 진단 전 적어도 6개월째에 존재해야 한다.

대상체는 조사용 제품(IP) 섭취, 및 IP 소비, 대변 빈도, 브리스톨 대변 차트(BSC)에 의해 정의된 바와 같은 대변 일관성, 통증 중증도, 및 수반되는 약물을 문서화하는 일지 작성 완료의 순응도(compliance)를 실증하기 위해 7-일 위약 진행 기간을 완료해야 했다. 진행 기간의 성공적인 완료를 위해 또한, 하기 중 적어도 2개와 관련된, 최소한 2일 동안의 복통이 있어야 했다: 배변 개선, 대변 빈도 변화와 관련된 발병, 및 대변의 형태 또는 외양의 변화와 관련된 발병. IBS 이외의 진단된 위장 질병을 진단받았거나, 연구 결과를 혼란시키거나 안전성을 해칠 잠재성이 있는 과거의 복부 수술 또는 전신 질병, 6개월 미만의 기대 수명, 임신 또는 수유, 유당 불내증, 면역결핍, 섭식 장애, 최근 항생제 사용, 연구 제품에 대한 알레르기, 또는 프로바이오틱스, 발효유, 또는 요구르트를 매일 소비하는 잠재적인 대상체들은 배제되었다. 진행 기간의 성공적인 완료 후, 113명의 대상체는 활성물질 연구 생성물 또는 위약에 2:1 비로 무작위로 배정되었다.

대상체들은 총 12주 동안 6주 간격으로 연구 사이트로 복귀했다. 방문할 때마다, 대상체들은 IBS-SSS(증상 중증도 척도) 및 IBS-QOL(삶의 질, 8개의 검증된 도메인에서 QOL의 종합 점수 및 평가를 포함함: 위화감, 활동 간섭, 신체 이미지, 건강 염려, 음식 회피, 사회적 반응, 성적기능 및 관계; 웹 상에서 입수 가능한 워싱턴 대학교에 의해 공개된 "Information Sheet on the Irritable Bowel Syndrome-Quality of Life Measure (IBS-QOL)" 참조)의 2가지 설문지를 완료하였다.

대상체는 각각의 방문 시, 이들 대상체의 IBS 증상이 적절히 완화되었는지 여부에 대해 질문을 받았다. 대상체는 대변 일관성과 빈도, 증상 중증도, IP 소비, 및 수반되는 약제를 일지에 계속 기록하였으며, 이는 각각의 방문 시 수집되고 가독성과 완전성을 위해 검토되었다. 반환된 IP는 순응도를 평가하기 위해 카운팅되었고, 새로운 IP가 3번째 방문에서 발행되었다. 대상체는 발병 및 회복 일자와 중증도를 결정하기 위해 일지에 기록된 임의의 이상반응(AE)에 대해 질문을 받았다. 후속적으로, 보고된 AE는 조사자에 의해 IP와의 관계(관련성 있음, 관련성이 있을 수 있음, 관련성이 없을 수 있음, 관련성 없음)로 분류되었다.

연구 종점

연구 종점은 복통 점수, 복부팽만 점수, 통증 일수, IBS-SSS 및 IBS-QOL(QOL 도메인 포함) 점수 개선, 및 AR의 변화를 포함하였다. 연구 기간 동안 대변 빈도 및 대변 일관성의 변화는 IBS 하위유형 내에서 그리고 IBS 하위유형 및 성별의 하위그룹 내에서 검사되었다. 안전성 종점은 보고된 이상반응에 대한 IP의 발생률, 중증도 및 관계였다.

연구 집단

변형된 치료 의향(modified intent-to-treat: mITT) 집단은 무작위 배정되어 적어도 1회 용량의 IP를 받은 대상체로 정의되었으며; 이러한 집단은 효능 분석 및 안전성 분석에 사용되었다.

데이터 관리

데이터는 연구 사이트에서 하드-카피 소스 문서에 수집되고, 웹-기반 관계형 데이터베이스에 입력되었다. 소스 문서에 대한 임상 데이터 필드의 100% 현장 모니터링은 임상 시험 모니터요원(clinical research associates: CRA)에 의해 완료되었으며; 쿼리는 필요하다면 해결을 위해 사이트 임상 팀에 의해 생성되었다. 모든 데이터가 입력되고 모든 쿼리가 해결된 후, 데이터베이스는 분석을 위해 하드-락되었다. 그 후에, 데이터 파일은 연구 생물통계학자에 의해 추출되고, 연구의 맹검해제를 위해 대상체 ID 번호는 이의 치료 할당과 매칭되었다.

통계학적 분석

스크리닝된 대상체 수, 무작위 수, 조기 철회된 수 및 완료된 수는 치료군별로 표로 작성되었다.

전반적으로 mITT 집단은 IBS 하위유형 및 성별의 하위집단과 더불어 증상 종점 및 QOL 종점에 대해 분석되었다. 대변 일관성 및 빈도의 변화는 IBS-C 및 IBS-D 하위유형에 대해 그리고 하위유형 내 성별에 의해 분석되었다.

기술 통계는 기준선 및 인구통계학적 특징에 대해 계산되고 치료군별로 표로 작성되었다. 기술 통계는 각각의 변수 형태에 의해 지시된 바와 같이, 평균, 표준 편차, 중앙값, 범위 및 백분율을 포함하였다. 추론 방법은 기준선 특징에 적용되지 않았다.

순응도는 사용된 의도(intended) IP의 백분율로 계산되고, 6주와 12주차에 반환된 병 카운트와 대상체 일지에 의해 결정되고, 그룹에 걸쳐 비교되었다. 순응도는 또한, 의도 IP의 70% 이상의 섭취로서 정의되었고, 카이-제곱 검정(chi-square test)을 사용하여 분석되었다.

2개의 치료군에서 2번째 방문과 4번째 방문 사이에서 IBS-SSS, IBS-QOL 전체 및 도메인, 통증 중증도, 지난 10일 동안의 통증 일수, 복부팽만 중증도, 배변 습관에 대한 만족도, 및 IBS가 일반적으로 생활에 미치는 간섭에 대한 점수 변화가 분석되었다. 대변 일관성 점수는 BSC를 사용하여 대상체에게 할당되었고, 이들 대상체의 일지에 매일 기록되었고, 매일의 대변 빈도는 일지에 입력된 대변의 횟수로부터 결정되었다. 7일 진행 기간 동안 대 연구 중 마지막 7일 동안 중앙값 대변 일관성 및 대변 빈도의 변화가 비교되었다. 대변 일관성 점수는 주당 중앙값 BSC 점수로서 표현된 한편, 대변 빈도는 일일 당 대변의 중앙값 횟수로서 표현되었다.

데이터 분석은, 효능 종점을 IBS의 하위유형 내에서 그리고 각각의 성별에 대해 별도로 분석해야 함을 보여주었으며, 많은 하위그룹 샘플 크기는 작았다. 많은 위약 효과가 많은 종점에 대해 주지되었다. 따라서, 본 발명자들은 활성물질 대 위약 그룹에서 변화를 비교함으로써 위약 효과를 조절하도록 결정하였으며; 2번째 방문에서 4번째 방문까지의 평균 개선은 각각의 치료군에 대해 계산되었고, 그 후에 위약 값은 활성물질 값으로부터 차감된 다음, 위약 값으로 나뉘고, 100을 곱하였다. 예를 들어, 활성물질 그룹에서 15.0의 통증 중증도의 평균 변화 대 위약 그룹에서 10.0의 평균 변화는 위약을 능가하는 활성물질의 50% 개선으로서 보고되었다. 이러한 접근법은 IBS-SSS, IBS-QOL 및 도메인의 변화, 통증 중증도, 통증 일수, 복부팽만 중증도, 배변 습관에 대한 만족도, IBS가 일반적으로 생활에 미치는 간섭을 비교하는 데 사용되었다. 동일한 방법이 대변 일관성과 빈도의 변화를 비교하는 데 사용되었다.

대변 일관성 및 빈도의 변화에 대한 분석은 IBS-C 및 IBS-D 하위유형의 대상체 및 해당 하위유형 내의 남성 및 여성 대상체에 대해 수행되었다. 각각의 하위유형 내에서, "개선" 백분율은 해당 하위유형에 대한 바람직한 방향의 백분율 변화로 정의되었다. 그러므로, 결과 표는 두 하위유형에 대한 긍정적인 변화로서 "개선"을 보고하지만 정의는 상이하다: IBS-C 하위유형에 대해, 평균 BSC 점수의 증가(대변의 연화에 상응함) 및 대변 빈도의 증가는 해당 종점에 대한 개선을 나타내는 양성 점수였다. IBS-D 대상체에 대해, 평균 BSC 점수의 저하(대변이 단단함을 나타냄) 및 대변 빈도의 저하는 양수를 사용하여 개선된 것으로 보고되었다.

프로토콜이 작성되었을 때, AR은 IBS 시험에서 공통된 1차 종점이었고, 이 시험에 대한 종점으로서 채택되었다. 종점 IBS-AR은 알로세트론(alosetron)(Camilleri 등 1999), 실란세트론(cilansetron) 및 테가세로드(tegaserod)(Kellow 등, 2003; Tack 등, 2005)를 사용한 치료 IBS 시험에서 임상 적으로 그리고 통계적으로 관련이 있는 이익인 것으로 제시되었다. AR은 단일 질문으로 구성되었다: "지난 주 동안, IBS 증상의 적절한 완화를 겪었습니까?".

안전성은 활성물질 및 위약 그룹에서 이상반응을 갖는 대상체의 비율을 계산하고, 이들을 비교함으로써 평가되었다. 이상반응의 구체적인 범주는 표로 작성되었다. 특정 이상반응을 갖는 대상체의 비교를 설명하였다.

결과

총 113명의 대상체가 등록되었으며, 그중 86명의 대상체(76.1%)는 연구를 완료하였다. 완료율은 위약 그룹에서 73.0%이고 활성물질 그룹에서 77.6%였다. 조기 중단 사유는 추적조사 상실(10.6%), 동의 철회(7.1%), 및 기타/알 수 없음(6.1%)을 포함하였다. 이상반응으로 인해 철회한 대상체는 없었다.

인구 통계학 및 기준선 대상체 특징

mITT 집단의 인구 통계학적 특징 및 기준선 특징의 분포는 표 1에 제시되어 있다. 위약 그룹 및 활성물질 그룹은 연령, 성별 및 인종이 유사하였다.

표 1 . 치료 그룹, mITT 집단에 의한, 스크리닝 방문 시, 인구 통계 및 기준선 대상체 특징

IBS 하위유형의 분포

113명의 환자는 연구 투입 시 이들 환자의 증상 및 병력을 기반으로, 각각의 부위에서 조사자들에 의해 IBS-C, IBS-D 또는 IBS-M으로 분류되었다. 3가지 하위 유형에서 대상체의 분포는 표 2에 제시된 바와 같이 임상 사이트에 따라 달랐다.

표 2. 조사 사이트, mITT 집단에 의한, 각각의 IBS 하위유형에서 대상체의 수 및 백분율

순응도

위약 그룹의 대상체는 의도된 용량의 87.0±17.8%를 소비한 한편, 활성물질 그룹에서는 77.3±19.9%를 소비하였다. 프로토콜을 기반으로, 의도된 IP의 적어도 70%, 위약 그룹의 대상체 중 84.4%, 및 활성물질 그룹의 대상체 중 87.3%의 소비가 순응도로서 정의되었다.

IBS 증상 중증도 척도 ― IBS-SSS

IBS-SSS는 복통의 중증도, 지난 10일 동안 통증 일수, 복부 팽만의 중증도, 배변 습관에 대한 만족도, 및 IBS가 일반적으로 대상체의 생활을 간섭하는 정도에 대한 질문으로 구성된다. 통증 일수를 제외한 이들 모두는 리커트 척도(Likert scale) 상에서 0 내지 100의 범위로 채점되었다. 종합 점수 계산 시, 활성물질 그룹을 선호하는 30% 이상의 평균 개선은 실증되지 않았다.

어떤 하위그룹의 환자도 활성물질 아암(arm) 대 위약 아암에 대해 복통 중증도의 변화가 30%에 도달하지 않았다. 그러나, 임상 개선은 IBS-SSS를 구성하는 개별 증상에 대해 많은 하위그룹에서 나타났다. 표 3은, IBS-SSS 질문 점수에서 가장 높은 개선 백분율이 IBS-D 하위유형에서, 특히 여성에서 나타났음을 나타내며, 이들에서 개선 백분율은 활성물질 치료에 우호적으로 50% 내지 144%로 다양하였다. 설사 하위유형에서 남성은 "배변 습관에 대한 만족도"(43%) 및 "활동 간섭"(39%)에서 약간의 개선을 보였다. IBS-C 하위유형의 이점은 여성(42%)의 경우 "통증 일수"로 제시되었고, 남성과 여성 둘 다(30% 및 33%)에서 "배변 습관에 대한 만족도"로 나타났다.

표 3. 활성물질 치료, mITT 집단에 우호적으로 30% 이상의 평균 차이를 보여준 개별 IBS-SSS 질문의 요약

많은 하위그룹에서, 개별 질문에서 활성물질 치료가 위약을 능가하는 백분율은 본 발명자들의 정의된 임계값인 30%를 상당히 초과하였다.

삶의 질 ― IBS QOL 종합 점수

IBS-QOL의 종합 점수는 전체 인구에 대해, IBS-C 및 IBS-D 하위유형 내에서, 성별, 및 하위유형 내의 성별에 의해 검사되었다. 활성물질 대 위약 그룹에서의 개선 백분율(표 4)은 IBS-SSS에서 수득된 결과와 비슷했으며, 이때 양성 반응은 IBS-D 하위유형과 여성에서 집중되었다. IBS-D 하위유형의 남성에서는, 활성물질에 대해 개선 정도(38%)가 더 낮았다.

표 4. 활성물질 치료, mITT 집단에 우호적으로 30% 이상의 평균 차이를 보여준 종합 QOL 점수의 개선의 요약

삶의 질 IBS-QOL 도메인 점수

위약을 능가하는 활성물질 IP의 치료 효과는 종합 QOL 점수(표 4)에 대해 여성 대상체에서 그리고 8개 도메인 각각에서(표 5)에서 실증되었다. 여성 하위그룹에서의 효과는 IBS-C 및 IBS-D 하위유형 둘 다에서 관찰되었다. 남성 IBS-D 하위그룹에서는, 종합 QOL 점수에 대해 그리고 4개 도메인에서 치료 효과가 나타났다.

표 5. 8개의 IBS-QOL 도메인 점수, mITT 집단에 대한 요약.

활성물질 치료에 우호적으로 30% 이상인 평균 도메인 점수의 변화는 볼드체로 표시되어 있다

*음의 수는, 개선이 활성물질 그룹에서보다 위약 그룹에서 더 컸음을 나타낸다

적절한 완화

전체 연구 집단에 대해, 2번째 방문, 3번째 방문 및 4번째 방문에서 IBS 증상의 AR과 관련하여 2개 연구 그룹 사이에서 어떠한 차이도 없었다. 강력한 위약 효과가 주지되었다.

본 발명자들은 부가적으로, 각각의 IBS 하위유형으로부터의 데이터를 분석하여, 임의의 연구 방문에서 하위유형 내 IBS의 AR에 임의의 차이가 있는지 여부를 발견하였다. 3개의 IBS 하위유형 중 임의의 하위유형에서의 2개의 연구 그룹 사이에 어떠한 차이도 없었다. 남성과 여성의 하위그룹, 및 3개의 IBS 하위유형 각각 내에서 성별에 의한 하위그룹의 분석은 유사한 결과를 산출하였다.

대변 일관성

대변 일관성 분석에서, 양성 변화("개선")는 IBS-C에서 증가된 BSC 점수 및 IBS-D에서 저하된 BSC 점수를 나타낸다. 표 6은 위약을 능가하는 30% 이상의 활성물질 변화를 갖는 하위그룹에 대한, 활성물질 대 위약의 변화 백분율을 보여준다.

표 6. 대변 일관성, mITT 집단에서 개선에 대해 30% 이상의 평균 차이를 보여준 하위그룹

중앙값 대변 일관성은 위약 및 활성물질 치료 그룹 둘 다에 대해 개선되었다. 위약 그룹에서 중앙값 변화는 전형적으로, 0.88 내지 1.50의 범위를 갖는 약 하나의 BSC 척도점(scale point)이었으며, 활성물질 그룹에서는 1.17 내지 1.88의 범위를 갖는 약 1.75개의 BSC 척도점이었다. 백분율 변화는 앞서 제시된 종점에 나타난 것들을 반향하였다: 활성물질 IBS-D 하위유형의 남성 및 여성은 위약과 비교하여 가장 큰 반응을 나타내었다. IBS-C 하위유형의 남성에 대해, 위약을 능가하는 활성물질의 이점이 존재하였으나, 이는 IBS-C 그룹 전체에 대해 나타나지 않았으며 IBS-C를 갖는 여성에서도 나타나지 않았다. 치료 그룹들 사이에서 가장 큰 차이는 IBS-D 그룹에서 남성과 여성 둘 다에서 나타났다. 남성 하위그룹 및 IBS-C를 갖는 남성 하위그룹은 또한, 대변 일관성 대 위약에서 개선을 보여주었다.

대변 빈도

대변 빈도 분석에서, 양성 변화("개선")는 IBS-C에서 증가된 빈도 및 IBS-D에서 저하된 빈도를 나타낸다. 위약 그룹과 활성물질 그룹 둘 다에서, 대변 빈도는 IBS-C 하위유형과 IBS-D 하위유형 둘 다에서 개선되었으며, 이때 IBS-C 하위유형의 대상체는 진행 기간 동안보다 연구 중 마지막 주 동안에 더 빈번한 대변을 보인 한편, IBS-D 하위유형의 대상체에서는 해당 기간에 걸쳐 대변 빈도의 저하가 보고되었다. 표 7은 활성물질이 대변 빈도 개선에 대해 위약보다 30% 이상만큼 능가한 IBS 하위유형 및 하위그룹을 보여준다.

표 7. 대변 빈도, mITT 집단에서 개선에 대해 30% 이상의 평균 차이를 보여준 하위그룹

사이트-특이적 효과

가든 그로브 임상 사이트는 대상체들 중 특히 흥미로운 하위그룹을 가졌으며: 가든 그로브에서 치료된 16명의 대상체들 중에서, 12명은 치료에 불응성인 중증 만성 변비가 있는 여성들이었다. 이 하위그룹에서, 평균 일일 대변 빈도(FDA 지침 문서에 따르면 IBS-C에 대한 중요한 종점)는 위약 그룹에서 평균 0.25 대변/일 증가하였고, 활성물질 하위그룹에서 0.75 대변/일 증가하였으며, 활성물질 대 위약에 대해 200% 백분율 증가가 존재하였다. 또한, 이 임상 사이트에 대해, 활성물질 치료에 대해 무작위로 배정된 대상체는 위약 그룹 내의 대상체보다 기준선에서 주당 평균 대변이 더 적었으며(0.38 대변/일 대 0.75 대변/일), 이는 활성물질 그룹에서 더 큰 대변 증가를 이룬다는 것은 주목할 만하다.

표 8 . IBS 하위유형 변비, mITT 집단이 있는 가든 그로브 사이트, 방문 및 치료 그룹에 의한 일일 대변 빈도의 개선 요약

안전성

총 7명의 대상체가 연구 중에 하나 이상의 AE를 보고하였으며; 이들 대상체들 중 3명은 위약 그룹에 있었고 4명은 활성물질 그룹에 있었다. 총 14개의 사례의 AE가 7명의 대상체에서 보고되었으며; 이들 모두는 활성물질 그룹에서 1명의 대상체에서 보고된 중증 경련을 제외하고는 중증도가 경미하거나 중등도였다. 4개의 사례는 조사자에 의해 아마도 연구 생성물과 관련이 있을 것으로 판단되었다: 갈증 증가를 동반한 구강 건조, 호흡 증가, 메스꺼움, 및 피로감. 이들 사례들은 모두 위약 그룹에서 1명의 대상체에서 보고되었으며; 구강 건조 및 갈증 증가는 연구 기간 내내 지속되었으나, 대상체의 마지막 연구 방문 전날에 해결되었다. 어떠한 AE도 연구 생성물과 확실히 관련이 있는 것으로 판단되지 않았으며, 중증 AE도 없었다.

논의

IBS에 대한 효과적인 치료의 발견은 최근 몇년간 약물 및 프로바이오틱 연구의 목표였다. 많은 프로바이오틱 연구의 대상체 집단은 작았지만, 여러 메타-분석이 발표되었고, 특정 프로바이오틱 종 및 균주가 IBS 증상의 완화에서 다른 것들보다 더 효과적인 것으로 나타났다(McFarland 및 Dublin, 2008; Ortiz-Lucas 등, 2013). IBS의 연구는 환자가 불안과 우울증의 심리적 프로필을 자주 보여준다는 사실때문에 복잡해지며(Ford 등, 2014a); 이들 심리적 영향은 효과적인 치료의 부재 및 비-중증 질환으로서 IBS의 대중적 인식에 의해 악화될 수 있다. 인종, 민족성, 식이요법 및 문화의 영향 또한 치료 평가에서 고려되어야 한다(Fava 등, 2013; Hughes, 2012).

이 연구에서, 조합된 엘. 액시도필루스 CL1285^®, 엘. 카세이 LBC80R^® 및 엘. 람노수스 CLR2^®의 효과는 3 가지 IBS 하위유형: IBS-C, IBS-D 및 IBS-M에서 IBS의 증상 및 삶의 질에 대해 평가되었다. 많은 연구에서 보고된 바와 같이, 이 연구에 사용된 위약 생성물은 IBS 증상의 개선을 발휘하여, FDA 지침에 기재된 바와 같은 치료 효과 수준에 도달하였다. 이 지침에 따라, 위약을 능가하여 활성물질 생성물의 30%의 개선은 QOL(전체 및 도메인)의 연구 종점 변화 및 복통, 복부 팽만, 통증 일수, 배변 습관에 대한 만족도, 및 일반적인 생활 간섭에서의 변화에 대한 유의하게 증가된 치료 값으로서 정의되었다. 활성물질 생성물의 균주는 남성과 여성 둘 다에서 IBS-C 및 IBS-D의 임상 증상을 다양한 정도까지 동시적으로 완화시키는 데 있어서 위약과 비교하여 효과적이었다. 대변 빈도는 두 하위유형 모두에서 개선되었으며; BSC에 의해 측정된 바와 같은 대변 일관성은 IBS-D 하위유형을 갖는 남성 및 여성 대상체에서, 그리고 IBS-C 하위유형에서는 남성 대상체에서 개선되었다. 이들 종점은 IBS-C 및 IBS-D를 갖는 환자를 수반하는 약물 시험에서 효능을 실증하기 위해 현재 미국과 유럽의 규제 기관에 의해 권고된 것들이다. 이들 결과는, 이들 증상 이점이 IBS에 대해 특이적으로 개발된 IBS-QOL 측정의 병렬 추세를 반영하였음을 보여준다(Drossman 등, 2000).

특히 IBS-D 하위유형의 여성 대상체는 대변 빈도 및 일관성의 측면에서 활성물질 생성물에 대해 양호한 반응을 보였으며, 증상 및 QOL 개선의 측면에서 가장 반응이 좋았다. 남성 반응 또한 대변 빈도 및 일관성의 측면에서 양호하였지만, 위약을 능가하는 활성물질 생성물에 대한 반응은 여성 하위그룹에서보다 덜 두드러졌다.

IBS-C 및 IBS-D 하위유형 둘 다에서 관찰된 증상 반응은 본 발명자들의 3 가지 락토바실러스 균주가 이 적응증에서 증상을 완화시키고 QOL을 개선하는 데 효과적임을 시사한다.

이 연구에 사용된 생성물의 안전성 프로파일은 이전의 임상 시험(Beausoleil 등, 2007; Gao 등, 2010; Sampalis 등, 2010) 및 품질 개선 연구(Maziade 등, 2015)에서 문서화되었다. 연구 생성물의 작용 기전은 일부 장 병태에서 입증되었지만, 본 연구에서는 조사되지 않았다(Auclair 등, 2015). 흥미롭게도, 위약에 비해 본 발명자들의 3 가지 락토바실러스 균주로 관찰된 치료적 이익은 약물 연구에서 관찰된 것보다 뛰어나며, 이는 유의한 이상반응이 없다(Cremonini 등, 2003; Kellow 등, 2003; Tack 등, 2005). 승인된 약물은 유리한 안전성 프로파일을 실증한 프로바이오틱 요법보다 더 불량한 안전성 프로파일을 보여주었다.

QOL에 대한 프로바이오틱스의 효과를 평가한 연구는 거의 없었고, 그 중 상당수는 유의한 개선을 발견하지 못했음을 주지하는 것이 흥미롭다(Halpern 등, 1996; Kellow 등, 2003; Kim 등, 2003; Moayyedi 등, 2010; Niv 등, 2005). 몇몇 연구는 일부 도메인에서 개선을 보여주었지만(Guglielmetti 등, 2011; Kajander 등, 2008; Lorenzo-Zuniga 등, 2014; O'Mahony 등, 2005), 우리가 아는 한 "활동 간섭" 도메인에 대해 어떠한 효과도 이전에 문서화되지 않았다. O'Mahony 등은 대부분의 도메인에서 엘. 살리바리우스 아종(L. salivarius ssp.) 및 비. 인판티스(B. infantis)에 대해 더 낮은 IBS-QOL 점수를 밝혀내었다(O'Mahony 등, 2005).

이 연구는 상이한 종점에 대해 일관적으로 관찰된 특정 IBS 하위유형 및 하위그룹에서 치료 효과의 증거를 제공한다: 대변 빈도 및 일관성, 삶의 질, 복부팽만 중증도 개선, 통증 일수, 및 배변 습관에 대한 만족도. 본 발명자들의 발견은 프로바이오틱스 및 약제로 수행된 다른 연구와 일치한다(Somberg, 2012).

AE의 낮은 발생률은 연구 생성물로 수행된 이전의 연구에서 관찰되었다. 이러한 프로토콜은 캐나다와 미국에서 생성물의 최적 투약량으로 수행된 이전의 임상 연구를 기반으로 하였다. 연구 생성물은 또한, 성인에서 항생제-관련 설사 및 씨.디피실레(C. difficile) 예방에 대해 이전에 평가되었으며, 이는 중국에서 씨. 디피실레 발발 동안 설사 위험이 크게 감소하였음을 실증한다(Gao 등, 2010). 연구 생성물을 수반하는 지난 10년의 임상 연구에서, 임의의 임상 시험에서 연구 생성물과 관련된 어떠한 중증 이상반응(SAE)도 존재하지 않았다(Beausoleil 등, 2007; Gao 등, 2010; Maziade 등, 2015; Sampalis 등, 2010).

결론

본 연구에 사용된 생 박테리아의 특정 조합은 성별과 하위유형 사이에서 다양한 결과를 낳았다. 그렇지만, 이러한 조합은 중증 이상반응 없이 두 성별 모두에서 대변 일관성 및 빈도, 삶의 질, 및 IBS 증상에 명백한 양성 효과를 가졌다. 이들 발견은 IBS를 앓고 있는 대상체에 대해 유망한 치료 옵션을 제시한다.

참조문헌

Aagaard, K., Petrosino, J., Keitel, W., Watson, M., Katancik, J., Garcia, N., Patel, S., Cutting, M., Madden, T., Hamilton, H., Harris, E., Gevers, D., Simone, G., McInnes, P. and Versalovic, J., 2013. The Human Microbiome Project strategy for comprehensive sampling of the human microbiome and why it matters. Federation of American Societies for Experimental Biology Journal 27: 1012- 1022.

Auclair, J., Frappier, M. and Millette, M., 2015. Lactobacillus acidophilus CL1285, Lactobacillus casei LBC80R, and Lactobacillus rhamnosus CLR2 (Bio-K+): Characterization, Manufacture, Mechanisms of Action, and Quality Control of a Specific Probiotic Combination for Primary Prevention of Clostridium difficile Infection. Clinical infectious Diseases 60 Supplement 2: S135-143.

Beausoleil, M., Fortier, N., Guenette, S., L'ecuyer, A., Savoie, M., Franco, M., Lachaine, J. and Weiss, K., 2007. Effect of a fermented milk combining Lactobacillus acidophilus Cl 1285 and Lactobacillus easei in the prevention of antibiotic- associated diarrhea: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Canadian Journal of Gastroenterol 21: 732-736.

Camilleri, M., Mayer, E.A., Drossman, D.A., Heath, A., Dukes, G.E., McSorley, D., Kong, S., Mangel, A.W. and Northcutt, A.R., 1999. Improvement in pain and bowel function in female irritable bowel patients with alosetron, a 5-HT3 receptor antagonist. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 13: 1149-1159.

Coffin, B., Dapoigny, M., Cloarec, D., Comet, D. and Dyard, F., 2004. Relationship between severity of symptoms and quality of life in 858 patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterologie Clinique et Biologique 28: 11-15.

Cremonini, F., Delgado-Aros, S. and Camilleri, M., 2003. Efficacy of alosetron in irritable bowel syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Neurogastroenterology & Motility 15: 79-86.

Drossman, D.A., Patrick, D.L, Whitehead, W.E., Toner, B.B., Diamant, N.E., Hu, Y., Jia, H. and Bangdiwala, S.I., 2000. Further validation of the IBS-QOL: a disease- specific quality-of-life questionnaire. American Journal of Gastroenteroloy 95: 999-1007.

Ducrotte, P., Sawant, P. and Jayanthi, V., 2012. Clinical trial: Lactobacillus plantarum 299v (DSM 9843) improves symptoms of irritable bowel syndrome. World Journal of Gastroenterology 18: 4012-4018.

Fava, F., Gitau, R., Griffin, B.A., Gibson, G.R., Tuohy, K.M. and Lovegrove, J.A., 2013. The type and quantity of dietary fat and carbohydrate alter faecal microbiome and short-chain fatty acid excretion in a metabolic syndrome 'at-risk' population. International Journal of Obesity (London) 37: 216-223.

Ford, A.C. and Moayyedi, P., 2010. Meta-analysis: factors affecting placebo response rate in the irritable bowel syndrome. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 32: 144-158.

Ford, A.C., Quigley, E.M., Lacy, B.E., Lembo, A.J., Saito, Y.A., Schiller, L.R., Soffer, E.E., Spiegel, B.M. and Moayyedi, P., 2014a. Effect of antidepressants and psychological therapies, including hypnotherapy, in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. American Journal of Gastroenterology 109: 1350-1365; quiz 1366.

Ford, A.C., Quigley, E.M., Lacy, B.E., Lembo, A.J., Saito, Y.A., Schiller, L.R., Soffer, E.E., Spiegel, B.M. and Moayyedi, P., 2014b. Efficacy of prebiotics, probiotics, and synbiotics in irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis. American Journal of Gastroenterology 109: 1547-1561 ; quiz 1546, 1562.

Foxx-Orenstein, A., 2006. IBS-review and what's new. Medscape General Medicine 8: 20.

Gao, X.W., Mubasher, M., Fang, C.Y., Reifer, C. and Miller, L.E., 2010. Dose-response efficacy of a proprietary probiotic formula of Lactobacillus acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei LBC80R for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated diarrhea prophylaxis in adult patients, American Journal of Gastroenterology 105: 1636-1641.

Guglielmetti, S., Mora, D., Gschwender, M. and Popp, K., 2011 , Randomised clinical trial: Bifidobacterium bifidum MIMBb75 significantly alleviates irritable bowel syndrome and improves quality of life--a double-blind, placebo-controlled study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 33: 1123-1132.

Halpern, G.M., Prindiville, T., Blankenburg, M., Hsia, T. and Gershwin, M.E., 1996. Treatment of irritable bowel syndrome with Lacteol Fort: a randomized, double-blind, cross-over trial. American Journal of Gastroenterology 91: 1579-1585.

Hoveyda, N., Heneghan, C., Mahtani, K.R., Perera, R., Roberts, N. and Glasziou, P., 2009. A systematic review and meta-analysis: probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome. BMC Gastroenterology 9: 15.

Hughes, V., 2012. Microbiome: Cultural differences. Nature 492: S14-15.

Kajander, K., Myllyluoma, E., Rajilic-Stojanovic, M., Kyronpalo, S., Rasmussen, M., Jarvenpaa, S., Zoetendal, E.G., de Vos, W.M., Vapaatalo, H. and Korpela, R., 2008. Clinical trial: multispecies probiotic supplementation alleviates the symptoms of irritable bowel syndrome and stabilizes intestinal microbiota. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 27: 48-57.

Kellow, J., Lee, O.Y., Chang, F.Y., Thongsawat, S., Mazlam, M.Z., Yuen, H., Gwee, K.A., Bak, Y.T., Jones, J. and Wagner, A., 2003. An Asia-Pacific, double blind, placebo controlled, randomised study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of tegaserod in patients with irritable bowel syndrome. Gut 52: 671- 676.

Kim, H.J., Camilleri, M., McKinzie, S., Lempke, M.B., Burton, D.D., Thomforde, G.M. and Zinsmeister, A.R., 2003. A randomized controlled trial of a probiotic, VSL#3, on gut transit and symptoms in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 17: 895-904.

Lorenzo-Zuniga, V., Llop, E., Suarez, C., Alvarez, B., Abreu, L., Espadaler, J. and Serra, J., 2014. I.31 , a new combination of probiotics, improves irritable bowel syndrome-related quality of life. World Journal of Gastroenterology 20: 8709- 8716.

Lyra, A., Hillila, M., Huttunen, T., Mannikko, S., Taalikka, M., Tennila, J., Tarpila, A., Lahtinen, S., Ouwehand, A.C. and Veijola, L., 2016. Irritable bowel syndrome symptom seventy improves equally with probiotic and placebo. World Journal of Gastroenterology 22: 10631-10642.

Maziade, P.J., Pereira, P. and Goldstein, E.J., 2015. A Decade of Experience in Primary Prevention of Clostridium difficile Infection at a Community Hospital Using the Probiotic Combination Lactobacillus acidophilus CL1285, Lactobacillus casei LBC80R, and Lactobacillus rhamnosus CLR2 (Bio-K+). Clinical Infectious Diseases 60 Supplement 2: S144-147.

McFarland, L.V. and Dublin, S., 2008. Meta-analysis of probiotics for the treatment of irritable bowel syndrome. World Journal of Gastroenterology 14: 2650-2661.

Moayyedi, P., Ford, A.C., Talley, N.J., Cremonini, F., Foxx-Orenstein, A.E., Brandt, L.J. and Quigley, E.M., 2010. The efficacy of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Gut 59: 325-332.

Niv, E., Naftali, T., Hallak, R. and Vaisman, N., 2005. The efficacy of Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in the treatment of patients with irritable bowel syndrome--a double blind, placebo-controlled, randomized study. Clinical Nutrition 24: 925- 931.

O'Mahony, L., McCarthy, J., Kelly, P., Hurley, G., Luo, F., Chen, K., O'Sullivan, G.C., Kiely, B., Collins, J.K., Shanahan, F. and Quigley, E.M., 2005. Lactobacillus and Bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology 128: 541-551.

Ortiz-Lucas, M., Tobias, A., Saz, P. and Sebastian, J.J., 2013. Effect of probiotic species on irritable bowel syndrome symptoms: A bring up to date meta-analysis. Revista Espanola de Enfermedades Digestivas 105: 19-36.

Peery, A.F., Dellon, E.S., Lund, J., Crockett, S.D., McGowan, C.E., Bulsiewicz, W.J., Gangarosa, L.M., Thiny, M.T., Stizenberg, K., Morgan, D.R., Ringel, Y., Kim, H.P., Dibonaventura, M.D., Carroll, C.F., Allen, J.K., Cook, S.F., Sandler, R.S., Kappelman, M.D. and Shaheen, N.J., 2012. Burden of gastrointestinal disease in the United States: 2012 update. Gastroenterology 143: 1179-1187 e1171-1173.

Sampalis, J., Psaradellis, E. and Rampakakis, E., 2010. Efficacy of BIO K+ CL1285 in the reduction of antibiotic-associated diarrhea - a placebo controlled double-blind randomized, multi-center study. Archives of Medical Science 6: 56-64.

Shih, D.Q. and Kwan, L.Y., 2007. All Roads Lead to Rome: Update on Rome III Criteria and New Treatment Options. Gastroenterology Report 1: 56-65.

Somberg, J.C., 2012. The human microbiome and therapeutics. American Journal of Therapeutics 19: 247.

Tack, J., Muller-Lissner, S., Bytzer, P., Corinaldesi, R., Chang, L., Viegas, A., Schnekenbuehl, S., Dunger-Baldauf, C. and Rueegg, P., 2005. A randomised controlled trial assessing the efficacy and safety of repeated tegaserod therapy in women with irritable bowel syndrome with constipation. Gut 54: 1707-1713.

Whelan, K. and Myers, C.E., 2010. Safety of probiotics in patients receiving nutritional support: a systematic review of case reports, randomized controlled trials, and nonrandomized trials. American Journal of Clinical Nutrition 91 : 687-703.

Yoon, H., Park, Y.S., Lee, D.H., Seo, J.G., Shin, C.M. and Kim, N., 2015. Effect of administering a multi-species probiotic mixture on the changes in fecal microbiota and symptoms of irritable bowel syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 57: 129-134.

표제는 참조 및 소정의 섹션을 찾는 데 도움이 되도록 본원에 포함된다. 이들 표제는 본원에 기재된 개념의 범위를 제한하기 위한 것이 아니며, 이들 개념은 전체 명세서에 걸쳐 다른 섹션에 적용될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 본원에 제시된 구현예로 제한되는 것이 아니라, 본원에 개시된 원리 및 신규 특질과 일치하는 가장 넓은 범위에 따라야 한다.

단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥상 다르게 명확하게 나타내지 않는 한 상응하는 복수 참조를 포함한다. 그러므로, 예를 들어, "화합물"에 대한 지칭은 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하고, "방법"에 대한 지칭은 본원에 기재된 방법에 대해 변형되거나 치환될 수 있는 당업자에게 알려진 동등한 단계 및 방법에 대한 지칭을 포함한다.

다르게 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분, 반응 조건, 농도, 특성 등의 양을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 적어도, 각각의 수치 매개변수는 적어도 보고된 유효 자릿수를 감안하여 일반적인 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다. 이에, 다르게 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 매개변수는 수득되고자 하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 구현예의 넓은 범위를 설정하는 수치 범위 및 매개변수가 근사치이긴 하지만, 구체적인 실시예에 제시된 수치 값은 가능한 한 정밀하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치 값은 본래, 실험, 시험 측정, 통계학적 분석 등에서의 변화로 인한 소정의 오차를 함유한다.

본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 이러한 측면에서 다양한 변형 또는 변화는 당업자에게 시사될 것이고 본 발명 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.

Claims

위장 장애의 완화를 필요로 하는 대상체에서 위장 장애를 완화시키는 방법으로서, 상기 방법은 생(live) 락토바실러스 액시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 생 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei) 및 생 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus)의 조합을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 위장 장애는 과민성 대장 증후군(IBS; irritable bowel syndrome), 복통, 팽만감 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
과민성 대장 증후군(IBS)을 앓고 있는 대상체의 삶의 질을 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 생 락토바실러스 액시도필루스, 생 락토바실러스 카세이 및 생 락토바실러스 람노수스의 조합을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 투여는 배변 습관에 대한 만족도, 정상적인 활동에 대한 IBS의 최소 간섭, 신체 이미지 개선, 음식 회피 감소, 사회적 반응 증가, 성기능 장애 감소, 및 관계 개선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 이점을 상기 대상체에게 제공하는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 락토바실러스 액시도필루스는 CNCM에 기탁된 락토바실러스 액시도필루스 CL1285®이며, 상기 락토바실러스 카세이는 CNCM에 기탁된 락토바실러스 카세이 LBC80R®이고, 상기 락토바실러스 람노수스는 CNCM에 기탁된 락토바실러스 람노수스 CLR2®인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 락토바실러스(Lactobacilli)의 상기 조합을 포함하는 영양적으로 허용 가능한 조성물의 투여를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 적어도 100 내지 2,000억개의 락토바실러스의 상기 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 생 락토바실러스 액시도필루스, 생 락토바실러스 카세이 및 생 락토바실러스 람노수스의 상기 조합은 이러한 조합의 콜로니 형성 단위(CFU)의 약 1 내지 10%의 엘. 액시도필루스, 70 내지 90%의 엘. 카세이 및 약 5 내지 20%의 엘. 람노수스를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 락토바실러스의 상기 조합을 적어도 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 락토바실러스의 상기 조합을 포함하는 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 발효물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 발효물은 락토바실러스의 상기 조합 외에도 발효된 단백질을 포함하는, 방법.
제9항에 있어서, 상기 발효된 단백질은 발효된 대두 단백질, 발효유 단백질, 발효된 쌀 단백질, 발효된 완두콩 단백질, 발효된 대마 단백질, 발효된 아몬드 단백질 및 발효된 곤충 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
과민성 대장 증후군(IBS)의 완화를 필요로 하는 인간 대상체에서 과민성 대장 증후군(IBS)을 완화시키는 방법으로서, 상기 방법은 생 락토바실러스 액시도필루스 CL1285®, 생 락토바실러스 카세이 LBC80R® 및 생 락토바실러스 람노수스 CLR2®의 조합을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 IBS는 변비-우세 IBS(IBS-C), 설사-우세 IBS(IBS-D), 및 혼합 장 패턴 IBS(IBS-M) 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 방법은 IBS의 다수의 증상의 동시적인 완화를 제공하는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 증상은 복통, 팽만감 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 락토바실러스의 상기 조합을 포함하는 영양적으로 허용 가능한 조성물의 투여를 포함하는, 방법.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 적어도 100억개 내지 2,000억개의 락토바실러스의 상기 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 생 락토바실러스 액시도필루스, 생 락토바실러스 카세이 및 생 락토바실러스 람노수스의 상기 조합은 이러한 조합의 콜로니 형성 단위(CFU)의 약 1 내지 10%의 엘. 액시도필루스, 70 내지 90%의 엘. 카세이 및 약 5 내지 20%의 엘. 람노수스를 포함하는, 방법.
제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 락토바실러스의 상기 조합을 적어도 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 락토바실러스의 상기 조합을 포함하는 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 발효물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 발효물은 락토바실러스의 상기 조합 외에도 발효된 단백질을 포함하는, 방법.
제20항에 있어서, 상기 발효된 단백질은 발효된 대두 단백질, 발효유 단백질, 발효된 쌀 단백질, 발효된 완두콩 단백질, 발효된 대마 단백질, 발효된 아몬드 단백질 및 발효된 곤충 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
과민성 대장 증후군(IBS)의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 치료법에 대한 대안 방법으로서, 상기 방법은, (i) IBS의 예방 및/또는 치료를 위한 약물 치료법을 필요로 하는 인간 대상체를 식별하는 단계; 및 (ii) 생 락토바실러스 액시도필루스, 생 락토바실러스 카세이 및 생 락토바실러스 람노수스를 포함하는 생 미생물의 조합을 포함하는 영양적으로 허용 가능한 조성물을 상기 인간 대상체에게 상기 약물 치료법에 더하여 또는 이를 대체하여 투여하는 단계를 포함하는, 대안 방법.
제22항에 있어서, 상기 락토바실러스 액시도필루스는 CNCM에 기탁된 락토바실러스 액시도필루스 CL1285®이며, 상기 락토바실러스 카세이는 CNCM에 기탁된 락토바실러스 카세이 LBC80R®이고, 상기 락토바실러스 람노수스는 CNCM에 기탁된 락토바실러스 람노수스 CLR2®인, 대안 방법.
제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 투여는 상기 영양적으로 허용 가능한 조성물을 적어도 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는, 대안 방법.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 영양적으로 허용 가능한 조성물을 포함하는 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 대안 방법.
제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양적으로 허용 가능한 조성물은 적어도 100 내지 2,000억개의 락토바실러스의 상기 조합을 포함하는, 대안 방법.
제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 생 락토바실러스 액시도필루스, 생 락토바실러스 카세이 및 생 락토바실러스 람노수스의 상기 조합은 이러한 조합의 콜로니 형성 단위(CFU)의 약 1 내지 10%의 엘. 액시도필루스, 70 내지 90%의 엘. 카세이 및 약 5 내지 20%의 엘. 람노수스를 포함하는, 대안 방법.
제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영양적으로 허용 가능한 조성물은 락토바실러스의 상기 조합 외에도 발효된 단백질을 포함하는 발효물의 형태를 취하는, 대안 방법.
제28항에 있어서, 상기 발효된 단백질은 발효된 대두 단백질, 발효유 단백질, 발효된 쌀 단백질, 발효된 완두콩 단백질 및 발효된 대마 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 대안 방법.
제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 배변 습관에 대한 만족도, 정상적인 활동에 대한 IBS의 최소 간섭, 신체 이미지 개선, 음식 회피 감소, 사회적 반응 증가, 성기능 장애 감소, 및 관계 개선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 이점을 상기 대상체에게 제공하는, 대안 방법.
위장 장애의 완화를 필요로 하는 대상체에서 위장 장애의 완화를 위한 조성물로서, 상기 조성물은 생 락토바실러스 액시도필루스 CL1285®, 생 락토바실러스 카세이 LBC80R® 및 생 락토바실러스 람노수스 CLR2®의 조합을 포함하고, 상기 위장 장애는 과민성 대장 증후군(IBS), 복통, 통증 일수, 복부팽만(distention), 대변 일관성(stool consistency) 및 대변 빈도로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
과민성 대장 증후군(IBS)의 완화를 필요로 하는 대상체에서 과민성 대장 증후군(IBS)의 완화를 위한 조성물로서, 상기 조성물은 생 락토바실러스 액시도필루스 CL1285®, 생 락토바실러스 카세이 LBC80R® 및 생 락토바실러스 람노수스 CLR2®의 조합을 포함하는, 조성물.
제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 조성물은 락토바실러스의 상기 조합 외에도 발효된 단백질을 포함하는, 조성물.
제33항에 있어서, 상기 발효된 단백질은 발효된 대두 단백질, 발효유 단백질, 발효된 쌀 단백질, 발효된 완두콩 단백질, 발효된 대마 단백질, 발효된 아몬드 단백질 및 발효된 곤충 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 100 내지 2,000억개의 락토바실러스의 상기 조합을 포함하는, 조성물.
제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 이러한 조합의 콜로니 형성 단위(CFU)의 약 1 내지 10%의 엘. 액시도필루스, 70 내지 90%의 엘. 카세이 및 약 5 내지 20%의 엘. 람노수스를 포함하는, 조성물.
제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 영양적으로 허용 가능한 조성물인, 조성물.
생 락토바실러스 액시도필루스, 생 락토바실러스 카세이 및 생 락토바실러스 람노수스의 조합의 용도로서, 상기 용도는 위장 장애의 완화를 필요로 하는 대상체에서 위장 장애의 완화를 위한 것이고, 여기서, 상기 위장 장애는 과민성 대장 증후군(IBS), 복통, 팽만감 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
제38항에 있어서, 상기 락토바실러스 액시도필루스는 락토바실러스 액시도필루스 CL1285® 기탁 번호 CNCM I-4099이며, 상기 락토바실러스 카세이는 락토바실러스 카세이 LBC80R® 기탁 번호 CNCM I-3989이고, 상기 락토바실러스 람노수스는 락토바실러스 람노수스 CLR2® 기탁 번호 CNCM I-3990인, 용도.
제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 투여는 배변 습관에 대한 만족도, 정상적인 활동에 대한 IBS의 최소 간섭, 신체 이미지 개선, 음식 회피 감소, 사회적 반응 증가, 성기능 장애 감소, 및 관계 개선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 이점을 상기 대상체에게 제공하는, 용도.
생 락토바실러스 액시도필루스 CL1285®, 생 락토바실러스 카세이 LBC80R® 및 생 락토바실러스 람노수스 CLR2®의 조합의 용도로서, 상기 용도는 과민성 대장 증후군(IBS)의 완화를 필요로 하는 대상체에서 과민성 대장 증후군(IBS)의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 것인, 용도.
제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 생 락토바실러스 액시도필루스, 생 락토바실러스 카세이 및 생 락토바실러스 람노수스의 상기 조합은 이러한 조합의 콜로니 형성 단위(CFU)의 약 1 내지 10%의 엘. 액시도필루스, 70 내지 90%의 엘. 카세이 및 약 5 내지 20%의 엘. 람노수스를 포함하는, 용도.
제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생 락토바실러스 액시도필루스, 생 락토바실러스 카세이 및 생 락토바실러스 람노수스는 발효된 단백질을 포함하는 조성물에 존재하는, 용도.
제43항에 있어서, 상기 발효된 단백질은 발효된 대두 단백질, 발효유 단백질, 발효된 쌀 단백질, 발효된 완두콩 단백질, 발효된 대마 단백질, 발효된 아몬드 단백질 및 발효된 곤충 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 적어도 100 내지 2,000억개의 락토바실러스의 상기 조합을 1일 1회 섭취하는, 용도.