KR20070052246A - 유아에서의 호흡기 감염증 및 급성 중이염의 예방 또는치료 방법 - Google Patents
유아에서의 호흡기 감염증 및 급성 중이염의 예방 또는치료 방법 Download PDFInfo
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- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
- A23V2400/51—Bifidobacterium
- A23V2400/531—Lactis
Abstract
본 발명은 유아에서 호흡기 감염증 및 급성 중이염을 예방 또는 치료하기 위한 신규 방법에 관한 것이다. 본 방법은 유아에게 치료 유효량의 비피도박테리아(Bifidobacteria) 균주 및 부착-촉진성 프로바이오틱(probiotic), 예를 들어 LGG를 투여함을 포함한다.
호흡기 감염증, 급성 중이염, 비피도박테리아, 프로바이오틱, 프리바이오틱
Description
본 발명은 일반적으로 유아에서 호흡기 감염증 및 급성 중이염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 출원은 본원에 참조로 인용된, 2004년 7월 1일자로 출원된 미국 가출원 제60/584,830호를 우선권 주장한다.
호흡 기도 감염증은 특히 유아 사이에서는 매우 흔하다. 생후 1년 동안, 유아는 호흡 기도 감염증이 재발하기 쉬워서, 종종 그 1년 동안에만 3회 내지 6회 감염된다. 미국에서만 매년 1세 미만의 유아중 약 6%가 하기도 감염증으로 입원한다.
호흡기 감염증 및 그의 증상은 바이러스의 유형 및 감염 위치에 따라 경증에서 중증에 이르기까지 다양할 수 있다. 상기도 감염증은 종종 감기로서 나타나며, 코, 목 및 공동 내층의 염증 및 팽창을 일으킨다. 흔히 독감으로 알려진 인플루엔자는 매우 접촉전염성인 상기도의 바이러스 감염증이다. 독감의 증상으로는 열, 오한, 두통, 근육통, 현기증, 기침, 인후통, 코감기, 구역질 및 설사가 있다. 다른 상기도 감염증인 크루프는 주로 숨을 들이쉴 때 매우 심한 기침 및 다양한 정도 의 호흡 곤란을 일으킨다.
하기도 감염증은 일반적으로 상기도 감염증보다 더 심각한 것으로 여겨진다. 호흡기 합포체 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV)는 4세 미만의 유아 및 어린이의 하기도 감염증의 가장 빈번한 원인이다(판 보엔젤(Van Woensel, J.) 등의 문헌[Viral Lower Respiratory Tract Infection in Infants and Young Children, BMJ 327:36-40(2003)]). 이것은 흔한 바이러스로서, 실질적으로 모든 어린이가 3세까지 RSV로 감염된다. 대부분의 유아 및 어린이의 경우, RSV는 감기와 구별할 수 없는 경미한 호흡기 감염증을 일으킨다. RSV는 일반적으로 코의 폐색, 콧물 및 기침을 일으킨다.
RSV에 대한 방어는 T-세포 및 B-세포 반응, 항체 반응(IgM, IgG 및 IgA)은 물론, 세균 및 바이러스 감염증에 의해 활성화되는 기타 면역 시스템 반응을 포함한다. 유년기의 RSV 감염증과 후기 아동기의 재발성 쌕쌕거림, 천식 및 아토피의 연결 고리가 제안된 바 있다. 따라서, RSV 감염증을 제한시키면 아동기까지 잘 이어지는 중증의 호흡기 합병증을 예방할 수 있을 것이다.
기관지염은 기관지를 침범하여 바이러스성 염증으로 인한 협착 및 팽창을 일으키는 하기도 감염증이다. 세기관지염은 기관지염과 유사하지만, 주로 유아에게서 나타난다. 세기관지염은 기관지의 가지 망상구조에서 더 작은 구경의 관의 염증이다. 이 감염증은 격한 호흡, 빈번하고 극적인 기침 및 쌕쌕거림을 일으키고, 입원을 필요로 할 수 있다.
아마도 유아에게서 가장 심각한 하기도 감염증은 폐렴일 것이다. 폐렴은 폐 포의 감염에 의해 일어나는데, 폐포는 이산화탄소의 적당한 교환을 방해하는, 종종 진한 화농성의 유체로 채워지게 된다. 폐렴의 중증도는 관련 폐조직의 정도에 따라 좌우될 것이다.
대부분의 상기도 및 하기도 감염증은 현재 특별한 예방법 또는 치료법이 없는 바이러스에 의해 초래된다. 인플루엔자를 포함한 일부 호흡기 감염증은 예방접종에 의해 예방될 수 있다. 그러나, 특별한 호흡기 감염증에 대하여 예방접종 효과가 있는 경우라도, 예방접종은 비용이 많이 들고 보편적으로 이용할 수 없다. 유사하게, 이들 감염증을 치료하는 약물은 이용가능성이 한정되고 고가이다. 따라서, 유아에서 호흡기 감염증을 치료 또는 예방하기 위한 비의학적 방법을 제공하는 것이 유용할 것이다.
빈번한 호흡 기도 감염증은 종종 중이염으로도 알려져 있는 급성 중이염(acute otitis media, AOM)과 관련된다. AOM은 급성의 단기간 염증 및 중이의 유체를 특징으로 한다. AOM은 비염, 기침, 열, 인후통, 이통, 난청, 안절부절증, 과민, 식욕부진, 구토 또는 설사를 동반할 수 있다. 고막의 천공에 의한 화농 이루도 또한 AOM을 이루는 것으로 생각된다.
50%의 어린이가 1세까지 AOM의 1회 이상의 에피소드를 가졌다. 80%의 어린이가 3번째 생일까지 AOM의 1회 이상의 에피소드를 가졌다. 1세 내지 3세 사이에, 35%의 어린이가 AOM의 재발성 에피소드를 가질 것이다.
AOM은 바이러스 또는 세균에 의해 초래될 수 있다. AOM을 일으키는 대부분의 보통의 세균 균주는 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae)(사례 의 35%), 헤모필루스 인플루엔제(Haemophilus influenzae)(사례의 30%) 및 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis)(사례의 10%)이다. 세균 균주는 빈번하게 감염을 일으키기 때문에, AOM은 흔히 항생제 투여에 의해 치료된다. 사실, 유아기의 다른 어느 질환에 대하서보다도 AOM에 대하여 항생제 처방이 더 많이 내려진다. 이러한 널리 보급된 항생제 치료의 단점은 항생제 내성의 발생이다. 예를 들어, 스트렙토코쿠스 뉴모니에 균주의 20% 내지 40%는 페니실린 및 세팔로스포린에 대하여 내성이다. 유사하게, 헤모필루스 인플루엔자에의 30% 내지 40% 및 모락셀라 카타르할리스 균주의 약 90%에서 항생제 내성이 발생하였다.
병원성 세균중에 항생제 내성이 유행함으로 인해, 미국 소아과 학회 및 미국 가정의 학회는 AOM에 대한 항생제 처방을 한정하자는 지침을 만들었다. 미국 소아과 학회지 및 미국 가정의 학회지, 급성 중이염 관리 소위원회, 임상 진료 지침(2004년 3월)은 http://www.aafp.org/PreBuilt/final_aom.pdf에서 얻을 수 있다. 따라서, 항생제 요법이 더 한정되기 시작함에 따라, 유아 및 취학전 어린이의 통증성 중증 상태의 발생률을 감소시키는 대체 요법을 제공하는 것이 중요하다.
다수의 연구로부터 얻은 자료의 메타분석(meta-analysis)에서, 결과로부터 모유 수유가 유아 호흡기 감염증 및 AOM의 빈도수에 긍정적인 영향을 줄 수 있음을 알 수 있다. 특히, 한 연구에 의하면, 현재 이용가능한 다수의 유아식의 섭취는 유아가 호흡기 감염증으로 인해 입원할 위험이 모유 수유만 전적으로 4개월 이상 받은 경우에 비하여 3.6배 증가하는 것과 관련있을 수 있다고 나타났다(바흐라흐(Bachrach, V.) 등의 문헌[Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 57:237-43(2003)]). 또 한, 모유 수유받는 유아는 전적으로 유아식만 섭취하는 유아에 비하여 AOM의 발현이 상당히 더 낮은(약 50%) 것으로 나타났다(더피(Duffy) 등의 문헌[Pediatr. 100(4):E7(1997)]). 이러한 차이는 모유가 락토바실리(Lactobacilli) 및 비피도박테리아(Bifidobaceria)와 같은 유익한 세균의 증식을 촉진한다는 사실 때문일 수 있다(더피 등의 문헌[Dig. Dis. Sci. 44(8):1499-1505(1999)]).
모유 수유받는 유아의 미생물총은 주로 비피도박테리아를 함유하는 것으로 나타났다. 대조적으로, 유아식을 섭취하는 유아의 세균총은 더 다양하여, 비피도박테리아 및 박테로이데스(Bacteroides)는 물론, 더 병원성 종인 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) 및 클로스트리디아(Clostridia)를 함유한다. 모유 수유받는 유아 및 유아식을 섭취하는 유아의 대변내의 비피도박테리아의 다양한 종도 다르다. 모유 수유받는 유아 및 유아식을 섭취하는 유아의 대변균총이 상이한 이유로서, 모유내 단백질의 더 낮은 함량 및 상이한 조성, 모유내 더 낮은 인 함량, 모유내의 다양한 올리고사카라이드, 및 모유내 면역학적 기능의 다수의 체액 및 세포내 매개체를 포함한 다양한 인자가 제안되었다(아고스토니(Agostoni) 등의 문헌[Probiotic Bacteria in Dietetic Products for Infants: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition, J. Pediatr. Gastro. Nutr. 38:365-374(Apr. 2004)]). 상이한 세균 집단의 원인에 상관없이, 모유는 호흡기 감염증 및 AOM의 치료 또는 예방에서 적당한 이점을 가짐이 분명하다.
미국 소아과 학회 및 세계 보건 기구(World Health Organization)는 엄마들 에게 1년 내지 2년 동안 모유 수유할 것으로 권하고 있다. 그러나, 선진국에서, 때때로 이러한 권장은 일하는 엄마들이 따르기가 곤란하다. 미국에서는, 예를 들어 젖을 분비하는 엄마중 53%가 아기들이 1주령이 되기 전에 유아식을 준다. 4개월까지, 유아의 81%가 정기적으로 유아식을 섭취한다. 미국 유아의 5% 미만이 12개월에 모유 수유받고 있다(울프(Wolf, J.)의 문헌[Am. J. Pub. Health 93:2000-2010(2003)]).
유아식을 섭취하는 유아에서 유익한 미생물로 장 콜로니 형성을 촉진하는 한 방법은 프로바이오틱(probiotic) 세균의 투여이다. 프로바이오틱 세균은 숙주의 건강에 유리한 영향을 주는 살아있는 미생물이다. 락토바실루스(Lactobacillus) 종 및 비피도박테리움(Bifidobacterium) 종은 특히 흔한 프로바이오틱의 종이다. 이와 같은 프로바이오틱은 다양한 위장 장애를 치료하기에 유효한 것으로 나타났다.
예를 들어, 레이드(Reid)에게 허여된 미국 특허 제6,613,549호는 유아의 소장 감염증을 치료하는데 있어서 락토바실루스 및 비피도박테리움과 같은 프로바이오틱 미생물의 용도에 관한 것이다. 그러나, 이 특허에는 소장관외의 감염증에 대한 임의의 치료법은 교시되어 있지 않다. 프로바이오틱은 입원 유아의 설사병 및 로타바이러스 쉐딩(rotaviral shedding)의 발생률을 감소시키는데 유효하였지만, 비피도박테리움 락티스(B. lactis)와 스트렙토코쿠스 써모필루스(S. thermophilus)의 프로바이오틱 혼합물은 건강관리 주의가 요구되는 전체 사건의 빈도를 감소시킨다는 점에서 보면 유의적인 효과를 나타내지 않았다(사베드라(Saavedra) 등의 문헌 [Am. J. Clin. Nutr. 79:261-67(2004)]).
클랜시(Clancy) 등의 미국 특허출원 제2004/0057965호 및 제2003/0180260호에는 호흡 기도 감염증과 같은 점막 감염증을 치료하기 위한 항원 및 프로바이오틱의 투여가 기술되어 있다. 드레이크(Drake) 등의 미국 특허출원 제2004/0265291호는 만성 호흡기 감염증이나 상기도 감염증 및 귀 감염증을 세균, 세균 영양소, 및 항균제의 투여에 의해 저해 또는 약화시키는 방법에 관한 것이다. 그러나, 상기 참조문헌은 오직 성인 투여에 관한 것이며, 유아에게 프로바이오틱을 투여하여 호흡 기도 감염증 또는 AOM을 치료하는 것은 개시되어 있지 않다.
유아의 장 미생물총은 성인의 경우보다 훨씬 덜 발달되어 있는 것으로 알려져 있다. 성인의 미생물총은, 일부는 유해하고 일부는 유익한, 1013마리를 넘는, 거의 500종의 미생물로 이루어지는 반면에, 유아의 미생물총은 절대수의, 또한 다양한 종의 일부 미생물만 함유한다. 세균 집단 및 종은 유아의 장과 성인의 장간에 매우 다르기 때문에, 성인용으로 계획된 프로바이오틱 투여가 반드시 유아에게 유리할 것이라고 생각할 수 없다.
그러므로, 유아에서의 호흡기 감염증 및 AOM의 치료 및/또는 예방을 위한 프로바이오틱 치료제를 제공하는 것이 유리할 것이다.
발명의 요약
간단하게, 본 발명은 유아에게 소장내 선택된 비피도박테리아 균주의 증식 및 부착을 촉진하는 1종 이상의 프로바이오틱 세균 종과 함께 1종 이상의 비피도박 테리움 종의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 유아에서 호흡기 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 신규 방법에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 비피도박테리움 종은 면역조절 특성을 나타내는 비피도박테리아중에서 선택될 수 있다. 이들 종의 예로는 비피도박테리움 비피둠(B. bifidum), 비피도박테리움 아돌레센티스(B. adolescentis), 비피도박테리움 아니말리스(B. animalis), 비피도박테리움 락티스, 비피도박테리움 인판티스(B. infantis), 비피도박테리움 롱굼(B. longum), 및 비피도박테리움 써모필룸(B. thermophilum)이 있을 수 있다. 본 발명에서 유용한 특정 종은 비피도박테리움 락티스 Bb-12이다.
하나의 실시양태에서, 비피도박테리아 부착을 촉진하는 프로바이오틱은, 예를 들어 락토바실루스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) GG(LGG), 락토바실루스 델브루에키 아종 불가리쿠스(L. delbrueckii subsp. bulgaricus)와 같은 락토바실루스 종 중 하나, 또는 배양액의 혼합물이다.
본 발명은 또한 유아에게 치료 유효량의 1종 이상의 비피도박테리움 종 및 선택된 비피도박테리아 종의 소장 점막에 대한 증식 및 부착을 촉진하는 1종 이상의 프로바이오틱을 투여하는 것을 포함하는, 유아에서의 급성 중이염의 예방 또는 치료를 위한 신규 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유아에서의 재발성 호흡기 감염증 및 재발성 AOM 감염증의 예방 또는 치료를 위한 신규 방법에 관한 것이다. 본 방법은 유아에게 치료 유효량의 1종 이상의 비피도박테리움 종 및 선택된 비피도박테리아 종의 소장 점막에 대한 증식 및 부착을 촉진하는 1종 이상의 프로바이오틱을 투여함을 포함한다.
특히 본 발명에 의해 달성되는 것으로 밝혀진 몇 가지 이점은, 입수할 수 없거나 비용이 많이 드는 약 또는 예방접종을 투여할 필요없이 유아에서 호흡기 감염증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다는 것이다. 본 발명은 또한 병원성 세균 종 사이에 내성을 일으킬 수 있는 항생제를 투여할 필요없이 AOM을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 생후 1년 동안의 AOM 발현의 발생에 대한 프로바이오틱 보충의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 2는 생후 1년 동안의 호흡기 감염증의 발생에 대한 프로바이오틱 보충의 영향을 나타내는 그래프이다.
이제부터 본 발명의 실시양태를 상세하게 언급할 것이며, 그의 하나 이상의 실시예는 이하에 기술한다. 각 실시예는 본 발명의 설명을 위하여 제공된 것이지, 본 발명을 한정하기 위하여 제공된 것이 아니다. 사실, 당업자라면 본 발명의 범주 또는 요지로부터 벗어남이 없이 본 발명을 다양하게 변형 및 변화시킬 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 하나의 실시양태의 일부로서 예시되거나 기술된 특징은 다른 실시양태에 사용되어 또 하나의 실시양태를 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위 및 그의 등가물의 범주에 속하는 것과 같은 변형 및 변화를 포함할 것이다. 본 발명의 기타 목적, 특징 및 양상은 하기 발명의 상세한 설명에 개시되어 있거나 그로부터 분명히 알 수 있다. 당업자라면, 본 발명의 고찰은 전형적인 실시예에 대한 기술일 뿐이며 본 발명의 더 넓은 양상을 한정하려는 것이 아님을 이해할 것이다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, "치료"란 용어는 질환, 장애, 또는 질환이나 상태의 증상을 경감시키거나 개선시키거나 또는 교정함을 뜻한다.
"예방"이란 용어는 임의의 행동을 통해 질환, 장애, 또는 질환이나 상태의 증상을 중지시키거나 방해함을 뜻한다.
"치료 유효량"이란 용어는 질환, 장애, 또는 질환이나 상태의 증상을 개선시키거나 교정하는 양을 가리킨다.
"유아"란 용어는 약 2세 미만의 인간을 뜻한다.
"호흡기 감염증" 또는 "호흡기병"이란 용어는 공기중 산소의 혈류로의 운반 및 이산화탄소의 배출을 담당하는 기관의 군에 걸리는 질환 또는 감염증을 뜻한다.
"프로바이오틱"이란 용어는 숙주의 건강에 유리한 영향을 발휘하는 미생물을 뜻한다. 이것은 숙주의 소장내 미생물 균형을 개선시킴으로써 숙주에게 유리한 영향을 주는 보충물이 공급된 생균, 생세균 또는 사세균을 함유하는 미생물 제제, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 생균은 완벽한 배열의 항원을 만들어 내고, 번식하여 소장내 환경에 이러한 미생물의 수를 증가시켜 점막 상호작용을 촉진하고, 소장 조직에 부착하여 점막 면역 반응을 더 촉진할 수 있기 때문에, 종종 바람직하다.
"프리바이오틱(prebiotic)"이란 용어는 프로바이오틱의 증식 및/또는 활동을 촉진하는 비소화성 식품 성분을 뜻한다.
"재발"이란 용어는 1년 동안 감염증이 3회 이상 일어남을 뜻한다.
본원에 사용된 바와 같이, "유아식"이란 용어는 모유를 대체함으로써 유아의 영양소 요구량을 만족시키는 조성물을 뜻한다. 미국에서는, 유아식의 내용물이 문헌[21 C.F.R. Sections 100, 106 및 107]에 기술된 연방 규정에 의해 지시되어 있다. 이들 규정은 모유의 영양 특성 및 기타 특성을 고무시키려는 노력으로 다량영양소, 비타민, 무기질 및 기타 성분 수준을 한정한다.
본 발명
본 발명에 따라, 유아에서 호흡기 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 신규 방법이 개발되었다. 본 발명은 유아에게 치료 유효량의 1종 이상의 비피도박테리아 종(예: Bb-12) 및 선택된 비피도박테리움 균주의 소장 점막에 대한 부착을 촉진하는 1종 이상의 프로바이오틱(예: LGG)을 투여함을 포함한다.
비피도박테리아는 소화계통의 하부에서 작용하는 그람-양성 혐기균이다. 이들은 비운동성이고, 포자를 형성하지 않으며, 카탈라제(catalase)-음성이다. 이들은 짧고 구부러진 간균, 곤봉 모양의 간균 및 두 갈래로 나뉘어진 Y형 간균을 포함하여 다양한 모양을 가질 수 있다. 이들은 탄수화물 발효중에 젖산을 생성하기 때문에 젖산균으로서 분류된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 비피도박테리움 종은 면역조절 특성을 나타내는 비피도박테리아중에서 선택될 수 있다. 이러한 종의 예로는 비피도박테리움 비피둠, 비피도박테리움 아돌레센티스, 비피도박테리움 아니말리스, 비피도박테리움 락티스, 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱굼 및 비피도박테리움 써모필룸을 들 수 있다. 본 발명에서 유용한 비피도박테리아의 특정 균주는 위스콘신주 밀워키 소재의 씨에이치알. 한센 바이오시스템스(Chr. Hansen Biosystems)로부터 입수가능한 비피도박테리움 락티스 Bb-12이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 소장 점막에 대한 비피도박테리아의 부착을 촉진하는 프로바이오틱은 락토바실루스 속 중 하나일 수 있다. 락토바실리(Lactobacilli)는 그람-양성 임의 혐기균이다. 이들은 포자를 형성하지 않고 편모가 없는 간균 또는 코코바실리(cocobacilli)이다. 이 실시양태에 당업계에 공지된 임의의 락토바실리 종을 사용할 수 있다. 예를 들어, 부착-촉진성 프로바이오틱은 LGG, 락토바실루스 델브루에키 아종 불가리쿠스, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
LGG는 건강한 인간 소장 균총으로부터 단리된 락토바실루스 균주이다. 이것은 본원에 참조로 인용된, 고르바흐(Gorbach) 등에게 허여된 미국 특허 제5,032,399호에 개시되어 있다. LGG는 산 및 담즙의 존재하에 안정한 대부분의 항생제에 대하여 내성이고, 인간 소장관의 점막 세포에 밀접하게 부착한다. LGG는 대부분의 개인의 경우 1 내지 3일 동안 생존하고, 환자의 30%에서 7일까지 생존한다. 그의 콜로니화 능력 이외에, LGG는 또한 점막 면역 반응에 유리한 영향을 준다. LGG는 기탁기관인 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)에 수탁번호 ATCC 53103으로 기탁되어 있다.
락토바실루스 델브루에키는 그람-양성, 임의 혐기성, 무운동성이고, 포자를 형성하지 않는 간균형 미생물이다. 다른 젖산균과 마찬가지로, 락토바실루스 델브루에키는 산 내성이고, 포르피린을 합성할 수 없고, 주요 대사 최종 산물로서 젖산에 대한 엄격한 발효 대사작용을 갖는다. 락토바실루스 델브루에키 종은 3가지 아종, 즉 락토바실루스 델브루에키 아종 델브루에키, 락토바실루스 델브루에키 아종 락티스, 및 락토바실루스 아종 불가리쿠스를 함유한다.
일반적으로, 선택된 비피도박테리아의 소장 점막에 대한 부착률은 약 18%이다. 이전의 연구에 의하면, 임의의 세균 종은 소장 점막에 대한 비피도박테리아의 부착을 촉진할 수 있다(준투넨(Juntunen, M.) 등의 문헌[Clin. Diag. Lab. Immunol. 8:293-96(2001)]). 두 락토바실루스 종, 특히 LGG(ATCC No. 53103) 및 락토바실루스 델브루에키 아종 불가리쿠스(핀랜드 소재의 발리오 리미티드(Valio Ltd.)로부터 입수가능함)의 존재하에, 비피도박테리아의 부착률은 18%로부터 각각 44% 및 45%로 증가하였다(상기 문헌). 상기 이론 또는 임의의 다른 이론에 결부시키려는 것은 아니지만, 이들 락토바실루스 균주는 응집하여 소장 점막에 대한 비피도박테리아의 부착 및 소장내의 정주 시간을 증가시킨다고 생각된다.
본 발명의 방법에 따라, 비피도박테리아 균주가 1종 이상의 부착-촉진성 프로바이오틱과 함께 제공되는 경우, 혼합물을 제공받은 유아에서의 호흡기 감염증 및 AOM 감염증의 횟수가 감소된다.
본 발명에서, 비피도박테리아 균주 및 부착-촉진성 프로바이오틱의 투여 형태는, 유아에게 치료 유효량이 투여되기만 하면, 중요하지 않다. 가장 편리하게는, 비피도박테리아 균주 및 부착-촉진성 프로바이오틱을 유아식에 보충한 다음, 유아에게 공급할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 유아식은 영양적으로 완벽하고, 적당한 유형과 양의 지질, 탄수화물, 단백질, 비타민 및 무기질을 함유한다. 지질 또는 지방의 양은 전형적으로 약 3 내지 약 7g/100㎉로 변할 수 있다. 단백질의 양은 전형적으로 약 1 내지 약 5g/100㎉로 변할 수 있다. 탄수화물의 양은 전형적으로 약 8 내지 약 12g/100㎉로 변할 수 있다. 단백질원은 당업계에서 사용되는 임의의 것, 예컨대 무지방유, 유장 단백질, 카세인, 대두 단백질, 가수분해 단백질, 부분 가수분해 단백질, 아미노산 등일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 단백질은 유장 단백질과 카세인의 60:40 혼합물이다. 탄수화물원은 당업계에서 사용되는 임의의 것, 예컨대 락토즈, 글루코즈, 옥수수 시럽 고체, 말토덱스트린, 슈크로즈, 전분, 쌀 시럽 고체 등일 수 있다. 지질원은 당업계에서 사용되는 임의의 것, 예컨대 야자유, 대두유, 팜올레인유, 코코넛유, 중쇄 트리글리세라이드유, 고올레산 해바라기유, 고올레산 홍화유 등와 같은 식물유일 수 있다.
편리하게는, 상업적으로 입수가능한 유아식이 사용될 수 있다. 예를 들어, 엔팔락(Enfalac), 엔파밀(Enfamil, 등록상표), 엔파밀 프리머쳐 포뮬러(Enfamil Premature Formula), 엔파밀 위드 아이런(Enfamil with Iron), 락토프리(Lactofree, 등록상표), 뉴트라미젠(Nutramigen, 등록상표), 프리제스티밀(Pregestimil, 등록상표) 및 프로소비(ProSobee, 등록상표)(미국 인디애나주 에반스빌 소재의 미드 존슨 앤 캄파니(Mead Johnson & Company)로부터 입수가능함)에 적당한 수준의 비피도박테리아 균주 및 부착-촉진성 프로바이오틱을 보충하여 본 발명의 방법의 실시에 사용할 수 있다.
본 발명의 유아식은 소장 점막내 비피도박테리아의 증식을 촉진하도록 설계된 성분들을 함유할 수 있다. 예를 들어, 비피도박테리아는 증식을 위하여 철, 리보플라빈 및 바이오틴을 필요로 한다. 이들은 유아식의 다른 성분들과 함께 제공될 수 있다.
유아식 투여의 대안으로서, 비피도박테리아 균주 및 부착-촉진성 프로바이오틱은 유아식 공급에 필수적이 아닌 보충물로서 투여될 수 있다.
본 발명은 전적으로 유아식만 섭취하는 유아, 또는 모유와 유아식의 혼합식을 섭취하는 유아에서 호흡기 감염증 또는 AOM을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 유아의 식사에 비피도박테리아 균주 및 부착-촉진성 프로바이오틱과 함께 1종 이상의 프리바이오틱이 보충될 수 있다. 이 실시양태에서, 프리바이오틱은 당업계에 공지되어 있는 임의의 프리바이오틱일 수 있다. 특정 실시양태에서, 프리바이오틱은 갈락토-올리고사카라이드, 이눌린, 프룩토-올리고사카리이드, 락툴로즈, 네오슈가 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 실시양태에서, 비피도박테리아 균주 및 부착-촉진성 프로바이오틱은 유아가 태어날 때부터 약 1세에 이르기까지 유아의 식사에 보충될 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 비피도박테리아 균주 및 부착-촉진성 프로바이오틱은 유아가 태어날 때부터 약 3세에 이르기까지 유아의 식사에 보충될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 비피도박테리아 균주 및 부착-촉진성 프로바이오틱의 치료 유효량은 약 105 내지 1011 콜로니 형성 단위(cfu)이다. 다른 실시양태에서, 비피도박테리아 균주 및 부착-촉진성 프로바이오틱의 치료 유효량은 106 내지 108 cfu이다. 하나의 실시양태에서, 치료 유효량을 매일 투여한다. 다른 실시양태에서, 치료 유효량을 격일로, 매주 또는 매월 투여할 수 있다. 프로바이오틱 복용의 빈도 및 양은, 예를 들어 선택된 미생물, 전달 매개제 및 투여되는 유아에 따라 좌우될 것이다.
당업자에 의해 개개 유아에게 안전하고 유효하다고 결정되는 증량된 투여량을 제공하는 것은 당업자가 알고 있는 수준 이내이다. 또한, 최소량은 비피도박테리아 균주의 콜로니 형성을 증진시킬 수 있는 프리바이오틱 조성물 및 기타 첨가제와의 혼합물에 근거하여 변할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, Bb-12 대 LGG의 비는 약 10:1 내지 1:10일 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태에서, Bb-12 대 LGG의 비는 5:1 내지 1:5일 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Bb-12 대 LGG의 비는 약 3:1 내지 1:3일 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, Bb-12 대 LGG의 비는 약 1:1일 수 있다.
본 발명의 프로바이오틱 미생물은 분말로서, 캡슐 형태로, 유화액 또는 페이스트의 성분으로서, 또는 당업자에 의해 생균의 효과적인 담체로서 결정되는 임의의 기타 적합한 담체내에 제공될 수 있다. 프로바이오틱 미생물을 함유하는 분말 조성물은, 예를 들어 유아식 또는 초기 음식과 혼합하기 위하여 개별 파우치에 제공될 수 있다. 예를 들어, 캡슐을 열어 그 내용물을 유아식, 정제식품, 우유, 쥬스, 또는 유아에게 영양 조성물을 제공하기 위한 기타 음식과 혼합할 수 있다. 유화액 또는 페이스트도 또한 다양한 음식에 혼합될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 비피도박테리아 균주 및 부착-촉진성 프로바이오틱의 보충은 상기도 감염증, 인플루엔자, 크루프, 호흡기 합포체 바이러스, 기관지염, 세기관지염 및/또는 폐렴의 발병을 예방하거나 치료한다. 다른 실시양태에서, 비피도박테리아 균주 및 부착-촉진성 프로바이오틱의 보충은 AOM의 발병을 예방하거나 치료한다.
생후 1년 동안의 초기 및 재발성 감염증의 발생률 및 항생제 사용은 본 발명의 특정 프로바이오틱 혼합물에 의해 상당히 감소되었다. 이 효과는 유아기에 가장 유행하는 감염증인 호흡기 감염증 및 AOM에 있어서 가장 두드러진다. 이를 도 1 및 도 2에 나타내었다. 이들 도면은 프로바이오틱 보충이 생후 1년 동안 호흡기 감염증 또는 AOM 발현을 나타내는 어린이의 비율을 감소시켰음을 설명한다. 본 발명은 또한 재발성 호흡기 감염증 및 재발성 AOM 감염증의 발생을 감소시키는데 효과적이었다. 게다가, 프로바이오틱은 초기 감염증에 대하여 방어를 제공하는 것으로 보이며, 이는 AOM을 포함한 빈발성 감염증에 걸린 어린이가 일찍이 첫 감염증을 경험한다는 사실에 비추어 매우 중요하다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시양태를 기술한다. 청구의 범위의 범주에 속하는 다른 실시양태는, 당업자라면 본원에 개시된 본 발명의 명세 또는 실시를 고려함으로써 알 것이다. 상세한 설명은 실시예와 함께 오직 예로써 생각되고, 본 발명의 범주 및 요지는 실시예 뒤에 있는 청구의 범위에 의해 나타낼 것이다. 실시예에서, 모든 비율은 달리 나타내지 않는 한 중량 기준으로 주어진다.
실시예 1
본 실시예는 호흡기 감염증 및 AOM의 빈도에 대한 비피도박테리아 균주 및 부착-촉진성 프로바이오틱의 영향을 밝히는데 필요한 물질 및 방법을 기술한다.
본 발명자들이 수행한 이중맹검 위약조절 임상 연구에 참여한 유아들은 200년 9월부터 2002년 5월까지 핀랜드 투르쿠의, 건강한 아이로 키우기 위한 클리닉(well-baby clinic)에서 모집하였다. 연구를 위한 유일한 포함 기준은 2개월 이전에 유아식을 필요로 한 것이다. 만성 질환을 앓는 유아는 제외시켰다.
총 81명의 유아를 개별 코드로 무작위 블록화하여 12개월까지 매일 1×1010 콜로니-형성 단위의 비피도박테리움 락티스 Bb-12 및 LGG, 또는 미정질 셀룰로즈 위약을 제공하였다. 매일의 프로바이오틱 또는 위약은 육안으로 식별가능한 캡슐로 제공되었고, 그 내용물을 유아식(미국 인디애나주 에반스빌 소재의 미드 존슨 뉴트리셔널스(Mead Johnson Nutritionals)의 엔파밀)에 첨가하였다. 이 유아식은 이 기간동안 유일한 유아식으로서 사용되었다. 프로바이오틱을 함유하는 상업적으로 입수가능한 제품의 모체 사용은 금지되어 있다.
유아의 임상 검사는 3개월, 7개월 및 12개월에 정해 놓고 방문하여 수행하였다. 등록된 유아 81명중 72명(89%)은 추적 검사를 끝냈다. 추적 검사를 끝내지 않은 9명의 유아중에서 탈락 시기의 평균 나이는 2.9개월이었으므로(1.5 내지 7.0 의 범위), 연구를 끝낸 유아만을 분석에 포함시켰다.
프로바이오틱이 보관중에 생육가능한 채로 남아있는지를 확인하기 위하여, 미생물학자에 의해 캡슐의 무작위 샘플의 미생물학적 분석을 맹검식으로 수행하였다. LGG 및 Bb-12의 경우 캡슐당 1×109 내지 1×1010마리의 생균수가 발견되었다.
가족 또는 주치의가 연구 기간중의 모든 감염증을 특별 일기에 기록하였다. 호흡기 감염증, 의사-진단성 AOM, 위장 감염증, 및 항생제 치료 횟수를 상세하게 따로따로 기록하였다. 연구의 제1 결과 척도는 초기 호흡기 감염증, 의사-진단성 AOM, 및 위장 감염증의 발생률이었다. 생후 1년 동안의 재발성(3회 이상의 발생으로서 정의됨) 감염증의 발생률은 제2 결과 척도로 간주하였다. 항생제의 초기 또는 재필요성은 각각 의심되는 초기 또는 재발성 세균 감염증을 나타내는 것으로 생각되므로 기록하였다. 생후 12개월 이전의 고막천공술은 빈발성 귀 감염증을 나타내는 것으로 생각되었다. 고막천공술은 일반적인 마취를 요하는 외과수술 과정이지만, AOM의 결과로서 일어날 수 있는 귀의 구조적 손상을 피하는 것이 필요할 수 있다.
생후 1년 동안 연구 집단의 모든 건강 문제를 상세하게 기록하여 질환의 증상을 감염성 및 비감염성 병인으로 구별하였다. 기침, 구토 또는 안절부절 증가의 가능한 비감염성 원인으로서 위식도 역류병은 24시간 식도 pH 탐침 연구를 사용하여 확인 또는 제외시켰다. 위장 또는 피부 증상의 비감염성 원인인 우유 알레르기의 진단은 이중맹검 위약조절된 우유 항원투여에 의해 확인되었다. 아토피 습진은 하니핀(Hanifin, J. M.)에 의해 도입된 기준을 사용하여 진단되었다(하니핀의 문헌[Atopic Dermatitis in Infants and Children, Pediatr. Clin. Nutr. Am. 38:763-89(1991)]). 아토피성 민감화는 7개월 및 12개월의 나이에서 피부 단자 시험에 의해 평가되었다. 시험된 항원은 바나나, 감자, 당근, 사과, 밀, 쌀, 우유, 달걀, 대구, 대두 및 글리아딘을 포함하였다. 유아는 각 시간대에서 하나 이상의 양성 반응을 나타낸 경우에 민감화되었다고 간주되었다.
개입(intervention)에 대한 순응성을 확인하기 위하여, 프로바이오틱을 보충하기 전 등록시에 대변 샘플을 모으고, 3개월째에 다시 대변 샘플을 모으고, -86℃에서 보관하였다. 샘플은 등록시 46명의 유아 및 3개월째의 45명의 유아로부터 입수할 수 있었다. 대변 샘플을 해동시키고, 포스페이트 완충된 식염수(pH 7.2, 10mM 포스페이트)에 연속 희석시켰다. LGG를 검출하기 위하여, 희석액을 로고사(Rogosa) 한천(영국 바싱스토크 소재의 옥소이드(Oxoid))에 도말하고, 37℃에서 4일 동안 호기 조건하에 배양하였다. 전형적인 LGG 콜로니를 정제하고, 콜로니로부터 DNA를 추출하였다. 균주의 신원은 중합효소 연쇄 반응에 의해 확인하였다.
자료는 범위를 갖는 평균 또는 사분범위(IQR)를 갖는 중앙값으로서 표현하여 자료 분포의 평가를 제공하였다. 기저선의 군 사이의 비교는 만-위트니(Mann-Whitney) U 시험 및 X2 시험을 사용하여 수행하였다. 로지스틱 회귀 분석(logistic regression analysis)을 사용하여 생후 12개월 동안 초기 감염증 및 재발성 감염증, 및 항생제 치료에 대한 재필요성에 대하여 치료 군을 비교하였다. 재발성 감 염증과 항생제 치료의 분석은 기타 관련 인자에 대한 조정의 존재하 또는 부재하에 수행하였다. 단계별 회귀 분석을 앞당겨 수행하여 관련 위험 인자 또는 혼란 인자를 제어하였다. 치료 군을 모델에 적용시켰고, 모델에 도입된 다른 인자는 성별, 출산 방식, 배타적 모유 수유 기간, 총 모유 수유 기간, 연상의 형제자매, 모체 흡연, 애완동물 소유 및 알레르기의 가족력이었다. 변수를 진입하고 제거하는 기준은 F-진입(F-to-enter)≤0.10 및 F-제거(F-to-remove)≥0.15의 확률이었다. 결과는 위험률(risk ratio, RR)로도 알려진 상대적 위험도 및 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)에 의해 제공된다. 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선은 호흡기 감염증이 없는 시간 및 AOM이 없는 시간에 대하여 적용되고, 로그 순위 시험(log rank test)을 사용하여 치료 군들을 비교하였다. 자료는 SPSS(11.5판)를 사용하여 분석하였다.
실시예 2
본 실시예는 호흡기 감염증 및 AOM의 빈도에 대한 Bb-12 및 LGG의 영향을 설명한다. 하기 표 1에 나타낸 기저선 특징은 프로바이오틱 및 위약을 투여받은 유아에게서 유사하였다.
| 프로바이오틱(n=32) | 위약(n=40) | |
| 남자 아이 | 16(50%) | 19(48%) |
| 임신 기간 평균(범위) | 39.8주 (36.7 내지 42.1) | 39.9주 (35.1 내지 42.3) |
| 출생시 체중 평균(범위) | 3440g (2300 내지 4100) | 3540g (2140 내지 4580) |
| 연상의 형제 자매 | 15(47%) | 24(60%) |
| 부모의 흡연 | 18(56%) | 22(55%) |
| 배타적 모유 수유 기간 평균(범위) | 1.9주 (0.0 내지 6.0) | 1.9주 (0.0 내지 6.0) |
| 총 모유 수유 기간 평균(범위) | 2.0개월 (0.25 내지 12.0) | 2.4개월 (0.25 내지 7.5) |
| 개입 시작 나이 (범위) | 38일 (6 내지 65일) | 35일 (2 내지 59일) |
개입을 시작하는 평균 나이는 프로바이오틱을 투여받는 유아의 경우 38일(범위 6 내지 65일)이었고, 위약을 투여받는 유아의 경우 35일(범위 2 내지 59일)이었다. 추적 검사는 등록된 유아 81명중 72명(89%)에 의해 끝났다. 추적 검사를 끝내지 않은 9명의 유아중 탈락 시점의 평균 나이는 2.9개월(범위 1.5 내지 7.0)이었으므로, 연구를 끝낸 유아만을 분석에 포함시켰다.
연구 결과, 프로바이오틱은 생후 7개월 동안 초기 호흡기 감염증 및 AOM의 위험률을 감소시켰을 뿐만 아니라 항생제 치료의 필요성을 감소시켰다. 이러한 결과를 하기 표 2에 상세하게 나타낸다.
| 프로바이오틱 (n=32) | 위약 (n=40) | RR (95% CI) | 조정된 RR (95% CI) | |
| 호흡기 감염증 | 22(69%) | 31(78%) | 0.85 (0.44 내지 1.19) | 0.85 (0.44 내지 1.19) |
| AOM | 7(22%) | 20(50%) | 0.34 (0.10 내지 0.90) | 0.31* (0.09 내지 0.85) |
| 위장 감염증 | 1(3%) | 6(15%) | 0.19 (0.003 내지 1.64) | 0.19 (0.003 내지 1.64) |
| 항생제 사용 | 10(31%) | 24(60%) | 0.39 (0.14 내지 0.92) | 0.36† (0.11 내지 0.91) |
| * 모체 알레르기에 대하여 조정됨 † 모체 알레르기 및 출산 방식에 대하여 조정됨 | ||||
생후 7개월 동안, 프로바이오틱을 투여받는 유아 32명중 25명(78%) 및 위약을 투여받는 유아 40명중 36명(90%)은 1회 이상의 급성 감염증의 발현을 경험하였다. 특히, 프로바이오틱을 투여받는 유아 32명중 7명(22%) 및 위약을 투여받는 유아 40명중 20명(50%)은 AOM을 경험하였다. 프로바이오틱을 투여받는 유아 32명중 10명(31%) 및 위약을 투여받는 유아 40명중 24명(60%)에게는 항생제가 처방되었다. 생후 7개월 동안, 프로바이오틱을 투여받는 유아 32명중 22명(69%) 및 위약을 투여받는 유아 40명중 31명(78%)은 1회 이상의 호흡기 감염증 발현을 경험하였다. 따라서, 프로바이오틱 보충에 의해 초기 AOM, 호흡기 감염증 및 항생제 사용의 위험이 감소되었다. 생후 7개월 동안 위장 감염증의 발생률은 두 군에서 모두 낮았다.
생후 7개월 동안의 효과 이외에, 프로바이오틱은 생후 12개월 동안 재발성 감염증의 발생률을 상당히 감소시켰다. 이러한 결과는 하기 표 3에 나타낸다.
| 프로바이오틱 (n=32) | 위약 (n=40) | RR (95% CI) | 조정된 RR (95% CI) | |
| 임의의 감염증 | 22(69%) | 31(78%) | 0.22 (0.05 내지 0.98) | 0.47 (0.16 내지 1.20) |
| 호흡기 감염증 | 9(28%) | 22(55%) | 0.40 (0.14 내지 0.97) | 0.48‡ (0.16 내지 1.20) |
| AOM | 4(13%) | 10(25%) | 0.47 (0.10 내지 1.58) | 0.54§ (0.11 내지 1.88) |
| 항생제 사용 | 10(31%) | 16(40%) | 0.76 (0.30 내지 1.53) | 0.71** (0.20 내지 1.74) |
| 고막천공술 | 0(0%) | 4(10%) | 0.23 (N/A 내지 1.91) | 0.23 (N/A 내지 1.91) |
| ‡ 연상의 형제자매 및 모체 알레르기에 대하여 조정됨 § 연상의 형제자매에 대하여 조정됨 ** 연상의 형제자매, 모체 흡연, 애완동물 소유, 배타적 모유 수유 기간 및 모체 알레르기에 대하여 조정됨 | ||||
생후 12개월 동안, 연구에 참여한 유아 72명중 총 53명(74%)이 감염증을 3회 이상 경험하였다. 더 특히, 이 기간동안 유아 72명중 31명(43%)은 재발성 호흡기 감염증을 앓았고, 유아 72명중 14명(19%)은 재발성 AOM을 앓았다. 또한, 유아 72명중 26명(36%)은 항생제 치료를 다시 필요로 하였다. 프로바이오틱은 생후 12개월 동안 재발성 호흡기 감염증의 발생률을 상당히 감소시켰다.
예를 들어, 프로바이오틱을 투여받는 유아 32명중 9명(28%) 및 위약을 투여받는 유아 40명중 22명(55%)은 호흡기 감염증을 3회 이상 경험하였다. 프로바이오틱을 투여받는 유아 32명중에서 4명(13%)만이 AOM을 3회 이상 경험하였다. 대조적으로, 위약을 투여받는 유아 40명중에서 10명(25%)이 AOM을 3회 이상 경험하였다. 또한, 프로바이오틱을 투여하면, 재발성 AOM을 예방하거나 분비성 중이염을 치료하기 위하여 수행되는 고막천공술에 대한 필요를 감소시키는 경향이 있었다. 프로바이오틱을 투여받는 유아중 아무도 생후 1년 동안 고막천공술을 필요로 하지 않았지만, 위약을 투여받는 유아 40명중 4명(10%)에서는 고막천공술이 수행되었다.
재발성 감염증의 위험 및 항생제 치료에 대한 재필요성에는 몇 가지 인자가 관련되었다. 연상의 형제자매가 있으면, 생후 12개월 동안 재발성 호흡기 감염증의 위험이 증가하였고, 항생물질에 대한 재필요성이 증가하였고, 재발성 AOM의 위험이 증가하는 경향이 있었다. 알레르기의 가족력은 재발성 감염증의 위험을 증가시켰고, 모체의 흡연은 항생제 재사용과 관련되었다. 배타적 모유 수유 기간은 항생제 재사용과 반비례 관계가 있었다. 애완동물 소유는 재발성 감염증에 대한 방어 및 항생제에 대한 재사용을 제공하였다. 따라서, 생후 12개월 동안 재발성 감염증의 위험에 대한 프로바이오틱 보충의 효과는 상기 인자들에 대하여 조정되었다.
프로바이오틱을 투여받는 유아 32명중 1명(3%) 및 위약을 투여받는 유아 40명중 3명(8%)에게서 위식도 역류병이 진단되었다. 프로바이오틱을 투여받는 유아 32명중 아무도 우유 알레르기를 나타내지 않은 반면에, 위약을 투여받는 유아 40명중 3명(8%)은 우유 알레르기를 나타내었다. 전부하여, 생후 1년 동안 프로바이오틱을 투여받은 유아 32명중 4명(13%) 및 위약을 투여받은 유아 40명중 8명(20%)이 아토피성 습진을 앓았다. 프로바이오틱을 투여받은 유아 32명중 2명(6%) 및 위약을 투여받은 유아 40명중 3명(8%)에게서 아토피성 민감화가 검출되었다. 이 연구에서 프로바이오틱이 보충된 유아중 아무도 연구 기간동안 위장 감염증을 2회보다 많이 경험하지 않았다.
생후 3개월에서의 LGG의 대변 회수율과 생후 7개월 동안의 감염 위험률 사이의 관계를 또한 평가하였다. 이러한 결과를 하기 표 4에 제시하였다.
| 양성(n=23) | 음성(n=22) | RR(95% CI) | |
| 호흡기 감염증 | 15(65%) | 18(82%) | 0.68(0.19 내지 1.21) p=0.31 |
| AOM | 4(17%) | 10(45%) | 0.30(0.06 내지 1.13) p=0.057 |
| 항생제 사용 | 7(30%) | 12(55%) | 0.46(0.12 내지 1.27) p=0.14 |
| 재발성 호흡기 감염증 | 1(4%) | 2(9%) | 0.47(0.01 내지 6.95) p=0.61 |
| 재발성 AOM | 0(0%) | 2(9%) | 0.38(N/A 내지 5.05) p=0.23 |
| 항생제 재사용 | 0(0%) | 5(23%) | 0.12(N/A 내지 0.94) p=0.022 |
프로바이오틱을 보충하기 전에, 유아 46명중 12명의 대변에서 LGG가 회수되었고, 프로바이오틱 군 28명중 8명(29%) 및 위약 군 18명중 4명(22%)의 대변에서 LGG가 회수되었다. 대변내 LGG의 개입전 존재는 감염증, 일반적으로는 호흡기 감염증, AOM 또는 위장 감염증의 발생과 관련되지 않았고, 어느 것도 임의의 나이에서의 항생제 사용에 영향을 주지 않았다. 생후 3개월째, 즉 프로바이오틱을 보충한 지 최소 1개월 후에, 프로바이오틱을 투여받은 유아 28명중 21명(75%) 및 위약을 투여받은 유아 17명중 2명(12%)에게서 LGG가 회수되었다(p〈0.0001). 또한, 이 시기에서 대변내 LGG의 존재는 생후 7개월까지 AOM을 1회 이상 경험할 위험의 감소와 관련되었는데, LGG에 대하여 양성 및 음성인 유아는 각각 23명중 4명(17%) 및 22명중 10명(45%)이었다. 생후 3개월째의 대변내 LGG의 존재는 또한 재발성 감염증에 대한 방어를 나타내는데, 생후 7개월까지 LGG에 대하여 양성 및 음성인 유아는 각각 23명중 2명(9%) 및 22명중 10명(45%)이고, 항생제에 대한 재필요성의 경우에 생후 7개월까지 LGG에 대하여 양성 및 음성인 유아는 각각 23명중 0명(0%) 및 22명중 5명(23%)이었다.
본 명세서에 인용된, 모든 논문, 출판물, 특허, 특허출원, 발표, 원문, 보고서, 원고, 소책자, 인터넷 포스팅(internet posting), 잡지 논문, 정기 간행물 등을 비제한적으로 포함한 모든 참조문헌은 본 명세서에 참조로 인용되어 있다. 본원에서 참조문헌의 논의는 단지 그 저자의 주장을 요약하려는 것일 뿐, 임의의 참조문헌이 종래 기술을 구성함을 인정하는 것은 아니다. 본 출원인은 인용된 참조문헌의 정확성과 타당성에 이의를 제기할 권리를 보유한다.
당업자라면, 본 발명의 취지 및 범주(이는 첨부된 청구의 범위에 더 구체적으로 기술되어 있음)로부터 벗어남이 없이, 본 발명에 대한 상기 및 기타 변형 및 변화를 실시할 수 있다. 또한, 다양한 실시양태의 양상은 전부 또는 부분적으로 뒤바뀔 수 있음을 알아야 한다. 또한, 당업자라면 상기 설명이 오직 예를 들기 위한 것이지, 청구의 범위에 추가로 기술된 본 발명을 한정하려는 것이 아님을 알 것이다. 따라서, 청구의 범위의 취지 및 범주는 이에 포함된 바람직한 변형물의 설명에 한정되어서는 안된다.
Claims (25)
- 유아에게 치료 유효량의 Bb-12 및 LGG를 투여하는 것을 포함하는, 유아에서 호흡기 감염증을 예방 또는 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 호흡기 감염증이 상기도 감염증, 인플루엔자, 크루프, 호흡기 합포체 바이러스, 기관지염, 세기관지염 및 폐렴으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, Bb-12 및 LGG를 유아에게 태어날 때부터 생후 약 1년까지 투여하는 방법.
- 제1항에 있어서, Bb-12 및 LGG를 유아에게 태어날 때부터 생후 약 3년까지 투여하는 방법.
- 제1항에 있어서, Bb-12 및 LGG의 치료 유효량이 약 105 내지 1011 cfu인 방법.
- 제1항에 있어서, Bb-12 및 LGG의 치료 유효량이 약 106 내지 108 cfu인 방법.
- 제1항에 있어서, 치료 유효량을 매일 투여하는 방법.
- 제1항에 있어서, Bb-12 대 LGG의 비가 약 10:1 내지 1:10인 방법.
- 제1항에 있어서, Bb-12 대 LGG의 비가 약 5:1 내지 1:5인 방법.
- 제1항에 있어서, Bb-12 대 LGG의 비가 약 1:1인 방법.
- 제1항에 있어서, Bb-12 및 LGG가 유아식에 혼입되어 유아에 의해 소비되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 1종 이상의 프리바이오틱(prebiotic)의 투여를 추가로 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 프리바이오틱이 갈락토-올리고사카라이드, 이눌린, 프룩토-올리고사카라이드, 락툴로즈, 네오슈가 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
- 유아에게 치료 유효량의 Bb-12 및 LGG를 투여하는 것을 포함하는, 유아에서 급성 중이염을 예방 또는 치료하는 방법.
- 제14항에 있어서, Bb-12 및 LGG를 유아에게 태어날 때부터 생후 약 1년까지 투여하는 방법.
- 제14항에 있어서, Bb-12 및 LGG를 유아에게 태어날 때부터 생후 약 3년까지 투여하는 방법.
- 제14항에 있어서, Bb-12 및 LGG의 치료 유효량이 약 105 내지 1011 cfu인 방법.
- 제14항에 있어서, Bb-12 및 LGG의 치료 유효량이 약 106 내지 108 cfu인 방법.
- 제14항에 있어서, 치료 유효량을 매일 투여하는 방법.
- 제14항에 있어서, Bb-12 대 LGG의 비가 약 10:1 내지 1:10인 방법.
- 제14항에 있어서, Bb-12 대 LGG의 비가 약 5:1 내지 1:5인 방법.
- 제14항에 있어서, Bb-12 대 LGG의 비가 약 1:1인 방법.
- 제14항에 있어서, Bb-12 및 LGG가 유아식에 혼입되어 유아에 의해 소비되는 것인 방법.
- 유아에게 치료 유효량의 Bb-12 및 LGG를 투여하는 것을 포함하는, 유아에서 재발성 호흡기 감염증을 예방 또는 치료하는 방법.
- 유아에게 치료 유효량의 Bb-12 및 LGG를 투여하는 것을 포함하는, 유아에서 재발성 급성 중이염을 예방 또는 치료하는 방법.
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