CN100591345C - 枳术颗粒的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了枳术颗粒的制备工艺。该工艺将炒白术和炒枳实采用超临界萃取，得到的萃取挥发油采用β-环糊精制备成萃取物包合物，炒白术和炒枳实超临界萃取药渣再和荷叶水提，水提液经膜分离的透过液浓缩与萃取物β-环糊精包合物、适量糊精和甜菊苷沸腾喷雾制粒，灌装。采用该工艺制备的枳术颗粒得膏率低、疗效好，稳定性好。

Description

枳术颗粒的制备工艺

技术领域

本发明属于中药制药领域，涉及一种枳术颗粒的制备工艺。

背景技术

枳术颗粒是经典中成药，处方最初来源于张仲景的《金匮要略.水气病脉证并治》篇中的枳术汤，原方由“枳实七枚，白术二两”两味药材组成，后经金代张元素变化为枳术丸，方由枳实，白术，荷叶三味常用中药组成，记载于《医学启源》中。张元素的弟子张东垣又将此方收录于《内外伤辨惑论》、《脾胃论.饮食伤脾论》和《兰室秘藏.脾胃虚损论》中，该药组方合理，配伍精简，疗效确切，对于治疗脾胃虚弱、食少不化、脘腹痞满，临床反映效果较好。《中国药典》1977年版最初收载本方，名为枳术丸，1993年枳术颗粒在枳术丸原方基础上改剂型为颗粒剂，2003年列入国家中药保护品种目录。现按照传统的水提醇沉工艺，从性状、水分、溶化性、柚皮苷的含量等方面进行质量控制。但在前期生产过程中，由于生产规模小，药材的来源变化等原因，与小试结果有差距：生产上得膏率很高，影响制剂的成型工艺完成，影响了该产品产业化规模的实现。

炒白术为菊科植物白术(rhizome atractylodis macrocephalae)经过麸炒后药材。具有健脾益气、燥湿利水、止汗安胎的作用，主要含挥发油、内酯类化合物及多糖。在白术根茎中含挥发油约1.4％，其主要成分为苍术酮、苍术醇等，其中苍术酮在油中含量为31.93％-61％，临床上常用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸等症。有学者认为，白术内酯类成分为白术抗炎、抗癌的有效成分，并且该类成分可以调节胃肠道功能和促进营养物质吸收。本方使用麸炒后的白术，有研究认为，白术麸炒后有刺激性的萃取物减少，内酯类成分增加，同时缓和了燥性。借麸入中，增强健脾、消胀的作用。

炒枳实为芸香科植物枳实(Fructus aurantii immaurus)经过麸炒后药材，枳实主要含挥发油、黄酮类化合物和辛弗林、N-甲基酪胺等。临床常用于治疗食积胃脘痞满，积滞便秘，湿热泻痢等症。黄酮类成分主要为橙皮苷，柚皮苷、新橙皮苷等，该类成分能抑制胃肠平滑机收缩。挥发油的主要成分为右旋柠檬烯、柠檬醛等，萃取物类成分除抑制胃肠平滑机收缩外，还有镇痛和抗菌作用，本方使用麸炒后的枳实。有研究认为枳实麸炒后有刺激性的萃取物减少，缓和峻烈之性，免伤正气，以散结消痞力胜。

荷叶中含有多种生物碱及荷叶苷、黄酮、有机酸等，用于暑热烦渴、脾虚泄泻，对高脂血症也有很好的疗效。《医林纂要》中记载：“荷叶，多入肝分，平热，去湿，以行清气。”

中医对此方的解释为：方中以白术为君药，健脾化湿以助运化；枳实为臣药，下气消痞以导滞除满；荷叶取之以升胃气，更以烧饭和药，与白术协力，滋养谷气而补令胃后。

超临界流体萃取技术(Supercritical Fluid Extraction，简称SFE)20世纪兴起的一种提取、分离技术。上世纪50年代，美国的Todd和Elain首先在理论上提出了其可行性，直到70时年代才用于提取和分离。超临界流体(Supercritical Fluid，SCF)是指处于临界温度(T_C)和临界压力(P_C)以上的流体，兼有气、液两者的特点：其一，密度接近于液体，具有类似液体的高密度；其二，粘度和扩散系数接近于气体，具有类似气体的低黏度。因此扩散系数是普通液体的100倍。CO₂极性小，适于提取分子量小、亲脂性的萃取物、内酯、环氧化合物等物质。并且CO₂性质稳定，无毒、不易燃易爆、廉价及较低的临界压力(7.37MPa)和较低的临界温度(31.05℃)，已得到广泛应用。

超临界提取的影响因素有SFE的流体比、CO₂流量、压力、时间、温度、粉碎粉粒度等。压力是SFE中最重要的参数。一定温度下，随着压力的增大，流体密度显著增加，溶质的溶解度增大，萃取效率提高。但过高的压力使生产成本明显提高，其萃取率增加有限。在SFE过程中，温度增加，加强了其扩散能力，使得被萃取物在超临界CO₂中溶解度增加。有利于萃取。但随着温度的增加，杂质的溶解度也增加，使精制过程复杂化，从而降低产品的收率。同时温度增加，CO₂流体的密度降低，使得对溶质的溶解力下降，降低产品收率。萃取时间增加，有利于超临界流体与溶质中有效成分的溶解平衡，增加萃取的时间就增加萃取得率。由于萃取一定时间后，随着溶质中有效成分的减少，再增加萃取时间，萃取得率增加缓慢，能耗增加。而且有些无效成分也更多地被萃取出来，直接影响产品的质量。

膜分离技术(Membrane Separation)是利用有选择透过性的薄膜，以压力为推动力实现混合物组分分离的技术。膜结构分为对称膜、非对称膜及复合膜；依据其孔径的不同(或称为截留分子量)，可将膜分为微滤膜、超滤膜、纳滤膜和反渗透膜；根据材料的不同，可分为无机膜和有机膜，无机膜主要还只有微滤级别的膜，主要是陶瓷膜和金属膜。有机膜是由高分子材料做成的，如纤维素类、聚酰胺类、芳香杂环类、聚砜类、聚烯烃类、硅橡胶类、含氟高分子类等。该技术可以高效地浓缩、富集产物，有效地去除杂质，操作方便，无二次污染。

包合物技术可使药物在体内的达峰时间缩短，促进药物在体内的吸收，达峰浓度升高，提高生物利用度，并使药物在体内的滞留时间缩短，消除半衰期缩短，消除迅速，使药物在达到治病疗效的同时不会在体内滞留很长时间，减少副作用。

CN1363324公开了纳米枳术制剂药物的制备方法，采用微波萃取、减压浓缩、超音速射流技术喷雾干燥等步骤，制成新的药物制剂，其粒度达1200-1500目，粒径0.1-200nm，其中绝大部分粒径小于100nm，并具有新的物性。该制备方法与原枳术丸制剂技术比较有较大提高，但采用微波萃取时选取萃取溶剂很关键，并且萃取物质必须对微波有吸收，萃取容器需要冷却，该技术未针对枳术方中的挥发性部位进行提取。采用超临界萃取法针对挥发性成份进行提取，并采用β-环糊精包合技术进行包合，可以对超临界萃取部分进行充分利用。

发明内容

本发明的目的是提供一种枳术颗粒的制备工艺。

本发明的目的是通过下列技术措施实现的：

一种枳术颗粒的制备工艺，选用原料药材的重量份为炒白术40份，炒枳实20份，荷叶6份，该工艺包括以下步骤：

a、按重量份配比称取原料药炒白术，炒枳实，荷叶，备用；

b、粉碎：将炒白术、炒枳实粉碎，混合均匀，备用；

c、超临界萃取：取炒白术、炒枳实混合颗粒于萃取釜中，CO₂超临界萃取，萃取压力为30-36Mpa，萃取釜温度为40-60℃，CO₂流速为24～30L/h，萃取时间为0.5-2.5小时，收集萃取物，备用；

d、水提：取经CO₂超临界萃取过的炒白术和炒枳实药渣、荷叶，加6～10倍量水煎煮1～3次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，得水提液；

e、膜分离：水提液先采用孔径为0.2μm孔径的膜过滤后，滤液再用0.01μm孔径的膜过滤；透过液减压浓缩至60℃相对密度为1.10-1.20的清膏，备用；

f、萃取物包合：取萃取物重量的6-10倍量的β-环糊精，加入β-环糊精量的2-4倍量的水研匀，倒入胶体磨中，缓慢连续滴加用乙醇溶解的萃取物，醇用量为萃取物体积的15％-45％，碾磨包合30-50分钟，倾出，冷藏静置12～48小时，滤过，于40℃真空干燥，即得萃取物包合物；

g、制粒：萃取物包合物及适量糊精、甜菊苷混合，置制粒器中，将清膏喷入，一次进风温度为70-90℃；二次进风温度为90-110℃；出风温度为40-50℃，物料温度：50-80℃，蠕动泵转速：60-120r/min，所得颗粒即为枳术颗粒。

所述的制备工艺，其中步骤e中采用的膜为无机陶瓷膜。

所述的制备工艺，中炒白术为麸炒后的白术，炒枳实为麸炒后的枳实。

本发明的有益效果：

本发明提供的枳术颗粒工艺中，运用了超临界萃取技术、膜分离技术、β-环糊精包合技术等先进技术，并采用统计学实验方法优化提取和制备工艺，采用本发明工艺制备的枳术颗粒比现有技术制备的枳术颗粒得膏率低、疗效好、稳定性好。

本工艺中针对不同的原料采用不同的制备工艺，使各原料的有效部位能够得到充分应用，具体体现在以下几个方面：

(一)炒白术和炒枳实CO₂超临界萃取工艺的研究

1、正交试验通过预试验结果，选择对超临界CO₂萃取物得率影响最大的因素：萃取压力、萃取温度、CO₂流量和萃取时间，使用正交试验设计表L₉(3⁴)进行最佳萃取工艺的筛选，取药材炒白术和炒枳实混合粉400g(过3号筛，其中炒白术与炒枳实的重量比为2∶1，下同)，以萃取率(％)为评价指标，试验安排及结果见表1-3。

表1正交试验因素水平表

表2正交试验安排与结果表

表3方差分析表

F_0.05(2，2)＝19.00

通过直观分析，R值C＞D＞B＞A，因素C对超临界CO₂萃取物得率影响稍大，即按照对得率的影响大小顺序为CO₂流量、萃取时间、萃取温度、萃取压力。最佳组合的萃取条件为A₂B₁C₂D₃，即萃取压力为33Mpa，萃取温度为40℃，CO₂流量为27L/h，萃取时间为60分钟。方差分析得知，各因素对结果均无显著性影响，经分析认为经预试验后设定的各组参数已在较佳的范围之内。

2、验证试验为了验证正交试验的可行性，取炒白术和炒枳实混合粉400g，按照上述最佳工艺条件进行3批验证试验，以萃取率(％)为考察指标，三批试验平均萃取率为4.27％，表明该工艺稳定可行。

(二)膜分离枳术颗粒水提溶液各部分的工艺研究

1、水提液的制备

取经上述CO₂超临界萃取过的炒白术和炒枳实药渣、荷叶药材，加6～10倍量水煎煮1～3次，每次1～3小时，过滤，合并滤液，得水提液。

2、试验方法

将一定量料液倒入储槽中，采用内压错流过滤方式，设定好操作压力和操作温度(随着时间增加，温度逐步上升)，恒流泵将置于储槽中的料液循环打入膜组件中错流过滤，渗透液由组件侧面出口流出，截流液流回储槽，流速及过滤压差由阀门控制。

3、试验结果

枳术颗粒原生产工艺水提醇沉后得膏率为28％左右，采用0.01μm孔径的无机陶瓷膜得膏率为17.26，得膏率降低了10个百分点。结果详见表4

表4膜分离法分离各部位的得膏率

由于有机膜一次性使用，成本高，工业生产中不优先考虑，而无机陶瓷膜具有高热稳定性、耐化学侵蚀、无老化问题、使用寿命长、可反相冲洗等特点，本发明优选无机陶瓷膜。通过实验结果可知，使用孔径为0.01μm无机陶瓷膜截流的部位得膏率只有17.26％，比原工艺得膏率降低10个百分点，适于制剂。所以先选用孔径为0.2μm的无机陶瓷膜滤去悬浮物后，再选用0.01μm无机陶瓷膜截流，透过液即所需药液。

(三)炒白术和炒枳实超临界萃取物β-环糊精包合工艺研究

β-环糊精包合的方法有饱和水溶液法，超声法和碾磨法，考虑到炒白术和炒枳实超临界萃取物的理化性质和产业化等因素，选用胶体磨法进行β-环糊精包合的研究。影响包合效果的主要因素有主客分子比，加水倍量，包合时间和醇用量，对炒白术和炒枳实超临界萃取物进行包合。

1、炒白术和炒枳实超临界萃取物β-环糊精包合工艺的研究

正交试验 取上述炒白术和炒枳实超临界萃取物10g，采用L₉(3⁴)正交设计表，以包合物收率、包合物油利用率、包合物含油率为评价指标，并采用综合评分法，(包合物收率、包合物油利用率、包合物含油率三者权重系数分别为0.2、0.4、0.4)，优选最佳工艺。正交因素水平表见表5。

表5炒枳实和炒白术超临界萃取物包合正交因素水平表

本实验为了同时考虑到几个指标的问题，采用综合加权评分法进行数据分析，即化多指标为单指标进行分析。设包合物收率、包合物油利用率、包合物含油率三者权重系数分别为0.2、0.4、0.4，把三项最好的指标都定为100分，对包合物综合评分结果统计分析。由方差分析可知，各因素对该指标的影响大小排列为C＞A＞B＞D，A和C因素具有显著性差异，确立包合最佳工艺为A₂B₃C₃D₃，考虑到包合物的收率及包合物的含油率这两个指标及生产成本，包合优选条件为：炒白术和炒枳实混合萃取物：β-环糊精为1∶8(重量比)，碾磨时间为50min，加水量4倍量，加醇量为45％。

2、验证试验为了验证最佳包合工艺与正交试验结果是否相符，按优选的最佳工艺进行3批验证试验，取炒白术和炒枳实超临界萃取物10g，以含油量为考察指标，验证结果为：包合物得率96.1(％)、油利用率96.9(％)、含油率14.5(％)，证实与正交结果基本相符，故确定最佳工艺条件为A₂B₃C₃D₃。即炒白术和炒枳实混合萃取物：β-环糊精为1∶8(重量比)，碾磨时间为50min，加水量4倍量，加醇量为45％。

(四)沸腾喷雾干燥制粒

采用沸腾喷雾干燥一步制粒工艺，其特点是集喷雾干燥、沸腾干燥和流化床技术于一体，实现液态物料一步法制粒，粒径0.2-2mm。具有颗粒流动性好，颗粒溶化性好，一次性成品大幅度提高，可以达到90％以上，工时减少等优点。同时还适合浸膏与辅料比小的品种，经过上述工艺，浸膏得率下降可以达到10％左右，但是常规制粒方法乃有一定的难度，因此选用沸腾喷雾干燥一步制粒工艺具有一定的优势。

1、沸腾喷雾干燥制粒方法

将已粉碎过120目筛的甜菊苷、糊精和环糊精包合物混合辅料投人流化床制粒室的气流分布板上，开动鼓风机，送人热风，使辅料预热，当室温达到预定温度时，启动喷雾按钮，将提取浓缩液喷入。喷雾制粒完成后，继续通风使颗粒流化干燥一定时间，即得。

2、喷雾干燥条件的选择及喷雾结果

2.1工艺参数的选择

进风温度、药液压力(蠕动泵转速)是重要参数，由于颗粒温度是基本固定，出风温度由进风温度、药液压力两个因素综合作用所决定，进风温度受设备性能限制，选用尽可能大的参数设定，以5kg颗粒为实验样本，选择蠕动泵转速作为控制指标。综合生产效率及成品率筛选最佳工艺参数。蠕动泵转速快慢对生产效率影响比较大，对成品率亦有一定影响，因为速度快，颗粒粒径大，速度慢则粒径较小。结果见表6。

表6沸腾喷雾制粒工艺参数筛选结果

2.2成型工艺指标

萃取物包合物及适量糊精、甜菊苷混合，置沸腾喷雾制粒器中，将清膏喷入。一次进风温度为70-90℃；二次进风温度为90-110℃；出风温度为40-50℃。物料温度：≤60℃，蠕动泵转速：60-120r/min。

2.3验证试验

按上述工艺其颗粒各项指标均符合要求，可较好获得制粒效果。结果详见表7

表7沸腾喷雾制粒工艺参数验证结果

本发明的药效学实验：

本实验研究枳术颗粒(新工艺)(按实施例1制得)对胃排空肠推进的功能影响，证实其主要药效学功效。动物采用小鼠，所设剂量中剂量为3.96g(生药量)/kg，枳术颗粒各分离部位(以不同膜孔径分离得到)给药剂量相当于枳术颗粒原工艺中剂量19.8g(生药量)/kg。

受试药物：

分子量大于20万：0.2μm无机陶瓷膜截流部分

分子量20万-2万：0.2μm无机陶瓷膜滤过后，透过部分再经0.01μm无机陶瓷膜所截流的部分

分子量小于2万：直接经0.01μm无机陶瓷膜透过部分

分子量2万-1万：0.01μm无机陶瓷膜滤过后，透过部分再经1623型有机膜所截流的部分

分子量1万-3000：1623型有机膜滤过后透过部分再经0711型有机膜所截流的部分

分子量小于3000：0711型有机膜透过部位

原工艺浸膏：由南京中山制药有限公司生产，批号：060601

超临界CO₂萃取炒白术和炒枳实混合萃取物

超临界CO₂萃取后炒白术药渣水提物；

超临界CO₂萃取后炒枳实药渣水提物；

荷叶单味药材水提物

1动物模型的建立及试验方法

1.1动物分组

各药效实验根据受试药物分组，设定为对照组(0.5％CMC-Na)、阳性药物组(得舒特)、各受试药物组。

1.2模型的建立

1.2.1脾虚症动物模型

取100％大黄水煎液(1g/ml)，按0.8ml/只的用量灌服，每日一次，连续7天，即成。

1.2.2食积症动物模型

取特制高蛋白饲料喂养，试验第二日加喂25wt％浓度的奶粉液，每次0.7ml/只，每日两次，连续7天，即成。

1.3小肠炭术推进实验

取昆明小鼠，按体重随机分组，分为对照组(0.5％CMC-Na)、阳性药物组(得舒特)、各受试药物组，采用小肠炭末推进试验，连续灌胃给药或等体积蒸馏水7天，各组给药剂量按体表面积折算，小鼠每10克体重给药0.2ml，禁食自由饮水24小时，第8天进行肠推进试验。空白对照组以蒸馏水0.2ml/10g灌胃，其它组别灌饲分别相应药物0.2ml/10g，30min后，各组以炭末糊剂0.2ml/20g体重灌胃。给药后20分钟脱颈椎处死，打开腹腔分离肠系膜，剪取上端至幽门，下端至回盲部的肠管置于托盘上。轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度作为“小肠总长度”。从幽门至炭末前沿的距离作为“炭末在肠内推进距离”。用公式计算炭末推进百分率。

各实验组小肠炭末推进率均值与对照组比较并进行t检验。

1.4胃排空试验

根据动物体重的不同，随机分组，分为对照组(0.5％CMC-Na)、阳性药物组(得舒特)、各受试药物组(本发明中药组合物)，连续灌胃给药或等体积蒸馏水7天，各组给药剂量按体表面积折算，小鼠每10克体重给药0.2ml，禁食自由饮水24小时，第8天进行肠推进试验。空白对照组以蒸馏水0.2ml/10g灌胃，其它组别灌饲分别相应药物0.2ml/10g，30min后各组灌饲半固体糊0.8ml/只。20min后脱颈椎处死动物，剖开腹腔，结扎胃贲门、幽门及小肠末端，取出胃。并用滤纸拭干后称全重，然后沿胃大弯剪开胃体，洗去胃内容物后拭干，称净重。计算胃排空率(％)，各实验组胃排空率均值与对照组比较并进行t检验。计算公式如下：

胃排空率(％)＝1一胃内食物残存率

其中耗失计算如下：以正常小鼠灌服半固体糊后立即处死，方法同上，称胃全重、胃净重，按如下公式计算：耗失＝(胃全重-胃净重)-0.8ml半固体糊重

2、对脾虚组小鼠胃排空肠推进实验

建立脾虚症动物模型，对脾虚小鼠进行胃排空和肠推进试验，试验结果表明，脾虚小鼠小肠炭末推进率和胃排空率均低于正常对照组，组间差异显著(P＜0.05)，说明造模成功。除了荷叶药材水提物组，其他各组与模型组比较均有显著性差异。特别是分子量小于2万组分和超临界萃取组分与模型组比较差异非常显著(P＜0.001)。炒枳实和炒白术超临界萃取物部分与原工艺部分比较有显著性差异(P＜0.05)，分子量小于3000的组分促脾虚组小鼠胃排空肠推进率与原工艺组比较无明显差异(P＞0.05)。综合考虑，相同给药量下，枳术颗粒小分子量的部位和超临界萃取部位疗效好于枳术颗粒原工艺。实验结果以推进百分率(％)表示，结果见表8-9。统计学采用组间t-student检验。

表8对脾虚小鼠小肠炭末推进功能的影响

与B组比较^*P＜0.05 ^**P＜0.01 ^***P＜0.001

与J组比较^#P＜0.05 ^##P＜0.01 ^###P＜0.001

表9对脾虚小鼠胃排空功能的影响

与B组比较^*P＜0.05  ^**P＜0.01  ^***P＜0.001

与J组比较^#P＜0.05  ^##P＜0.01  ^###P＜0.001

3、对食积小鼠胃排空肠推进实验

建立食积症动物模型，对食积小鼠进行胃排空和肠推进试验，试验结果表明：食积小鼠胃排空和小肠炭末推进率低于正常对照组(P＜0.05)。除了荷叶药材水提物组，其他各组与模型组比较对食积小鼠肠推进率，均有显著性差异。炒枳实和炒白术超临界萃取物部分对食积小鼠肠推进率与原工艺部分比较有显著性差异(P＜0.05)。是分子量小于3000组和混合萃取物组以及枳实药渣组与模型组差异非常显著(P＜0.001)。综合考虑，相同给药量下，枳术颗粒分子量小于2万的部位和超临界萃取部位疗效好于枳术颗粒原工艺。实验结果以推进百分率(％)表示，结果见表10-11。统计学采用组间t-student检验。

表10对食积小鼠小肠炭末推进功能的影响

与B组比较^*P＜0.05  ^**P＜0.01  ^***P＜0.001

与J组比较^#P＜0.05  ^##P＜0.01  ^###P＜0.001

表11对食积小鼠胃排空功能的影响

与B组比较^*P＜0.05  ^**P＜0.01  ^***P＜0.001

与J组比较^#P＜0.05  ^##P＜0.01  ^###P＜0.001

4.试验总结

除了荷叶，单味药材、原工艺产品和膜分离的小分子物质都能促进小鼠胃肠运动，但是膜分离出的小分子部位效果更显著。另外，与原工艺浸膏比较，分子量大于2万的各部位药效不明显，分子量小于2万的部位和超临界萃取混合药材部位对于促进小鼠胃排空和肠推进功能稍强，说明新工艺分离出的小分子部位药效与原工艺比较并没降低。并且前者的平均疗效结果好于后者。同时考察了单味药渣水提物促进胃排空和肠推进功能，单味枳实效果强于单味白术，但结合动物模型来看效果不如复方。本实验一方面说明中药配伍协调性的重要，另一方面确定复方有效部位在小分子部位和挥发性部位。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。

以下实施例中每份按100g计算。

实施例1

取炒白术40份、炒枳实20份、荷叶6份，采用以下步骤制备：

(一)粉碎：将炒白术、炒枳实粉碎成20目的粗粉，备用。

(二)CO₂超临界萃取：取炒白术和炒枳实混合粗粉于萃取釜中，加热萃取釜和解析釜，达到预定温度，送入一定流速的CO₂气，调节各釜压力后开始循环萃取，其中萃取釜温度为60℃，压力为36Mpa，CO₂流速为27L/h，萃取时间为0.5小时，收集分离釜中萃取物备用。

(三)水提：取经CO₂超临界萃取过的炒白术和炒枳实药渣、荷叶药材，加8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，得水提液。

(四)膜分离：水提液先采用孔径为0.2μm孔径的无机陶瓷膜过滤后，滤液再用0.01μm孔径的无机陶瓷膜过滤。透过液减压浓缩至60℃相对密度为1.20的清膏，备用。

(五)萃取物包合：取萃取物重量8倍量的β-环糊精，加入β-环糊精重量3倍量的水研匀，倒入胶体磨中，缓慢连续滴加用乙醇溶解的炒白术与炒枳实超临界萃取物，醇用量为萃取物体积的45％，碾磨60分钟，倾出，冷藏静置12小时，于40℃真空干燥，即得萃取物包合物。

(六)制粒：萃取物包合物及适量糊精、甜菊苷混合，置沸腾喷雾制粒器中，将清膏喷入。一次进风温度为90℃；二次进风温度为90℃；出风温度为50℃。物料温度：60℃，蠕动泵转速：120r/min，所得颗粒即为枳术颗粒。

(七)灌装：将所得颗粒，进行灌装，即得。

实施例2

取炒白术40份、炒枳实20份、荷叶6份，采用以下步骤制备：

(一)粉碎：将炒白术、炒枳实粉碎成40目的细粉，备用。

(二)CO₂超临界萃取：取炒白术和炒枳实混合细粉于萃取釜中，加热萃取釜和解析釜，达到预定温度，送入一定流速的CO₂气，调节各釜压力后开始循环萃取，其中萃取釜温度为40℃，压力为30Mpa，CO₂流速为24L/h，萃取时间为1.0小时。

(三)水提：取经CO₂超临界萃取过的炒白术和炒枳实药渣、荷叶药材，加10倍量水煎煮1次，每次3小时，滤过，合并滤液，得水提液。

(四)膜分离：水提液先采用孔径为0.2μm孔径的无机陶瓷膜过滤后，滤液再用0.01μm孔径的无机陶瓷膜过滤。透过液减压浓缩至60℃相对密度为1.10的清膏，备用。

(五)萃取物包合：取萃取物重量7倍量的β-环糊精，加入β-环糊精重量2倍量的水研匀，倒入胶体磨中，缓慢连续滴加用乙醇溶解的炒白术与炒枳实超临界萃取物，醇用量为萃取物体积的30％，碾磨30分钟，倾出，冷藏静置24小时，于40℃真空干燥，即得萃取物包合物。

(六)制粒：萃取物包合物及适量糊精、甜菊苷混合，置沸腾喷雾制粒器中，将清膏喷入。一次进风温度为70℃；二次进风温度为100℃；出风温度为40℃。物料温度：70℃，蠕动泵转速：110r/min，所得颗粒即为枳术颗粒。

(七)灌装：将所得颗粒，进行灌装，即得

实施例3

取炒白术40份、炒枳实20份、荷叶6份，采用以下步骤制备：

(一)粉碎：将炒白术和炒枳实粉碎成60目的细粉，备用。

(二)CO₂超临界萃取：取炒白术、炒枳实细粉于萃取釜中，加热萃取釜和解析釜，达到预定温度，送入一定流速的CO₂气，调节各釜压力后开始循环萃取，其中萃取釜温度为50℃，压力为33Mpa，CO₂流速为30L/h，萃取时间为0.75小时。

(三)水提：取经CO₂超临界萃取过的炒白术和炒枳实药渣、荷叶药材，加6倍量水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，得水提液。

(四)膜分离：水提液先采用孔径为0.2μm孔径的无机陶瓷膜过滤后，滤液再用0.01μm孔径的无机陶瓷膜过滤。透过液减压浓缩至60℃相对密度为1.15的清膏，备用。

(五)萃取物包合：取萃取物重量6倍量的β-环糊精，加入β-环糊精重量4倍量的水研匀，倒入胶体磨中，缓慢连续滴加用乙醇溶解的炒白术与炒枳实超临界萃取物，醇用量为萃取物体积的15％，碾磨50分钟，倾出，冷藏静置36小时，于40℃真空干燥，即得萃取物包合物。

(六)制粒：萃取物包合物及适量糊精、甜菊苷混合，置沸腾喷雾制粒器中，将清膏喷入。一次进风温度为80℃；二次进风温度为110℃；出风温度为45℃。物料温度：80℃，蠕动泵转速：100r/min，所得颗粒即为枳术颗粒。

(七)灌装：将所得颗粒，进行灌装，即得

实施例4

取炒白术40份、炒枳实20份、荷叶6份，采用以下步骤制备：

(一)粉碎：将炒白术、炒枳实粉碎成60目的细粉，备用。

(二)CO₂超临界萃取：取炒白术、炒枳实细粉于萃取釜中，加热萃取釜和解析釜，达到预定温度，送入一定流速的CO₂气，调节各釜压力后开始循环萃取，其中萃取釜温度为46℃，压力为32Mpa，CO₂流速为26L/h，萃取时间为1.5小时。

(三)水提：取经CO₂超临界萃取过的炒白术和炒枳实药渣、荷叶药材，加9倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，得水提液。

(四)膜分离：水提液先采用孔径为0.2μm孔径的无机陶瓷膜过滤后，滤液再用0.01μm孔径的无机陶瓷膜过滤。透过液减压浓缩至60℃相对密度为1.12的清膏，备用。

(五)萃取物包合：取萃取物重量10倍量的β-环糊精，加入β-环糊精重量3倍量的水研匀，倒入胶体磨中，缓慢连续滴加用乙醇溶解的炒白术与炒枳实超临界萃取物，醇用量为萃取物体积的30％，碾磨35分钟，倾出，冷藏静置30小时，于40℃真空干燥，即得萃取物包合物。

(六)制粒：萃取物包合物及适量糊精、甜菊苷混合，置沸腾喷雾制粒器中，将清膏喷入。一次进风温度为75℃：二次进风温度为95℃；出风温度为55℃。物料温度：80℃，蠕动泵转速：100r/min，所得颗粒即为枳术颗粒。

(七)灌装：将所得颗粒，进行灌装，即得

实施例5

取炒白术40份、炒枳实20份、荷叶6份，采用以下步骤制备：

(一)粉碎：将炒白术、炒枳实粉碎成20目的粗粉，备用。

(二)CO₂超临界萃取：取炒白术、炒枳实细粉于萃取釜中，加热萃取釜和解析釜，达到预定温度，送入一定流速的CO₂气，调节各釜压力后开始循环萃取，其中萃取釜温度为52℃，压力为32Mpa，CO₂流速为26L/h，萃取时间为2.5小时。

(三)水提：取经CO₂超临界萃取过的炒白术和炒枳实药渣、荷叶药材，加7倍量水煎煮1次，每次2小时，滤过，合并滤液，得水提液。

(四)膜分离：水提液先采用孔径为0.2μm孔径的无机陶瓷膜过滤后，滤液再用0.01μm孔径的无机陶瓷膜过滤。透过液减压浓缩至60℃相对密度为1.18的清膏，备用。

(五)萃取物包合：取萃取物重量9倍量的β-环糊精，加入β-环糊精重量2.5倍量的水研匀，倒入胶体磨中，缓慢连续滴加用乙醇溶解的炒白术与炒枳实超临界萃取物，醇用量为萃取物体积的40％，碾磨55分钟，倾出，冷藏静置30小时，于40℃真空干燥，即得萃取物包合物。

(六)制粒：萃取物包合物及适量糊精、甜菊苷混合，置沸腾喷雾制粒器中，将清膏喷入。一次进风温度为85℃；二次进风温度为105℃；出风温度为42℃。物料温度：70℃，蠕动泵转速：90r/min，所得颗粒即为枳术颗粒。

(七)灌装：将所得颗粒，进行灌装，即得。

Claims (3)

1、一种枳术颗粒的制备工艺，选用原料药材的重量份为炒白术40份，炒枳实20份，荷叶6份，其特征在于该工艺包括以下步骤：

a、按重量份配比称取原料药炒白术，炒枳实，荷叶，备用；

b、粉碎：将炒白术、炒枳实粉碎，混合均匀，备用；

c、超临界萃取：取炒白术、炒枳实混合颗粒于萃取釜中，CO₂超临界萃取，萃取压力为30-36Mpa，萃取釜温度为40-60℃，CO₂流速为24～30L/h，萃取时间为0.5-2.5小时，收集萃取物，备用；

d、水提：取经CO₂超临界萃取过的炒白术和炒枳实药渣、荷叶，加6～10倍量水煎煮1～3次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，得水提液；

e、膜分离：水提液先采用0.2μm孔径的膜过滤后，滤液再用0.01μm孔径的膜过滤；透过液减压浓缩至60℃相对密度为1.10-1.20的清膏，备用；

f、萃取物包合：取萃取物重量的6-10倍量的β-环糊精，加入β-环糊精量的2-4倍量的水研匀，倒入胶体磨中，缓慢连续滴加用乙醇溶解的萃取物，醇用量为萃取物体积的15％-45％，碾磨包合30-50分钟，倾出，冷藏静置12～48小时，滤过，于40℃真空干燥，即得萃取物包合物；

g、制粒：萃取物包合物及适量糊精、甜菊苷混合，置制粒器中，将清膏喷入，一次进风温度为70-90℃；二次进风温度为90-110℃；出风温度为40-50℃，物料温度：50-80℃，蠕动泵转速：60-120r/min，所得颗粒即为枳术颗粒。

2、根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤e中采用的膜为无机陶瓷膜。

3、根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于炒白术为麸炒后的白术，炒枳实为麸炒后的枳实。