CN110664960B - 一种用于胃粘膜癌前病变的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种用于胃粘膜癌前病变的中药组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

为克服目前市场推出的中成药组方复杂，有效部位不明确，制备时采用传统有机溶剂提取法，药材利用率低，耗时长，且具有毒溶剂及溶剂残留等问题，本发明提供一种用于治疗胃粘膜癌前病变的中药组合物，并改进其制备方法，采用CO2超临界流体从莪术、白术中萃取挥发油，并将萃取物通过胶体磨研磨法包合，得到能够有效治疗胃粘膜癌前病变的中药组合物。本发明的组合物组分合理，配伍精当，疗效确切。加上合理的制备方法，CO2超临界萃取增加了莪术和白术挥发油的萃取率，提高了药材的利用率，研磨法包合降低了莪术和白术挥发油的刺激性，提高产品质量的稳定性，从而提高药品的稳定性和疗效，使本发明的中药组合物成为能够工业化大生产的产品。

Description

一种用于胃粘膜癌前病变的中药组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于中药制药领域，具体涉及一种中药组合物，以及该中药组合物的制备工艺和该中药组合物在制备用于治疗胃粘膜癌前病变药物中的应用。
背景技术
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居各种恶性肿瘤的前列且呈上升趋势，在发展为恶性肿瘤之前，常较长阶段的胃粘膜癌前变化，若能及早治疗这些胃粘膜癌前病变，将是防治胃癌的重要有效途径。在胃粘膜癌前病变治疗方面，西药治疗存在一定的毒副作用，能否安全使用还需进一步研究。近年来，中药治疗胃黏膜癌前病变已显示出初步效果，杭州胡庆余堂生产的胃复春以及我公司产品仁术健胃颗粒均具有一定的预防和降低胃粘膜癌前病变向胃癌转化的效果，但目前市场推出的中成药组方复杂，有效部位不明确，制备时采用传统有机溶剂提取法，药材利用率低，耗时长，且具有毒溶剂及溶剂残留等问题，进一步影响治疗效果。
莪术行气止痛，破血消积；白术健脾益气，燥湿利水。但是莪术和白术配伍后药效物质还不清楚。不同的萃取工艺得到的有效成分不同，对于不同药材和不同类型的有效成分，萃取工艺的单一因素变化也都会使萃取率、萃取到的有效成分产生较大的波动。因此，需要根据配伍和药效来设计不同的萃取工艺，得到能够有效治疗胃粘膜癌前病变的效果的莪术和白术萃取物。
超临界流体萃取技术(Supercritical Fluid Extraction,简称SFE)20世纪兴起的一种提取、分离技术。上世纪50年代，美国的Todd和Elain首先在理论上提出了其可行性，直到70时年代才用于提取和分离。超临界流体(Supercritical Fluid,SCF)是指处于临界温度(TC)和临界压力(PC)以上的流体，兼有气、液两者的特点：其一，密度接近于液体，具有类似液体的高密度；其二，粘度和扩散系数接近于气体，具有类似气体的低黏度。因此扩散系数是普通液体的100倍。CO2极性小，适于提取分子量小、亲脂性的萃取物、内酯环氧化合物等物质。并且CO2性质稳定，无毒，不易燃易爆、廉价及较低的临界压力(7.37MPa)和较低的临界温度(31.05℃),已得到广泛应用。
超临界提取的影响因素有SFE的流体比、CO2流量、压力时间、温度、粉碎粉粒度等。压力是SFE中最重要的参数。一定温度下，随着压力的增大，流体密度显著增加，溶质的溶解度增大，萃取效率提高。但过高的压力使生产成本明显提高，其萃取率增加有限。在SFE过程中，温度增加，加强了其扩散能力，使得被萃取物在超临界CO2中溶解度增加，有利于萃取。但随着温度的增加，杂质的溶解度也增加,使精制过程复杂化，从而降低产品的收率。同时温度增加，CO2流体的密度降低，使得对溶质的溶解力下降，降低产品收率。萃取时间增加，有利于超临界流体与溶质中有效成分的溶解平衡，增加萃取的时间就增加萃取得率。由于萃取一定时间后，随着溶质中有效成分的减少，再增加萃取时间，萃取得率增加缓慢，能耗增加。而且有些无效成分也更多地被萃取出来，直接影响产品的质量。
包合物技术可使药物在体内的达峰时间缩短，促进药物在体内的吸收，达峰浓度升高，提高生物利用度，并使药物在体内的滞留时间缩短，消除半衰期缩短，消除迅速，使药物在达到治病疗效的同时不会在体内滞留很长时间，减少副作用。挥发油包合的方法主要有研磨法、饱和水溶液法、超声法等，实际生产中一般采用饱和水溶液法，但相较而言，胶体磨研磨法具有效率更高、包合率更高、适宜工业化大生产等优点。目前尚未有采用研磨法包合技术对莪术和白术超临界萃取物进行研究的报道。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明第一个目的是提供一种中药组合物；本发明的第二个目的是提供该中药组合物的制备方法；本发明的第三个目的是提供该组合物在制备用于治疗胃粘膜癌前病变药物中的应用。
本发明具体技术方案如下：
一种用于治疗胃粘膜癌前病变的中药组合物，所述中药组合物由以下原料药组成：白术6～12重量份、莪术8～16重量份，所述中药组合物是通过下列步骤制备得到的：
a、原料药CO2超临界萃取：按重量份数配比称取白术、莪术，混合，粉碎成20～60目的颗粒，装入超临界萃取釜中，加热萃取，萃取温度为40～60℃，萃取压力15～35MPa，萃取时间1～3h，冷却，分离收集萃取物；
b、萃取物包合：按萃取物与β-环糊精重量比为1：6～10的比例，取步骤a得到的萃取物与β-环糊精；所述β-环糊精中加水研匀，制成β-环糊精水溶液倒入胶体磨中，所述加水量为β-环糊精重量的2～4倍；所述步骤a得到的萃取物用乙醇(95％乙醇)溶解，制成萃取物乙醇溶液，缓慢连续滴加至胶体磨中，所述乙醇用量为萃取物的10～30wt％；采用研磨法进行包合，包合时间为30～90min，包合物于40℃真空干燥，即得。
进一步的，步骤a所述原料药CO2超临界萃取条件为：白术、莪术粉碎成40目颗粒，萃取压力35MPa，萃取时间2h。
进一步的，步骤b所述萃取物包合条件为：所述萃取物与β-环糊精重量比为1：8，加水量为β-环糊精重量的4倍，乙醇用量为萃取物的30wt％，研磨时间为60min。
进一步的，该组合物与药学上可接受的辅料制成口服制剂。
前述的用于治疗胃粘膜癌前病变的中药组合物的制备方法，该方法以白术6～12重量份、莪术8～16重量份为原料，包括以下步骤：
a、原料药CO2超临界萃取：按重量份数配比称取白术、莪术，混合，粉碎成20～60目的颗粒，装入超临界萃取釜中，加热萃取，萃取温度为40～60℃，萃取压力15～35MPa，萃取时间1～3h，冷却，分离收集萃取物；
b、萃取物包合：按萃取物与β-环糊精重量比为1：6～10的比例，取步骤a得到的萃取物与β-环糊精；所述β-环糊精中加水研匀，制成β-环糊精水溶液倒入胶体磨中，所述加水量为β-环糊精重量的2～4倍；所述步骤a得到的萃取物用乙醇(95％乙醇)溶解，制成萃取物乙醇溶液，缓慢连续滴加至胶体磨中，所述乙醇用量为萃取物的10～30wt％；采用研磨法进行包合，包合时间为30～90min，包合物于40℃真空干燥，即得。
进一步的，步骤a所述原料药CO2超临界萃取条件为：白术、莪术粉碎成40目颗粒，萃取温度为40℃，萃取压力35MPa，萃取时间2h。
进一步的，步骤b所述萃取物包合条件为：所述萃取物与β-环糊精重量比为1：8，加水量为β-环糊精重量的4倍，乙醇用量为萃取物的30wt％，研磨时间为60min。
前述的中药组合物在制备用于治疗胃粘膜癌前病变药物中的应用。
本发明技术方案所实现的有益效果为：
1.本发明中药组合物开创性的仅采用莪术和白术两味，莪术行气止痛，破血消积，消食化积为君；白术健脾益气，燥湿利水为臣，本组合物有效部位为莪术挥发油和白术挥发油，组分合理，配伍精当，疗效确切，能够有效治疗胃粘膜癌前病变。其中，莪术挥发油主要成分包含多种倍半萜类化合物，包括莪术醇(curcumol)、莪术二酮(curdione)、吉马酮(germaerone)、α-蒎烯(α-pinene)、β-蒎烯(β-pinene)、榄香烯(elemene)等，具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、治疗癫痫等作用，临床应用广泛，具有很大开发潜力和广阔市场前景。白术挥发油主要成分包含α-姜黄烯(α-curcumene)，苍术酮(α-tractlone)，桉叶醇(eudesmol)，白术内酯I、II、III等，具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化、抗凝血、扩张血管等药理作用。白术内酯I是白术挥发油中的最主要成分之一，是一种有前景的抗肿瘤恶病质药物，也是白术的抗炎有效成分。此外，白术还含有倍半萜内酯化合物，多炔类化合物等。
2.由于莪术油中含有多种倍半萜烯类，白术挥发油多含内酯类成分，因而更加容易溶于有机溶剂，而难以溶于水之中。本发明提供了一种基于超临界流体萃取技术提取药材中挥发油的方法。利用超临界萃取技术萃取莪术挥发油和白术挥发油，克服了传统有机溶剂萃取法耗时长，有毒溶剂及溶剂残留等间题。
3.采用超临界二氧化碳萃取的方法较传统的有机溶剂萃取方法在产品质量、收率及环境保护等方面都有很大的优势。本发明针对莪术和白术挥发油提供的萃取工艺，具有萃取温度低、时间短、萃取成分较完全的优点。
4.本发明优选最优粉碎粒度，综合考虑细粉储存，增加了莪术、白术中挥发油的萃取率，提高了药材的利用率，以较少的原药材的消耗来获取尽可能多的挥发油产品，避免了资源浪费，为生产节约成本，并且为进一步探索莪术挥发油的药用价值打下坚实基础。
5.本发明针对莪术和白术挥发油确定的胶体磨研磨法包合挥发油的条件，效率高、包合率高、包合温度低、时间短、产量高、生产效率高、产品质量稳定、适宜工业化大生产。
6.本发明提供的中药组合物采用β-环糊精对经超临界萃取的萃取物(含莪术萃取物及白术萃取物)进行包合，可以将液体粉末化，提高其稳定性并掩盖不良气味，增大其水溶性，提高其生物利用度，便于制成各种不同的剂型，提高疗效。经包合形成的组合物，降低挥发油的刺激性，提高产品质量的稳定性，从而提高药品的稳定性和疗效。
7.本发明的制备方法，产品收率和纯度较现有工艺有所提高，且重复性好，操作方便快速，安全性高，节能减排，适用于工业生产。
本发明采用正交试验法对萃取和包合条件进行筛选，选用综合评分为指标筛选最佳工艺，对其进行考察和研究。
(一)CO2超临界萃取工艺的确定
本发明以粒度、压力、温度、萃取时间为因素进行正交试验，选用正交表L9(34)设计正交试验，对超临界萃取萃取莪术、白术组合物的工艺进行优化，以萃取物得率(％)、吉马酮含量(％)、白术内酯含量(％)为评价指标，以得到最优的萃取条件。试验安排及结果见表1-2。
表1 CO2超临界萃取因素水平表
Figure BDA0001929904890000041
Figure BDA0001929904890000051
表2 CO2超临界萃取L9(34)正交表
Figure BDA0001929904890000052
试验表明，本发明莪术、白术组合物最佳组合的萃取条件为A2B3C1D2，即将白术、莪术粉碎成40目颗粒，萃取温度为40℃，萃取压力35MPa，萃取时间2h。最佳方案中萃取物得率4.237％、吉马酮含量0.676％、白术内酯含量0.1055％。
(二)萃取物包合工艺的确定
本发明以β-环糊精：萃取物的重量比、研磨时间、加水倍量、乙醇用量为因素进行正交试验，选用正交表L9(34)设计正交试验，对萃取物包合工艺进行优化，以包合物得率(％)、油利用率(％)为评价指标，以得到最优的萃取条件。试验安排及结果见表3-4。
表3萃取物包合因素水平表
Figure BDA0001929904890000053
表4萃取物包合L9(34)正交表
Figure BDA0001929904890000054
Figure BDA0001929904890000061
试验表明，本发明的莪术挥发油、白术挥发油包合物的最佳制备条件为：A2B2C3D1，萃取物与β-环糊精重量比为1：8，加水量为β-环糊精重量的4倍，乙醇用量为萃取物的30wt％，研磨时间为60min。
本实施中的胶体磨乳化研磨法制备莪术挥发油、白术挥发油包合物，按《中华人民共和国药典》2015版一部附录XD挥发油测定法检测，最佳方案中挥发油油利用率为96.29％，包合率为97.54％。并且经薄层色谱检验，证明莪术和白术萃取物经包合后主成分基本不变，经氧化、光照、热稳定性等影响因素考察，包合物性质稳定，经工艺重现性验证，重现性良好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。以下实施例中每份按100g计算。
实施例1
a、原料药CO2超临界萃取：以白术10重量份、莪术11重量份为原料，混合，粉碎成40目的颗粒，装入超临界萃取釜中，加热萃取，萃取温度为40℃，萃取压力35MPa，萃取时间2h，冷却，分离收集萃取物；
b、萃取物包合：按萃取物与β-环糊精重量比为1：8的比例，取步骤a得到的萃取物与β-环糊精；β-环糊精中加水研匀，制成β-环糊精水溶液倒入胶体磨中，所述加水量为β-环糊精重量的4倍；所述步骤a得到的萃取物用乙醇(95％乙醇)溶解，制成萃取物乙醇溶液，缓慢连续滴加至胶体磨中，所述乙醇用量为萃取物的30wt％；采用研磨法进行包合，包合时间为60min，包合物于40℃真空干燥，加入辅料，制成颗粒剂即得。
实施例2
a、原料药CO2超临界萃取：以白术6重量份、莪术15重量份为原料，混合，粉碎成20目的颗粒，装入超临界萃取釜中，加热萃取，萃取温度为50℃，萃取压力25MPa，萃取时间1h，冷却，分离收集萃取物；
b、萃取物包合：按萃取物与β-环糊精重量比为1：6的比例，取步骤a得到的萃取物与β-环糊精；β-环糊精中加水研匀，制成β-环糊精水溶液倒入胶体磨中，所述加水量为β-环糊精重量的3倍；所述步骤a得到的萃取物用乙醇(95％乙醇)溶解，制成萃取物乙醇溶液，缓慢连续滴加至胶体磨中，所述乙醇用量为萃取物的10wt％；采用研磨法进行包合，包合时间为90min，包合物于40℃真空干燥，加入辅料，制成胶囊剂即得。
实施例3
a、原料药CO2超临界萃取：以白术12重量份、莪术9重量份为原料，混合，粉碎成20目的颗粒，装入超临界萃取釜中，加热萃取，萃取温度为60℃，萃取压力15MPa，萃取时间1.5h，冷却，分离收集萃取物；
b、萃取物包合：按萃取物与β-环糊精重量比为1：10的比例，取步骤a得到的萃取物与β-环糊精；β-环糊精中加水研匀，制成β-环糊精水溶液倒入胶体磨中，所述加水量为β-环糊精重量的4倍；所述步骤a得到的萃取物用乙醇(95％乙醇)溶解，制成萃取物乙醇溶液，缓慢连续滴加至胶体磨中，所述乙醇用量为萃取物的20wt％；采用研磨法进行包合，包合时间为30min，包合物于40℃真空干燥，加入辅料，制成片剂即得。
实施例4
a、原料药CO2超临界萃取：以白术7重量份、莪术16重量份为原料，混合，粉碎成40目的颗粒，装入超临界萃取釜中，加热萃取，萃取温度为50℃，萃取压力25MPa，萃取时间3h，冷却，分离收集萃取物；
b、萃取物包合：按萃取物与β-环糊精重量比为1：10的比例，取步骤a得到的萃取物与β-环糊精；β-环糊精中加水研匀，制成β-环糊精水溶液倒入胶体磨中，所述加水量为β-环糊精重量的3倍；所述步骤a得到的萃取物用乙醇(95％乙醇)溶解，制成萃取物乙醇溶液，缓慢连续滴加至胶体磨中，所述乙醇用量为萃取物的30wt％；采用研磨法进行包合，包合时间为90min，包合物于40℃真空干燥，加入辅料，制成滴丸剂即得。
实施例5
a、原料药CO2超临界萃取：以白术13重量份、莪术8重量份为原料，混合，粉碎成60目的颗粒，装入超临界萃取釜中，加热萃取，萃取温度为60℃，萃取压力15MPa，萃取时间1h，冷却，分离收集萃取物；
b、萃取物包合：按萃取物与β-环糊精重量比为1：10的比例，取步骤a得到的萃取物与β-环糊精；β-环糊精中加水研匀，制成β-环糊精水溶液倒入胶体磨中，所述加水量为β-环糊精重量的2倍；所述步骤a得到的萃取物用乙醇溶解，制成萃取物乙醇溶液，缓慢连续滴加至胶体磨中，所述乙醇用量为萃取物的10wt％；采用研磨法进行包合，包合时间为60min，包合物于40℃真空干燥，加入辅料，制成软胶囊剂即得。
实施例6药效试验：
1、实验目的
研究实施例1所得莪术白术中药组合物对人胃癌SGC-7901裸鼠移植瘤生长的影响
2、实验方法
将SGC-7901细胞进行培养，当肿瘤组织生长到旺盛期时，收集肿瘤组织剪成大小均匀体积约1.5mm3的组织块，然后在无菌环境下，将肿瘤组织块接种于裸鼠右侧腋窝皮下。对体内形成瘤块的裸鼠进行筛选，要求瘤径大于50mm。将裸鼠随机分组，分为4组：阴性对照组(N.S)、阳性对照组(全反式维A酸，30mg/kg，灌胃给药)、实施例1制得的莪术白术组合物组(2.8g/kg)。以每周为一个给药周期，连续给药4周，每周内采用连续给药5d后停药2d的给药模式。实验结束后处死动物，剖取肿瘤并称重。
3、实验结果
Figure BDA0001929904890000081
本发明采用人胃癌细胞SGC-7901为试验菌株，采用裸小鼠为实验造模对象，采用皮下接种的方式建立肿瘤模型，可以更好地研究中药组合物的抗肿瘤活性。
实验结果表明，本发明得到的中药组合物对裸鼠移植瘤生长产生确定的抑制作用，证明其高效的体内抗肿瘤疗效，能够有效治疗胃粘膜癌前病变。

Claims (8)

1.一种用于治疗胃粘膜癌前病变的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下原料药组成：白术6～12重量份、莪术8～16重量份，所述中药组合物是通过下列步骤制备得到的：
a、原料药CO2超临界萃取：按重量份数配比称取白术、莪术，混合，粉碎成20～60目的颗粒，装入超临界萃取釜中，加热萃取，萃取温度为40～60℃，萃取压力15～35MPa，萃取时间1～3h，冷却，分离收集萃取物；
b、萃取物包合：按萃取物与β-环糊精重量比为1：6～10的比例，取步骤a得到的萃取物与β-环糊精；所述β-环糊精中加水研匀，制成β-环糊精水溶液倒入胶体磨中，所述加水量为β-环糊精重量的2～4倍；所述步骤a得到的萃取物用乙醇溶解，制成萃取物乙醇溶液，缓慢连续滴加至胶体磨中，所述乙醇用量为萃取物的10～30wt％；采用研磨法进行包合，包合时间为30～90min，包合物于40℃真空干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的用于治疗胃粘膜癌前病变的中药组合物，其特征在于，步骤a所述原料药CO2超临界萃取条件为：白术、莪术粉碎成40目颗粒，萃取温度为40℃，萃取压力35MPa，萃取时间2h。
3.根据权利要求1所述的用于治疗胃粘膜癌前病变的中药组合物，其特征在于，步骤b所述萃取物包合条件为：所述萃取物与β-环糊精重量比为1：8，加水量为β-环糊精重量的4倍，乙醇用量为萃取物的30wt％，研磨时间为60min。
4.根据权利要求1所述的用于治疗胃粘膜癌前病变的中药组合物，其特征在于，该组合物与药学上可接受的辅料制成口服制剂。
5.权利要求1所述的用于治疗胃粘膜癌前病变的中药组合物的制备方法，其特征在于，该方法以白术6～12重量份、莪术8～16重量份为原料，包括以下步骤：
a、原料药CO2超临界萃取：按重量份数配比称取白术、莪术，混合，粉碎成20～60目的颗粒，装入超临界萃取釜中，加热萃取，萃取温度为40～60℃，萃取压力15～35MPa，萃取时间1～3h，冷却，分离收集萃取物；
b、萃取物包合：按萃取物与β-环糊精重量比为1：6～10的比例，取步骤a得到的萃取物与β-环糊精；所述β-环糊精中加水研匀，制成β-环糊精水溶液倒入胶体磨中，所述加水量为β-环糊精重量的2～4倍；所述步骤a得到的萃取物用乙醇溶解，制成萃取物乙醇溶液，缓慢连续滴加至胶体磨中，所述乙醇用量为萃取物的10～30wt％；采用研磨法进行包合，包合时间为30～90min，包合物于40℃真空干燥，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述原料药CO2超临界萃取条件为：白术、莪术粉碎成40目颗粒，萃取温度为40℃，萃取压力35MPa，萃取时间2h。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b所述萃取物包合条件为：所述萃取物与β-环糊精重量比为1：8，加水量为β-环糊精重量的4倍，乙醇用量为萃取物的30wt％，研磨时间为60min。
8.权利要求1至4任一项所述的中药组合物在制备用于治疗胃粘膜癌前病变药物中的应用。
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Denomination of invention: A traditional Chinese medicine composition for precancerous lesions of gastric mucosa, its preparation method and application

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