CN103223104B - 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗糖尿病的中药组合物及该中药组合物的制备方法。为克服传统粉碎工艺的不足，对本发明所述山药、天花粉、茯苓、覆盆子四种植物类药材的粉碎采用超微粉化技术，实现了制剂用药材粉碎细度超微粉化和中药超微粉化技术的产业化，本发明中药组合物由平均粒径小于60μm的山药、天花粉、茯苓、覆盆子药粉，人参茎叶皂苷，五味子的醇提浸膏和黄芪、枸杞子、地黄、泽泻、麦冬的水提浸膏组成。本发明中药组合物提高了药物的吸收和生物利用度，药效明显增加，临床疗效提高，优于普通粉碎工艺加工产品。

Description

一种治疗糖尿病的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病的中药组合物及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

糖尿病是一种复合病因的综合病症，是由于体内胰岛素缺乏或拮抗胰岛素的激素增加，或胰岛素在靶细胞内不能发挥正常生理作用而引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的一种综合病症。其特征为血循环中葡萄糖浓度异常升高及尿糖、血糖过高时出现典型的“三多一少”症状，即多饮、多尿、多食及体重减轻，且伴有疲乏无力。严重者可发生酮症酸中毒、高渗性糖尿病昏迷，且易合并多种感染。随着病程的延长，其代谢紊乱可导致眼、肾、神经、血管及心脏等组织器官的慢性病变。若得不到及时、恰当的治疗，则发生心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏死等情况，这些并发症成为致残、致死的主要原因。现在，无论是发达国家或发展中国家，糖尿病的发病率都呈逐年上升的趋势。据权威部门的统计，我国糖尿病的发病率从1984年的不到1％，已快速增加至如今的接近10％。

目前临床治疗II型糖尿病的药物除胰岛素外，多数是化学药物，应用广泛的大致可分为磺脲类、双胍类、其他降糖药及辅助用药。磺脲类降糖药物是最主要的糖尿病治疗药物，能使肝糖原合成增多，再通过对细胞受体或受体后的作用，使周围组织对胰岛素的敏感性增强，对葡萄糖的摄取增多，从而达到降低血糖的作用，缺点较易引发低血糖、粒细胞减少及心血管疾病等不良反应。双胍类降糖药大剂量可引起消化道反应，容易导致肺、肝、肾有病变患者发生乳酸性酸中毒，给广大患者用药安全带来隐患。为改变这种状况，长期以来，临床上一直尝试用植物中草药进行治疗，中医对糖尿病的病因看法较一致，认为主要是过食肥甘、五志过极、房事不节、热病火燥及先天禀赋不足几个因素。

参芪降糖颗粒是治疗糖尿病的四类中成药，已获得中国发明专利(ZL200410073959.4)，具有益气养阴，滋脾补肾之功效，主治消渴症，用于治疗II型糖尿病。参芪降糖颗粒组方采取养阴清热，标本兼治的治疗原则，方中人参甘、微苦、微温，入脾、肺经，人参味甘能守，微苦补阴，温则助阳，能益脾气，助运化，输精微，化阴液，为扶阳益阴之良品，向为口渴饮消渴之首选药。《本草汇言》说：“人参，补气生血，助精养神之药也。”人参或其茎叶的主要成分为人参总皂苷或茎叶总皂苷，现代药理研究表明其在调节胰岛素分泌及糖代谢方面有显著作用。黄芪甘，微温，入脾、肺经，黄芪甘温，味轻气浮能益脾补肺，健中州，升清阳，补肺气，布精微，为补气升阳之要药，《日华子草》说：“助气，壮筋骨，长肉，补血……，消渴……”与参芪并列为主药，大补元气，使气旺则阴津得以化生，津液生则渴可止；臣以生地、麦冬、天花粉清热育阴，生津润燥而止渴。《本草正义》说：“地黄，能补养中土，为滋养之上品”，《本草新编》说：“麦冬，泻肺家之伙火，清胃中之热邪，气之劳伤，止血家之呕吐，益精强阴，解烦止渴……”。《本草汇言》说：“天花粉善能治渴，从补药而治虚渴，从凉药而治火渴，从气药而治郁渴，从血药而治烦渴，乃治渴之要药也。”三药得配参芪，使之阳升而阴应，自有六行雨施之妙，肺胃燥助气化而回护津液之源。《本经》说：“枸杞子，主五内邪气，热中消，周痹，久服坚筋骨。”《用药法家》说：“五味子，生津止渴，……补元气不足……”。《本草正义》说：“覆盆子，为滋养真阴之药，味带微酸，能收摄耗散之阴气而生津液。”三药协同，大能封固肾关，不使水饮急于下趋，与主辅药协同扶土摄精，以交心肾。使以山药，清虚热于脾肺，补益脾阴而固精；茯苓，淡渗脾湿，助山药之益脾，通肾交心；泽泻，清泄肾火，防熟地黄之滋腻；三焦并理，能助诸药上补肺金生津止咳，中健脾胃输津布液，下补肾元而缩尿涩精。诸药共用，既滋润中上肺胃，又防病及于下，四护于肾，不但补元气，且生津液，故本方具有益气养阴，滋脾补肾，润燥止渴的功能，用于治疗气阴虚有热所致的消渴症，疗效显著。

原参芪降糖颗粒方中的天花粉、山药、覆盆子、茯苓四味药提取精制方法不成熟，造成药材资源的浪费，且缺乏有效的控制方法，本发明采用将上述四味粉碎成药粉后直接入药制备成制剂。传统的药材粉碎工艺方法有球磨机研磨和普通粉碎机粉碎，这些工艺方法存在以下缺点：

1)所得药粉不能实现一次性全过筛，药材不同部位其粉碎难易程度不同，需要多次过筛、多次研磨，最终还会产生达不到细度要求小于200目的尾料，既不符合中医药强调处方中使用的药材全组分入药的理论要求，也影响产品质量的均一性；

2)粉碎过程由于长时间的机械热能影响，对药材中蛋白质、多肽及热不稳定成分产生破坏；

3)不能有效破坏药材的细胞结构，影响药效物质的溶出、释放和吸收，降低药材药效物质在人体内的生物利用度等。

这些问题直接影响到制剂的临床疗效和药材资源的利用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗糖尿病的中药组合物(在本说明书中也称为超微粉参芪降糖中药组合物)，本发明的另外一个目的是提供该中药组合物的制备方法。为克服以上传统粉碎工艺的不足，发明人通过实验研究，对上述四种植物类药材的粉碎采用超微粉化技术，实现了制剂用药材粉碎细度超微粉化和中药超微粉化技术的产业化。本发明采用了药材超微粉化技术，提高了参芪降糖的疗效。

本发明超微粉参芪降糖中药组合物是对ZL200410073959.4专利的进一步改进，所以该专利的部分内容被引用于本发明。

本发明涉及一种治疗糖尿病的中药组合物，它是由如下成分组成：

A平均粒径小于60μm的山药、天花粉、茯苓、覆盆子药粉；

B人参茎叶皂苷；

C五味子用50-80％乙醇提取的醇提浸膏；

D黄芪、枸杞子、地黄、泽泻、麦冬的水提液经过滤、浓缩、加乙醇转溶精提、再浓缩制得的水提浸膏；

其中，原料药的重量比为：人参茎叶皂苷4-8份、黄芪80-150份、地黄150-250份、麦冬45-80份、天花粉40-80份、枸杞子80-160份、五味子40-80份、山药40-80份、覆盆子20-50份、茯苓40-80份、泽泻40-80份。

本发明中的治疗糖尿病的中药组合物，其原料药的重量比优选为：人参茎叶皂苷8份、黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、天花粉62份、枸杞子124份、五味子62份、山药62份、覆盆子31份、茯苓62份、泽泻62份。

本发明中的治疗糖尿病的中药组合物，其原料药的重量比优选为：人参茎叶皂苷6份、黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、天花粉62份、枸杞子124份、五味子62份、山药62份、覆盆子31份、茯苓62份、泽泻62份。

本发明中的治疗糖尿病的中药组合物，其原料药的重量比优选为：人参茎叶皂苷6份、黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、天花粉43份、枸杞子124份、五味子62份、山药43份、覆盆子22份、茯苓43份、泽泻62份。

本发明中的治疗糖尿病的中药组合物，其原料药的重量比优选为：人参茎叶皂苷6份、黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、天花粉50份、枸杞子124份、五味子62份、山药50份、覆盆子25份、茯苓50份、泽泻62份。

本发明中的治疗糖尿病的中药组合物，其原料药的重量比优选为：人参茎叶皂苷6份、黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、天花粉56份、枸杞子124份、五味子62份、山药56份、覆盆子28份、茯苓56份、泽泻62份。

优选地，山药、天花粉、茯苓、覆盆子药粉的平均粒径为小于50μm，最佳为20-40μm；

本发明中药组合物可制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂和散剂等剂型。本发明中药组合物的剂型中可以含有药物赋形剂，药物赋形剂可以是溶剂、崩解剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂、着色剂中的一种或几种。

本发明的超微粉参芪降糖中药组合物的制备方法为：

1.1药材粉碎工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓四味药材经净选、水洗、灭菌、干燥处理后，经超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于60μm；

1.2提取浓缩和干燥工艺：

将五味子用50-80％乙醇渗漉或回流提取，醇提液浓缩成醇提浸膏；

将黄芪、地黄、麦冬、枸杞子、泽泻加水煎煮提取，水提液过滤后经浓缩、加乙醇转溶精提、再浓缩成水提浸膏；

1.3制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉碎粉与人参茎叶皂苷、醇提浸膏、水提浸膏及适量赋形剂混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

根据提取后的提取物状态不同，分为三种制粒方法：

一种是将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉与人参茎叶皂苷、醇提浸膏、水提浸膏及适量赋形剂混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒；另一种是将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉先与人参茎叶皂苷、醇提浸膏、水提浸膏搅拌混合再加入适量赋形剂混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒；另一种是将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉与人参茎叶皂苷、醇提浸膏干粉、水提浸膏干粉及适量赋形剂混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

本发明四种药材超微粉的制备方法可以采用现有超微粉技术中的任一种，优选用设备密封性好、易于清洗、粉碎效率高、能耗少的超微粉碎机组进行粉碎，经粒度测定，超微粉碎药物细度小于60μm的细粉超过95％以上。

本发明优选新一代微粉振动研磨机组进行机械粉碎，利用介质(振动棒)在振荡器的高频振动下，产生冲击、剪切等多种机械力来实现对物料的粉碎，优点是经微粉化处理的药材平均粒径小于60μm，可实现一次性全过筛，勿需筛分，药材全组分入药，具有粉碎效率高、破壁率高、能耗低、粉碎温度低、易清洗及全密闭作业无粉尘溢出等特点，从设备性能、适应GMP管理等综合考虑，该机组是目前中药材实现微粉化的理想加工设备，可实现机电一体化控制，方便使用，同时配备的制冷装置可调节粉碎温度，减轻热不稳定成分在粉碎加工过程中的损失，提高药材的利用价值。

本发明中四味药材通过采用超微粉碎技术加工具有以下优点：

1)不会破坏药物的有效成分，更不会对安全用药构成威胁。药粉粒度均匀，平均粒径小于60μm，其细化程度未涉及原子或分子结构层面上的变化，中药所含药效学物质基础与原普通中药饮片或制剂相比，将不会发生明显的变化，也不会影响中药属性、药效特征和功能主治。

2)大大地提高了药物的吸收和生物利用度。药物的溶出速度与药物的颗粒比表面积成正相关，而比表面积与粒径成反比，因此，药物的粒径越细，则其比表面积越大，越有助于药物有效成分的溶出。超微粉中其药粉颗粒达到超细粉末的水平，其比表面积显著增加，药材细胞破壁率高，药物有效成分在胃肠道的溶解度明显增加，可增加在体内的吸收溶解程度，增加药物的生物利用度，并加快药物起效时间。

3)避免了普通粉碎技术粉碎温度过高所致热不稳定成分的损失，减少了药物服用量，节约中药材资源，最大限度地保留了药物成分，可进一步提高制剂临床疗效。

4)改善了整个制备工艺，缩短了生产周期，并大大降低了产业生产成本。

超微粉参芪降糖颗粒提高了药物的吸收和生物利用度，药效明显增加，临床疗效提高，优于普通粉碎工艺加工产品，具有明显的降糖作用。能明显抑制由肾上腺素所致的大鼠血糖增高反应；对四氧嘧啶造型小鼠胰岛B细胞具有一定保护作用，并能降低胰腺损伤程度和小鼠死亡率；具有明显降低小鼠脑、肝过氧化脂质的作用，为阻止糖尿病合并症的发展提供实验依据，同时对小鼠脑单胺氧化酶B有明显的降低作用，起到了单胺氧化酶抑制剂的作用，对超氧化物歧化酶有明显的增强作用。

具体的实施方式

现通过以下具体实施例详细阐述本发明，但本发明的范围并不仅限于此，本领域普通技术人员显而易见的改变或修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1 超微粉参芪降糖颗粒的制备

A药材粉碎工艺：

将天花粉72份、山药45份、覆盆子25份、茯苓48份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于60μm；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子65份用50％乙醇回流提取2次，每次各2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的醇提浸膏；

将黄芪126份、地黄220份、麦冬78份、枸杞子154份、泽泻75份加水煎煮提取2次，每次各2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至醇度达65％转溶精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉碎粉与人参茎叶皂苷6份、醇提浸膏干粉、水提浸膏干粉及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

实施例2 超微粉参芪降糖颗粒的制备

A药材粉碎工艺：

将天花粉50份、山药50份、覆盆子25份、茯苓50份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于25μm；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子62份用50％乙醇回流提取2次，每次各2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的醇提浸膏；

将黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、枸杞子124份、泽泻62份加水煎煮提取2次，每次各2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至醇度达65％转溶精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉碎粉与人参茎叶皂苷6份、醇提浸膏、水提浸膏及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

实施例3 超微粉参芪降糖片剂的制备

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30μm；麦冬用温水浸清1次，每次2小时，合并浸滤过，滤液浓缩后相对密度为1.20(55-60℃)的稠膏，五味子用55％乙醇，渗漉、渗漉液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55-60℃)稠膏，枸杞子、黄芪、地黄、泽泻用水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液、滤过、滤液浓缩至相对密度为1.20(55-60℃)的稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量为80％，静置、滤取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.30(55-60℃)；将上述人参茎叶皂甙、山药等到四味细粉、麦冬、五味子、枸杞子、黄芪、地黄、泽泻等浸膏合并，干燥，制颗粒，干燥，压片，即得片剂。

实施例4 超微粉参芪降糖颗粒的制备

A药材粉碎工艺：

将天花粉80份、山药80份、覆盆子50份、茯苓80份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于35μm；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子80份用50％乙醇回流提取2次，每次各2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的醇提浸膏；

将黄芪150份、地黄250份、麦冬80份、枸杞子160份、泽泻80份加水煎煮提取2次，每次各2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至醇度达65％转溶精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉先与人参茎叶皂苷6份、醇提浸膏、水提浸膏搅拌混合再加入适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

实施例5 超微粉参芪降糖散剂的制备

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于50μm；麦冬用温水浸清2次，每次1.5小时，合并浸滤过，滤液浓缩后相对密度为1.25(55-60℃)的稠膏，五味子用50％乙醇，渗漉、渗漉液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55-60℃)稠膏，枸杞子、黄芪、地黄、泽泻用水煎煮3次，每次1小时，合并煎液、滤过、滤液浓缩至相对密度为1.20(55-60℃)的稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量为75％，静置、滤取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.30(55-60℃)；将上述人参茎叶皂甙、山药等到四味细粉、麦冬、五味子、枸杞子、黄芪、地黄、泽泻等浸膏合并，混匀，干燥成细粉，过筛，即得散剂。

实施例6 超微粉参芪降糖颗粒的制备

A药材粉碎工艺：

将天花粉80份、山药80份、覆盆子50份、茯苓80份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于60μm；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子80份用50％乙醇回流提取2次，每次各2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的醇提浸膏；

将黄芪150份、地黄250份、麦冬80份、枸杞子160份、泽泻80份加水煎煮提取2次，每次各2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至醇度达65％转溶精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉先与人参茎叶皂苷6份、醇提浸膏、水提浸膏搅拌混合再加入适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

实施例7 超微粉参芪降糖颗粒的制备

A药材粉碎工艺：

将天花粉40份、山药40份、覆盆子20份、茯苓40份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于55μm；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子40份用50％乙醇回流提取2次，每次各2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的醇提浸膏；

将黄芪80份、地黄150份、麦冬45份、枸杞子80份、泽泻40份加水煎煮提取2次，每次各2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至醇度达65％转溶精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉与人参茎叶皂苷4份、醇提浸膏、水提浸膏及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

实施例8超微粉参芪降糖片剂的制备

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于35μm；麦冬用温水浸清1次，每次2小时，合并浸滤过，滤液浓缩后相对密度为1.20(55-60℃)的稠膏，五味子用55％乙醇，渗漉、渗漉液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55-60℃)稠膏，枸杞子、黄芪、地黄、泽泻用水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液、滤过、滤液浓缩至相对密度为1.20(55-60℃)的稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量为80％，静置、滤取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.30(55-60℃)；将上述人参茎叶皂甙、山药等到四味细粉、麦冬、五味子、枸杞子、黄芪、地黄、泽泻等浸膏合并，干燥，制颗粒，干燥，压片，即得片剂。

实施例9 超微粉参芪降糖颗粒的制备

A药材粉碎工艺：

将天花粉50份、山药60份、覆盆子40份、茯苓70份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于35μm；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子55份用50％乙醇回流提取2次，每次各2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的醇提浸膏；

将黄芪100份、地黄190份、麦冬56份、枸杞子105份、泽泻60份加水煎煮提取2次，每次各2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至醇度达65％转溶精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉碎粉与人参茎叶皂苷6份、醇提浸膏干粉、水提浸膏干粉及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

实施例10 超微粉参芪降糖颗粒的制备

A药材粉碎工艺：

将天花粉65份、山药50份、覆盆子35份、茯苓75份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于60μm；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子72份用50％乙醇回流提取2次，每次各2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的醇提浸膏；

将黄芪130份、地黄195份、麦冬70份、枸杞子123份、泽泻45份加水煎煮提取2次，每次各2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至醇度达65％转溶精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉与人参茎叶皂苷7份、醇提浸膏、水提浸膏及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

实施例11 超微粉参芪降糖胶囊的制备

将山药、天花粉、覆盆子、茯苓四味经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于25μm；麦冬用温水浸清1次，每次2小时，合并浸滤过，滤液浓缩后相对密度为1.10(55-60℃)的稠膏，五味子用50％乙醇，渗漉、渗漉液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55-60℃)稠膏，枸杞子、黄芪、地黄、泽泻用水煎煮2次，每次2小时，合并煎液、滤过、滤液浓缩至相对密度为1.20(55-60℃)的稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量为70％，静置、滤取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.30(55-60℃)；将上述人参茎叶皂甙、山药等到四味超微细粉、麦冬、五味子、枸杞子、黄芪、地黄、泽泻等浸膏合并，混匀或干燥，加药用焦糖适量，混匀制粒，装胶囊，包装，即得。

实施例12 超微粉参芪降糖颗粒的制备

A药材粉碎工艺：

将天花粉62份、山药62份、覆盆子31份、茯苓62份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30μm；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子55份用50％乙醇回流提取2次，每次各2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的醇提浸膏；

将黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、枸杞子124份、泽泻62份加水煎煮提取2次，每次各2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至醇度达65％转溶精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉碎粉与人参茎叶皂苷6份、醇提浸膏、水提浸膏及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

实施例13 超微粉参芪降糖颗粒的制备

A药材粉碎工艺：

将天花粉56份、山药56份、覆盆子28份、茯苓56份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于35μm；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子62份用50％乙醇回流提取2次，每次各2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的醇提浸膏；

将黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、枸杞子124份、泽泻62份加水煎煮提取2次，每次各2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至醇度达65％转溶精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉碎粉与人参茎叶皂苷6份、醇提浸膏干粉、水提浸膏干粉及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

实施例14 超微粉参芪降糖胶囊的制备

将山药、天花粉、覆盆子、茯苓四味经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于55μm；麦冬用温水浸清1次，每次2小时，合并浸滤过，滤液浓缩后相对密度为1.10(55-60℃)的稠膏，五味子用50％乙醇，渗漉、渗漉液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55-60℃)稠膏，枸杞子、黄芪、地黄、泽泻用水煎煮2次，每次2小时，合并煎液、滤过、滤液浓缩至相对密度为1.20(55-60℃)的稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量为70％，静置、滤取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.30(55-60℃)；将上述人参茎叶皂甙、山药等到四味超微细粉、麦冬、五味子、枸杞子、黄芪、地黄、泽泻等浸膏合并，混匀或干燥，加药用焦糖适量，混匀制粒，装胶囊，包装，即得。

实施例15 超微粉参芪降糖颗粒的制备

A药材粉碎工艺：

将天花粉46份、山药75份、覆盆子24份、茯苓50份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于40μm；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子65份用50％乙醇回流提取2次，每次各2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的醇提浸膏；

将黄芪105份、地黄204份、麦冬58份、枸杞子154份、泽泻87份加水煎煮提取2次，每次各2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至醇度达65％转溶精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉先与人参茎叶皂苷5份、醇提浸膏、水提浸膏搅拌混合再加入适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒；

实施例16 超微粉参芪降糖颗粒的制备

A药材粉碎工艺：

将天花粉43份、山药43份、覆盆子22份、茯苓43份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于55μm；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子55份用50％乙醇回流提取2次，每次各2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的醇提浸膏；

将黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、枸杞子124份、泽泻62份加水煎煮提取2次，每次各2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至醇度达65％转溶精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉先与人参茎叶皂苷5份、醇提浸膏、水提浸膏搅拌混合再加入适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒；

实施例17 超微粉参芪降丸剂的制备

将山药、天花粉、覆盆子、茯苓四味经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于60μm；麦冬用温水浸清2次，每次2小时，合并浸滤过，滤液浓缩后相对密度为1.20(55-60℃)的稠膏，五味子用60％乙醇，渗漉、渗漉液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55-60℃)稠膏，枸杞子、黄芪、地黄、泽泻用水煎煮3次，每次1小时，合并煎液、滤过、滤液浓缩至相对密度为1.20(55-60℃)的稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量为75％，静置、滤取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.30(55-60℃)；将上述人参茎叶皂甙、山药等到四味细粉、麦冬、五味子、枸杞子、黄芪、地黄、泽泻等浸膏合并或干燥，加适量淀粉，泛制成丸，即得丸剂

实施例18 超微粉参芪降滴丸剂的制备

将山药、天花粉、覆盆子、茯苓四味经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于55μm；麦冬用温水浸清2次，每次0.5小时，合并浸滤过，滤液浓缩后相对密度为1.20(55-60℃)的稠膏，五味子用45％乙醇，渗漉、渗漉液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55-60℃)稠膏，枸杞子、黄芪、地黄、泽泻用水煎煮4次，每次0.5小时，合并煎液、滤过、滤液浓缩至相对密度为1.20(55-60℃)的稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量为65％，静置、滤取上清液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.30(55-60℃)，将上述人参茎叶皂甙、山药等到四味细粉、麦冬、五味子、枸杞子、黄芪、地黄、泽泻等浸膏合并，干燥，取聚乙二醇加热熔融，加入干粉，滴制成丸，包装，即得滴丸剂。

实施例19 超微粉参芪降糖颗粒的制备

A药材粉碎工艺：

将天花粉62份、山药62份、覆盆子31份、茯苓62份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，利用超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30μm；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子55份用50％乙醇回流提取2次，每次各2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的醇提浸膏；

将黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、枸杞子124份、泽泻62份加水煎煮提取2次，每次各2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至醇度达65％转溶精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉碎粉与人参茎叶皂苷8份、醇提浸膏干粉、水提浸膏干粉及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

实施例20 超微粉参芪降糖颗粒对造成大鼠肾上腺素高血糖模型的影响

肾上腺素所致动物高血糖模型是用模拟应激性血糖增高的一种方法，相当于成人II型糖尿病患者的精神应激性刺激后的发病状态，因此具有一定的临床意义。本实验是用肾上腺素加速大鼠体内糖元及脂肪分解，使大鼠血中葡萄糖浓度增高。肾上腺素还能抑制大鼠体内的胰岛素释放。同时再给大鼠灌一定剂量葡萄糖加速造成高血糖模型，比较超微粉参芪降糖颗粒与普通参芪降糖颗粒的降血糖作用。

实验材料：

SD大鼠，雌雄各半，体重为210±30g，山东新时代药业有限公司药理中心提供；普通参芪降糖颗粒，鲁南厚普制药有限公司提供；

方法与结果：

取大鼠50只，随机分为5组，每组10只，适应性饲养一周。

空白对照组：给予同等体积蒸馏水；

阳性对照组：给予普通参芪降糖颗粒300mg/kg/d；

本发明高剂量组：给予实施例9制备的超微粉参芪降糖颗粒900mg/kg/d；

本发明中剂量组：给予实施例9制备的超微粉参芪降糖颗粒300mg/kg/d；

本发明低剂量组：给予实施例9制备的超微粉参芪降糖颗粒100mg/kg/d；

动物灌胃给药，药程一个月，末次给药后1小时，按500μg/kg的剂量注射肾上腺素，造成肾上腺高血糖模型，同时与葡萄糖1g/kg的剂量灌胃，加速模型的建立，采用葡萄糖氧化酶法分别测定空腹、半小时、1小时、2小时、3小时的血糖变化，其结果见表1。

表1本发明对肾上腺素造模大鼠血糖含量的影响

^*和空白对照组比较，P＜0.05；^**和空白对照组比较，P＜0.01；

^#和阳性对照组比较，P＜0.05。

实验结果表明，本发明超微参芪降糖颗粒高、中剂量组与阳性对照组(普通参芪降糖颗粒)比较有显著性差异，说明本发明超微粉参芪降糖颗粒在工艺改进后疗效提高，较普通参芪降糖颗粒组可以更好的抑制由肾上腺素所致的大鼠血糖增高反应。

实施例21 本发明超微粉参芪降糖颗粒对小鼠四氧嘧啶糖尿病模型的影响

实验材料：

远交系昆明种小鼠50只，体重20±2g，山东新时代药业有限公司药理中心提供；普通参芪降糖颗粒，鲁南厚普制药有限公司提供。

方法与结果：

取小鼠50只，测定空腹血糖后随机分为5组，每组10只，适应性饲养一周。

空白对照组：给予同等体积蒸馏水；

阳性对照组：给予普通参芪降糖颗粒300mg/kg/d；

本发明高剂量组：给予实施例9制备的超微粉参芪降糖颗粒900mg/kg/d；

本发明中剂量组：给予实施例9制备的超微粉参芪降糖颗粒300mg/kg/d；

本发明低剂量组：给予实施例9制备的超微粉参芪降糖颗粒100mg/kg/d；

病理造型及给药方法：动物灌胃给药，1次/日，连续7天，七天给药后ihr由尾静脉注射四氧嘧啶(日本和光制药工业株式会社出品)，剂量100mg/kg造成糖尿病模型，并于第9、10、14、18、22、24天分别自小鼠眼眶后静脉采血测定血糖含量。

观察指标：按前述采血日测定血糖含量，在第24天处死动物后即刻检胰腺，用Bovw氏固定后进行A、B细胞组织化学染色、计数。

结果：

1、各组动物血糖情况

各组在造型后血糖都有明显升高，但总的趋势本发明各剂量组及阳性对照组均低于空白对照组，由于空白对照组发病严重的小鼠在观察期间死亡，因此血糖均值在空白对照组中并不显著升高。即使如此，在造型后第11天，本发明高剂量组、中剂量组及阳性对照组血糖与空白对照组比较，仍有显著性差异(P＜0.01)，说明本发明中药组合物对四氧嘧啶造型小鼠糖尿病具有一定的保护作用及降血糖作用。

2、胰岛A、B细胞病理检查结果

空白对照组，胰岛数目减少，形态不规则，HE片中尚可见胰岛中少量坏死细胞核碎片，淋巴细胞及组织细胞浸润，A细胞增多，B细胞减少，大部分胰岛中B细胞减少。

本发明高剂量组，大部分标本胰岛数目基本正常，部分胰岛中(3例)A细胞与B细胞比例正常，其他切片属中度损伤，B细胞稍有减少，A细胞增多。

本发明中剂量组，属轻度损伤，部分胰岛中出现B细胞减少，A细胞增多。

本发明低剂量组，属于轻度损伤，与阳性对照组比较，病变损伤明显减轻。

阳性对照组：1例为轻度病变，其余为中度病变。

以上结果表明本发明超微粉参芪降糖颗粒高、中剂量组和阳性对照组(普通参芪降糖颗粒)对四氧嘧啶造型小鼠胰岛B细胞均具有一定保护作用，并能降低胰腺损伤程度和小鼠死亡率，其中本发明超微粉参芪降糖颗粒高剂量最为明显。

实施例22 本发明中药组合物对过氧化脂质、单胺氧化酶、超氧化物歧化酶的影响

过氧化脂质(LPO)是化合物中或游离的不饱和脂肪酸受自由基作用生成的过氧化物，成人糖尿病由于代谢障碍(糖和肪质)致使过氧化脂质增加，并可促进糖尿病合并症的发展。因此，测定过氧化脂质对观察本发明的疗效是一项重要的指标。

单胺氧化酶(Monoamine oxdase MAO)是一类广泛存在于生物体不同组织中的单胺氧化酶类，它具有催化不同类型单胺的氧化脱氧作用。有人发现人脑血和血小板中单胺氧化酶(WAO、EC、1、4、1、3)的活性随着年龄的增长而明显增多，特别是70年代以来，由于发现衰老过程和某些老年性疾病与单胺氧化酶B(MAO-B)的活性有密切关系。人们一直寻求应用适当的单胺氧化酶抑制剂(MAOI)来选择地抑制MAO-B以达到治疗某些老年性疾病之目的。

超氧化物歧化酶(SOD)是具有消除自由基作用的主要酶类之一，从而降低过氧化脂质的水平。在某些病理的情况下，例如：辐射损伤和衰老，自由基增高时可引起过氧化脂质的增高。因此测定血清或组织中的LPO和SOD可以了解自由基的代谢情况。糖尿病患者的血管损伤性合并症与LPO及SOD相关，本实验之目的即在于了解本发明在此方面的作用。

材料与方法：

用LCR纯系小鼠，体重25-30g，配对分组，共五组，每组八只，设空白对照组和阳性对照组(普通参芪降糖颗粒)，本发明中药组合物设高、中、低三个剂量组。高剂量(给予实施例9制备的超微粉参芪降糖颗粒900mg/kg/d)，中剂量(给予实施例9制备的超微粉参芪降糖颗粒300mg/kg/d)，低剂量(给予实施例9制备的超微粉参芪降糖颗粒100mg/kg/d)。灌胃给药，每天一次，给药二周后放血处死。分别采集血、脑、肝做MAO-B、LPO、SOD测定。

一、LPO的测定：鼠肝或脑作10％组织匀浆，取0.1ml→加8.1％SDS 0.2ml；pH3.5，20％HAC缓冲液1.5ml；0.8％TBA 1.5ml；蒸馏水0.5ml→搅拌后95℃水浴1小时→水冲试管冷却→加正丁醇吡啶(15∶1)3ml振荡后离心(3000转/分)15分钟→在532nm波长下测定光密度值(OD)。

二、MAO-B的测定：取组织称重→加10倍体积的予冷的pH7.4，0.2MP.B缓冲液研磨成匀浆→1000g4℃离心10分钟→除沉淀取上清4℃下17000g离心30分钟→取沉淀用0.3ml0.2MP.B缓冲液悬浮即得粗酶，在带有磨口盖的试管中加入0.3ml80mM苄胺；2.4ml0.2MpH7.4P.B→37℃水浴振荡3小时→加60％PCAO0.3ml终止反应，再加环己烷3ml振荡3分钟→3000转/分离心10分钟→取上清在242nm波长上下测光密度(OD值)。

三、SOD的测定：

参照丁克祥微量指血超氧化物歧化酶快速测定方法进行。

结果与讨论：

表2本发明中药组合物对小鼠脑LPO的影响

^*和空白对照组比较，P＜0.05；^**和空白对照组比较，P＜0.01；

^#和阳性对照组比较，P＜0.05。

表3本发明中药组合物对小鼠肝LPO的影响

^*和空白对照组比较，P＜0.05；^**和空白对照组比较，P＜0.01；

^#和阳性对照组比较，P＜0.05。

表4本发明中药组合物对小鼠脑MAO-B的影响

^*和空白对照组比较，P＜0.05；^**和空白对照组比较，P＜0.01；

^#和阳性对照组比较，P＜0.05。

表5本发明中药组合物对小鼠SOD的影响

^*和空白对照组比较，P＜0.05；^**和空白对照组比较，P＜0.01；

^#和阳性对照组比较，P＜0.05。

上述实验结果表明，本发明中药组合物(超微粉参芪降糖颗粒)具有明显降低小鼠脑、肝过氧化脂质的作用，为阻止糖尿病合并症的发展提供实验依据，同时对小鼠脑单胺氧化酶B有明显的降低作用，起到了单胺氧化酶抑制剂的作用，对超氧化物歧化酶有明显的增强作用，和空白对照组比较均有显著性差异，本发明中药组合物(超微粉参芪降糖颗粒)和阳性对照组(普通参芪降糖颗粒)比较有显著性差异，说明本发明中药组合物(超微粉参芪降糖颗粒)的疗效优于普通参芪降糖颗粒。本发明的这些作用可能为临床防治糖尿病及其并发症提供实验依据。

Claims (13)

1.一种治疗糖尿病的中药组合物，其特征在于，该组合物由如下成分制备而成：

A平均粒径小于60μm的山药、天花粉、茯苓、覆盆子药粉；

B人参茎叶皂苷；

C用50-80％乙醇提取的五味子醇提浸膏；

D黄芪、枸杞子、地黄、泽泻、麦冬的水提液经过滤、浓缩、加乙醇转溶精提、再浓缩制得的水提浸膏；

E羧甲基淀粉钠、糊精，

其中，原料药的重量比为：人参茎叶皂苷4-8份、黄芪80-150份、地黄150-250份、麦冬45-80份、天花粉40-80份、枸杞子80-160份、五味子40-80份、山药40-80份、覆盆子20-50份、茯苓40-80份、泽泻40-80份。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述山药、天花粉、茯苓、覆盆子药粉的粒径小于50μm。

3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于所述山药、天花粉、茯苓、覆盆子药粉的粒径为25-35μm。

4.如权利要求1-3中任一项所述的中药组合物，其特征在于，该组合物原料药的重量比为：

人参茎叶皂苷8份、黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、天花粉62份、枸杞子124份、五味子62份、山药62份、覆盆子31份、茯苓62份、泽泻62份。

5.如权利要求1-3中任一项所述的中药组合物，其特征在于，该组合物原料药的重量比为：

人参茎叶皂苷6份、黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、天花粉62份、枸杞子124份、五味子62份、山药62份、覆盆子31份、茯苓62份、泽泻62份。

6.如权利要求1-3中任一项所述的中药组合物，其特征在于，该组合物原料药的重量比为：

人参茎叶皂苷6份、黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、天花粉43份、枸杞子124份、五味子62份、山药43份、覆盆子22份、茯苓43份、泽泻62份。

7.如权利要求1-3中任一项所述的中药组合物，其特征在于，该组合物原料药的重量比为：

人参茎叶皂苷6份、黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、天花粉50份、枸杞子124份、五味子62份、山药50份、覆盆子25份、茯苓50份、泽泻62份。

8.如权利要求1-3中任一项所述的中药组合物，其特征在于，该组合物原料药的重量比为：

人参茎叶皂苷6份、黄芪124份、地黄186份、麦冬62份、天花粉56份、枸杞子124份、五味子62份、山药56份、覆盆子28份、茯苓56份、泽泻62份。

9.如权利要求1-3中任一项所述的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物可以制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂和散剂中的任一种。

10.如权利要求9所述的中药组合物，其特征在于所述中药组合物的剂型中含有药物赋形剂，药物赋形剂是溶剂、崩解剂、助悬剂、矫味剂、防腐剂和着色剂中的一种或几种。

11.如权利要求10所述的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物剂型中的药物赋形剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水、乙醇。

12.如权利要求1-3中任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于它包括下列步骤：

A药材粉碎工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓四味药材经净选、水洗、灭菌、干燥处理后，经超微粉碎技术进行超微粉碎；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子用50-80％乙醇提取，醇提液浓缩成醇提浸膏；

将黄芪、地黄、麦冬、枸杞子、泽泻加水煎煮提取，水提液过滤后经浓缩、加乙醇转溶精提、再浓缩成水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉碎粉与人参茎叶皂苷、醇提浸膏、水提浸膏及适量赋形剂混合，制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

13.如权利要求1-3中任一项所述中药组合物的制备方法，其特征在于它包括下列步骤：

A药材粉碎工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓四味药材经净选、水洗、灭菌、干燥处理后，经超微粉碎技术进行超微粉碎；

B提取浓缩和干燥工艺：

将五味子用50-80％乙醇提取，醇提液浓缩成醇提浸膏；

将黄芪、地黄、麦冬、枸杞子、泽泻加水煎煮提取，水提液过滤后经浓缩、加乙醇转溶精提、再浓缩成水提浸膏；

C制剂工艺：

将天花粉、山药、覆盆子、茯苓超微粉碎粉与人参茎叶皂苷、醇提浸膏、水提浸膏混合均匀，然后加入适量赋形剂混合，制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。