CN100502821C - 水凝胶贴剂组合物在制备局部制剂中的应用和药盒 - Google Patents

Abstract

本发明提供给个体施用皮肤病药物的方法。在所述的方法中，将有效量的皮肤病药物的局部制剂局部施给宿主。随后局部施用的皮肤病药物的制剂用水凝胶贴剂封闭，其中该水凝胶贴剂的一个特征在于缺少药学活性剂。另外提供提供给个体施用皮肤病药物治疗该个体的疾病的方法。还提供用于实施上述方法的药盒。本发明的方法和组合物适用于多种不同的用途。

Description

水凝胶贴剂组合物在制备局部制剂中的应用和药盒

发明领域

本发明的技术领域是药物，特别是局部药物制剂.

发明背景

皮肤病症或者皮肤疾病每天都在影响着数百万人.这些皮肤病症可以是可能折磨个体数天、数月、数年或者甚至终生的急性(持续数分钟至数小时)或者慢性病症.存在许多不同的皮肤且它们可以真菌、细菌或病毒为基础，或者可能是非感染性的免疫性反应，例如具有或没有变态性因素的炎性反应，或者可能是自发性的.所以，症状可能是多样化的并且程度可以是瘙痒，变红和肿胀至严重脓肿和开发性溃病，甚至在某些情况中还可能导致衰弱表现，例如致残性溃疡.不考虑病因或具体症状如何，皮肤病实质上可影响个体生活的质量.

局部皮肤病药物已经用于治疗或减轻许多皮肤病症状数十年.然而，许多这样的局部皮肤病药物要求一种特定剂量的长时间治疗方案，以便有效治疗皮肤病.施用多少此类局部皮肤病药物产生的一个问题在于，它们可能需要在延长的时期内给药以便有效治疗特定疾病，其中对延长时期的需求可归因于所用药物的有效性.这样的延长时期可能给个体的生活带来不便和破坏.

特定局部皮肤病药物可用于个体上的时间长短可能受到副作用或者潜在副作用的限制，潜在副作用可能会随着延长的给药期而发展.副作用的发生取决于局部皮肤病药物的剂量、种类和治疗时间的长短，显然，某些副作用要比其他副作用更严重.虽然一些副作用是可逆的，但其余的副作用不能逆转并由此必须谨慎施用以避免这些类型的副作用.用于治疗某些疾病的一些局部皮肤病药物的一般性副作用包括皮肤变薄、局部灼伤、瘙痒、刺激、干燥、皮肤变红色、痤疮、纹线或延伸性标记、皮肤内血管扩张、快速免疫、皮肤颜色(色素沉着)改变、容易硬伤等等.

例如，全球人口中月2-3％感染牛皮癣且在美国约有7百万人患此病。牛皮癣是一种慢性、炎性、过度增殖性皮肤疾病，其特征在于界线分明，红斑，鳞屑斑.牛皮癣可由一个或两个病灶组成，或者可能是一种广布的皮肤病，同时使关节失去能力或脱落.虽然牛皮癣的准确发病机理仍然不清楚，但有多种治疗供选择.例如，尝试采用单克隆抗体来对抗牛皮癣，然而这种治疗选择主要用于治疗扩散性牛皮癣而不是局部性牛皮癣.由于大多数牛皮癣患者仅仅患有局部性牛皮癣，治疗的主流手段仍然应是局部药物.

局部用甾族化合物，例如去炎松，已经在牛皮癣的治疗中应用多年.尽管局部甾族化合物常常可有效治疗牛皮癣，但其适用可能与副作用有关，例如上述那些以及皮肤萎缩或系统性作用，例如使用过量可导致HPA-轴抑制.此外，局部用甾族化合物可以导致快速脱敏.在临床实践中，虽然大多数局部病灶对局部皮质类固醇产生反应，但一些病灶甚至对于最强的“第I类”局部甾族化合物如氯倍他索也保持顽固性.I类高效局部甾族化合物的使用通常由于其潜在副作用仅限于两周.

所以，仍然需要提高皮肤病药物的有效性和/或功效，例如，缩短较长的治疗期(提高功效)，通过药物的有效性等.已经开发了多种方案来提高局部药物的功效和/或有效性，虽然如此但此类方案的成功是有限的.例如，提供多种局部制剂形式的皮肤病药物，例如霜剂，洗剂，凝胶等，试图提高给药效率.然而虽然能够将皮肤病药物直接、定位施用在皮肤表面上，这些局部制剂无法达到彻底解决，通常甚至对于最佳制剂来说也只是部分改进结果，例如经常是保留顽固性皮肤病灶，和/或治疗时间不能得到适宜地缩短.

已经尝试在每次施用制剂时用塑料包裹如Sarawrap

覆盖这些局部制剂来提高皮肤病药物的功效并且已经在提高皮肤病药物的功效上取得一定成功.然而，这种方法麻烦，不舒适且不方便，例如塑料包裹难以保持在原位，尤其是当处于肘、膝盖、胫部等时.在试图保持塑料包裹位在给药位置的尝试中，采用了粘合剂带.然而，许多人们对此类粘合剂带过敏.而且，由于使用粘合剂带可能刺激该部位，称作带灼伤.某些皮肤病例如牛皮癣容易在粘合剂带引起的皮肤浅表面创伤的部位恶化.

所以，人们始终感兴趣开发给个体局部施用皮肤病药物的新方法。特别感兴趣在开发了成本实际、容易使用和有效的新方法并且该方法能够给个体施用或增强皮肤病药物.

有关文献

有关的美国专利包括：5,120,544；5,160,328；5,270,358；5,423,737；5,476,443；5,489,262；5,501,661；5,827,529；6,039,940；6,096,333；6,214,374；6,296,869；6,348,212；6,455,065.有关文献还有WO 02/078757和WO 02/078756.

发明概述

本发明提供给个体施用皮肤病药物的方法.在所述方法中将有效量的皮肤病药物的局部制剂局部施用给宿主.随后用水凝胶贴剂闭合局部给药的皮肤病药物的制剂，其中该水凝胶贴剂的一个特征在于它不含有药学活性剂.另外，还提供一种治疗个体的病症的方法，该方法通过给该个体施用皮肤病药物.还提供用于实施所述方法的药盒.所述方法和组合物能够用于多种不同的用途.

附图简述

图1表示本发明方法的水凝胶贴剂组合物的示例实施方式.

图2A-2C表示按照本发明给宿主施用皮肤病药物的局部制剂的示例步骤.

图3表示具有一个水凝胶贴剂组合物和一个剂量的皮肤病药物的局部制剂的所述药盒的示例实施方式.

图4表示具有多个水凝胶贴剂组合物和一个含有多个剂量的皮肤病药物的局部制剂的容器的所述药盒的示例实施方式.

图5表示具有多个水凝胶贴剂组合物和多个皮肤病药物的局部制剂的容器的所述药盒的示例实施方式.

发明详述

本发明提供给个体施用皮肤病药物的方法.在所述的方法中将有效量的皮肤病药物的局部制剂局部施用给宿主.随后局部给药的皮肤病药物的制剂用水凝胶贴剂闭合，其中该水凝胶贴剂的一个特征在于它不含有药学活性剂.另外，还提供一种治疗个体的病症的方法，该方法通过给该个体施用皮肤病药物.还提供用于实施所述方法的药盒.所述方法和组合物能够用于多种不同的用途.

在描述本发明之前，应理解本发明不受所述具体实施方式的限定，显然它是可以变化的.还应理解在此使用的术语仅仅是出于说明具体实施方式的目的，并且不起限定作用，所以本发明的范围仅仅由权利要求书限定.

虽然提供了一个数值范围，但应理解该范围上限和下限之间的各个中间值，至下限的单位的十分之一以及所述范围内的其他声称或中间值属于本发明.这些较小范围的上下限可以独立地包含在更小的范围内且也属于本发明，受限于所述范围中具体排除的界限.虽然所述范围包括一个或两个界限，排除其所涉及界限任一者或两者的范围也属于本发明的范畴.

除非另外说明，在此使用的所有技术和科技术语具有本发明所属技术领域的普通技术人员一般理解的含义.尽管任何类似于或等同于本文所述的方法和材料也可以用于本发明的实施或实验中，但现在描述优选的方法和材料.所有本文提及的文献在此引入以公开和说明所引用文献中有关的方法和/或材料.

须注意，本文和权利要求书中，单数形式“一个”、“一种”和“该”包含复数形式，除非上下文中明确另外说明.

在此所述的文献仅仅是提供本申请申请日之前其中的内容.此处不能解释为承认本发明不能凭借优先权发明而在这些文献之前授权.此外，文献的提供日前可能与实际出版日前不同，其可能需要单独加以证实.

由于本领域技术人员在阅读本文内容后可以清楚，本文所述和例举的各个单独实施方式具有离散的组分和特征，在不脱离本发明的范围和实质的同时它们与其他多种实施方式的特征分开或组合.

本申请所示的附图不一定绘出刻度，同时某些组分和特征特别清晰。

如上所述，本发明提供给宿主施用皮肤病药物的方法和组合物.在进一步说明本发明时，首先详细描述所述的方法和组合物，随后评述可以使用该方法和组合物的代表性应用.

方法和组合物

按照本发明，利用水凝胶贴剂组合物封闭该皮肤病药物将皮肤病药物的局部制剂施用给个体.所述的水凝胶贴剂组合物的一个特征在于它们缺少药学活性剂，即，它们是＂空白＂水凝胶贴剂，下文将详细说明.所以，在本发明实施中，将皮肤病药物的局部制剂局部施用至个体的给药部位.一旦局部给药后，随后用空白水凝胶贴剂组合物封闭该皮肤病药物的局部制剂.封闭的局部制剂保持足够长的时间以使有效量的皮肤病药物施加给该个体.

按照本发明，提供一种给个体施用皮肤病药物的改进方案.所谓的＂改进＂是指药物的经皮传递与未按照本发明封闭的皮肤病药物的局部给药相比得到了改进，即，与对照相比.例如，皮肤病药物的功效和/或有效性可以按照本发明得到提高或增强，例如，通过下列一种或多种方法测定：与对照比较，被治疗皮肤病变的形态的改善，瘙痒的好转，治疗期的改进等.改进的程度可以不同，这取决于特定的皮肤病药物、被治疗病症等.在某些实施方式中，改进的程度可以达到至少约2倍，例如，至少约5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、75倍或更高.

任何适当的皮肤病药物可以通过本发明方法给药.通常，皮肤病药物具有抗炎和/或抗增殖和/或免疫调节性质.应理解，本发明所述的皮肤病药物不应以任何方式受到局限，其中本文未提及的许多其他皮肤病药物可以用于实施本发明，包括仍然在开发的皮肤病药物.

如上所述，用于治疗特定疾病的皮肤病药物以局部制剂形式存在.所谓“局部制剂”是指皮肤病药物以能够施用在皮肤表面上且能够经皮肤吸收的形式存在.此类皮肤病药物的局部制剂一般是霜剂、洗剂、软膏、凝胶、溶液、泡沫、散剂等的形式.皮肤病药物的浓度应依赖于特定的药物、具体疾病、宿主、给药的部位等等.

不同类型的皮肤病药物可以按照本发明使用.所以，可以使用任何对于被治疗皮肤病具有所需治疗性质的皮肤病药物.在某些实施方式中，施用到皮肤表面上的皮肤病药物的局部制剂是甾族化合物.所以，按照本发明，任何类型的甾族化合物可以按照本发明使用.也就是说，I型类固醇(极强类固醇)，II型类固醇(强效类固醇)，III型类固醇(中效类固醇)和IV型类固醇(相对弱的类固醇)等可以用于本发明，只要它们是局部制剂的形式.许多甾族化合物是皮肤感染性疾病的治疗中已知的并且包括，但不限于：去炎松、醋酸曲安缩松、氯氟美松、丙酸氯氟美松、丁酸氯氟美松酮、丙缩羟缩龙、别氯地米松、氟氢缩松、去羟米松、倍他米松、氯替泼诺、氟米松、醋丁二氟龙、糠酸莫米他松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、氟轻松、安西奈德、氯氟舒松、氟轻松、特戊酸二氟美松、皮质类固醇如氢化可的松、羟基去炎松、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去羟米松、醋酸皮质酮、地塞米松、二氯松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、fluadrenolone、氟二氯松、氟氢可的松、特戊酸二氟美松、氟轻松、丙酮化氟新龙、flucortine丁酯、氟考龙、醋酸氟甲叉龙(氯泼尼定)、氟氢缩龙、氯氟舒松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、醋酸曲安缩松、可的松、去氧可的松、flucetonide、氟氢可的松、difluorosone diacetate、氟氢缩松、氟氢可的松、diflurosone diacetate、fluradrenolone acetonide、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、氯可托龙、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、醋酸甲氟龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化松氨酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、强的松、二丙酸倍氯米松、去炎松.可以使用上述一种或多种皮肤病药物的组合或混合物.

然而，本发明不限于包括甾族化合物的皮肤病药物.所以，在某些实施方式中，施用在皮肤表面上的皮肤病药物不是甾族化合物.例如，该皮肤病药物可以是糠菌药例如莫匹罗星(例如，等，抗病毒药物例如局部用无环鸟苷(例如，

等，抗真菌药物例如制霉菌素、咪糠唑、两性霉素、益康唑等，抗痤疮药物例如过氧化苯甲酰、维生素A衍生物、维生素D衍生物、维生素E衍生物等.其他非甾族药物是本领域已知的且包括，但不限于：钙泊三醇(例如，

吡美莫司(例如

藤霉素(例如

他扎罗汀(例如

煤焦油、蒽林(例如，Psoriatectm)，水杨酸，硫产品例如胶体硫等.可以使用一种或多种上述皮肤病药物的组合物或混合物，例如，煤焦油、水杨酸和胶体硫的组合物(例如，MG217tm).在某些实施方式中，一种或多种非甾族化合物的组合物或混合物可以与一种或多种甾族化合物药物一起使用.

按照本发明，一旦选择了皮肤病药物的适当局部制剂，应将有效或最佳量的钙局部制剂施用在皮肤表面.由于对于本领域的技术人员是显而易见的，有效或最佳量应随使用的具体皮肤病药物、被治疗的特定疾病等而改变.该局部制剂可以施用在任何适当的局部部位.感兴趣的局部部位包括，但不限于，手臂、腿、面部、颈、躯干等.给药可以通过任何常规方式完成并可以至少部分是以局部制剂的形式使用，即，无论该局部制剂是否以霜剂、洗剂、软膏、凝胶、溶液、泡沫剂、散剂等形式存在，容器应容纳该制剂等，例如，该局部制剂可以喷雾到皮肤表面上，滚珠到皮肤表面上，或者用药签、手指等给个体涂抹该局部制剂.施用局部制剂的其他方案是本领域技术人员已知的并且可以按照本发明的方法使用.

局部制剂施用的表面面积的量可根据特定病症、使用的具体皮肤病药物、给药部位等改变.局部制剂覆盖的表面积须足以提供给药的预期量，并且在多数实施方式中，范围是约1-约1000cm²或更多，例如，在某些实施方式中，范围在约10-约300cm²，例如，约20-约200cm²，例如约130cm²-约150cm².在某些实施方式中，该表面积足以覆盖个体的整个病灶.所以，表面积可以是约1000cm²-约5000cm²或更多，其中在某些实施方式中局部制剂施用的表面可以是约1m×1m.在实施本发明方法时，局部制剂在指定期间给药一次或多次，例如，在被治疗病症的过程中，给药时间表可以是每天、每周、每二周、每月等给药，例如，某些局部制剂可以每天给药2或多次.

本发明的一个特征在于，在将皮肤病药物的局部制剂施用到皮肤表面之后，即施用到给药部位后，局部给药的皮肤病药物的局部制剂用水凝胶贴剂组合物封闭.水凝胶在此广义定义为能够吸收水分并保持凝胶样状态的含水组合物.应懂得水凝胶不是水胶体，例如Convatec，Woerden，The Netherlands出售的商标名称为Duoderm

的水胶体.通常，水胶体的作用在于便于除去或吸收皮肤排出的体液或渗出物，例如，水或其他由创伤产生的渗出物，而本发明的水凝胶贴剂促进释放或给药至皮肤内.此外，由于本发明水凝胶贴剂组合物的含水量相对大于水胶体，本发明的水凝胶贴剂组合物比水胶体更好地倍皮肤耐受，例如，与水胶体比较，本发明的水凝胶贴剂组合物可以与皮肤保持接触更长的时间.

在某些实施方式中，所述的水凝胶贴剂组合物可以使用以治疗个体的皮肤病而不同时局部施用皮肤病药物.也就是说，本发明的水凝胶贴剂组合物可以放置在皮肤表面以治疗皮肤病，而局部施用的皮肤病药物的局部制剂不立刻施用到用所述的水凝胶贴剂组合物覆盖的皮肤表面.

本发明的水凝胶贴剂组合物的一个特征优选是本身具有粘性，例如自粘合剂，并且由此能够保持在皮肤表面上的固定位置而无需使用辅助粘合剂例如胶带等，辅助粘合剂可能在某些个体中引起变应性或其他创伤反应，如上所述.当所述的水凝胶贴剂组合物本身粘着在皮肤表面上时，它们适宜地充分粘结，由此容易从皮肤表面除去.相反，水胶体本身没有粘性，即不是自粘合剂，由此需要附加或辅助粘合剂以便保持固定在皮肤表面上.所以，本发明组合物的水凝胶贴剂是无粘合剂的，与包含粘合剂组分的水胶体局部贴剂制剂，例如胶带覆盖物相反.

所述水凝胶贴剂组合物的一个示例实施方式如图1所示且包括水凝胶贴剂组合物4和选择性支持体6，水凝胶贴剂组合物位于在该支持体上，图1中总称为部件＂2＂.在该具体实施方式中，该水凝胶贴剂组合物是矩形的，然而，该形状不限定本发明，其他形状也可行，例如圆形、方形、三角形等，或可以是复杂或不规则形状.

本发明方法使用的水凝胶贴剂组合物的一个特征在于所述的水凝胶贴剂组合物不包括，或者相当避免使用上述药学活性剂.所以，本发明的水凝胶贴剂组合物可恰当特征描述为＂空白＂水凝胶贴剂组合物.因此，本发明方法中使用的任何药学活性剂是与所述水凝胶贴剂组合物分开的组分.

通常，所述的水凝胶贴剂组合物由水溶性高分子量物质组成，例如，水溶性聚合物凝胶，水和保湿剂.感兴趣的水溶性高分子量物质包括水溶性聚合物，其中感兴趣的聚合物包括，但不限于，明胶、淀粉、琼脂、甘露聚糖、藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、糊精、甲基纤维素、甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素树胶、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶、金合欢胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶，和淀粉丙烯酸共聚物和其他淀粉丙烯酸钠接枝共聚物.它们的金属盐和它们在有机或无机交联剂作用下交联的产物也令人感兴趣.具体而言，交联剂通常包括在所述的水凝胶贴剂组合物中，其中交联剂实例包括，但不限于，干的氢氧化铝凝胶，乙酸二羟基铝，硅酸铝镁，氢氧化铝，硅酸铝酸镁，合成硅酸铝，氢氧化钙，硫酸铵铝，和氯化钙.这些水溶性聚合物可以用于显示水凝胶贴剂组合物中所用其他起始原料的性质和特征，并且在实践中可以单独使用或者两种或多种联合.水溶性高分子量物质在钙粘性凝胶基质中的量一般范围为约0.5-约20％(w/w)，通常为约2-15％(w/w)并且交联剂的量一般范围为约0.01-约2％(w/w)，通常为约0.02-约1.5％(w/w)和更经常为约0.03-约1％(w/w).

虽然任何普通的水可以用作水组分，但感兴趣的是蒸馏水或离子交换水等类似的水，它们在本发明的许多实施方式中优选.该水凝胶贴剂组合物中水的含量足以赋予该水凝胶贴剂组合物所需的物理性质.水的量将依赖所用的特定高分子物质而变化，并且通常该水凝胶贴剂组合物中水的含量至少约25重量％水，和更常见至少约30％水(w/w).例如，典型地水的含量范围在约25％-约90％，经常为约20％-约80％，其中在某些实施方式中水的含量范围为约30％-约50％.

所述的水凝胶贴剂组合物的保湿剂或水分保持剂是任何能够至少减少水凝胶贴剂组合物基质中所含水分挥发的试剂，由此使该水凝胶贴剂组合物基质的含水量在水凝胶贴剂组合物的储存和使用期间维持在至少基本恒定的水平，如果不是常数的话.本发明的组合物中可以使用一种或多种保湿剂，其中保湿剂在粘性凝胶基质中的量一般为约1-约40％，通常为约3-约30重量％.适当的保湿剂或水分保持剂的实例包括，但不限于，一种或多种的多价或多元糖或醇，例如甘油，山梨糖醇，丙二醇，二甘醇，1，3-丁二醇和乙二醇等.

除了上述组分以外，普通局部水溶性贴剂制剂中使用的多种添加剂也可以根据需要适当混和，包括无机物质例如高岭土，皂土，和二氧化钛；防腐剂例如对羟基苯甲酸酯；阴离子、阳离子和非离子表面活性剂；金属铝交联剂例如氯化铝，干的氢氧化铝凝胶，和氨基醋酸二羟基铝；油例如西蒙得木油和蓖麻油；螯合剂例如EDTA；pH调节剂例如苹果酸，酒石酸，和二异丙基胺；醇例如乙醇；保湿剂例如透明质酸，芦荟提取物，和尿素；和其他香料和着色剂.

该水凝胶贴剂组合物的pH一般是处于生理可接受范围内的一个值，其中该pH一般为约3.0-8.0并且更一般为约4.0-7.0.

在某些实施方式中，该水凝胶贴剂组合物存在于支持体或背材上.该支持体一般是由能够适合人体运动的柔韧性材料组成并且包括，例如，多种无纺织物，纺织品，弹力纤维，法兰绒，或这些材料与聚乙烯薄膜、聚乙二醇对苯二酸酯薄膜、聚氯乙烯薄膜、乙烯基乙酸乙烯酯共聚物薄膜等的层压品.该支持体可以是多孔或无孔的，但一般是无孔或不渗透该水凝胶组合物、所用的皮肤病药物和流体，例如，给药部位渗出的流体.背材的这种不渗透性提高了该水凝胶贴剂组合物的有效性或功效.例如，所用的皮肤病药物的不渗透性发挥着增强或提高该皮肤病药物进入皮肤内的渗透作用.所谓＂柔韧＂是指该支持体可以大体弯曲或折叠而不会断裂、撕裂、撕开等.该支持体的长度和宽度一般基本上等同于，包括准确等同于，与其结合在一起的该水凝胶贴剂组合物的长度和宽度.该支持体一般的厚度范围为约10μm-约1000μm，在某些实施方式中也可以小于10μm和/或大于1000μm.

除该水凝胶贴剂组合物和选择性支持体层以外，所述的贴剂还可以在该水凝胶组合物层与背层相反的表面上包括一个释放薄膜(未图示)，该背层保护该水凝胶组合物层与环境分开.所述的释放薄膜可以是任何常规材料，其中代表性释放薄膜包括聚酯，例如PET或PP等.

任何常规水凝胶贴剂组合物可以适应和用于本发明.可适用于本发明的代表性水凝胶贴剂组合物包括，但不限于PCT国际专利申请WO02/078757和WO 02/078756和美国专利5,120,544；5,160,328；5,270,358；5,423,737；5,476,443；5,489,262；5,501,661；5,827,529；6,039,940；6,096,333；6,214,374；6,296,869；6,348,212；6,455,065中所述的那些；其内容在此引入作为参考.

该水凝胶贴剂组合物可以利用任何常规方案制造.本发明贴剂的一种常规制造方案包括通过均匀混和上述组分制备水凝胶贴剂组合物且随后将糊状物涂层在支持体上，此后将所得产品切割为特定大小得到所需水凝胶贴剂组合物.贴剂的形状可以改变，代表性形状包括正方形、矩形、椭圆形、圆形、三角形等.贴剂的尺寸也可以改变，其中在许多实施方式中尺寸范围为约1-约1000cm²或更大，例如，在某些实施方式中范围为约10-约300cm²，例如，约20-约200cm²，例如，约130cm²-约150cm²。在某些实施方式中，表面积足以覆盖个体的整个实体.所以，表面积可以是约1000cm²-约5000cm²或更大，其中在某些实施方式中本发明的水凝胶贴剂的尺寸可以是约1m乘1m.制造方案的详细描述，参见例如美国专利5,827,529，其内容在此引入作为参考.应当注意，上述制造方案只是代表例.可以采用任何能够制备所述水凝胶特级组合物的常规方案，如上所述.

所以，为了用水凝胶贴剂组合物封闭局部施用的局部制剂，首先将水凝胶贴剂组合物从其存放的包装中取出，并且此后，如果存在的话，将保护层与贴剂分开，由此暴露出该水凝胶贴剂组合物.该水凝胶贴剂组合物随后放置在局部施用的局部制剂上以封闭该局部施用的制剂.如上所述，所述的水凝胶贴剂组合物是自粘性的，即本身具有粘性，由此可以固定在局部施用了局部制剂的位置上，即可除性结合在皮肤表面，不使用附加粘合剂或其他方式来使贴剂保持在原处制剂之外.如上所述，在某些实施方式中，本发明的水凝胶贴剂组合物位于没有立刻给予局部施用的局部制剂的皮肤表面上.

局部施用的局部制剂用水凝胶贴剂封闭一段足以传递有效或治疗量的皮肤病药物给患者(即经皮)的时间周期.该局部制剂保持在给药部位上的具体时间周期长短依赖于多种因素，例如，但不限于，疾病的性质，所用的皮肤病药物和个体，例如其对皮肤病药物的敏感性，但一般至少约30秒，并且某些实施方式中该时间周期可以是约数小时至约数天或更长时间，例如约1或多天，例如约1周或更长时间.在许多实施方式中，传递预期量的药物所需的时间周期较短，一般为约1或2小时或更长时间，例如1小时-约12小时，例如1小时至5-6小时.在某些实施方式中，传递预期量的药物所需的时间周期较长，一般至少约4-5小时至约10小时至约24小时或更长时间，例如1周或更长时间。通常，该时间周期为至少约数小时至约1周，并且通常至少约数小时至数天，其中数天可以少于或等于约7天。在某些实施方式至，该时间周期可长达约1周或更长时间。这些时间周期可以是整个治疗时期，即按照本发明方法治疗特定区域的皮肤的全部时间量，或者可以是在特定给药部位的首次治疗和/或任何连续治疗的一段时间周期，由此本发明方法的附加治疗可以在首次治疗后在特定给药部位继续进行，例如此后立刻进行或者经过一段时间.连续治疗可以包括施用有效量的与在先给药所用皮肤病药物的相同局部制剂，有效量的与在先给药所用剂量不同的相同皮肤病药物，有效量的局部制剂不同(例如用霜剂代替软膏)的相同皮肤病药物，或者可以包括施用有效量的与在先给药不同的皮肤病药物.

所以，在某些实施方式中立刻或者经过一段足够长的时间后，可以重复本发明的方法1次或多次，由此将附加的皮肤病药物(它可以与在先的药物相同或不同)施用到给药部位并用与先前所用相同的水凝胶贴剂或者不同的水凝胶贴剂封闭.更换水凝胶贴剂组合物的次数，例如在1天内，可以是约1次至约2次，并且在某些实施方式中，本发明的水凝胶贴剂可以在1天内更换2次以上.在某些实施方式中，例如在牛皮癣的治疗中，所述的水凝胶贴剂组合物和局部制剂的附加给药可以每天更换约2次.

一旦经过足够长的时间，将该水凝胶贴剂组合物从给药部位取下.水凝胶组合物的性质允许它很容易且通过直接从该部位剥下该水凝胶贴剂可无创伤性地从给药部位取下.除去后，该水凝胶贴剂组合物保持完整，即该水凝胶贴剂组合物不会在该部位残留下碎片.

图2A-2C表示将皮肤病药物的局部制剂按照本发明的方法施用至给药部位的示例实施方式.图2A，具有给药部位10的皮肤表面存在于接近人体宿主的肘部，该宿主患有疾病例如需要治疗的皮肤病.根据本发明，有效量的皮肤病药物的局部制剂12局部施用至给药部位，如图2B所示.在该具体实施例中，将局部制剂施用在整个给药部位上，但不是在所有情况中都需要如此.

如图2C所示，一旦将局部制剂12施用到给药部位10后，它用水凝胶贴剂组合物24封闭以形成一种闭合的皮肤病药物的局部制剂.在该具体实施例中，水凝胶贴剂组合物24与支持体或背层26结合，得到一水凝胶贴剂组合物装置22，它包括水凝胶贴剂组合物24和支持体26.皮肤病药物的闭合局部制剂保持一段足够治疗该宿主的疾病的时间周期。

当经过足够长的时间后，将该水凝胶贴剂组合物装置22从给药部位10取下.在某些实施方式中，在从给药部位取下水凝胶贴剂组合物装置22后某些点，重复上述方法1或多次，由此第二次、第三次、第四次等有效量的局部制剂12的给药可以施用到给药部位10并用水凝胶贴剂组合物封闭足够长的时间.在某些其他实施方式中，该水凝胶贴剂组合物可以用另一种水凝胶贴剂组合物代替而不是另一次疾病制剂的给药。

药盒

本发明还提供药盒，其中所述的药盒至少包括一种或多种水凝胶贴剂组合物和皮肤病药物的局部制剂，如上所述.存在于所述药盒中的水凝胶贴剂组合物可以存在于支持体或背层上，例如无孔支持体，如上所述.在本发明药盒的某些实施方式中，提供不止一种水凝胶贴剂组合物.在具有一个以上水凝胶贴剂组合物的实施方式中，许多的水凝胶贴剂组合物可以用一个包装密封在一起.然而，通常药盒中存在的每个水凝胶贴剂组合物密封在一个独立包装中，使一个水凝胶贴剂组合物可以从其包装中取出并使用，同时药盒的其他水凝胶贴剂组合物的包装保持完整或不破坏.

如上所述，本发明的药盒还包括皮肤病药物的局部制剂.药盒中提供的制剂的剂量可足够单次给药或者多次给药.所以，在本发明药盒的某些实施方式中，单剂量的皮肤病药物的局部制剂存在于药盒中.例如，一个药盒可以包括一个水凝胶贴剂组合物和一个剂量的皮肤病药物的局部制剂.图3表示本发明药盒30(正视图)的示例实施方式，它包括一个水凝胶贴剂组合物34和一个剂量的皮肤病药物的局部制剂40.

在一些其他实施方式中，多个剂量的皮肤病药物的局部制剂可以存在于一个药盒中.例如，一个药盒可以包括多个水凝胶贴剂组合物和多个剂量的皮肤病药物的局部制剂.在具有多个剂量的皮肤病药物的局部制剂的实施方式中，可以包装在一个容器内，例如，一个管、瓶、小瓶等，或者一个或多个剂量可以被独立包装，由此某些药盒可以具有一个以上的皮肤病药物的局部制剂的容器.图4表示所述药盒420的示例实施方式(正试图)，它包括多个水凝胶贴剂组合物44a-44e和多个剂量的皮肤病药物的局部制剂44.虽然药盒42表示具有5个水凝胶贴剂组合物，应理解或多或少的水凝胶贴剂组合物可以包含在一个药盒中。

如上所述，在某些实施方式中，一个药盒提供一个以上的皮肤病药物的局部制剂的容器.图5表示本发明药盒50的一个示例实施方式，它包括多个水凝胶贴剂组合物54a-54e和多个皮肤病药物的局部制剂的容器56a-56e，其中各个容器可以含有一个或冻干剂量的皮肤病药物的局部制剂.虽然药盒50表示具有5个水凝胶贴剂组合物和5个皮肤病药物的局部制剂的容器，应理解为或多或少的水凝胶贴剂组合物和/或者或多或少的皮肤病药物的局部制剂可以包括在一个药盒中.

在本发明药盒的许多实施方式中，该水凝胶贴剂组合物和皮肤病药物的局部制剂包装在一个药盒容器部件中成为一个容易操作的单元，其中该药盒容器部件，例如，盒子或类似结构，可以是或可以不是气密性容器，例如以便保存贴剂的组合物和皮肤病药物的局部制剂直至使用为止.

本发明的药盒一般还包括如何用水凝胶贴剂组合物封闭皮肤病药物的局部制剂以便将皮肤病药物传递给宿主的说明书.该说明书一般记录在适当的剂量介质或基底上，例如，该说明书可以印刷在基底上，例如纸或塑料等.所以，该说明书可以存在于药盒中成为包装内插物，存在于药盒的容器或其组件的标签中(即，与包装或分包装结合)等.在其他实施方式中，该说明书以电子存储数据文件存在于适当的计算机可读储存介体中，例如CD-ROM，磁盘等.在另一实施方式中，药盒中不存在实际的说明书，但提供由远程来源获得指导的方式，例如通过因特网.这种实施方式的实例是包括网址的药盒，从该网址可以查看说明书和/或可以下载说明书.利用该说明书，获得指导的方式记录在适当的基底上.

实用性

发现本发明的方法适用于希望给个体局部给予皮肤病药物的应用中。通常，所述的个体是＂哺乳动物＂或＂哺乳动物的＂，这些属于广义地用来描述哺乳动物类的生物，包括食肉动物目(例如，狗和猫)，啮齿动物(例如小鼠，豚鼠和大鼠)，和灵长类(例如，人，黑猩猩，和猴子).在许多实施方式中，该个体为人.

在许多实施方式中，本发明发现适用于疾病的治疗.所谓治疗是指至少一种与宿主所患疾病有关的症状得到改善，其中改善广义地是指参数的值减小，例如与被治疗病症有关症状，如皮炎等.所以，治疗还包括病症的状况，或者至少一种预期有关的症状，被完全抑制，例如预防发生，或中止，例如使之结束，由此宿主不再患有该病症，或至少不再患有该病症的特征性症状.所以，治疗包括治愈和控制疾病状况.

所以，本发明的方法可以用于治疗多种病症或疾病，只要该疾病能够用局部皮肤病药物或至少被认为能够用局部皮肤病药物治疗.如上所述，在本发明的某些实施方式中，不使用皮肤病药物.本发明的方法特别适合于感染皮肤的疾病，由此可以恰当特征描述为皮肤病症或皮肤病.在此使用的术语＂皮肤病症＂和类似术语广义地用于表示任何需要治疗的皮肤病症，包括不涉及皮肤炎症的情形，例如白癜风.这些皮肤病可能是细菌感染、病毒感染、真菌感染、自身免疫性疾病、变应性反应、自发病等的结果，并且可以是持续数分钟至终生的急性或者慢性的.因此，本发明的方法包括那些起源于或者局限于皮肤的疾病，以及来源于身体其他部位和/或未局限于皮肤的疾病.也就是说，可感染皮肤的疾病可以来源于机体的另外器官和系统，但可能影响皮肤的表现或症状.可以按照本发明治疗的疾病包括但不限于：牛皮癣、湿疹、白癜风、特应性皮炎、接触性皮炎、钱币状皮炎、扩散性表皮脱落性皮炎、郁血性皮炎、口周皮炎、硬斑病、掌拓脓疱病、鳞癣、皮肤角化、疣、汗孔角化病、Hailey-Hailey病、毛发红糠疹、黑棘皮病、酒糟鼻、红斑狼疮、单纯慢性苔癣(神经性皮炎)、脱发、皮脂溢、光化性角化病、鸡眼、瘙痒、晒伤、荨麻疹、局部抓破性皮炎、葡萄球菌性疾病、ertsipelas、毛囊炎、痈、疖、红癣、念珠菌病、皮真菌感染、疥疮、虱病、多毛症、扁平苔癣等.

实施例

给出下列实施例，为本领域的普通技术人员提供如何完成和利用本发明的完整内容和说明，并且不限定本发明人的本发明范围.努力保证所用数据(例如量、温度等)准确，但某些试验误差和偏差硬计算在内.除非另外说明，份数表示为重量份，分子量为平均分子量，温度为摄氏度，和压力是或接近大气压.

实际实施例

对于各个实施例，基于0-4的标度将红斑、硬结和鳞屑分级.各实施例中报告的评分是指下列标准的合并(总)分值(例如，红斑3+硬结2+鳞屑4＝总分9).

红斑

 

0	无	无红斑
			1	轻度	略微可觉察/粉色
2	中度	红
			3	严重	非常红
4	非常严重	极端

硬结

 

0	无	无增高
			1	轻度	轻微增高
2	中度	中等增高且圆斑或斜边缘
			3	严重	明显增高同时非常硬，斑边缘突出
4	非常严重	非常明显地增高同时非常硬，斑边缘突出

鳞屑

 

0	无	无鳞屑
			1	轻度	细微鳞屑，部分覆盖病灶
2	中度	粗糙鳞屑，部分覆盖病灶
			3	严重	条形、厚的鳞屑；病灶被覆盖；粗糙表面
4	非常严重	条形、非常厚的鳞屑；病灶被覆盖；非常粗糙的表面

A.实际实施例1：采用和不采用水凝胶贴剂组合物封闭的去炎松 0.1％的给药用于治疗牛皮癣

方案

每天两次共2周将去炎松0.1％软膏局部涂敷在人体宿主的两个对称牛皮癣病灶.用本发明的空白水凝胶贴剂组合物封闭在局部涂敷在一个病灶上的去炎松0.1％软膏，同时保留其他局部涂敷的去炎松0.1％软膏未封闭.该水凝胶贴剂在每次去炎松0.1％给药后更换.虽然治疗周期为2周，但末次评估是在第四周末进行.

结果：

 

个体号	#1天的分值(封闭/未封闭)	#1周的分值(封闭/未封闭)	#2周的分值(封闭/未封闭)	#3周的分值(封闭/未封闭)	#4周的分值(封闭/未封闭)
						1	8.5/8.5	3.5/8.0	2.5/6.0	这周没有测定评分	2.5/6.0
2	6.5/6.0	3.0/5.5	2.0/4.0	这周没有测定评分	6.0/7.0

结论：

四周后，使用封闭的局部去炎松0.1％软膏的病灶表现出比未封闭病灶改进了的结果.

B.实际实施例2：采用和不采用水凝胶贴剂组合物封闭的氯倍他 索0.05％的给药用于治疗牛皮癣

每天两次共2周将氯倍他索0.05％软膏局部涂敷在人体宿主的两个对称牛皮癣病灶.用本发明的空白水凝胶贴剂组合物封闭在局部涂敷在一个病灶上的氯倍他索0.05％软膏，同时保留其他局部涂敷的氯倍他索0.05％软膏未封闭.该水凝胶贴剂在每次氯倍他索0.05％给药后更换。虽然治疗周期为2周，但末次评估是在第四周末进行.

结果：

 

个体号	#1天的分值(封闭/未封闭)	#1周的分值(封闭/未封闭)	#2周的分值(封闭/未封闭)	#3周的分值(封闭/未封闭)	#4周的分值(封闭/未封闭)
						1	5.5/5.5	3.5/4.0	1.5/1.5	这周没有测定评分	1.0/2.5

结论：

四周后，使用封闭的局部氯倍他索0.05％软膏的病灶表现出比未封闭病灶改进了的结果.

C.实际实施例3：牛皮癣用水凝胶贴剂组合物而不局部涂敷皮肤 病药物的局部制剂的治疗

方案

每天两次共2周，将本发明的空白水凝胶贴剂组合物局部涂敷在人体宿主的牛皮癣病灶.宿主的一个对称牛皮癣病灶保持不治疗作为对照.虽然治疗周期为2周，但末次评估是在第四周末进行.

结果：

 

个体号	#1天的分值(封闭/未封闭)	#1周的分值(封闭/未封闭)	#2周的分值(封闭/未封闭)	#3周的分值(封闭/未封闭)	#4周的分值(封闭/未封闭)
						1	6.5/6.5	4.5/6.0	5.0/7.0	这周没有测定评分	5.5/7.0
2	5.0/4.5	3.0/5.5	2.0/5.0	这周没有测定评分	4.5/5.5

结论：

四周后，使用本发明空白水凝胶贴剂组合物的病灶表现出比对照病灶改进了的结果.

上述结果和讨论可以证明，本发明的方法提供了一种给宿主施用皮肤病药物的改进方法.上述发明提供了多个优越性包括成本实际，容易使用，和向宿主传递皮肤病药物的有效和高效方式，以及改进了药物经皮的输送，由此获得更好的病患结果.所以，本发明的方法对现有技术作出了显著的贡献.

本说明书中引用的文献和专利引入作为参考，即使各个文献或欢乐具体和单独说明引入作为参考.文献的引证是指申请日之前的内容，应当解释为不能解释为承认本发明不能凭借优先权发明而在这些文献之前授权.

尽管本发明出于理解清楚的目的通过说明和实施例做了详细描述，对于本领域普通技术人员来说显然在本发明的教导下，在不脱离权利要求书的实质或范围的同时可以对其进行变化和改进.

Claims (34)

1.一种水凝胶贴剂组合物与皮肤病药物相结合在制备治疗宿主牛皮癣相关症状的局部制剂中的应用，所述治疗的方法包括：

(a)局部施用有效量的该皮肤病药物的局部制剂给宿主；和

(b)用存在于支持体上的水凝胶贴剂组合物封闭局部施用的该皮肤病药物的局部制剂，该支持体对所述水凝胶贴剂组合物是不渗透的，其中该水凝胶贴剂组合物含有：

(i)水溶性聚合物凝胶；

(ii)水；

(iii)保湿剂；和

(iv)交联剂。

2.权利要求1的应用，其中该水凝胶贴剂组合物不含有药学活性剂。

3.权利要求1的应用，其中该水的含量至少25％(w/w)。

4.权利要求1的应用，其中该水溶性聚合物凝胶含有下列物质中的至少一种：明胶、淀粉、琼脂、甘露聚糖、藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、糊精、甲基纤维素、甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素树胶、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶、金合欢胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、淀粉丙烯酸酯共聚物和淀粉丙烯酸钠接枝共聚物。

5.权利要求1的应用，其中该皮肤病药物是甾族化合物。

6.权利要求5的应用，其中该甾族化合物选自去炎松、醋酸曲安缩松、氯氟美松、丙酸氯氟美松、丁酸氯氟美松酮、丙缩羟缩龙、别氯地米松、氟氢缩松、去羟米松、倍他米松、氯替泼诺、氟米松、醋丁二氟龙、糠酸莫米他松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、氟轻松、安西奈德、氯氟舒松、氟轻松、特戊酸二氟美松、皮质类固醇如氢化可的松、羟基去炎松、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去羟米松、醋酸皮质酮、地塞米松、二氯松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、氟二氯松、氟氢可的松、特戊酸二氟美松、氟轻松、丙酮化氟新龙、氟考龙、醋酸氟甲叉龙、氟氢缩龙、氯氟舒松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、醋酸曲安缩松、可的松、去氧可的松、氟氢可的松、氟氢可的松、氟氢缩松丙酮化物、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、氯可托龙、二氯松、二氯泼尼酯、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、醋酸甲氟龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化松氨酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、强的松、二丙酸倍氯米松、去炎松及其混合物。

7.权利要求1的应用，其中该皮肤病药物是非甾族化合物。

8.权利要求7的应用，其中该非甾族化合物选自莫匹罗星、无环鸟苷、制霉菌素、咪糠唑、两性霉素、益康唑、过氧化苯甲酰、维生素A衍生物、维生素D衍生物、维生素E衍生物、钙泊三醇、吡美莫司、藤霉素、他扎罗汀、煤焦油、蒽林、水杨酸、硫及其混合物。

9.权利要求1的应用，其中该局部制剂施用到手臂、腿部、面部、颈部和躯干中的至少一处。

10.权利要求1的应用，其中该局部制剂施用到1cm²至5000cm²的区域内。

11.权利要求1的应用，其中该局部制剂用所述的水凝胶贴剂组合物封闭30秒至1周的时间。

12.权利要求1的应用，其中该水凝胶贴剂制剂存在于支持体上。

13.权利要求12的应用，其中该支持体是无孔的。

14.权利要求1的应用，其中该交联剂选自干的氢氧化铝凝胶、乙酸二羟基铝、硅酸铝镁、氢氧化铝、硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、氢氧化钙、硫酸铵铝和氯化钙。

15.一种皮肤病药物在制备治疗宿主牛皮癣相关症状的局部制剂中的应用，所述治疗的方法包括：

(a)局部施用有效量的该皮肤病药物的局部制剂给宿主；

(b)用水凝胶贴剂组合物封闭局部施用的该皮肤病药物的局部制剂，产生封闭的局部施用的制剂，其中该水凝胶贴剂组合物含有：

(i)水溶性聚合物凝胶；

(ii)水；

(iii)保湿剂；和

(iv)交联剂；和

(c)封闭的局部施用制剂保持足够治疗该宿主的疾病的时间。

16.权利要求15的应用，其中该水凝胶贴剂组合物不含有药学活性剂。

17.权利要求15的应用，其中该水的含量至少为25％(w/w)。

18.权利要求15的应用，其中该水溶性聚合物凝胶含有下列物质中的至少一种：明胶、淀粉、琼脂、甘露聚糖、藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、糊精、甲基纤维素、甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素树胶、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶、金合欢胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、淀粉丙烯酸酯共聚物和淀粉丙烯酸钠接枝共聚物.

19.权利要求15的应用，其中该皮肤病药物是甾族化合物.

20.权利要求19的应用，其中该甾族化合物选自去炎松、醋酸曲安缩松、氯氟美松、丙酸氯氟美松、丁酸氯氟美松酮、丙缩羟缩龙、别氯地米松、氟氢缩松、去羟米松、倍他米松、氯替泼诺、氟米松、醋丁二氟龙、糠酸莫米他松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、氟轻松、安西奈德、氯氟舒松、氟轻松、特戊酸二氟美松、皮质类固醇如氢化可的松、羟基去炎松、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去羟米松、醋酸皮质酮、地塞米松、二氯松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、氟二氯松、氟氢可的松、特戊酸二氟美松、氟轻松、丙酮化氟新龙、氟考龙、醋酸氟甲叉龙、氟氢缩龙、氯氟舒松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、醋酸曲安缩松、可的松、去氧可的松、氟氢可的松、氟氢可的松、氟氢缩松丙酮化物、甲羟松、安西法尔、安西非持、倍他米松、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、氯可托龙、二氯松、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、醋酸甲氟龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化松氨酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、强的松、二丙酸倍氯米松、去炎松及其混合物。

21.权利要求15的应用，其中该皮肤病药物是非甾族化合物。

22.权利要求21的应用，其中该非甾族化合物选自莫匹罗星、无环鸟苷、制霉菌素、咪糠唑、两性霉素、益康唑、过氧化苯甲酰、维生素A衍生物、维生素D衍生物、维生素E衍生物、钙泊三醇、吡美莫司、藤霉素、他扎罗汀、煤焦油、蒽林、水杨酸、硫及其混合物。

23.权利要求15的应用，其中该局部制剂施用到手臂、腿部、面部、颈部和躯干中的至少一处。

24.权利要求15的应用，其中该局部制剂施用到1cm²至5000cm²的区域内。

25.权利要求15的应用，其中该局部制剂用所述的水凝胶贴剂组合物封闭30秒至1周的时间.

26.权利要求15的应用，其中该水凝胶贴剂制剂存在于支持体上。

27.权利要求26的应用，其中该支持体是无孔的。

28.权利要求15的应用，其中该交联剂选自干的氢氧化铝凝胶，乙酸二羟基铝，硅酸铝镁、氢氧化铝、硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、氢氧化钙、硫酸铵铝和氯化钙。

29.在不使用局部施用的皮肤病药物制剂的情况下，水凝胶贴剂组合物在制备治疗宿主牛皮癣相关的症状的局部制剂中的应用，所述治疗的方法包括：

(a)将水凝胶贴剂组合物施用到要治疗牛皮癣相关症状的皮肤表面；和

(b)使该水凝胶贴剂组合物在皮肤表面上保持足够治疗宿主牛皮癣相关症状的时间。

30.权利要求29的应用，其中该水凝胶贴剂组合物含有：

(i)水溶性聚合物凝胶；

(ii)水；

(iii)保湿剂；和

(iv)交联剂。

31.一种药盒，包括：

(a)至少一种水凝胶贴剂组合物，其存在于不渗透该水凝胶贴剂组合物的支持体上；和

(b)与至少一种水凝胶贴剂组合物一起使用的治疗牛皮癣相关症状的局部制剂，其中所述局部制剂含有皮肤病药物。

32.权利要求31的药盒，其中该水凝胶贴剂组合物含有：

(a)水溶性聚合物凝胶；

(b)水；

(c)保湿剂；和

(d)交联剂。

33.权利要求32的药盒，其中该药盒包括多个剂量的所述皮肤病药物的局部制剂和多个水凝胶贴剂组合物。

34.权利要求32的药盒，其中该药盒包括一个剂量的该皮肤病药物的局部制剂和一个水凝胶贴剂组合物。

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