CN100336816C - 一种舒巴坦制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明舒巴坦制备方法涉及有机合成领域，尤其是涉及医药有机化学合成方法。本发明中在二溴青霉烷砜酸还原脱溴制备舒巴坦反应过程中，以钯碳为催化剂，在0.2～0.6MPa压力下，以氢气为还原剂对二溴青酶烷砜酸进行脱溴还原，反应产物经活性炭吸附提纯，制得满足中华人民共和国2000药典要求的舒巴坦，其收率在90%以上。该方法与目前所采用的合成方法相比，具有工艺过程简单，产品收率高，产品质量好，原料来源广泛，具有较大的优越性。

Description

一种舒巴坦制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其是涉及医药有机化学合成方法，具体涉及舒巴坦的合成方法。
背景技术
舒巴坦对β-内酰胺酶具有较强的、不可逆的抑制作用，可与多种β-内酰胺类抗生素联合使用，在较低浓度就可产生明显的协同作用。以6-APA为原料，在氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化、再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴，经三步反应制得β-内酰胺酶抑制剂——舒巴坦。现有的在以6-APA为主要原料制备舒巴坦的三步反应过程中的第三步反应——二溴青霉烷砜酸还原脱溴制备舒巴坦的合成技术方法中，存在如下不足：1、现有技术主要采用锌粉或镁粉为还原剂进行还原脱溴，在生产过程中要求锌粉或镁粉有较高纯度同时，尚需对锌粉或镁粉的表面进行酸洗纯化，以保证产物的质量，现有技术增加了工艺复杂程度，反应过程稳定性差，产品收率偏低。2、现有技术采用锌粉或镁粉为还原剂进行还原脱溴制备的舒巴坦另一致命的缺点是，产品中不可避免的含有微量的锌或镁元素，产品在进行浊度检验时，难以达到中华人民共和国2000药典的要求。3、由二溴青霉烷砜酸还原脱溴制备舒巴坦另一种方法是采用雷氏镍为催化剂进行催化氢化还原脱溴。该方法的缺憾在于氢化催化剂雷氏镍的活性低，需要在反应压力高达7MPa以上反应才能顺利进行。对设备要求高，工艺过程复杂，投资大，无形中增加了生产成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种舒巴坦制备方法。
本发明所述的舒巴坦制备方法，是将二溴青霉烷砜酸在金属钯负载量为5％或10％的钯碳催化剂存在下通入氢气还原脱溴制得。
本发明所述的舒巴坦制备方法，具体是在25～35％的二溴青霉烷砜酸乙酸乙酯溶液中加入金属钯负载量为5％或10％钯碳催化剂；氮气、氢气分别置换2～4次，最后通入氢气0.1～0.6MPa，在30～45℃反应2～4小时；然后回收催化剂，反应液在用30～45℃下减压(0.005～0.010MPa)蒸出乙酸乙酯至析晶，降温至0～8℃，过滤得到舒巴坦粗品；用活性碳或活性白土吸附提纯。
本发明所述的二溴青霉烷砜酸，是以6-APA为原料，在氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化的方法制备的，具体步骤可以参考2005年第9期“精细化工原料剂中间体”文献。
本发明所述的钯碳催化剂为石化领域使用的加氢催化剂。本发明所述的钯碳催化剂其中金属钯负载量为5％或10％。本发明所述的钯碳催化剂用量为反应液总量的0.5～1.5％。
本发明所述的减压蒸出乙酸乙酯具体含有以下步骤：在30～45℃水浴，压力0.005～0.010MPa下蒸出乙酸乙酯至有结晶析出时，补加反应液体积的0.5～1.0倍的蒸馏水，继续蒸尽乙酸乙酯，降温至0～8℃，结晶析出舒巴坦，过滤得粗品。
本发明所述的舒巴坦制备方法中舒巴坦提纯方法最好是使用活性碳吸附提纯。
本发明所述的活性碳吸附提纯方法含有以下步骤：在舒巴坦粗品中加入10～30倍(重量比)蒸馏水，最好加入15～20倍的蒸馏水；加入混合液0.4～1.0％(重量比)的活性碳，最好加入混合液0.5～0.6％(重量比)的活性碳；升温至20～40℃，搅拌0.3～1.0h，最好搅拌0.5～0.7h；趁热过滤，滤液快速冷却至0～6℃，滤液快速冷却最好至1～3℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，得精制白色固体舒巴坦。
本发明所述的舒巴坦制备方法采用钯碳催化剂催化加氢还原脱溴，然后使用活性碳吸附提纯制备舒巴坦，使用的脱溴反应条件温和，具有反应工艺简单、反应过程稳定性好，产品纯度高等优点，产品收率可达90％以上。由于本发明过程中没有使用镁或锌元素，产品不含镁或锌元素，产品浊度好，产品的质量符合中华人民共和国2000药典的要求。
具体实施例
以下实施例使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
将含有29.5％二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯L溶液220mL，加入500mL磁力搅拌高压釜中，加入金属钯负载量为5％的钯碳催化剂2g，封好高压釜，通入氮气再放空，重复置换2次，再通入氢气并放空2次，最后通入氢气至0.2MPa压力，40℃下快速搅拌反应，观察高压釜内压力变化，并不断补充氢气以使压力保持不变。当釜内压力不变时继续搅拌反应2h，排空釜内氢气，取出反应液，过滤回收催化剂，反应液在搅拌状态下，在35℃恒温水浴、压力为0.007Mpa下减压蒸出乙酸乙酯至析晶，再加补加150mL水，继续蒸尽乙酸乙酯，降温至3℃，搅拌1小时，过滤得舒巴坦粗品38.43g，产品单程性收率86.5％，滤液约80mL，含有3.3％的舒巴坦，可回收舒巴坦约2.5g，产品的总收率为92.5％。
将上述白色固体舒巴坦粗品38.43g加入500mL蒸馏水中，升温至35℃待全部溶解，加活性碳3.0g，搅拌0.5h，趁热过滤，滤液快速冷却至3℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，得精制白色固体舒巴坦35.33g，精制收率为92％，mp154～156℃(分解)。红外光谱(KBr)γmax：3500，1770，1755，1740，1320，1120cm-1，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.42(3H，s，CH3)；1.52(3H，s，CH3)；3.38(1H，d，6-H)；3.46(1H，ds，6-H)；4.35(1H，s，3-H)；4.75(1H，q，5-H)；7.28(1H，s，O-H)。
实施例2
将含有26.7％二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液250mL，加入金属钯负载量为5％的钯碳催化剂13g，封好高压釜，通入氮气再放空，重复置换4次，再通入氢气并放空3次，最后通入氢气至0.4MPa压力，30℃下反应，当釜内压力不变时继续搅拌反应1h，取出反应液，回收催化剂，反应液在35℃，减压0.005Mpa下蒸出乙酸乙酯至析晶，降温至0℃结晶过滤得舒巴坦粗品42.23g，产品单程性收率88.7％，滤液128mL，用50mL×2乙酸乙酯提取，与下批反应液合并。
将上述白色固体舒巴坦粗品42.23g加入600mL蒸馏水中，升温至35℃全部溶解，加活性碳4.0g，搅拌0.5h，趁热过滤，滤液快速冷却至2℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，得精制白色固体舒巴坦39.06g，精制收率为92.5％。
实施例3
将含有25％二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液220mL，加入金属钯负载量为5％的钯碳催化剂2g，封好高压釜，通入氮气再放空，重复置换2次，再通入氢气并放空3次，最后通入氢气至0.4MPa压力，35℃下反应，当釜内压力不变时继续搅拌反应1h，取出反应液，回收催化剂，反应液在35℃，减压0.008Mpa下蒸出乙酸乙酯至析晶，降温至8℃结晶过滤得舒巴坦粗品33.76g，产品单程性收率86.1％，滤液112mL，用50mL×2乙酸乙酯提取，与下批反应液合并。
将上述白色固体舒巴坦粗品33.76g，加入350mL蒸馏水中，升温至40℃全部溶解，加活性碳3.0g，搅拌0.5h，趁热过滤，滤液快速冷却至5℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，得精制白色固体舒巴坦30.38g，精制收率为90.0％。
实施例4
将含有32％二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液300mL，加入金属钯负载量为10％的钯碳催化剂2g，按实例1操作，氢气至0.6MPa压力，45℃下反应，当釜内压力不变时继续搅拌反应1h，取出反应液，过滤回收催化剂，反应液在45℃，减压0.005Mpa下蒸出乙酸乙酯至析晶，降温至1℃结晶过滤得舒巴坦粗品58.65g，产品单程性收率85.7％，滤液152mL，用70mL×2乙酸乙酯提取，与下批反应液合并。
将上述白色固体舒巴坦粗品58.65g，加入1500mL蒸馏水中，升温至33℃全部溶解，加活性碳7g，搅拌0.5h，趁热过滤，滤液快速冷却至2℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，得精制白色固体舒巴坦53.56g，精制收率为91.5％。
实施例5
将含有30％二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液250mL，加入金属钯负载量为10％的钯碳催化剂2g，按实例1操作，用氮气、氢气以0.2MPa分别置换3次以后，通入氢气至0.5MPa压力，40℃下反应，当釜内压力不变时继续搅拌反应1h，取出反应液，过滤回收催化剂，反应液在40℃，减压0.008Mpa下蒸出乙酸乙酯至析晶，降温至3℃结晶过滤得舒巴坦粗品44.86g，产品单程性收率83.9％，滤液107mL，用50mL×2乙酸乙酯提取，与下批反应液合并。
将上述白色固体舒巴坦粗品44.86g，加入900mL蒸馏水中，升温至38℃全部溶解，加活性碳4g，搅拌0.5h，趁热过滤，滤液快速冷却至3℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，得精制白色固体舒巴坦41.60g，精制收率为92.7％。

Claims (5)

1.一种舒巴坦制备方法含有以下步骤：在重量比为25～35％的二溴青霉烷砜酸乙酸乙酯溶液中加入钯碳催化剂，其中钯碳催化剂用量为反应液总量重量比的0.5～1.5％，钯碳催化剂的金属钯负载量的重量比为5％或10％；氮气、氢气分别置换2～4次，最后通入氢气0.1～0.6MPa，在30～45℃反应2～4小时；回收催化剂，反应液在30～45℃下减压至0.005～0.010MPa蒸出乙酸乙酯至析晶，补加反应液体积的0.5～1.0倍的蒸馏水，继续蒸尽乙酸乙酯，降温至0～8℃，过滤得到舒巴坦粗品；在舒巴坦粗品中加入10～30重量倍蒸馏水，加入重量比为混合液0.4～1.0％的活性碳，升温至20～40℃，搅拌0.3～1.0h，趁热过滤，滤液快速冷却至0～6℃，析出晶体，抽滤，真空干燥。
2.权利要求1所述的舒巴坦制备方法，其特征在于舒巴坦粗品中加入蒸馏水的量是舒巴坦粗品的15～20倍。
3.权利要求1所述的舒巴坦制备方法，其特征在于活性碳用量是混合液重量比的0.5～0.6％。
4.权利要求1所述的舒巴坦制备方法，其特征在于搅拌时间是0.5～0.7小时。
5.权利要求1所述的舒巴坦制备方法，其特征在于滤液温度是1～3℃。
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