CH660301A5

CH660301A5 - Therapeutisches verabreichungssystem zur transdermalen wirkstoffapplikation.

Info

Publication number: CH660301A5
Application number: CH2561/83A
Authority: CH
Inventors: Harold M Leeper
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1982-05-25
Filing date: 1983-05-10
Publication date: 1987-04-15
Also published as: CA1205014A; US4435180A; DE3317285A1; AU550080B2; FR2527450B1; IE53727B1; SE8302677D0; FR2527450A1; SE8302677L; GB2122487B; GB2122487A; AU1020183A; JPS58206516A; IT1191244B; SE465807B; MX161208A; JPH0373522B2; IT8268511A0; IE822975L

Description

Die Erfindung betrifft ein therapeutisches Verabreichungssystem zur transdermalen Wirkstoffapplikation.

Es sind verschiedene Vorrichtungen zu diesem Zweck bekannt, und diese umfassen Klebeverbände bzw. Pflaster, die topisch und systemisch wirksame Mittel enthalten (US-PS

3 249 109,3 339 546 und 3 598 122). Statt ein Klebemittel zu verwenden, um einen solchen Verband oder ein Pflaster mit der Haut in Berührung zu halten, ist angegeben worden,

dass eine Quelle für den Wirkstoff mit der Haut in Kontakt gehalten wird mit Hilfe eines Gummibandes (US-PS

4 289 749). Es ist auch bekannt, dass ein mit einem Arzneimittel imprägnierter Stoff in Form einer Manschette oder eines Strumpfes mit der Haut in Kontakt gehalten wird mit Hilfe von elastischen Gummifäden, die in den Stoff eingewebt sind (US-PS 3 200 037). Andere Methoden, Arzneimittel an die äussere Oberfläche des Körpers abzugeben, umfassen die Herstellung eines Handschuhs aus einem folienartigen Material, das ein Arzneimittel enthält (US-PS 2 693 438 und 3 328 259). Während alle diese Methoden es ermöglichen, den Wirkstoff an die Haut abzugeben, treten Probleme entweder in Beziehung auf die Kosten, die Kompliziertheit oder die Möglichkeit einer gleichmässigen Wirkungsweise auf. So erfordert ein Pflaster ein gesondertes Klebematerial, das sich zwischen dem Wirkstoff und der Haut befindet und das die erforderliche chemische und physikalische Verträglichkeit mit dem Wirkstoff mit entsprechenden Klebeeigenschaften verbinden muss. Textilien erfordern die Herstellung eines Stoffes aus unterschiedlichen Materialien und die an-s schliessende Imprägnierung des Stoffes mit einem geeigneten Wirkstoff. Die Verwendung eines Gummibandes, um ein Wirkstoffreservoir festzuhalten, erfordert zumindest zwei Elemente und kann zu einer Trennung oder zum Verrutschen des Gummibandes von dem Reservoir führen. Arznei-io mittelfolien in Form von Handschuhen, Manschetten oder Ärmeln werden typischerweise in situ hergestellt oder sind in erster Linie dazu vorgesehen, verbrannte oder verletzte Hautteile zu bedecken, und ihre Wirkungsweise hängt ab von den Klebeeigenschaften der Folie, ihrer Wasserlöslich-15 keit oder dem Vorhandensein eines thermoplastischen Materials, das bei Raumtemperatur erweicht, um den erforderlichen Kontakt zwischen dem Handschuh bzw. der Manschette und dem Körper herzustellen.

Während es bekannt ist, dass kautschuk- bzw. gummiar-20 tige Matrices, in denen ein Wirkstoff dispergiert oder in ihrer Struktur eingeschlossen ist, geeignet sind als implantierbare Wirkstoffreservoirs (US-PS 3 279 996), wurde bisher nicht beschrieben oder vorgeschlagen, dass die elastischen Eigenschaften von elastomeren wirkstoffhaltigen Strukturen aus-25 genutzt werden können als Mittel, um die den Wirkstoff abgebende Oberfläche der elastomeren Vorrichtung in dichtem und innigem Kontakt mit der Haut zu halten, um ein trans-dermal wirksames therapeutisches System zu liefern. Die Erfindung betrifft somit ein therapeutisches Verab-30 reichungssystem zur transdermalen Wirkstoffapplikation, das im Patentanspruch 1 definiert ist. Das erfindungsgemäs-se therapeutische System ist ausserordentlich einfach herzustellen, kann in beliebigen Formen einschliesslich Binden zum Umwickeln eines Körperteils wie eines Fingers, Beins 35 oder Arms, als Manschetten zum Umschliessen eines Gelenks wie des Ellbogens, Knies oder der Schulter, oder in Form von Handschuhen oder Strümpfen hergestellt werden, um eine Hand oder einen Fuss vollständig einzuschliessen, oder als ein elastisches Verbindungsglied in einem Gürtel, 40 Armband oder Band. Durch Herstellung des elastomeren Teils des Systems, so dass es in entspanntem Zustand kleiner ist als bei der Anwendung, ist es durch die elastische Kraft nicht notwendig, ein zusätzliches Klebemittel zu verwenden, um einen festen Kontakt zwischen dem therapeutischen Sy-45 stem und der Haut herzustellen, wodurch die Ausgestaltung und Konstruktion des Systems sowie die anschliessende Entfernung und erneute Verwendung wesentlich vereinfacht werden. Ferner kann durch Auswahl von Kautschukarten, die geringe Spannungsrelaxationseigenschaften besitzen, ein so wiederverwendbares System hergestellt werden, und Kautschukarten, die verhältnismässig konstante Zug-Dehnungs-Eigenschaften besitzen, sind geeignet zur Herstellung eines Systems, das anpassbar ist an die Grösse verhältnismässig vieler Körperteile, ohne dass es bei kleinen Durchmessern zu 55 locker sitzt oder zu fest bei grossen Durchmessern.

Es ist folglich Aufgabe der Erfindung, ein therapeutisches Verabreichungssystem für die transdermale Wirkstoffapplikation zu entwickeln, bei dem die elastischen Eigenschaften des Systems selbst dazu dienen, das System mit der 6o Haut in Kontakt zu halten. Dabei soll die Grösse in entspanntem Zustand kleiner sein, als bei der Anwendung, das therapeutische System soll aus einem Stück bestehen, leicht angebracht und entfernt werden können und an verschieden grossen Körperteilen anwendbar sein.

«s Die Erfindung wird an Hand der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Dabei ist

Fig. 1 eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform nach der Erfindung,

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Fig. 2 eine perspèktivische Ansicht einer anderen Ausführungsform nach der Erfindung,

Fig. 3 eine perspektivische Ansicht einer weiteren Ausführungsform nach der Erfindung,

Fig. 4 ein vergrösserter Querschnitt einer anderen Ausführungsform,

Fig. 5 ein vergrösserter Querschnitt einer weiteren Ausführungsform und

Fig. 6 eine typische Zug-Dehnungs-Kurve eines Polyiso-pren-Elastomers, das erfindungsgemäss angewandt werden kann.

Fig. 1 zeigt die einfachste Ausführungsform eines erfin-dungsgemässen Systems. Ein solches sogenanntes «transdermales therapeutisches System» (TTS) 10 nach der Erfindung umfasst bei dieser Ausführungsform eine kontinuierliche bzw. endlose oder schlauchförmige elastische Binde aus einer elastomeren Matrix 1 in einem Stück, in der ein Wirkstoff 2 (angegeben durch Punkte, die Depots des Wirkstoffs in Form kleiner Teilchen oder flüssiger Tropfen des Wirkstoffs, fester, flüssiger oder gelierter wirkstoffhaltiger Mittel oder wirkstoffhaltige Mikrokapseln darstellen) dispergiert sind. Wie in Fig. 1 dargestellt, ist die Vorrichtung in durchgezogenen Linien in entspanntem zugfreiem Zustand gezeigt und in punktierten Linien im Zustand bei der Anwendung, wenn sie um einen Körperteil wie einen Finger, Arm oder Bein gezogen ist. Die durch Dehnen des elastischen Teils aus dem entspannten Zustand in den Zustand der Anwendung auftretende Spannung hält die Innenseite des TTS in innigem Kontakt mit der Haut und erlaubt den Übertritt des Wirkstoffs von dem TTS in den Körper. Die Spannung sollte ausreichend sein, um einen innigen Kontakt zwischen der das Mittel abgebenden Oberfläche des TTS und der Haut aufrecht zu erhalten, ohne dass sie so hoch ist, dass die Vorrichtung unbequem wird oder die Blutzirkulation gestört wird. Im allgemeinen kann ein guter Kontakt erreicht werden, wenn der auf das Elastomer ausgeübte Zug zumindest etwa 0,069 N/ mm2 (10 psi) beträgt, und ein unangenehmes Gefühl tritt auf bei einer Spannung von mehr als 0,35 N/mm2 (50 psi). So liegt der bevorzugte Bereich bei etwa 0,14 bis 0,24 N/mm2 (20 bis 35 psi). Der Grad der Dehnung von dem entspannten Zustand zum Zustand während der Anwendung, um die gewünschte Spannung zu erreichen, variiert etwas in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Elastomers, liegt im allgemeinen jedoch in der Grössen Ordnung von etwa 5 bis 50 und vorzugsweise von etwa 10 bis 20%.

Es sollte an dieser Stelle bemerkt werden, dass die Erfindung nicht auf irgendeine Kombination von Wirkstoff und Elastomer beschränkt ist, sondern es ist selbstverständlich, dass ein beliebiger Wirkstoff, der an und durch die Haut verabreicht werden kann, in irgeneiner elastomeren Matrix dispergiert sein kann, die chemisch mit dem Wirkstoff verträglich ist und imstande ist, den Wirkstoff durch die Struktur durch Diffusion oder auf andere Weise in einer solchen Menge abzugeben, die in Kombination mit der wirksamen Oberfläche der Vorrichtung ausreichend ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Die Erfindung umfasst die Verwendung irgendeines elastomeren Polymers, vorausgesetzt, dass, wenn die elastomere Matrix mit dem Wirkstoff kombiniert wird, das erhaltene Produkt den Wirkstoff mit der gewünschten Geschwindigkeit über die gewünschte Zeit abgibt, und femer vorausgesetzt, dass der Wirkstoff, ohne dass er chemisch zerstört oder abgebaut wird oder dass unerwünschte Nebenreaktionen eintreten, in die elastomere Struktur eingebaut werden kann. Innerhalb dieses allgemeinen Rahmens liegt es im fachmännischen Können, spezielle Kombinationen von Wirkstoff und Elastomer aus der grossen Anzahl natürlicher und synthetischer

Kautschukarten auszuwählen, die zu den erfindungsgemäss gewünschten Ergebnissen führen.

Allgemein sind jedoch die folgenden natürlichen und synthetischen elastomeren Materialien besonders geeignet für die erfindungsgemässen Zwecke: Polybutadienkau-tschuk, Polyisoprenkautschuk, Polyisobutylenkautschuk, Naturkautschuk, Polyurethankautschuk, Siliconkautschuk, Copolymere aus Vinylacetat und Alkylacrylaten jeweils mit ethylenisch ungesättigten Monomeren, Butadien-Styrol-Copolymere, Butadien-Acrylnitril-Copolymere, Polychloro-propenkautschuk, chlorierter Polyethylenkautschuk, Poly-epichlorhydrinkautschuk, Ethylen-Propylen-Copolymer-Kautschuk, Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk und elastomere Polyester. Ausserdem ist es möglich, Gemische verschiedener Elastomere untereinander anzuwenden, um eine elastomere Matrix herzustellen, deren Gesamteigenschaften genauer gesteuert werden können als bei Verwendung nur eines Elastomers.

Es können verschiedene bekannte Mittel angewandt werden, um den Wirkstoff in das elastomere Polymer einzubauen. So kann z.B. bei Elastomeren wie Naturkautschuk oder anderen Kautschukarten, die aus einem Ausgangsgummi durch anschliessendes Vulkanisieren hergestellt werden, der Wirkstoff mit dem Ausgangsgummi zusammen mit weiteren Zusätzen wie Weichmachern, Klebrigmachern, Adjuvanten und Mitteln zur Modifizierung der Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs durch übliches Vermischen auf dem Walzenstuhl oder im Innenmischer nach Standardvulkanisa-tionsverfahren vermischt werden. Wenn die Bedingungen beim Vermischen und Vulkanisieren so sind, dass sie einen bestimmten Wirkstoff wie eine Nitroglycerinzubereitung nachteilig beeinflussen können, ist es möglich, den Wirkstoff mit einem flüssigen Prepolymer wie Silastic 382 und anderen Zusätzen wie oben zu vermischen und durch Zusatz eines geeigneten Härtungs- bzw. Vernetzungsmittels wie Zinn-II-octoat z. B. für Silastic 382 zu härten oder zu vernetzen. Es ist auch möglich, den Wirkstoff mit einem wässrigen Latex zu vermischen und das Gemisch anschliessend zu giessen und auf übliche Weise bei niedriger Temperatur zu verfestigen bzw. zu vernetzen.

Während die oben angegebenen Herstellungsverfahren den Einbau des Wirkstoffs in die elastomere Matrix vor dem Vulkanisieren und Vernetzen umfassen, ist es auch möglich, den Wirkstoff in die bereits geformte vulkanisierte oder vernetzte Elastomerstruktur einzubauen durch Einsaugen, wie es z.B. in der US-PS 3 279 926 angegeben ist. So sind verschiedene Verfahren bekannt, durch die ein Wirkstoff in eine elastomere Matrix eingebaut werden kann, und es liegt innerhalb des fachmännischen Könnens, das beste Herstellungsverfahren für ein bestimmtes System aus Wirkstoff und Elastomer auszuwählen.

In den meisten Fällen ist es günstig, dass der Wirkstoff in der elastomeren Matrix in Konzentrationen vorhanden ist, die höher liegen als die Sättigung der Matrix mit dem Wirkstoff. Die so entstehenden Depots von dispergiertem Wirkstoff wirken als Reservoirs und liefern den Wirkstoff an die Matrix, um denjenigen Wirkstoff zu ersetzen, der aus der einheitlichen Matrix an die Haut und damit an den Kreislauf abgegeben wird. Das ermöglicht eine längere Lebensdauer der Vorrichtung und unter bestimmten Umständen, wie unten näher erläutert wird, auch das Erreichen einer Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung.

Während, wie oben erwähnt, verschiedene Elastomere erfindungsgemäss angewandt werden können, besitzen bestimmte Elastomere günstige Eigenschaften, durch die sie unter bestimmten Umständen bevorzugt werden. So sind z. B. Polybutadiene aufgrund ihrer verhältnismässig niedrigen Glasübertragungstemperaturen im allgemeinen besser

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für die Wirkstoffe durchlässig als Kautschukarten wie Poly-isobutylen und daher für Systeme mit hohen Abgabegeschwindigkeiten bevorzugt. Auch nehmen Polybutadiene leichter Modifiziermittel wie Klebrigmacher, Weichmacher und verschiedene Adjuvantien auf. Andererseits ist es bekannt, dass bestimmte Kautschukarten wie Polyisopren-kautschuk mit einer Monoschwefelvernetzung oder einer Hauptvalenz-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Vernetzung einen verhältnismässig geringen Spannungsverlust und eine verhältnismässig konstante Zug-Dehnungs-Beziehung besitzen. Fig. 6 zeigt die typische Zug-Dehnungs-Beziehung solcher Elastomeren für den ersten Dehnungs-Dauer-Kontraktions-Zyklus (extension-hold-contraction cycle). Im Bereich einer Dehnung zwischen 10 und 20% nimmt die Spannung von ungefähr 0,17 bis ungefähr 0,24 N/mm2 (25 bis 35 psi) zu. So kann eine Vorrichtung einer Grösse für Körperteile deutlich unterschiedlicher Grösse angewandt werden, während ein angemessener Kontakt der Abgabevorrichtung erreicht wird, ohne dass Unbequemlichkeit oder Durchblutungsstörungen auftreten. Die Zugrelaxation, die bei Anwendung in gespanntem Zustand auftritt, wird dargestellt durch den Abstand zwischen dem oberen und dem unteren Teil der Kurve. Da dieser verhältnismässig klein ist, tritt keine deutliche Abnahme der auf die Haut während der Zeit, in der die Vorrichtung getragen wird, ausgeübten Kraft auf, und sie kann ohne eine wesentliche Verringerung des Zugs (ungefähr 10% oder weniger) entfernt und erneut angewandt werden.

Diese Eigenschaften führen zu einem Endprodukt, mit dem der auf die Haut ausgeübte Druck verhältnismässig konstant gehalten werden kann bei verschiedenen Grössen der Körperteile, um die die Vorrichtung angewandt wird, und sie auch abgenommen und erneut verwendet werden kann, ohne dass eine wesentliche Verschlechterung ihrer elastomeren Eigenschaften eintritt.

Bestimmte Polyisoprenkautschukarten und andere natürliche und synthetische Kautschukarten können bei niedriger Temperatur vulkanisiert werden, ohne dass die mit einer Vulkanisation bei hoher Temperatur oder den beim Verarbeiten auftretenden Scherkräften verbundenen Nachteile auftreten, und sie sind daher geeignet zur Abgabe empfindlicher Wirkstoffe wie z. B. Nitroglycerin.

Ungeachtet der angewandten Misch- und Vulkanisierverfahren, gibt es übliche Verfahren, durch die die so hergestellte elastomere Matrix in die gewünschte Form gebracht werden kann. Geeignete Verfahren umfassen ein Verformen, Giessen, Extrudieren und Schneiden zur Herstellung von elastischen Binden, Handschuhen, Strümpfen, Ärmeln, Schläuchen und Folien oder anderen elastischen Formkörpern.

Das in Fig. 2 dargestellte transdermale therapeutische System 20 nach der Erfindung umfasst eine elastomere Matrix 1, in der ein Wirkstoff 2 dispergiert ist, wobei die Matrix die Form eines Handschuhs (oder Strumpfes für den Fuss) aufweist. Der Handschuh ist in entspanntem Zustand wie dargestellt kleiner als die Hand, an der er angewandt werden soll, so dass eine zusammenziehende Kraft auf die Finger und die Hand ausgeübt wird, um den Handschuh in innigem Kontakt mit der Haut zu halten, während er den Wirkstoff abgibt. Die Anwendung eines Handschuhs oder eines Strumpfes ist besonders günstig zur Abgabe von Anästheti-ca, Analgetica, antiarthritischen und entzündungshemmenden Mitteln zur Behandlung von Wundsein bzw. Entzündungen und Schwellungen der Gelenke von Fuss oder Hand. Ein derartiges System wird günstigerweise hergestellt unter Anwendung der üblichen Latextechnologie, wie sie angewandt wird zur Herstellung von chirurgischen Handschuhen, wobei der Wirkstoff und andere Adjuvantien oder Zusätze zu dem Latex vor dem Giessen und Vernetzen zugesetzt werden. Wahlweise kann der Handschuh auf übliche

Weise hergestellt werden und der Wirkstoff später durch Einsaugen aus einer Lösung des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel, das eine Quellwirkung auf das Elastomer ausübt und das später abgedampft werden kann, in das Elasto-5 mer eingebracht werden.

In bestimmten Situationen, wie wenn die die Haut berührende Fläche eines schlauchförmigen TTS zu gross wäre und zuviel Wirkstoff abgeben würde, kann das den Wirkstoff enthaltende Elastomer ein Teil des Systems sein. Wie in io Fig. 3 angegeben, umfasst ein TTS 30 eine einheitliche elastomere Matrix 1, in der Wirkstoffdepots 2 dispergiert sind, die an ein oder mehrere den Körper umschliessende Elemente 31, hier als Gürtel und Schnalle angegeben, gebunden, angeklebt, angenäht oder auf andere Weise fest damit verbun-15 den ist. Bei der Anwendung kann das TTS 30 als Armband oder Gürtel um ein Körperteil gelegt und so befestigt werden, dass die Matrix 1 gestreckt wird, um die gewünschte Kraft zur Berührung mit der Haut zu erzeugen.

Fig. 4 zeigt einen Querschnitt der Wandstruktur eines 20 schlauchförmigen einheitlichen (monolithischen) TTS nach der Erfindung, wobei die Oberfläche des TTS, die mit der Haut in Kontakt stehen soll, entsprechend der Lehre der US-PS 3 923 939 behandelt worden ist, um die Freisetzungsbzw. Abgabekinetik zu verbessern durch in situ-Bildung ei-25 ner an Wirkstoff verarmten Barriere an der an der Haut anliegenden Seite der Vorrichtung. So sind, wie in Fig. 3 gezeigt, Wirkstoffdepots 2 in der elastomeren Matrix 1 dispergiert, aber die innere auf die Haut auftreffende Oberfläche ist behandelt worden, um den Wirkstoff aus einem Teil mit 30 der Dicke a, der bis zu ungefähr 5% der Gesamtdicke der Vorrichtung ausmachen kann, zu entfernen.

Während es eine Aufgabe der Erfindung ist, ein einfaches einteiliges TTS zu entwickeln, ist es auch möglich, viele der erfindungsgemäss erreichbaren Vorteile zu erzielen unter 35 Anwendung einer laminierten Struktur, bei der die die Haut berührende, die die Haut nicht berührende oder beide Oberflächen des TTS aus einem Material bestehen, das andere Eigenschaften hat als der Körper des elastomeren TTS. Wie in Fig. 5 angegeben, umfasst ein schlauchförmiges TTS 50 nach 40 der Erfindung eine elastomere Matrix 1, in der Wirkstoffde-pots 2 dispergiert sind wie oben beschrieben, wobei eine Oberfläche des TTS (Schicht 3) angeklebt oder auf andere Weise mit der Matrix 1 fest verbunden ist, wobei die Schicht 3 irgendeine von verschiedenen möglichen Funktionen aus-45 üben kann. Bei einer erfindungsgemässen Ausführungsform kann die Schicht 3 eine die Abgabegeschwindigkeit steuernde Membran sein, die die Geschwindigkeit begrenzt, mit der der Wirkstoff aus dem TTS auf die Haut diffundiert, wie z.B. in der US-PS3 996 934 angegeben. Wahlweise kann die so Schicht 3 die Form eines Schaumstoffs oder sonstigen Materials besitzen, das die Eigenschaften des TTS bei Berührung mit der Haut verbessert oder ein besseres Atmen der Haut ermöglicht bei einem TTS, von dem vorgesehen ist, dass es über längere Zeit wie mehrere Tage oder länger auf der Haut 55 bleibt. Bei diesen Ausführungsformen ist die Schicht 3 auf der mit der Haut in Berührung stehenden Seite der elastomeren Matrix, aber solche Schichten können auch auf beiden Seiten aufgebracht werden, um zu verhindern, dass die Vorrichtung verkehrtherum angewandt wird. Wahlweise kann so die Schicht 3 auf der der Haut abgewandten Seite der Vorrichtung auch eine für den Wirkstoff undurchlässige Barriere darstellen, um eine Abgabe oder ein Austreten des Wirkstoffs aus der elastomeren Matrix nach einer anderen Seite als der mit der Haut in Berührung stehenden zu vermeiden. 65 Bei diesen Ausführungsformen sollte das für die Schicht 3 angewandte Material imstande sein, sich von dem entspannten Zustand, in dem die Vorrichtung hergestellt und gelagert wird, zu dem gedehnten Zustand, in dem sie angewandt

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wird, zu dehnen, ohne zu brechen, zu reissen oder auf andere Weise zerstört zu werden. Das Material für die Schicht 3 kann, muss jedoch nicht, elastomer sein, da die Matrix 1 die elastischen Eigenschaften aufweist, die erforderlich sind, um den Berührungsdruck mit der Haut auf die Körperoberflä-che auszuüben auf der das TTS angewandt wird.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Die folgenden Masse wurde durch ein in der Kautschukindustrie übliches Mischverfahren in einem Walzwerk mit 2 Walzen hergestellt.

Gewichtsteile

Naturkautschuk, blasses Crêpe 100 Calciumstearat (Verarbeitungshilfe) 2 Stearinsäure (Härtungsaktivator) 2 Zinkoxid (Härtungsaktivator) 5 Alkyliertes Diphenylamin (Antioxidans) 1 Schwefel (Vernetzungsmittel) 2,75 Benzothiazyl-disulfid (Beschleuniger) 1 Tetramethyl-thiuram-disulfid (Sekundärbeschleuniger) 0,1 Hydrocortisonalkohol (Wirkstoff) 12,6

Das Gemisch wurde dann zu einem runden Schlauch mit einem Durchmesser von 4,6 cm und einer Dicke von 1,5 mm extrudiert. Entsprechende Abschnitte dieses Schlauchs wurden dann in einem Dampfautoklaven bei einem Druck von 4,1 bar (60 psi) und einer Temperatur von 152,8°C (307°F) 5 min vulkanisiert. Nach dem Vulkanisieren wurde der Schlauch in Abschnitte (Bänder) mit einer Breite von 1,27 cm geschnitten. Diese Streifen enthielten 10 Gew.-% Wirkstoff und können um den Knöchel eines Erwachsenen angebracht werden, um den Wirkstoff an den Kreislauf abzugeben zur Behandlung von Entzündungen.

Beispiel 2

Nach dem Vulkanisieren wurde durch den nach Beispiel 1 hergestellten Schlauch langsam Wasser geleitet, um den Wirkstoff von der Innenseite bis auf eine Tiefe von etwa 76,2 [im (3 mil) auszulaugen. Die Wirkung des Auslaugens besteht darin, die Abgabekinetik für den Wirkstoff zu verbessern von einer Funktion von T~1/2 zu einem Profil das näher kommt T°.

Beispiel 3

Die folgende Masse wurde durch in der Kautschukindustrie übliche Mischverfahren auf einem Walzenstuhl mit 2 Walzen hergestellt.

Gewichtsteile

Synthetisches cis-Polyisopren 100

Zinkoxid 4

Stearinsäure 1

Tetramethyl-thiuram-disulfid 4

Ephedrin 9,5

Das Gemisch kann dann wie in Beispiel 1 extrudiert oder auf einem 4-Walzen-Kalander zu einer Bahn mit einer Breite von 30,5 cm und einer Dicke von 0,5 mm gewalzt werden. Es wird dann mit einer entsprechenden Trennbahn zu einer Rolle aufgewickelt und die Rolle in einem Dampfautoklaven bei einem Druck von 2,6 bar (38 psi) und einer Temperatur von 140,1°C (284°F) 3 h vulkanisiert. Die erhaltenen extru-

dierten Schläuche können wie in Beispiel 1 aufgeschnitten oder die vernetzte Bahn kann in Streifen der gewünschten Breite und Länge oder irgendeine andere geeignete Form zerschnitten und zu einem TTS wie in Fig. 3 geformt werden. Das so hergestellte Elastomer besitzt überwiegend eine Mo-noschwefelvernetzung und führt zu einer verhältnismässig geringen Zunahme der Spannung mit der Dehnung und einem geringen Spannungsverlust. Aus diesem Material hergestellte TTS sind geeignet zur Abnahme und erneuten Verwendung und zur Anwendung um Körperteile unterschiedlicher Grösse und führen zu einer Dehnung von 5 bis 50%, vorzugsweise 10 bis 20%. Die mittlere Abgabegeschwindigkeit von Ephedrin in Wasser beträgt ungefähr 2,5 \ig/ cm2 x h.

Beispiel 4

Die folgende Masse wurde hergestellt beginnend mit Naturkautschuk-Latex.

Gewichtsteile

Naturkautschuk-Latex, konzentriert

(68% Feststoffe) 147

Zinkcarbonat (50%ige Dispersion in Wasser) 30

Schwefel (50%ige Dispersion in

Wasser) 6

Zink-dibutyl-dithiocarbamat

(50%ige Dispersion in Wasser) 4

Ammonium-nitrat (30% in 5%igem

Ammonium-hydroxid) 23

Progesteron 6,7

Geeignete Formen (wie die Form einer Hand) wurden in diese Latexmischung getaucht unter Bildung einer 0,38 mm (15 mil) dicken Schicht, aus dem Gemisch entfernt und der abgeschiedene Film durch Trocknen und leichtes Erwärmen vom Wasser befreit. Der trockene Kautschuk wurde dann noch auf der Form an der Luft auf 70 bis 85°C erwärmt und 1 bis 2 h vulkanisiert. Das Gummierzeugnis kann dann durch Dehnen von der Form entfernt werden. Die Grösse der Form wird so gewählt, dass ein Produkt erhalten wird, das eine 10 bis 20%ige Dehnung erfordert, wenn es auf die Hand aufgezogen wird. Der Handschuh enthält 5% Progesteron und setzt im Gleichgewichtszustand ungefähr 0,1 jxg/ cm2 x h frei.

Beispiel 5

Ein handelsübliches Naturkautschukband, 4,45 cm Schlauch (1 — 3/4 inch lay fiat) mit einer Weite von 9,5 mm (3/8" wide) wurde 8 h in siedendem Aceton extrahiert, um niedermolekulare und in Aceton lösliche Verunreinigungen zu entfernen. Das Band wurde dann in Aceton, enthaltend einen Überschuss an Östradiol 72 h bei 45°C getaucht und 1,5 h bei 45°C an der Luft getrocknet. Das Band enthielt dann 1,69% Östradiol. Das Östradiol enthaltende Band wurde in Polyethylenglykol-monolaurat (PEGML) getaucht, das mit Östradiol gesättigt war, um das als Permeationsver-stärker wirkende PEGML in das Band einzusaugen, ohne dass Östradiol extrahiert wird. Das fertige Produkt enthielt 74,6% Elastomer-Matrix, 24,2% PEGML und 1,14% Östradiol. Das erhaltene TTS zur gesteuerten Abgabe des Wirkstoffs an die Haut setzte ungefähr 0,1 ng/cm2 x h Östradiol frei. Wenn es um ein mittleres Handgelenk einer Frau gezogen wird, tritt eine Dehnung von etwa 15% auf.

Beispiel 6

Die folgende Masse wurde nach einem in der Kautschukindustrie üblichen Verfahren auf einem Walzenstuhl mit 2 Walzen hergestellt.

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Ethylen/Vinyl-acetat-copolymer (EVA)

(40% Vinyl-acetat) 100

Aspirin (rein) 43

Das wie oben hergestellte Gemisch wird als 0,5 mm dik-ker Schlauch um einen 0,05 mm dicken aus Naturkautschuk co-extrudiert. Die dünne Komponente des gemeinsam extru-dierten Lamiants stellt jetzt die geschwindigkeitsbestimmen-de Membran zur Abgabe des Aspirins aus der elastomeren EVA-Matrix in eine unendliche Senke mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung von ungefähr 80 um/cm2 x h dar.

Beispiel 7

Das folgende Gemisch wurde nach in der Kautschukindustrie üblichen Verfahren auf einem Walzenwerk mit 2 Walzen hergestellt.

Gewichtsteile

Synthetischer Isoprenkautschuk 50,00

Butadienkautschuk 50,00

Zinkoxid 5,00

Stearinsäure 3,00

N-tert.-Butyl-2-benzothiazoI-sulfenamid 0,65

4,4'-Dithiomorpholin 0,55

Schwefel 1,65

Propanololbase 5,83

Das Gemisch wird in Form eines Streifens wie es aus dem Walzenstuhl kommt in einen Schlauchextruder gegeben und ein Schlauch mit einem Durchmesser von 5,7 cm und einer Wandstärke von 0,5 mm extrudiert. Der nicht gehärtete bzw. vulkanisierte Schlauch wird in Abschnitte mit einer Länge von 121,9 cm geschnitten und in einem Dampfautoklaven 30 min bei 141,6°C (287°F) vulkanisiert. Nach dem Vulkanisieren wird der Schlauch in Streifen von 1,27 cm Breite geschnitten. Die Streifen können um den Unterarm gezogen werden, um Propanolol mit einer Geschwindigkeit, die eine Funktion von T~1/2 ist, abzugeben.

Beispiel 8

Die folgenden beiden Kautschukgemische wurden nach üblichen Verfahren auf einem Walzwerk mit 2 Walzen hergestellt.

A B

Synthetischer Isopren-Kautschuk

100

Zinkoxid

3

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Stearinsäure

2

3

Tetramethyl-thiuram-disulfid

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Propranolol

5,83

15 Die Gemische wurden einzeln in Streifenform in einen Schlauchextruder eingeführt, der so ausgebildet war, dass gleichzeitig zwei getrennte Gemische kontinuierlich zu einem Schlauch mit einer doppelten Wand mit einem Durchmesser von 5,7 cm extrudiert werden können. Das Gemisch A bildet 20 die äussere Schicht mit einer Dicke von 0,5 mm und das Gemisch B die innere Schicht mit einer Dicke von 0,1 mm. Der extrudierte nicht vulkanisierte Schlauch wurde in Stücke mit einer Länge von 121,9 cm geschnitten, die in ein Talkumbad in flachen Pfannen eingebettet und in einem Dampfautokla-25 ven bei 139°C (284°F) 2 h vulkanisiert wurden. Der vulkanisierte Schlauch wurde dann in 1,27 cm breite Streifen geschnitten, die mit Wasser an der Oberfläche von Talkum freigewaschen wurden. Die Innenseite ist aufgrund ihres höheren Gehalts an Vulkanisiermittel stärker vernetzt. Sie ist 30 die Seite, die bei der Anwendung auf der Haut aufliegt und besitzt eine geringere Durchlassgeschwindigkeit für den Wirkstoff als die äussere weniger vernetzte Schicht, die als Reservoir für den Wirkstoff dient. Die Innenseite dient daher als geschwindigkeitsbestimmendes Element, um das Pro-35 pranolol mit einer Geschwindigkeit freizusetzen, die über einen wesentlichen Teil der Lebensdauer des TTS konstant bleibt, wenn dieses über den Unterarm oder den Knöchel gezogen wird.

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1 Blatt Zeichnungen

Claims

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1. Therapeutisches Verabreichungssystem zur transdermalen Wirkstoffapplikation, das mindestens zum Teil aus einer elastomeren Matrix, in der ein über die Haut an den Körper abzugebender Wirkstoff dispergiert ist, besteht und dazu bestimmt ist, einen Körperteil so zu umschliessen, dass die elastomere Matrix mit durch Dehnung vergrösserter Fläche dem Körperteil anliegt, so dass sie eine Kompressionskraft auf den Körperteil ausübt, die Wirkstofftransferkontakt zwischen dem Verabreichungssystem und der Haut des Körperteils schafft und aufrechterhält.

2. Therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Wirkstoffs in dem Elastomer grösser ist als die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in dem Elastomer.

3. Therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die elastomere Matrix eine solche zum Umschliessen des Körperteils ist.

4. Therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die elastomere Matrix eine solche auf Basis von natürlichem Kautschuk und/oder einem oder mehreren synthetischen Elastomeren ist.

5. Therapeutisches System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die synthetischen Elastomere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Polybutadien, Polyiso-pren, Polyisobutylen, Polyurethan, Ethylen/Propylen-Copo-lymer, Ethylen/Propylen/Dien-Copolymer, Polyester, Po-lychloropren, chloriertem Polyethylen, Polyepichlorhydrin, Siliconkautschuk, Vinylacetat/Ethylen-Copolymer, Alkyl-acrylat/Ethylen-Copolymer, Butadien/Styrol-Copolymer, Butadien/Acrylnitril-Copolymer und Gemischen aus in dieser Aufzählung angeführten Elastomeren.

6. Therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Elastomermatrix auf der Wirkstoffabgabeseite Mittel zur Regelung der Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs aufweist.

7. Therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es die Form eines Strumpfes, eines Schlauches oder eines Handschuhs hat.