FR2527450A1

FR2527450A1 - Procede et dispositif de traitement therapeutique par transmission d'une substance active a travers la peau

Info

Publication number: FR2527450A1
Application number: FR8307866A
Authority: FR
Inventors: Harold M Leeper
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1982-05-25
Filing date: 1983-05-11
Publication date: 1983-12-02
Anticipated expiration: 2003-05-11
Also published as: FR2527450B1; IE822975L; GB2122487B; SE8302677D0; IT8268511A0; CH660301A5; DE3317285A1; SE8302677L; AU1020183A; AU550080B2; MX161208A; SE465807B; US4435180A; IT1191244B; GB2122487A; JPH0373522B2; CA1205014A; IE53727B1; JPS58206516A

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN DISPOSITIF THERAPEUTIQUE TRANSDERMIQUE. ELLE SE RAPPORTE A UN DISPOSITIF COMPRENANT UN ELEMENT 10 DESTINE A ENTOURER UN ORGANE D'UN CORPS. CET ELEMENT 10 EST FORME D'UN ELASTOMERE 1 QUI CONTIENT UN AGENT ACTIF 2 DISPERSE DANS L'ELASTOMERE. LE DISPOSITIF EST UTILISE LORSQU'IL EST UN PEU ALLONGE, DE 10 A 20, SI BIEN QUE L'ELASTOMERE ASSURE UN BON CONTACT ENTRE LE DISPOSITIF ET LA PEAU. APPLICATION AU TRAITEMENT DES DOULEURS ET DES MEMBRES.

Description

La présente invention concerne des dispositifs destinés à transmettre un

agent actif à la peau, et plus

précisément un système thérapeutique transdermique monolithi-

que élastomère.

L'invention concerne un objet manufacturé destiné à transmettre une substance pharmaceutique ou un autre agent

actif, au corps, à travers la peau, afin qu'un effet théra-

peutique ou avantageux puisse être obtenu On a déjà proposé divers dispositifs à cet effet, et ceux-ci vont des pansements adhésifs contenant des agents à action topique et systémique, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique ne 3 249 109, 3 339 546 et 3 598 122 On a suggéré d'utiliser, à la place d'un adhésif pour le maintien d'un pansement au contact de la peau, une bande de caoutchouc pour le maintien d'une source de substance pharmaceutique au contact de la peau comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 289 749 On a aussi proposé le maintien d'une étoffe

imprégnée d'un médicament, sous'forme d'une chaussette ou.

d'un brassard, au contact de la peau, à l'aide de fils élas-

tiques de caoutchouc tissés dans l'étoffe comme décrit dans le

brevet des Etats-Unis d'Amérique no 3 200 037 D'autres pro-

cédés de transmission de substances pharmaceutiques à la sur-

face du corps mettent en oeuvre la formation d'un gant à l'ai-

de d'une matière analogue à un film, contenant un médicament comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 2 693 438 et 3 328 259 Bien que tous ces dispositifs aient permis la distribution de l'agent actif à la peau, des

problèmes continuent à se poser du fait du coût, de la com-

plexité ou de la possibilité d'obtenir des caractéristiques reproductibles Ainsi, les pansements adhésifs nécessitent la disposition d'une matière adhésive séparée'entre la source d'agent actif et la peau, et l'adhésif doit combiner des

propriétés indispensables de compatibilité chimique et phy-

sique avec l'agent actif et d'adhésivité convenable Les tissus

doivent être formés à partir de matières différentes et né-

cessitent l'imprégnation ultérieure du tissu par un agent actif

convenable L'utilisation d'une bande de caoutchouc ou de main-

tien en place d'un réservoir d'agent actif nécessite au moins deux éléments et la bande de caoutchouc peut se séparer du réservoir ou peut se déplacer par rapport à celui-ci Dans le cas des films contenant un médicament, réalisés sous forme de gants, de brassards ou de manchons, ils sont formés en

général sur place et sont destinés essentiellement à recou-

vrir la peau brûlée ou blessée et dépendent des caractéristiques d'adhésivité de leurs films, de leur solubilité dans l'eau ou

de la présence d'une matière thermoplastique qui peut se ramol-

lir à température ambiante pour que le gant reste au contact

du corps.

Bien qu'on sache que des liants de caoutchouc dans lesquels une substance pharmaceutique est dispersée ou est retenue à l'intérieur de la structure puisse être utilisés comme réservoir implantable de substance pharmaceutique, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N O 3 279 996

par exemple, on n'a pas encore suggéré l'utilisation des pro-

priétés élastiques des structures contenant un agent élastique élastomère pour le maintien de la surface qui dégage l'agent actif du dispositif élastomère en contact intime et étroit

avec la peau, dans un système thérapeutique transdermique.

L'invention concerne une structure élastomère qui peut entourer ou enfermer un organe du corps et dans laquelle est dispersée une certaine quantité d'agent actif destiné à

être distribué à la peau, la structure élastomère étant main-

tenue au contact de la peau essentiellement à cause de l'é-

lasticité de la structure elle-même Le système thérapeutique selon l'invention est de fabrication extrêmement simple, il peut être réalisé sous de nombreuses formes, notamment sous forme de bande destinée à entourer un organe du corps tel qu'un doigt, une jambe ou un bras, sous forme de manchon destiné à entourer une articulation telle que le coude, le

genou ou l'épaule, ou sous forme de gant ou de chaussette.

destiné à entourer totalement une main ou un pied, ou sous forme d'un lien élastique tel qu'une ceinture, un bracelet ou un bandage par exemple Lorsque la structure élastomère est réalisée de manière que, lorsqu'elle est à l'état relaxé,

sa dimension est inférieure à sa dimension dans les condi-

tions d'utilisation, la force d'élasticité évite l'utili-

sation de tout adhésif pour le contact intime entre le sys-

tème thérapeutique et la peau si bien que la réalisation et la construction du dispositif ainsi que son enlèvement et sa réutilisation sont très simplifiés De plus, lorsque le caoutchouc choisi a de faibles propriétés de relaxation sous contraintes, le dispositif peut être réutilisable, alors que, lorsque le caoutchouc choisi a des caractéristiques contrainte-déformation relativement constantes, le dispositif peut être utilisé pour une plage de dimensions d'organestrès grande, sans que le dispositif soit trop lâche sur les organes

de petit diamètre ou trop serré sur les organes de grand dia-

mètre.

L'invention concerne donc un dispositif thérapeu-

tique transdermique élastomère tel que les propriétés élas-

tiques du dispositif lui-même assurent le maintien du dispo-

sitif au contact de la peau.

Elle concerne aussi un dispositif thérapeutique transdermique élastomère dont la dimension, à l'état relaxé,

est inférieure à la dimension dans les conditions d'utilisa-

tion. Elle concerne aussi un dispositif thérapeutique

transdermique élastomère monolithique.

Elle concerne aussi un dispositif thérapeutique transdermique élastomère qui peut être appliqué et retiré de

façon répétée.

Elle concerne aussi un dispositif thérapeutique

transdermique élastomère qui peut être utilisé sur des or-

ganes ayant des dimensions très différentes.

D'autres caractéristiques et avantages de l'inven-

tion ressortiront mieux de la description qui va suivre, faite

en référence au dessin annexé sur lequel:

la figure 1 est une perspective d'un mode de réali-

sation de dispositif selon l'invention la figure 2 est une perspective d'un autre mode de réalisation de l'invention; la figure 3 est une perspective d'un autre mode de réalisation de l'invention; la figure 4 est une coupe agrandie d'un autre mode de réalisation de l'invention; la figure 5 est une coupe agrandie d'un autre mode de réalisation de l'invention; et

la figure 6 est un graphique représentant la rela-

tion contrainte-déformation d'un élastomère de polyisoprène

qui peut être utilisé selon l'invention, les ordonnées repré-

sentant la contrainte, pour la section d'origine, et les abs-

cisses la déformation dans le cas de polyisoprène polymérisé

en présence de peroxyde de dicumyle, la réduction des con-

traintes étant de 5,24 % en 26 h. La figure 1 représente le mode de réalisation le

plus simple de l'invention Un dispositif thérapeutique trans-

dermique 10 selon l'invention a un dispositif destiné à en-

tourer un organe et qui, dans ce mode de réalisation,est une

bande élastique continue formée d'un liant élastomère mono-

lithique 1 dans lequel est dispersé un agent actif 2 (repré-

senté par des points qui indiquent des peaux d'agent actif

sous forme de petites particules d'agent actif, de gouttelet-

tes liquides d'un agent actif, des compositions solides, li-

quides ou gélifiées contenant un agent actif, ou des micro-

capsules contenant un agent actif, par exemple) Comme l'in-

dique la figure 1, le dispositif est représenté en trait plein à l'état relaxé, sans application de contrainte, et

en traits interrompus, dans la position d'utilisation lors-

qu'il est appliqué sur un organe tel qu'un doigt, un bras ou

une jambe par exemple La tension due à l'allongement de l'or-

gane élastique depuis son état relaxé jusqu'à sa position d'utilisation constitue le moyen de maintien de la surface interne du dispositif en contact intime avec la peau afin que l'agent actif puisse être transféré du dispositif au corps La tension doit suffire pour que le contact entre la surface qui dégage l'agent et la peau soit intime, et elle ne doit pas être élevée au point de provoquer une gêne ou de réduire la circulation On peut obtenir de façon générale un contact convenable lorsque la contrainte appliquée à l'élastomère est d'au moins 0,65 bar environ, et une gêne apparalt au-delà de 3,3 bars La valeur avantageuse est comprise de préférence entre 1,3 et 2,3 bars environ Le degré d'allongement à partir de l'état relaxé jusqu'à la position d'utilisation, donnant la contrainte voulue, varie dans une certaine mesure avec les caractéristiques de l'élastomère, mais il est en général compris entre 5 et 50 %

environ et de préférence entre 10 et 20 % environ.

Il faut noter que l'invention ne dépend pas d'une combinaison particulière d'agent actif et d'élastomère, car tout agent actif qui peut être administré à la peau et à

travers celle-ci peut être distribué dans un liant élas-

tomère compatible chimiquement à l'agent et capable de per-

mettre à cet agent de traverser la structure par diffusion ou d'une autre manière en quantité qui, compte tenu de la

surface efficace du dispositif, suffit à l'obtention de l'ef-

fet thérapeutique, avantageux ou autre voulu L'invention con-

cerne ainsi l'utilisation d'une composition polymère élasto-

mère quelconque dans la mesure o le liant élastomère est combiné à l'agent actif, o le produit résultant dégage l'agent avec le débit voulu pendant une période voulue et que l'agent puisse être incorporé à la structure élastomère sans décomposition chimique, dégradation ou réactif auxiliaire

indésirable Compte tenu de ces applications très larges, l'hom-

me du métier peut choisir les combinaisons particulières d'agent actif et d'élastomère à partir d'un grand nombre de caoutchoucs

naturels et synthétiques qui peuvent donner les résultats vou-

lus selon l'invention.

Cependant, il est en général avantageux d'utiliser

plus précisément les matières élastomères naturelles et syn-

thétiques suivantes: les caoutchoucs de polybutadiène, de polyisoprène, de polyisobutylène, naturels, de polyuréthanne

et de silicone, les copolymères d'acétate de vinyle et d'acry-

lates d'alkyle respectivement avec des monomères à insaturation éthylénique, les copolymères butadiène-styrène, les copolymères butadièneacrylonitrile, les caoutchoucs de polychloroprène,

de polyéthylène chloré, de polyépichlorhydrine, de copoly-

mères d'éthylène et de propylène, de copolymères d'éthylène,

de propylène et de diène monomère, et des polyesters élas-

tomères par exemple En outre, des mélanges de divers élas-

tomères peuvent être utilisés pour la formation d'un liant élastomère et les propriétés globales peuvent être réglées avec plus de précision que lors de l'utilisation d'un seul élastomère.

On peut utiliser divers dispositifs pour l'incorpo-

ration de l'agent actif dans le polymère élastomère, d'une manière connue dans la technique Par exemple, dans le cas

d'élastomères tels que le caoutchouc naturel ou d'autres ca-

outchoucs qui sont fabriqués à partir d'une gomme qui est

ensuite vulcanisée, l'agent actif peut être mélangé à la gom-

me avec d'autres adjuvants tels que des plastifiants, des adoucissants, des agents d'adhésivité, des additifs et des

agents modificateurs de la vitesse de dégagement de la sub-

stance pharmaceutique, par calandrage classique ou par me-

lange intensif suivi par une vulcanisation normale Lorsque les conditions de calandrage et de vulcanisation sont telles qu'elles peuvent nuire à l'agent actif particulier, par exemple une composition à base de nitroglycérine, l'agent actif peut être mélangé à un prépolymère liquide tel que "Silastic" 382 par exemple, et avec d'autres adjuvants tels qu'indiqués précédemment, avant d'être soumis à une réaction de réticulation ou de vulcanisation par addition d'un agent

convenable tel que l'octoate stanneux dans le cas de la ma-

tière "Silastic" 382 L'agent actif peut aussi être mélangé

à un latex aqueux puis moulé et polymérisé de manière clas-

sique à basse température.

Bien que les procédés indiqués de fabrication con-

cernent l'incorporation de l'agent actif dans le liant élas-

tomère avant la vulcanisation ou le durcissement, il est aussi

possible que l'agent soit incorporé à la structure élasto-

mère déjà formée et vulcanisée ou durcie, par imprégnation comme décrit par exemple dans le brevet précité des Etats-Unis d'Amérique no 3 279 996 Ainsi, diverses techniques sont connues

252; 7450

des hommes du métier et permettent l'incorporation de l'agent actif dans un liant élastomère, et la section du procédé

particulier de fabrication qui convient le mieux à un sys-

tème particulier agent actif-élastomère est dans la compétence de l'homme du métier. Dans la plupart des cas, il est souhaitable que

l'agent actif soit présent dans le liant élastomère à des con-

centrations supérieures à la valeur de saturation de l'agent dans le liant Les dépôts d'agent actif dispersé ainsi formés constituent des réservoirs qui fournissent de l'agent au liant

et remplacent ainsi l'agent qui diffuse de la structure mono-

lithique vers la peau puis dans le système circulatoire La durée de vie du dispositif peut ainsi être prolongée et en outre, dans certains cas, comme décrit plus en détail dans la suite du présent mémoire, la vitesse de réaction peut être

pratiquement constante au cours du temps.

Bien que divers élastomères puissent être utilisés

selon l'invention comme indiqué précédemment, certains d'en-

tre eux ont des caractéristiques souhaitables qui rendent pré-

férable leur utilisation dans certaines conditions Par exem-

ple, les polybutadiènes, étant donné leur température relati-

vement faible de transition vitreuse sont en général plus per-

méables aux agents actifs que les caoutchoucs tels que le poly-

isobutylène et on les préfère donc dans les systèmes à débit élevé En outre, les polybutadiènes acceptent très facilement les agents modificateurs tels que les agents d'adhésivité, les adoucissants et divers adjuvants D'autre part, certains caoutchoucs tels que le caoutchouc de polyisoprène, ayant une réticulation monosulfurée ou carbone-carbone à valence

primaire, présentent de manière connue une diminution rela-

tivement lente des contraintes et une relation relativement constante entre les contraintes et les déformations La figure 6 représente un exemple de relation contrainte-déformation de

tels élastomères, lors du premier cycle d'allongement-maintien-

contraction Entre 10 et 20 % d'allongement, la contrainte aug-

mente d'environ 2,6 à 3,3 bars Ainsi, un dispositif d'une seule dimension permet une variation importante de la dimension de l'organe à traiter, avec un bon contact permettant une

distribution efficace de l'agent actif, sans gêne ou per-

turbation de la circulation.

La relaxation des contraintes qui a lieu lors du maintien à l'état sous tension est représentée par la dis- tance séparant les parties supérieure et inférieure de la courbe Comme elle est relativement faible, la force exercée sur la peau pendant que le dispositif est porté ne diminue pratiquement pas et le dispositif peut être retiré puis remis en place sans réduction notable des contraintes ( 10 % environ

ou moins).

Ces caractéristiques-donnent au produit final la propriété d'exercer une pression relativement constante sur la peau, pour toute une gamme de dimensions de l'organe autour duquel le dispositif doit être appliqué, et le dispositif peut aussi être retiré et réutilisé sans détérioration notable

de ses propriétés élastomères.

Certains caoutchoucs de polyisoprène ou d'autres

caoutchoucs naturels et synthétiques peuvent subir une vul-

canisation à basse température sans les effets nuisibles de la vulcanisation à température élevée ou des contraintes de cisaillement subies lors du calandrage et ils sont donc aussi utiles pour la distribution d'agents actifs sensibles tels

que la nitroglycérine.

Quelles que soient les techniques de mélange ou de

vulcanisation utilisées, il existe des procédés connus per-

mettant la formation du liant élastomère à toute configuration souhaitable De telles techniques comprennent notamment le moulage, la coulée, l'extrusion et la découpe, par exemple,

si bien que des bandes, des gants, des chaussettes, des man-

chons, des tubes et des feuilles ou d'autres objets élasti-

ques peuvent être formés.

La figure 2 représente un dispositif thérapeutique

transdermique 20 selon l'invention qui a un dispositif des-

tiné à entourer un organe et qui est formé d'un liant élas-

tomère 1 dans lequel un agent actif 2 est dispersé, le liant étant sous forme d'un gant (ou d'une chaussette dans le cas d'un pied) A l'état relaxé comme représenté, le gant est plus petit que la main à laquelle il est appliqué si bien qu'une force de compression est appliquée sur les doigts et la main et maintient le gant en contact intime avec la peau pendant qu'il distribue l'agent actif L'utilisation d'un gant ou d'une chaussette est particulièrement utile pour la

distribution d'agents anesthésiques, analgésiques, anti-

arthritiques ou anti-inflammatoires, pour le traitement de l'endolorissement ou du gonflement des articulations du pied ou de la main Un tel dispositif est formé couramment par la technologie utilisée habituellement pour la formation des gants

chirurgicaux à partir d'un latex, l'agent actif et d'autres ad-

juvants ou additifs étant introduits dans le latex avant la coulée et la polymérisation Dans une variante, le gant peut être formé de manière classique et l'agent actif peut ensuite être introduit dans l'élastomère par imprégnation à partir d'une solution de l'agent actif dans un solvant qui a un effet de gonflement sur l'élastomère et qui peut ensuite

être chassé par évaporation.

Dans certains cas, par exemple lorsque la surface d'un dispositif tubulaire, destinée à être au contact de la peau, est si grande qu'elle peut transmettre trop d'agent

actif par exemple, l'élastomère dans lequel la substance phar-

maceutique est introduite peut être sous forme d'un lien ou d'une partie du dispositif qui entoure l'organe Ainsi, comme l'indique la figure 3, un dispositif 30 comporte un liant élastomère monolithique 1 dans lequel des dépôts 2 d'agent

actif sont dispersés, et ce liant est fixé par collage, liai-

son, couture ou d'une autre manière robuste à un ou plusieurs éléments 31 destinés à entourer un organe, le dispositif étant représenté sous-forme d'une ceinture-ayant une boucle et une languette Lors du fonctionnement, le dispositif 30 peut être placé autour d'un organe, par exemple d'un poignet, et serré afin que le liant 1 soit étiré et exerce la force

voulue de contact avec la peau.

La figure 4 est une coupe de la structure d'une paroi d'un dispositif thérapeutique transdermique monolithique ,7450

tubulaire selon l'invention dans lequel la surface du dispo-

sitif qui doit être au contact de la peau a été traitée selon les enseignements du brevet des Etats-Unis d'Amérique n' 3 923 939 afin que la cinétique du dégagement de l'agent actif soit améliorée par formation in situ d'une barrière pauvre en agent actif à la surface du dispositif qui est proche de la peau Ainsi, comme l'indique la figure 3, des dépôts 2 d'agent actif sont dispersés dans le liant élastomère 1, mais la surface interne, destinée à être au contact de la peau, a été traitée afin que l'agent actif ait été retiré sur une partie d'épaisseur a qui peut correspondre à environ % de l'épaisseur totale du dispositif. Lorsque l'invention est destinée à la fabrication d'un dispositif thérapeutique transdermique monolithique simple, il est aussi possible d'obtenir de nombreux avantages selon l'invention par utilisation d'une structure stratifiée dans laquelle la surface de contact avec la peau, l'autre surface ou les deux surfaces du dispositif sont formées d'une matière ayant des caractéristiques différentes de celles du corps du dispositif élastomère Comme l'indique la figure , un dispositif thérapeutique transdermique tubulaire 40 selon l'invention a un liant élastomère 1 dans lequel sont

dispersés des dépôts 2 d'agent actif comme indiqué précé-

demment, une première surface du dispositif étant une couche 3 fixée fermement, par exemple par collage ou d'une autre manière, au liant 1, cette couche 3 ayant une fonction qui

peut être de plusieurs types Dans un premier mode de réali-

sation, la couche 3 peut être une membrane destinée à régler le débit de dégagement qui limite le débit de diffusion de la substance pharmaceutique du dispositif vers la peau comme

décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 996 934.

Dans une variante, la couche 3 peut être sous forme d'une

mousse ou d'une autre matière qui peut améliorer les carac-

téristiques tactiles du dispositif lorsqu'il est placé au contact de la peau ou qui permette une meilleure respiration de la peau lorsque le dispositif est destiné à être maintenu sur la peau pendant de longues périodes, par exemple plusieurs il jours ou plus Dans ces modes de réalisation, la couche 3 constitue la surface de contact avec la peau du liant élastomère ou de telles couches peuvent être appliquées des deux côtés le cas échéant afin que le dispositif ne puisse pas être monté à l'envers Dans une variante, la couche 3 de la surface qui n'est pas au contact de la peau peut être une barrière imperméable à l'agent actif afin que celui-ci ne puisse pas sortir ou s'échapper du liant élastomère

ailleurs que du côté de la surface de contact avec la peau.

Dans ces modes de réalisation, la matière utilisée pour la formation de la couche 3 doit pouvoir s'allonger, de l'état relaxé dans lequel le dispositif est fabriqué et conservé, jusqu'à l'état étiré, dans lequel il est destiné à être utilisé, sans rupture, déchirure ou détérioration d'une autre sorte La matière 3 peut être un élastomère, bien que cette caractéristique ne soit pas essentielle puisque le liant 1 a une caractéristique élastique nécessaire au maintien de la pression de contact avec la peau à la surface du corps

contre laquelle est appliqué le dispositif.

On considère maintenant des exemples particuliers

de différents modes de réalisation.

EXEMPLE 1

On prépare la composition suivante par les techni-

ques classiques de préparation de caoutchouc sur une calandre

à deux cylindres.

Parties en podis caoutchouc naturel, crêpe clair 100 stéarate de calcium (adjuvant de traitement) 2 acide stéarique (activateur de vulcanisation) 2 oxyde de zinc (activateur de vulcanisation) 5 diphénylamine alkylée (antioxydant) soufre (agent de réticulation) 2,75 bisulfure de benzothiazyle (accélérateur) 1 bisulfure de tétraméthylthiurame (accélérateur secondaire) 0,1 hydrocortisone alcoolique (agent actif) 12, 6 Le mélange formé est alors extrudé sous forme d'un

tube circulaire de 45 mm de diamètre et de 1,5 mm d'épais-

seur Des tronçons de longueur convenable de ce tube sont alors vulcanisés à l'autoclave à vapeur à une pression de 4 bars ( 1530 C) pendant 5 min Après la vulcanisation, on fend le tube en bandes de 13 mm de largeur Ces bandes con- tiennent alors 10 % en poids de substance pharmaceutique et sont datinées à être appliquées autour d'une cheville d'adulte

afin qu'elles distribuent l'agent actif au système circula-

toire en assurant le traitement de conditions inflammatoires.

EXEMPLE 2

Après vulcanisation, le tube préparé comme décrit dans l'exemple 1 est soumis à une circulation lente d'eau afin que celle-ci dissolve l'agent actif à la surface interne

sur une profondeur d'environ 0,075 mm L'effet de cette dis-

solution est d'améliorer le comportement cinétique de la li-

bération de l'agent actif, ce comportement, fonction initia-

lement de t devenant beaucoup plus proche d'une fonction o t.

EXEMPLE 3

On prépare la composition suivante par les procédés classiques de formation de composition de caoutchouc sur une

calandre à ceux cylindres.

Parties en poids polyisoprène cis de synthèse 100 oxyde de zinc 4 acide stéarique 1 bisulfure de tétraméthylthiurame 4 éphédrine 9,5 La composition formée peut alors être extrudée comme

décrit dans l'exemple 1 ou calandrée sur une calandre de caout-

chouc à quatre cylindres sous forme d'une feuille continue de 31 cm de largeur et 0,5 mm d'épaisseur Elle est enroulée avec un revêtement convenable empêchant son collage, et le rouleau obtenu subit une vulcanisation à l'autoclave à vapeur à 2,6 bars ( 1400 C) pendant 3 h Les tubes extrudés obtenus peuvent alors être fendus comme décrit dans l'exemple 1 ou la feuille vulcanisée peut être fendue en bandes de la largeur et de la longueur voulues, ou mise sous toute autre forme

convenable et utilisée pour la formation du dispositif thé-

rapeutique transdermique de la figure 3 L'élastomère ainsi

formé a essentiellement des liaisons monosulfurées de réti-

culation, et il présente une augmentation relativement faible

des contraintes avec la déformation et une faible décrois-

sance des contraintes Le dispositif formé à partir de cette matière peut être enlevé puis réutilisé ou appliqué autour d'organes de dimensions différentes, donnant un allongement de 5 à 50 % et de préférence de 10 à 20 % Le débit moyen de libération d'éphédrine dans l'eau est d'environ 2, 5 pg/cm h.

EXEMPLE 4

On prépare la composition suivante à partir d'un

latex de caoutchouc naturel.

Parties en poids latex concentré de caoutchouc naturel ( 68 % de matières solides) 147 carbonate de zinc (dispersion à 50 % dans l'eau) 30 soufre (dispersion à 50 X dans l'eau) 6

dibutyldithiocarbamate de zinc (disper-

sion à 50 % dans l'eau) 4

nitrate d'ammonium ( 30 % dans de l'hydro-

xyde d'ammonium à 5 %) 23 progestérone 6,7 Des formes convenables sont trempées dans cette composition de latex (une telle forme ayant par exemple la configuration d'une main) afin qu'il se forme une couche de 0, 38 mm, puis on les retire et le film déposé peut sécher par évaporation de l'eau au cours d'un faible chauffage Le caoutchouc sec, qui se trouve encore sur la forme, est alors chauffé à l'air entre 70 et 850 C et il peut s e vulcaniser pendant une à deux heures L'objet de caoutchouc peut alors être retiré de la forme par allongement La dimension de la forme estchoisie afin qu'elle donne un objet qui, lorsqu'il est appliqué sur la main, subit un allongement de 10 à % Le gant contient 5 % de progestérone et, à l'équilibre, il libère environ 0,1 Pg/cm h.

EXEMPLE 5

Une bande de caoutchouc naturel du commerce qui, mise à plat, a une longueur de 44,5 mm et une largeur de 9,4 mm, subit une extraction dans l'acétone bouillant pen- dant 8 h afin que les impuretés solubles dans l'acétone et de faible poids moléculaire soient retirées La bande est alors imprégnée par de l'acétone contenant un extrait d'oestradiol à 450 C pendant 72 h et elle subit un séchage à l'air à 450 C pendant 1,5 h La bande contient alors 1,69 % d'oestradiol La bande chargée de ce produit est immergée dans du monolaurate de polyéthylèneglycol saturé d'oestradiol

afin que l'activateur d'imprégnation constitué par ce mono-

laurate soit introduit dans la bande sans que l'oestradiol soit extrait La composition finale contient 74,6 % de liant élastomère, 24,2 % de monolaurate de polyéthylèneglycol et

1,14 % d'oestradiol Le dispositif thérapeutique transder-

mique résultant destiné à être appliqué sur la peau libère environ 0,1 Pg/cm h d'oestradiol Lorsqu'il est appliqué autour du poignet d'une femme adulte de dimension moyenne,

il subit un allongement d'environ 15 %.

EXEMPLE 6

On prépare la composition suivante par mélange

classique sur une calandre à deux cylindres.

copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle ( 40 % d'acétate de vinyle) 100 aspirine (pure) 43 Le mélange ainsi formé subit une extrusion sous forme d'un tube de 0,1 mm d'épaisseur autour d'un tube de 0,05 mm de caoutchouc naturel L'organe mince du stratifié

ainsi extrudé en une seule opération constitue alors la mem-

brane qui limite le débit de libération de l'aspirine du liant

élastomère formé par le copolymère, vers un dispositif per-

mettant une absorption infinie à une vitesse d'environ

80 pg/cm h, ayant une variation d'ordre zéro.

*EXEMPLE 7

On mélange la composition suivante sur une calandre

classique à deux cylindres.

Parties en poids caoutchouc d'isoprène de synthèse 50,00 caoutchouc de butadiène 50,00 oxyde de zinc 5,00 acide stéarique 3,00 sulfénamide de Ntert-butyl-2-benzothiazole 0,65 4,4 '-dithiomorpholine 0,55 soufre 1,65 propranolol base 5,83 La composition est transmise, sous forme d'une bande provenant de la calandre, à une boudineuse de tube de caoutchouc, et le tube est extrudé avec un diamètre de

57 mm et une épaisseur de paroi de 0,5 mm Le tube non vul-

canisé est découpé en tronçons de 1,2 m puis vulcanisé à

l'autoclave à vapeur pendant 30 min à 142 C Après vulcani-

sation, le tube est fendu en bandes de 13 mm de largeur Les bandes peuvent être appliquées aptour de l'avant-bras afin qu'elles dégagent,d u propranolol vers la peau avec un débit

qui est fonction de t-ô.

EXEMPLE 8

On prépare par mélange les deux compositions sui-

vantes de caoutchouc, sur une calandre classique à deux cylindres.

A B

caoutchouc d'isoprène de synthèse 100 100 oxyde de zinc 3 5 acide stéarique 2 3 bisulfure de tétraméthylthiurame 3 6 propranolol 5,83 Les compositions sont transmises individuellement sous forme de bandes à une boudineuse de tube de caoutchouc destinée à extruder simultanément deux composés séparés, d'une manière continue, sous forme d'un tube à double paroi de 5,8 mm de diamètre, la composition A formant la couche externe de 0,5 mm d'épaisseur et la composition B formant la couche interne de 0, 1 mm d'épaisseur Le tube extrudé mais non vulcanisé est découpé en tronçons de 1,2 m, enrobé dans

un bain de talc formé dans des cuves peu profondes et vul-

canisé à l'autoclave à la vapeur pendant 2 h à 1400 C Le tube vulcanisé est alors fendu en bandes de 13 mm de largeur et les bandes sont alors lavées à l'eau afin que le talc soit retiré de la surface La couche interne est réticulée de façon plus importante que la couche externeétant donné la

plus grande quantité d'agent de vulcanisation qu'elle con-

tient Elle forme la surface la plus proche de la peau lors

de l'utilisation et présente donc plus de substance pharma-

ceutique plus faible que celui de la couche externe qui est

moins réticulée et constitue un réservoir de la substance phar-

maceutique La surface interne joue le rôle d'un élément qui limite la vitesse de transmission et permet la libération du

propranolol vers la peau avec une vitesse qui est sensible-

ment constante pendant une partie importante de la durée

d'utilisation du dispositif lorsqu'il est appliqué à un avant-

bras ou une cheville par exemple,.

Il est bien entendu que l'invention n'a été décrite et représentée qu'à titre d'exemple préférentiel et qu'on pourra apporter toute équivalence technique dans ses éléments

constitutifs sans pour autant sortir de son cadre.

Claims

REVENDICATIONS

1 Dispositif thérapeutique transdermique destiné à distribuer un agent actif à la peau, caractérisé en ce qu'il comprend un dispositif destiné à entourer un organe d'un corps, une partie au moins de ce dispositif étant forméed'un liant élastomère ( 1) dans lequel un agent actif ( 2) est dispersé,

la surface du liant qui est proche de la peau étant, lorsqu'el-

le est relaxée, plus petite que dans ses conditions d'utili-

sation, lorsqu'elle est appliquée autour d'un organe ou d'un corps, si bien que le liant élastomère ( 1) crée une force de compression agissantsur l'organe du corps, cette force étant suffisante pour que le contact permettant le transfert de l'agent actif entre le dispositif thérapeutique transdermique

et la peau de l'organe soit établi et maintenu.

2 Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la concentration de l'agent actif dans l'élastomère est supérieure à la concentration à saturation de cet agent

dans l'élastomère.

3 Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en

ce que le liant élastomère ( 1) entoure l'organe du corps.

4 Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce que le liant élastomère ( 1) est une matière choisie dans

le groupe qui comprend les caoutchoucs naturels, les élasto-

mères de synt 4 èse et leurs mélanges.

5 Dispositif selon la revendication 4, caractérisé en ce que les élastomères de synthèse sont choisis dans le groupe

qui comprend le polybutadiène, le polyisoprène, le polyiso-

butylène, le polyuréthanne, les caoutchoucs d'éthylène-pro-

pylène, d'éthylène-propylène-diène, de polyester, de poly-

chloroprène, de polyéthylène chloré, de polyépichlorhydrine,

de silicone, les copolymères d'acétate de vinyle et d'éthy-

lène, d'acrylate d'alkyle et d'éthylène, de butadiène et de styrène, de butadiène et d'acrylonitrile, ainsi que leurs mélanges. 6 Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'allongement du liant ( 1) depuis son état relaxé

jusqu'à ses conditions d'utilisation donne une contrainte com-

prise entre environ 0,65 et 3,3 bars.

7 Dispositif selon la revendication 6, caractérisé en

ce que la contrainte est comprise entre 1,3 et 2,3 bars.

8 Dispositif selon l'une des revendications 6 et

7, caractérisé en ce que l'élastomère présente une diminution

relativement faible des contraintes dans la plage d'allongements.

9 Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce que la surface du liant élastomère ( 1) qui est proche de la peau comporte un dispositif ( 3) destiné à limiter la vitesse

de libération de l'agent actif.

Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en

ce que sa structure est sous forme d'une chaussette.

11 Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en

ce que l'élastomère est sous forme d'une gaine tubulaire.

12 Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en

ce que que le dispositif est sous forme d'un gant ( 20).

13 Procédé de distribution d'un agent actif à la peau, caractérisé en ce qu'il comprend-l'application autour d'un organe d'un corps, d'un dispositif ( 10) de distribution d'un agent actif dont une partie au moins est un élément élastomère

chargé d'un agent actif, et le maintien de l'élément élasto-

mère au contact de la peau et sous tension pendant la période de distribution de l'agent actif, si bien que la contrainte produite par l'élément élastomère assure le contact permettant

le transfert de l'agent actif entre la peau et l'élément élas-

tomère. 14 Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la contrainte exercée dans l'élastomère est comprise entre

0,65 et 3,3 bars.

15 Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce

que ladite contrainte est comprise entre 1,3 et 2,3 bars.