SE465807B - Elastomert avgivningssystem foer aktivt medel och foerfarande foer dess anvaendning - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 35 .Z ošåsefêššzöljande impregnering av tyget med ett lämpligt ak- tivt medel. Användning av gummiband för att hålla reservoaren av aktivt medel på plats kräver åtminstone två element och kan vara känslig för separation eller borttagning av gummi- bandet från reservoaren. Med avseende på läkemedelshaltiga folier i form av handskar, manschetter eller hylsor bildas dessa vanligen in situ och är primärt avsedda för att täcka bränd eller skadad hud och är beroende på de adhesiva egen- skaperna hos folien, dess vattenlöslighet eller närvaro av ett termoplastiskt material mjukat vid rumstemperatur för uppnående av den önskvärda kontakten mellan handsken och kroppen.

Fastän det är känt att gummimatriser med ett läkemedel dis- pergerat i eller inneslutet i strukturen är användbara som implanterbara läkemedelsreservoarer, såsom anges i amerikanska patentskriften 3 279 996 har det inte hittills föreslagits eller antytts att de elastomera egenskaperna hos elastomera strukturer innehållande aktivt medel kan ut- nyttjas som organ för vidmakthållande av en aktivt medel frigörande yta på en elastomer anordning i nära och intim kontakt med huden som ett transdermalt terapeutiskt system.

Enligt föreliggande uppfinning tillhandahållas en elastomer struktur, lämpad för att omge eller innesluta en kroppsdel, i vilken elastomera struktur dispergerats en mängd aktivt me- del lämpat att avges till huden och vilken elastomera struktur hålles i kontakt med huden primärt som ett resultat av elastisk inverkan på strukturen själv. Det terapeutiska systemet enligt föreliggande uppfinning är ytterst enkelt att framställa, kan framställas i många former innefattande band lämpade att innesluta en kroppsdel, såsom ett finger, ett ben eller en arm, manschetter lämpade att omsluta en led som en armbåge, ett knä eller skuldra eller handskar eller sockor lämpade att fullständigt innesluta en hand eller en fot, eller som en elastisk länk i ett bälte, ett armband eller ett band exempelvis. Vid framställning av den elastomera strukturen, såsom i dess avspända tillstånd, är den smalare än dess tillstånd vid användning, varvid de 10 15 20 25 30 35 3 elastiska krafterna undanröjer behovet för bin%šàåel8f%r att åstadkomma en nära kontakt mellan det terapeutiska systemet och huden varigenom man väsentligen förenklar ut- formning och konstruktion av anordningen liksom efterföljan- de avlägsnande och återanvändning. Vidare genom val av gummityper utvisande låga spänningsrelaxationsegenskaper kan en återanvändbar anordning erhållas och gummityper upp- visande relativt konstanta spänning-töjningsegenskaper är användbara för att ge en anordning vilken är lämpad att an- vända på ett relativt stort antal kroppsdelar utan att sitta alltför löst vid mindre diameter och alltför tätt vid större diametrar.

Ett föremål för föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett elastomert transdermalt terapeutiskt system i vilket de elastiska egenskaperna hos anordningen själv tillhandahåller medel för att hålla anordningen i kontakt med huden.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett elastomert transdermalt terapeutiskt system med en stor- lek i förhållande till tillståndet i vila, vilket är mindre än storleken vid dess användning.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett monolitiskt, elastomert transdermalt terapeutiskt system.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhanda- hålla ett elastomert transdermalt terapeutiskt system vilket kan påföras och avlägsnas upprepade gånger.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett elastomert transdermalt terapeutiskt system användbart på ett antal punkter på kroppsdelar.

Dessa och andra ändamål med uppfinningen framgår av följande beskrivning och bifogade ritningar, där fig. 1 visar en perspektivvy av en utföringsform av föreliggande uppfinning; där fig. 2 visar en perspektivvy av en annan utföringsform av föreliggande uppfinning; där fig. 3 visar en perspektivvy 10 15 20 25 30 35 1/ 4a§ in 8agn7an utföringsform av föreliggande uppfinning; där fig. 4 visar en tvärsektionsvy i förstoring av en annan ut- föringsform av föreliggande uppfinning; där fig. 5 visar en tvärsektionsvy i förstoring av en annan utföringsform av föreliggande uppfinning och där fig. 6 visar en typisk spänning-töjningskurva för en polyisoprenelastomer, använd- bar enligt föreliggande uppfinning.

Med hänvisning till fig. 1 visas en enklaste utföringsformen av föreliggande uppfinning. Ett transdermalt terapeutiskt system (TTS) 10, enligt föreliggande uppfinning består av en huvuddel, vilken i föreliggande utföringsform utgöres av ett kontinuerligt elastiskt band från ettmonolitisk elasto- mert skelett 1 med aktivt medel 2 (visat som punkter vilka representerar depåer av aktivt medel i form av små partik- lar aktivt medel, flytande droppar av aktivt medel, fast, flytande eller gelat aktivt medel innehållande kompositioner eller aktivt medel innehållande mikrokapslar exempelvis) fördelat däri. Som visas i fig. 1 belyses anordningen med heldragna linjer i sitt spänningsfria tillstånd i vila och med streckade linjer visande tillståndet vid användning när anordningen pâförts en kroppsdel, såsom ett finger, en arm eller ett ben exempelvis. Dragkraften bildad vid sträckning- en den elastiska delen från sitt vilotillstånd till dess användningstillstånd är de medel som håller den inre ytan av TTS i intim kontakt med huden och tillåter överföring av det aktiva medlet från TTS till kroppen. Dragkraften skall vara tillräcklig för att vidmakthålla intim kontakt mellan den medelfrigörande ytan hos TTS utan att vara så hög att den orsakar olägenheter eller stryper blodcirkulationen. Allmänt kan tillfredsställande kontakt erhållas när spänningen på elastomeren är åtminstone omkring 70 kPa och olägenheter erfares över omkring 350 kPa. Sålunda föredrages området från omkring 100 kPa till 250 kPa. Graden av sträckning från vilotillstånd till användningstillstånd för uppnående av önskad spänning varierar beroende på egenskaperna hos elasto- meren men ligger vanligen inom området från omkring 5 till 50%, företrädesvis från omkring 10 till 20%. 10 15 20 25 30 35 5 465 807 Det kan noteras i detta sammanhang att uppfinningen visad här icke är beroende av någon speciell kombination av ak- tivt medel och elastomer och det måste förstås att varje aktivt medel som har förmågan att administreras till och genom huden kan dispergeras i varje elastomert skelett vilket är kemiskt förenbart därmed och har förmågan att tillåta det aktiva medlet att passera igenom skelettet ge- nom infusion eller på annat sätt i mängder vilka när de tas i kombination med den effektiva ytan av anordningen, är tillräckliga för att ge den önskade terapeutiska eller på annat sätt välgörande effekten. Enligt uppfinningen avses användning av varje elastomer polymerkomposition under för- utsättning att när det elastomera skelettet förenas med det aktiva medlet, den erhållna produkten frigör medlet med önskvärd mängd per tidsenhet under en önskvärd tidsperiod och under förutsättning av att medlet kan införas i den elastomera strukturen utan kemisk sönderdelning, förändring eller andra icke önskvärda bireaktioner. Inom det breda om- rådet definierat på detta sätt kan fackmannen utvälja speciella kombinationer av aktivt medel och elastomer ur det stora antal naturliga och syntetiska gummityper vilka kan ge det önskade resultatet enligt föreliggande uppfinning.

Allmänt är emellertid följande naturliga och syntetiska elastomermaterial speciellt beaktade för användning här: polybutadiengummityper, polyisoprengummityper, polyiso- butylengummityper, naturliga gummityper, polybutangummi- typer, silikongummityper, sampolymerer av vinylacetat och alkylakrylater, respektive med etyleiskt omättade monomerer, butadien/styren-sampolymerer, butadien/akrylnitril-sampoly- merer, polykloroprengummityper, klorerade polyetylengummi- typer, polyepiklorohydringummityper, eten/propen-sampoly- mergummityper, eten/propen/dien-monomergummityper och elastomera polyestrar exempelvis. Dessutom har beaktats blandningar av olika elastomerer vilka var och en kan an- vändas för att ge ett elastomert skelett och vars totala egenskaper kan mera precist regleras än vid användning av endast en elastomer. 10 15 20 25 30 35 b 4O§J§ polymeren kan utnyttjas vilka är i och för sig kända. Sålunda kan exempelvis med elastomerer som naturgummi eller andra gummityper vilka framställes ur en gummirâvara, vilken där- efter vulkaniseras, det aktiva medlet blandas med gummirå- varan, tillsammans med andra tillsatsmedel som mjukgörare, klibbförbättrare, tillsatsmedel och modifieringsmedel för läkemedelsfrigöringsmängden per tidsenhet, genom konventio- nell valsning eller sluten intensiv blandning följt av normal vulkning. Om valsvillkoren och vulkningen är sådana att de kan allvarligt påverka detspeciella aktiva medlet, såsom en nitroglycerinberedning, kan tänkas att detaktiva medlet blandas med en flytande förpolymer, såsom Silastic 382 exempelvis eller andra tillsatsmedel som angivits ovan och utsättes för härdning eller tvärbindningsreaktion genom tillsats av ett lämpligt härdmedel, såsom tenn(II)oktoat för exempelvis Silastic 382. Man kan också tänka sig att det aktiva medlet blandas med en vattenhaltig latexblandning och därefter gjutes och härdas på konventionellt lågtemperatur- sätt.

Fastän ovanstående framställningsmetoder förutsätter in- förande av det aktiva medlet i det elastomera skelettet före vulkning eller härdning, är det också möjligt att införa medlet i en redan formad och vulkad eller härdad elastomer struktur genom ingjutning som beskrives i ovan nämnda amerikanska patent 3 279 996. Sålunda kan olika i och för sig kända metoder i vilka det aktiva medlet införes i ett elastomert skelett och en fackman kan enligt vår uppfattning välja den speciella framställningsmetod som är mest lämplig för ett speciellt aktivt medel/elastomert system.

I de flesta fall är det önskvärt att det aktiva medlet är närvarande i det elastomera skelettet i högre koncentration än mättnadsnivån för medlet i skelettet. Sålunda bildade depåer av fördelat aktivt medel tjänar som reservoarer för att tillhandahålla medel till skelettet för ersättande av medel som diffunderar från det monolitiska stycket till huden och därefter in i cirkulationen. Detta möjliggör en 10 15 20 25 30 35 7 längre livstid för anordningen och under vissa omständig- heter, vilka nedan beskrivs i detalj, tillåter uppnående av en frigöringsmängd per tidsenhet av nollte ordningen.

Fastän som ovan nämnts olika elastomerer kan tänkas för an- vändning enligt föreliggande uppfinning, har vissa elasto- merer önskvärda egenskaper vilka gör dem användbara under vissa föredragna omständigheter. Sålunda är exempelvis polybutadiener beroende på sin relativt låga glastemperatur allmänt mera permeabla för aktiva medel än gummi, såsom polyisobuten och föredras därför i system med relativt stora mängder frigjort aktivt medel per tidsenhet. Polybutadiener- na kan lätt blandas med modifierande medel som klibbför- bättrare, mjukgörare och andra tillsatsmedel. Å andra sidan är vissa gummityper, såsom polyisoprengummi med en mono- sulfidisk tvärbindning eller en primär valens, kol-till-kol- tvärbindningar, kända för att uppvisa relativt låg spän- ningsförsvagning och relativt konstant spänning-töjnings- förhållande. Fig. 6 visar ett typiskt spänning-töjnings- förhållande för sådana elastomerer för den första sträck- nings-, hållnings- och sammandragningscykeln. Inom området från omkring 10-20% förlängning ökar spänningen från omkring 170 till omkring 240 kPa. Sålunda kan en anordning av en storlek användas för betydande variation av ställen på kroppsdelar utövande av en tillfredsställande kontakt för avgivningen av aktivt medel utan att ge obehag eller för- sämra blodcirkulationen.

Spänningsrelaxation vilken inträffar när föremålet bibehål- les i spänt tillstånd representerar skillnaden mellan den övre och nedre delen av kurvan. Emedan den är relativt liten i detta område finns ingen signifikant minskning av kraften som utövas på huden under den tid anordningen bäres och kan avlägsnas och återpåsättas utan väsentlig försämring (om- kring 10% eller mindre) av spänningen.

Dessa egenskaper som ger en slutprodukt vid vilken trycket som utövas på huden kan hållas relativt konstant på ett an- tal punkter på en kroppsdel på vilken den kan påföras och 10 15 20 25 30 35 8 4b§fieÄ8gEÃså har förmågan att kunna avlägsnas och återan- vändas utan väsentlig försämring av de elastomera egenska- perna.

Vissa polyisoprengummityper och andra naturliga och synte- tiska gummityper kan utsättas för lågtemperaturvulkning utan de bieffekter som beror på högtemperaturvulkning eller skjuvspänning uppstående vid valsning och är därför också användbara för avgivande av känsliga aktiva medel som nitroglycerin.

Oavsett vilken blandning eller vulkningsteknik som utnyttjas, existerar konventionella förfaranden vid vilka framställda elastomera skelett kan formas i varje önskvärd form. Lämp- liga tekniker innefattar gjutning, sprutning och tillskär- ning, exempelvis för framställning av elastomera band, handskar, sockor, höljen, rör och ark eller andra elastiska artiklar.

Med hänvisning till fig. 2 visas ett transdermalt terapeu- tiskt system 20 bestående av ett elastomert skelett 1 med ett aktivt medel 2 dispergerat däri, vilket skelett formas till en handske (eller socka för foten). Handsken är i sitt vilotillstånd som visas mindre än handen på vilken den skall påföras så att en sammanpressande kraft utövas på fingrarna och handen för bibehållande av handsken i intim kontakt med huden under det att den avger sitt aktiva medel. Använd- ningen av en handske eller socka är speciellt användbar för avgivande av anaestetiska, analgetiska, anti-artritiska eller anti-inflammatoriska medel för behandling av inflam- mationer eller svullnader i lederna i foten eller handen.

En sådan anordning formas konventionellt med användning av standardiserad latexteknologi som vanligen utnyttjas för framställning av kirurgiska handskar med det aktiva medlet och andra tillsatsmedel tillsatta latexen innan gjutning och härdning. Alternativt kan handsken formas på konventio- nellt sätt och därefter mättas i elastomeren genom ingjut- ning av en lösning av aktivt medel i ett lösningsmedel vilket har en svällande inverkan på elastomeren och vilket 10 15 20 25 30 35 9 _ senare kan avlägsnas genom indunstning. 465 I vissa situationer, såsom när huden i kontakt med ytan på en rörformad TTS kan vara så stor att alltför mycket aktivt medel avges kan den läkemedelsmättade elastomeren nu vara enlänk eller eller del av det kroppsdelen omgivande organet.

Som visas i fig. 3 kan en TTS 30 utgöras av ettmonolitiskt elastomert skelett 1 i vilket aktivt medel fördelats i depåer 2 vilken är bunden till,fastlimmad eller fastsatt eller på annat sätt effektivt ansluten till en eller flera delar av inneslutande element 31, här visade som ett bälte och spänne.

Användningen av TTS 30 kan utsträckas runt en kroppsdel så- som en vrist och fast anslutas genom sträckning av delen 1 för att ge den önskade hudkontaktkraften.

Fig. 4 visar en tvärsektionsvy av en väggstruktur av en rörformad monolitisk TTS enligt föreliggande uppfinning, i vilken ytan av TTS som avses vara i kontakt med huden be- handlas enligt vad som anges i amerikanska patentskriften 3 923 939 i ändamål att förbättra frigöringskinetiken genom in situ-bildning av en medelutarmad barriär vid anordningens hudproximala yta. Sålunda, som visas i fig. 3, har det elastomera skelettet 1 i sig fördelade depåer 2 av aktivt medel men den inre ytan i hudkontakt har behandlats för av- lägsnande av aktivt medel från en del därav med en tjocklek "a" vilken kan uppgå till approximativt 5% av anordningens totala tjocklek.

Fastän det är ett av ändamålen med föreliggande uppfinning att tillhandahålla en för framställning enkel monolitisk TTS är det också möjligt att erhålla många fördelar enligt föreliggande uppfinning genom användning av laminerade strukturer i vilka den hudkontaktande, icke hudkontaktande eller båda ytorna av TTS är bildade ur material med egen- skaper skilda från egenskaperna hos huvuddelen av den elastomera TTS. Som visas i fig. 5 kan en rörformad TTS 40 enligt föreliggande uppfinning utgöras av ett elastomert skelett 1 i vilket depåer 2 av aktivt medel fördelats genom 10 15 20 25 30 35 /0 sÉè§et§šl7som ovan beskrivits, med en yta av TTS försedd med ett skikt 3 bundet eller på annat sätt vidhäftande eller fast anslutet till skelettet 1 vilket skikt 3 kan ha åt- skilliga funktioner. Enligt en utföringsform av uppfinningen kanskiktet 3 utgöras av ett för frigjord mängd per tidsenhet reglerande membran vilket begränsar mängden läkemedel per tidsenhet som diffunderar från TTS till huden, på det sätt som anges i amerikanska patentskriften 3 996 934. Alterna- tivt kan skiktet 3 föreligga i form av ett skum eller annat material som förbättrar klibbegenskaperna hos TTS i kontakt med huden eller tillåter en större hudandning för ett TTS vilket är avsett att hållas på huden under långa tider, så- som åtskilliga dagar och längre. Enligt denna utföringsform kan skiktet 3 på den huden kontaktande ytan av det elasto- mera skelettet eller sådana skikt påföras båda sidorna om så önskas för att förhindra anordningen från att påföras i förvrängd form. Alternativt kan skiktet 3 på den icke hud- för det aktiva medlet ogenomtränglig barriär och sålunda förhindra frigöring kontaktande ytan utgöras av en eller förlust av medel från det elastomera skelettet på annat sätt än genom den huden kontaktande ytan. I dessa utföringsformer kan det använda materialet för skiktet 3 ha förmågan att sträckas från vilotillstând i vilket anord- ningen framställes och lagras i utspänt tillstånd, i vilket den avses användas utan brott, blödning eller försämring på annat sätt. Materialet 3 kan, men behöver inte vara en elastomer emedan skelettet 1 har nödvändiga elastiska egen- skaper för att bibehålla hudkontakttrycket på kroppsytan till vilket TTS påförts.

Efterföljande specifika exempel belyser olika utföringsformer av uppfinningen.

Exempel I Följande komposition framställdes ur en konventionell gummi- blandning med hjälp av en tvâvalsars gummivals. 10 15 20 25 30 35 0 viktaelíé 5 8 Ü 7 Naturgummi, ljuskräppgummi 100 Kalciumstearat (valshjälpmedel) 2 Stearinsyra (härdningsaktivator) 2 Zinkoxid (härdningsaktivator) 5 Alkyldifenylamin (antioxidant) 1 Svavel (tvärbindande medel) 2,75 Bensotiazyldisulfid (accelerator) 1 Tetrametyltiuramdisulfid (sekundär accelerator) 0,1 Hydrokortisonalkohol (aktivt medel) 12,6 Den blandade blandningen extruderades i form av ett runt rör medenxdiameter av 4,57 cm och en tjocklek av 0,15 cm. Lämp- liga längder av detta rör vulkaniseras sedan i en ångauto- klav i 414 kPa (153°C) under 5 minuter. Efter vulkning skars slangen i stycken på 1,3 cm längd. Dessa stycken innehöll 10 vikt% läkemedel och pâfördes runt en fotled pâ en vuxen person för frigivande av aktivt medel till systemets cirkulation för behandling av inflammatoriska tillstånd.

Exempel II Efter vulkning av röret, framställt i exempel 1 utsattes detta för ett långsamt vattenflöde för utlakning av aktivt medel från den inre ytan till ett djup av ca 0,08 mm.

Effekten av lakningen förbättrade frigöringskinetiken för det aktiva medlet med en funktion från t_% till en kurva mera nära anslutande sig till to.

Exempel III Följande komposition framställdes genom konventionell gummi- blandningsteknik på en tvåvalsars gummivals. 10 15 20 25 30 35 A2 465 807 Viktdelar Syntetisk cis-polyisopren 100 Zinkoxid 4 Stearinsyra 1 Tetrametyltiuramdisulfid 4 É Efedrin 9,5 V De blandade föreningarna kan därefter extruderas som i exempel 1 eller kalandreras på en fyravalsars gummikalander till kontinuerliga ark med en bredd av 30 cm och en tjocklek på 0,5 mm. Det valsade skiktet upprullas med ett med släpp- medel försett mellanlägg till en rulle och rullen vulkanise- rades i en ångautoklav vid 262 kPa (140°C) under 3 timmar.

Det erhållna sprutade röret kan som i exempel 1 skäras eller det härdade arket kan skäras upp i remsor med önskad bredd och längd eller annan lämplig form och användas för bild- ning av ett TTS som i fig. 3. Den här bildade elastomeren har huvudsakligen monosulfidiska tvärbindningar och har en relativt liten spänningsökning med töjning och en låg spän- ningsförsvagning. TTS framställdaur detta material är lämp- liga för avlägsnande och återanvändning och för påförande runt kroppsdelar med olika storlekar varvid erhålles en förlängning på 5-50%, företrädesvis 10-20%. Genomsnitts- frigöringsmängden efedrin per tidsenhet i vatten är 2 , 5 fg/cmz/tinune.

Exempel IV Följande komposition framställdes med utgångspunkt från naturlig gummilatex.

Viktdelar Naturlig gummilatex, koncentrerad (68% fast material) 147 Zinkkarbonat (50%-ig dispersion i vatten 30 Svavel (50%-ig dispersion i vatten) 6 Zinkdibutylditiokarbamat (50%-ig dispersion i vatten 4 Ammoniumnitrat (30% i 5% ammoniumhydroxid) 23 Progesteron 6,7 10 15 20 25 30 35 /3 Lämpliga former doppas i denna latexblandning %š%š igfårm av en hand) varvid erhålles ett 0,4 mm tjockt skikt var- efter den avsatta filmen tillâtes torka till vattenfri form genom försiktig uppvärmning. Det torra gummit, fortfarande på formen upphettas i luft till 70-85OC och tillåtes vulka under 1-2 timmar. Gummiartikeln kan sedan avlägsnas genom sträckning från formen. Formens storlek väljes för att ge ett föremål som kräver 10-20% sträckning när det påföres handen. Handsken innehåller 5% progesteron och frigör vid jämvikt ca 0,1'pg/cm2/hr.

Exempel V Ett naturligt gummiband (4,45 cm längd i sammanlagt läge, 9,5 cm brett) extraherades i kokande aceton under 8 timmar för avlägsnande av lågmolekylära beståndsdelar och aceton- lösliga föroreningar. Bandet nedsänktes sedan i aceton in- nehållande ett överskott av estradiol vid 45°C under 72 timmar och torkades i luft vid 45OC under 1,5 timmar. Ban- det innehöll därefter 1,69% estradiol. Det estradiolmättade bandet nedsänktes i polyetylenglykolmonolaurat (PEGML) mättat med estradiol för att införa i PEGML en underlättande medlet för permeasion i bandet utan extraktion av estradiol.

Den slutliga kompositionen innehöll 74,6% elastomerskelett, 24,2% PEGML och 1,14% estradiol. Den resulterande hud- reglerande TTS gav ca 0,1 fg/cm2/hr estradiol. När den på- fördes runt en genomsnittlig vrist på en vuxen kvinna erhölls en 15%-ig förlängning.

Exempel VI Följande komposition framställdes genom konventionell två- valsars gummiblandning.

Eten/vinylacetat-(EVA)-sampolymer (40% vinylacetat 100 Acetylsalicylsyra (ren) 43 Ovanstående blandning samextruderades till ett rör med en tjocklek av 0,5 mm runt dfi:0,05 mm tjockt rör av naturgummi. 10 15 20 25 30 /1/ Zëen tunna komponenten av det samextruderade laminatet utgör nu det mängdreglerande memebranet för frigöring av acetyl- salicylsyra från det elastomera EVA-skelettet med nollte ordningens mängd per tidsenhet på approximativt 8Olpg/cm2/hr.

Exempel VII Följande föreningar blandades på en konventionell tvåvals- gummiblandare.

Viktdelar Syntetiskt isoprengummi 50,00 Butadiengummi 50,00 Zinkoxid 5,00 Stearinsyra 3,00 N-tert.-butyl-2-bensotiazol-sulfenamid 0,65 4,4'-ditiomorfolin 0,55 Svavel 1,65 Propranololbas 5,83 Blandningen matas i remsform från gummiblandaren till en gummislangssprutapparat och slangen extruderas med en diameter av 5,72 cm och en väggtjocklek på 0,5 mm. Den ohärdade slangen skärs i längder på 122 cm och härdas i en ångautoklav under 30 minuter vid 1420C. Efter härdning skärs slangen i band med en bredd av 1,27 cm. Banden kan påföras runt underarmen för att gepropranolol till huden i en mängd som är en funktion av tå.

Exempel VIII Följande två gummikompositioner blandas på en konventionell tvåvalsgummiblandare.

O 10 15 20 25 30 x: _ 4658 so? A Syntetiskt isoprengummi 100 100 Zinkoxid 3 5 Stearinsyra 3 Tetrametyltiuramdisulfid 6 Propranolol 5,83 De blandade föreningarna matas individuellt i bandform till en gummislangsspruta anordnad att samextrudera två före- ningarsimultant och kontinuerligt i form av ettdubbelväggigt rör med 5,72 cm diameter, varvid blandning A utgör det yttre skiktet och är 0,5 mm tjockt och blandning B utgör det inre skiktet vilket är 0,1 mm tjockt. Den extruderade slangen skärs i 122 cm långa längder, inbäddas i talkbad i grunda pannor och härdas i en ångautoklav under 2 timmar vid 140°C.

Det härdade röret skärs sedan i 1,26 cm breda band och banden tvättas fria från talk på ytan med vatten. Det inre skiktet är mera tvärbundet beroende på den högre halten härdare. Detta kommer att vara den huden närliggande ytan vid faktisk användning och har ett lägre läkemedelsskydd än det yttre mindre tvärbundna skiktet vilket tjänar som läke- medelsreservoar. Den inre ytan fungerar därför som reglerings- medel för mängden läkemedel per tidsenhet och tillåter en propranololfrigöring till huden med en hastighet som är i huvudsak konstant under en väsentlig del av användningstiden av TTS när den appliceras på underarmen eller fotleden exempelvis.

Efter ovanstående allmänna och speciella beskrivning av upp- finningen torde det vara uppenbart att olika modifikationer av den uppfinningen som visas kan innefattas utan att upp- finningens ram lämnas, vilken endast begränsas av följande patentkrav.

Claims (6)

10 15 20 25 30 16 465 807 Patentkrav

1. Transdermalt terapeutiskt system för avgivande av aktivt medel till huden bestående av ett organ omgivande en kropps- del. nämnda organ utformas som ett elastomert skelett i vilket ett aktivt medel dispergerats, att koncentrationen av nämnda akti- va medel i nämnda elastomer är större än mättnadskoncentra- f? k ä n n e t e c k n a t av att åtminstone en del av tionen av nämnda medel i nämnda elastomer. att det huden när- liggande ytområdet på nämnda skelett är mindre i vilotillständ än vid användning påfört runt en kroppsdel, varvid det elasto- mera skelettet skapar en sammantryckande kraft på nämnda kroppsdel som är tillräcklig för att upprätta och bibehålla en kontakt mellan nämnda transdermala terapeutiska system och huden på nämnda kroppsdel för överföring av det aktiva medlet.

2. Transdermalt terapeutiskt system enligt krav l. k ä n n e t e c k n a t av att nämnda elastomerskelett omger nämnda kroppsdel.

3. Transdermalt terapeutiskt system enligt krav l. k ä n n e t e c k n a t av att nämnda elastomera skelett ut- göres av ett material utvalt ur gruppen bestående av naturliga gummityper, syntetiska elastomerer och blandningar därav.

4. Transdermalt terapeutiskt system enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att förlängningen av nämnda ske- lett från sitt vilotillstând till sitt användningstillständ ger en spänning på omkring 69-476 kPa. (Ö

5. Transdermalt terapeutiskt system enligt krav 4. k ä n n e t e c k n a t till 241 kPa. av att nämnda spänning är från 138 17 465 807?

6. Transdermalt terapeutiskt system enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att den huden närbelägna ytan av nämnda elastomerskelett är försedd med organ för reglering av mängden frígjort medel per tídsenhet.