CH652721A5 - Spiro-pyrazolo (1,5-d)(1,2,4)triazin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
Spiro-pyrazolo (1,5-d)(1,2,4)triazin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Spiroverbindungen der allgemeinen
40 Formel I
45
worin
Ri und R2 verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl-Gruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstitu-ierte oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Benzylgruppe und n eine ganze Zahl von 4 bis 8 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen For-mel II
R1 2
R.
50
(I),
nOJ
s
\
N I
R.
NH I
R .
worin
55 Ri und R2 verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl-Gruppe, «0 Rt ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstitu-(II), ierte oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Benzyl-Gruppe und 65 n eine ganze Zahl von 4-8 bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung derselben, sowie obige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Demgemäss können Ri und R2 ein Wasserstoffatom oder
652721
eine Methyl-Gruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Allyl- oder Benzyl-Gruppe und R.4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Isopropyl-, Cyclo-pentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder 2,6-Dichlorbenzyl-Gruppe bedeuten.
Die oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu.
In der Literatur wurden zwar einige Pyrazolo(l,5-d)(l,2,4)triazin-Derivate, die eine gewisse Ähnlichkeit mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I aufweisen, beschrieben, diese enthalten aber keinen Spiro-Ring. Ihre Herstellung erfolgt durch die Umsetzung eines entsprechenden Pyrazolkarbonsäure-hydrazids und Orthokarbon-säureesters oder Formaldehyds [J. Am. Chem. Soc. 7,1140 (1955), bzw. Heterocycles 14,1291 (1980)]. Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen ist unbekannt.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere ZNS-Wirkung besitzen, und aus Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt werden können.
«CL
s
\
0
N — NH I I
R3 R4
(ii:
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Spiroverbindung der allgemeinen Formel I -worin Ri, R2, R3, Rtund n die vorstehend angegebene Bedeutung haben -, in welchem ein Pyrazolkarbonsäure-hydrazid der allgemeinen Formel II - worin Ri, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben - mit einem cyclischen Keton der allgemeinen Formel III -
(III) ,
worin n die vorstehend angegebene Bedeutung hat - umgesetzt wird. Das erhaltene Reaktionsprodukt, in dem R3 oder R4 Wasserstoff bedeutet, kann alkyliert werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungs-gemässen Herstellungsverfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II - worin Ri, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben - in einem, in Anbetracht der Reaktion inerten Lösungsmittel, vorteilhaft in einem
Äther, z.B. Dioxan, oder in einem Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, oder in einem Halogeno-Kohlen-wasserstoff, wie Chloroform, oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, oder ohne Lösungsmittel, in einem Tempera-s turbereich von 0°C bis zum Siedepunkt des Gemisches mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III - worin n die vorstehend angegebene Bedeutung hat - umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I - in welcher Ri, R2, R3, R4 und n die vorstehend angegebene w Bedeutung haben, aber entweder R3 oder R4 ein Wasserstoffatom bedeuten - kann gewünschtenfalls mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV -
R-X
IV
IS
worin R eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 4-6 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenyl-Gruppe mit 2-5 C-Atomen, eine unsubstituierte, oder durch ein oder mehrere Halogen-20 atome substituierte Benzylgruppe, und X ein Halogenatom oder eine 4-Methyl-phenyl-sulphonyloxy-Gruppe bedeuten kann - in einem, in Anbetracht der Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, Alkanolen, Kohlenwasserstoffen, Halogeno-kohlenwasserstoffen oder in einem 25 Gemisch derselben, oder ohne Lösungsmittel, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Zimmertemperatur alkyliert werden. Als organische Base kann Natriummethylat oder Natrium-30 äthylat, Tetrabutyl-ammonium-hydroxid, Triäthyl-benzyl-ammonium-hydroxid, die letztgenannten gegebenenfalls in katalytischen Mengen, und als anorganische Base Natriumoder Kaliumhydroxid verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind aus der 35 Literatur bekannt oder können mit bekannten Methoden hergestellt werden [z.B. Gazz, Chim. Ital. 91,1461-74 (1961)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt oder können mit bekannten Methoden hergestellt werden (z.B. Houben-Weyl: Methoden der Organischen 40 Chemie, 4. Aufl., Band 17/2a).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind bekannt oder können mit bekannten Methoden hergestellt werden (z.B. Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., Bände 5/4 und 9). 45 Die erflndungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle ZNS-Aktivität.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird am Beispiel des Spiro{cyclo-hexan-l,7'-[6,7-dihydro-2,5,6-trimethyl-pyrazolo(l,5-5« d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]}s (Beispiel 5) demonstriert. Die hypnotische Wirkung wird mit der Methode von Janssen und Mitarb. [J. Med. Chem. 8,220 (1965)] gemessen. Die an unterschiedlichen Tierarten erhaltenen Ergebnisse werden in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst. Als Referenzsub-55 stanz wurde Ketalar [2-(2-Chlorphenyl)-2-methylamino-cyclohexanon] und Hexobarbital (5-Methyl-5-hexenyl-barbi-tursäure) eingesetzt.
Tabelle 1
Hypnotische Wirkung an der Maus. Vergleich minimaler hypnotischer Dosen.
Verbindung
Hmin i.V.
mg/kg
Durchschnittliche Dauer des Schlafes*
Min.
LD50
i.V.
mg/kg
Therapeutischer Index LDso Hmin
TI
Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro-2,5,6-trimethyl-pyrazolo-(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]}
25
6,75
192,5 7,7
652721 *
Tabelle I (Fortsetzung)
Hypnotische Wirkung an der Maus. Vergleich minimaler hypnotischer Dosen.
Verbindung
Hmin i.V.
Durchschnittliche Dauer des Schlafes*
LÜ50 i.v.
Therapeutischer Index
mg/kg
Min.
mg/kg
T[ K LDso Hmin
Ketalar[2-(2-Chlorphenyl)-2-methylamino-cyclohexanon]
25
5,0
62
2,5
Hexobarbital(5-Methyl-5-hexenyl-barbitursäure)
45**
7,2
117,5
2,6
Hmin = minimale hypnotische Dosis, auf deren Einwirkung jedes Tier länger als drei Minuten lang schläft. * Im Fall von Hmin.
** Bei einer Dosis von 40 mg/kg beträgt die durchschnittliche Dauer des Schlafes nur 2,6 Minuten.
Tabelle 2
Hypnotische Wirkung an der Maus. Vergleich von HDso Werten.
Verbindung
HDso i.V.
Durchschnittliche Dauer des Schlafes*
LD50 i.v.
Therapeutischer Index
mg/kg
Min.
mg/kg
Yj _ LDso HDso
Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro-2,5,6-trimethyl-pyrazolo-(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]}
17,5
2,8
192,5
11
Ketalar[2-(2-Chlorphenyl)-2-methylamino-cyclohexanon]
14,5
1,7
62
4,27
Hexobarbital(5-Methyl-5-hexenyl-barbitursäure)
25
4,1
117,5
4,7
HDso = Dosis, auf deren Einwirkung 50% der Tiere schlafen. * Im Falle von HDso
Tabelle 3
Hypnotische Wirkung an der Ratte.
Verbindung
HDso i.V.
Durchschnittliche Dauer des Schlafes*
LD50 i.V.
Therapeutischer Index
mg/kg
Min.
mg/kg
.j.j _ LDso HDso
Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro-2,5,6-trimethyl-pyrazolo-(l ,5-d)(l ,2,4)triazin-4-on]}
16
1,5
275
17
Ketalar[2-(2-Chlorphenyl)-2-methylamino-cyclohexanon]
8
1,9
39,4
4,9
Hexobarbital(5-Methyl-5-hexenyl-barbitursäure)
17,5
4,45
125
7,14
* Im Falle von Dosis HDso
Tabelle 4
Hypnotische Wirkung am Kaninchen.
Verbindung
Hmin i.V.
mg/kg
Durchschnittliche Dauer des Schlafes*
Min.
LD50 i.v.
mg/kg
Spiro{cyclohexan-1,7 ' -[6,7-dihydro-2,5,6-trimethyl-pyrazolo-(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]>
25
6
ungef. 325
Ketalar[2-(2-Chlorphenyl)-2-methylamino-cyclohexanon]
25
14
50
* Im Falle von Dosis Hmin
652721
Aus Tabellen 1 und 2 geht hervor, dass die hypnotische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung höher ist als die des Hexobarbitals und ungefähr dieselbe ist wie die des Ketalars, gleichzeitig ist aber ihre Toxizität beträchtlich niedriger als die Toxizität beider Referenzsubstanzen. So ist der therapeutische Index - ein wesentlicher Indikator des thera: peutischen Wertes eines Arzneimittels - der erfmdungsgemässen Verbindung 2-3mal vorteilhafter als der der Referenzsubstanzen. In Ratten gemessen ist der therapeutische Index in beiden Fällen besser (siehe Tabelle 3).
Im Falle von Kaninchen kann zwar Ketalar in einer Dosis von 25 mg/kg längeren Schlaf verursachen, doch sterben schon bei einer Dosis von 50 mg/kg 80% der Tiere, im Gegensatz zu der erfindungsgemässen Verbindung, bei der ein LDso-Wert von 300 und 325 erwartet werden kann (Tabelle 4).
Im Vergleich zu den bekannten Hypnotika besteht der grosse Vorteil der erfindungsgemässen Verbindung darin, dass nach dem Erwachen die postnarkotische Phase sich recht kurz (max. 10-15 Minuten) und symptomfrei gestaltet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können sowohl in der humanen Medizin wie auch in der Veterinären Praxis für chirurgische Narkose verwendet werden. Die neuen Verbindungen können als pharmazeutische Präparate in Injektionsform eingesetzt werden.
Der angewandte Dosisbereich beträgt 2,5-8 mg/kg Körpergewicht.
Das formulierte Präparat kann neben dem aktiven Wirkstoff noch flüssige, nicht toxische, pharmazeutische Träger enthalten und mittels an sich bekannten, üblichen Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Spiro{cyclohexan-1,7 ' -[6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyra-zolo(l ,5-d)( 1,2,4)triazin-4(5H)-on]}
Ein Gemisch von 9,3 g 3(5),N'-Dimethyl-lH-pyrazol-5(3)-carbonsäure-hydrazid und 19 ml Cyclohexanon wird zwei Stunden lang unter Reflux erhitzt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch wird unter Rühren 120 ml Petroläther (Siedepunkt: 40-70°C) zugefügt. Die ausgeschiedene Kristallmasse wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und nach Trocknen aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 11,85 g (84,4%), Schmelzpunkt: 167-169°C.
Beispiel 2
Spiro{cyclopentan-l,7'-[6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyra-zolo( 1,5-d)(l ,2,4)triazin-4(5H)-on]}
Ein Gemisch von 5 g 3(5),N'-Dimethyl-lH-pyrazol-5(3)-carbonsäure-hydrazid und 12,5 ml Cyclopentanon wird 3 Stunden lang unter Reflux erhitzt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch wird 75 ml Petroläther (Siedepunkt: 40-70°C) zugefügt. Die ausgeschiedene Kristallmasse wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 3,94 g (55,2%). Schmelzpunkt: 128-130°C.
Beispiel 3
Spiro{cycloheptan-1,7 ' -[6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyra-zolo(l ,5-d)(l ,2,4)triazin-4(5H)-on]}
Ein Gemisch von 5 g 3(5),N'-Dimethyl-lH-pyrazol-5(3)-carbonsäure-hydrazid und 10 ml Cycloheptanon wird 6 Stunden lang unter Reflux erhitzt. Die aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch ausgeschiedene Kristallmasse wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 2,93 g (36,4%). Schmelzpunkt: 80-82°C.
Beispiel 4
Spiro{cyclohexan-1,7' -[6,7-dihydro-2,5-dimethyl-pyra-zolo(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5)-on]}
1,5 g 3(5),N-Dimethyl-lH-pyrazolo-5(3)-carbonsäure-s hydrazid wird in 7,5 ml Cyclohexanon gelöst und die Lösung 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Um die Kristallisation zu induzieren, wird die Lösung entweder mit einer Kristalle eingeimpft oder die Wand des Gefässes mit einem Glasstab gekratzt und die entstandene Suspension io noch zwei Stunden lang gerührt, dann abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Ausbeute: 1,39 g (61,7%). Schmelzpunkt: 70-72°C.
15 Beispiel 5
Spiro{cyclohexan-1,7 ' -[6,7-dihydro-2,5,6-trimethyl-pyra-zolo(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]}
7 g Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyra-zolo(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]} (Beispiel 1) werden in 90 20 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 0,7 g Natrium in 30 ml Methanol und 5,6 g p-Toluolsulfonsäure-methylester zugefügt. Die Lösung wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird eine weitere Portion von 0,7 g Natrium in 30 ml Methanol und 5,6 g p-Toluolsulfonsäure-25 methylester zugesetzt. Das Rühren wird für weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wird nach Abfiltrieren eingeengt. Der Rest wird in einem Gemisch von 100 ml Chloroform und 20 ml Wasser aufgenommen und die wässrige Extraktion noch dreimal wiederholt. Die Chloro-30 form-Phase wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 6,54 g (87,9%). Schmelzpunkt: 68-69°C. Der Rückstand wird umkristallisiert aus Methanol-Wasser. Schmelzpunkt: 80-82°C.
35
Beispiel 6
Spiro{cyclohexan-1,7' -[6,7-dihydro-2,6-dimethyl-5-äthyl-pyrazolo( 1,5-d)( 1,2,4)triazin-4(5H)-on]}
40
Methode a
2,34 g Spiro{cyclohexan-l,7' -[6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyrazolo(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]} (Beispiel 1), 3,4 g Tetrabutyl-ammonium-hydrogen-sulfat und 2 ml Äthyljodid werden in einem Gemisch von 20 ml 20%igem Natriumhy-45 droxid und 20 ml Chloroform gelöst und das System 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die beiden Phasen werden getrennt, die Chloroform-Phase sechsmal mit je 3 ml Wasser gewaschen und nach Trocknen eingedampft. Der Rest wird mit Äther verarbeitet (20 ml) und nachfolgend so filtriert. Nach Eindampfen des Äthers erhalten wir das Endprodukt. Ausbeute: 2,0 g (76,3%). Schmelzpunkt: 88-90°C.
Methode b
2,34 g Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro-2,6-dimethyl-55 pyrazolo(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]} weden in einer methanolischen Kaliumhydroxid-Lösung (10,9 ml) gelöst (Gehalt an Kaliumhydroxid: 10,25 g/100 ml). Der Lösung wird 1 ml Äthyljodid zugefügt, das Gemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, nach Hinzufügen einer 60 weiteren Portion von 1 ml Äthyljodid wird das Rühren noch weitere 2 Stunden fortgesetzt, und nachfolgend wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von 40 ml Chloroform und 20 ml Wasser auf-65 genommen. Nach dem Abtrennen wird die Chloroform-Phase noch viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 2,3 g (90,8%). Schmelzpunkt: 88-90°C.
652721
Beispiel 7
Spiro{cyclohexan-1,7 ' -[6,7-dihydro-2,6-dimethyl-5-benzyl-pyrazolo(l ,5-d)(l ,2,4)triazin-4(5H)-on]}
Methode a
1,17g Spiro{cyclohexan-1,7' -[6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyrazolo(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]} (Beispiel 1) wird in 50 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 0,23 g Natrium in 10 ml Äthanol und nachfolgend 0,55 ml Benzylchlorid zugefügt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine weitere Portion von 0,55 ml Benzylchlorid dem Raktionsgemisch zugetropft, weitere 3 Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen. Nach Abfiltrieren der Lösung wird das Filtrat eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch von 20 ml Chloroform und 10 ml Wasser aufgenommen. Nach Abtrennung der Phasen wird die Chloroform-Phase noch dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,05 g (64,7%). Schmelzpunkt: 125-127°C.
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Beispiel No.
- 15
20
Verbindung
Schmelzpunkt °C
13 Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro- 240-242 6-(2,6-dichlorbenzyl)-2-methyl-pyra-zolo(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]}
io 14 Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro- 55- 57 2,5-dimethyl-6-isopropyl-pyrazolo-(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]}
15 Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro- 157-159 6-cyclohexyl-2,5-dimethyl-pyrazo-lo(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]>
16 Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro- 80- 82 2,6-dimethyl-5-isopropyl-pyrazo-lo(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]>
Methode b
Ein Gemisch von 1,17 g Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro-2,6-dimethyl-pyrazolo(l,5-d)(l,2,4)-triazin-4(5H)-on]>, 1,1 ml Benzylchlorid, 0,1 g Triäthyl-benzyl-ammonium-chlorid, 2 g Natriumhydroxid, 10 ml Chloroform und 10 ml Wasser wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die beiden Phasen werden getrennt, die Chloroform-Phase fünfmal mit je 5 ml Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,2 g (73,9%). Schmelzpunkt: 124-126°C.
Die Verbindungen der Tabelle 5 werden mit den in Beispielen 1-7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 5
- 25
Beispiel Verbindung Nr.
Schmelzpunkt °C
8 Spiro{cyclopentan-l,7'-[6,7-dihydro- 162-164 6-cyclopentyl-2-methyl-pyrazolo-(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]}
9 Spiro{cyclopentan-l,7'-[6,7-dihydro- 82- 83 2,5,6-trimethyl-pyrazolo-
( 1,5-d)(l ,2,4)triazin-4(5H)-on]}
10 Spiro{cyclopentan-l,7'-[6,7-dihydro- 166-167 2-methyl-6-isopropyl-pyrazolo-
(1,5-d)(l ,2,4)triazin-4(5H)-on]}
11 Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro- 203-205 6-cyclopentyl-2-methyl-pyrazolo-
(1,5-d)(l ,2,4)triazin-4(5H)-on]}
12 Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro- 215-217 6-cyclohexyl-2-methyl-pyrazolo-
(1,5-d)(l ,2,4)triazin-4(5H)-on]}
17 Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro- 89- 91 5-n-butyl-2,6-dimethyl-pyrazolo-
(1,5-d)(l ,2,4)triazin-4(5H)-on]>
18 Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro- 166-168 3,6-dimethyl-pyrazolo(l,5-d)(l,2,4)-triazin-4(5H)-on]}
30 19 Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro- 133-135 3,5,6-trimethyl-pyrazoIo-(l,5-d)(l,2,4)triazin-4(5H)-on]>
20 Spiro{cycloheptan-l,7'-[6,7-dihydro- 104-106 35 2,5,6-trimethyl-pyrazolo-
(1,5-d)(l ,2,4)triazin-4(5H)-on]}
21 Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro- 103-105 6-benzyl-2-methyl-pyrazolo-(1,5-d)(l ,2,4)triazin-4(5H)-on]>
22 Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro- 59- 61 5-allyl-2,6-dimethyl-pyrazolo-(1,5-d)(l ,2,4)triazin-4(5H)-on]}
40
45
Beispiel 23
Herstellung eines pharmazeutischen Präparates so Die Zusammenstellung einer Ampulle ist die folgende:
Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro-2,5,6-trimethyl-pyra-zolo(I,5-d)-(l,2,4)triazin-4(5H)-on]> 250 mg
Ätoxyliertes Rizinusöl* 1 ml ss Physiologische NaCl-Lösung (USP XX) ad 5 ml
* Lieferbar von BASF AG (Ludwigshafen, BRD), Schutzmarke Chremo-phor EL.
B
Claims (7)
- 6527212PATENTANSPRÜCHE 1. Spiroverbindungen der allgemeinen Formel Iworin Ri, R2, R3 und Rt die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem cyclischen Keton der allgemeinen Formel IIIR,
- R.(I),10(III) ,2 n worinRi und R2 verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl-Gruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstitu-ierte oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Benzylgruppe und n eine ganze Zahl von 4 bis 8 bedeuten.
- 2. Spiro{cyclohexan-l,7'-[6,7-dihydro-2,5,6-trimethyl-pyrazolo(l ,5-d)(l ,2,4)triazin-4(5H)-on]} als Verbindung nach Anspruch 1.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Spiroverbindungen der allgemeinen Formel Iworin n die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt.15 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen Überschuss der Verbindung der allgemeinen Formel III anwendet.
- 5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der20 allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 enthalten.
- 6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man den Wirkstoff zu pharma-2s zeutischen Fertigprodukten verarbeitet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man den Wirkstoff und weitere, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I keinen Synergismus gebende pharmazeutische Wirkstoffe und/oder pharmazeutische Hilfs-30 stoffe zu Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Injektionen verarbeitet.35(I),
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