IT8224281A1 - Nuovi spiro-derivati del sistema ciclico della pirazolo [1,5-d]-[1,2,4] triazina e procedimento per la loro preparazione - Google Patents

Description

D E S C R I Z I O N E

dell'invenzione avente il titolo:

"? spiro-derivati del sistema ciclico della pirazolo[ 1,5-d ][ 1,2,4 ]triazina e procedimento per la loro preparazione"

RIASSUNTO DELL 'INVENZIONE

L'invenzione si riferisce a nuovi spiro-derivati del sistema ciclico della

di formula generale I

m cui

R1 ed R2 rappresentano, indipendentemente l'uno dal l'altro, un atomo di idrogeno o un gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio; R3 sta per un atomo di idrogeno, per un alchi le a-catena diritta o ramificata con da 1 a 4.atomi di carbonio, per un alchenile a catena diritta o ramificata con da 2 a 5 atomi di carbonio o per un gruppo benzile; R4 rappresenta un atomo di idrogeno, un alchi le a catena diritta o ramificata con da 1 a 4 atomi di carbonio, un cicloalchile con da 4 a 6 atomi di carbonio, o un gruppo benzilico non sostituito o mono-alogeno--sostituito o poli-alogeno-sostituito; ed n significa da 4 a 8;

ed a un processo per la 1-oro preparazione, ed inoltre anche a composizioni farmaceutiche che li contengono .

Il procedimento indicato dall'invenzione ? carat terizzato dal fatto che si effettua una reazione fra una idrazide di acido pirazolo-carbossilico di formula generale II

in cui

R1, R2, R3 ed R4 hanno lo stesso significato come pi? sopra, ed un chetone ciclico di formula generale III

in cui

n ha lo stesso significato come pi? sopir?,

in un solvente o senza alcun solvente,

ed. i composti risultanti di formula generale I, in cui R1, R2, R3, R4 ed n hanno lo stesso significato come pi? sopra, ma R3 o R4 rappresentano un atomo di idrogeno, si alchila no facoltativamente con un composto di formula ge

in cui R sta per un alchenile con da 2 a 5 atomi di carbonio o un cicloalchile con da 4 a 6 atomi di car bonio o un alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio, a catena diritta o ramificata, per un gruppo benzilico non sostituito o monoalogeno-sostituito 0 poli--alogeno-sostituito , ed X rappresenta un alogeno o un gruppo 4-metil-fenil-soifonilossi .

I composti dell'invenzione rappresentati daliaformula generale I esplicano pregevoli attivit? sul sistema nervoso centrale.

SPIEGAZIORE DELI 'INVENZIOSTE

l'invenzione si riferisce a nuovi spiro-derivati del sistema ciclico della

di formula generale I

in cui

R1 ed R2 rappresentano, indipendentemente uno dall'altro, un atomo di idrogeno o un gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio; R3 sta per.un atomo di idrogeno, per un aleni le a(catena diritta o ramificata con da 1 a 4 atomi di carbonio, per un alchenile con catena diritta o ramificata con da 2 a 5 atomi di carbonio o per un gruppo benzi-

le;

R4 rappresenta un atomo di idrogeno, un alchi le a catena diritta o ramificata con da 1 a 4 atomi di carbonio, un cicloalchile con da 4 a 6 atomi di carbonio, un gruppo benzile oppure un benzile sostituito con uno o pi? atomi di alogeno; ed

n significa da 4 a 8;

ed a un procedimento per la loro preparazione, inol tre anche a composizioni farmaceutiche che li contengono .

In conformit? a ci?, R1 ed R2 possono rappresentare un ?tomo di idrogeno o un gruppo metile, R3 pu? stare per un atomo di idrogeno, o per un gruppo metile, etile, isopropile, n-butile, allile.o benzile, mentre R4 pu? essere un atomo di idrogeno, o un grup ?? metile, isopropile, ciclopentile, cicloesile, benzile o 2,6-diclorobenzile.

I composti coperti dalla formula generale I sono nuovi.

Taluni derivati della

esibenti gualche somiglianza con i compo?

sti di formula generale I ma privi della caratteristica di struttura dello spiro-anello, sono composti noti. Essi si preparano mediante la reazione dell'idrazide dell'acido pirazolo-carbossilico corrispondente e dell'estere orto-carbossilico o della formaldeide (J. Am.Cileni. Soc. 7, 1148 /1955/, ed Heterocycles J_4, 1291/l980/) . La attivit? farmacologica di questi composti ? ignota.

L'invenzione ? basata sulla scoperta che i compo sti di formula generale I esplicano attivit? terapeutiche pregevoli, in primo luogo sul sistema ner voso .centrale, e si possono preparare da materiali di partenza di formula generale II

li'invenzione indica un procedimento per la preparazione di nuovi spiro-derivati del sistema cicli co della di formula generale I, in c.ui R1, R2, R3, R4 ed n hanno lo stesso significato come pi? sopra; procedimento che ? caratterizzato dal fatto 'che si eff?ttua una reazione fra una idrazide dell'acido pirazolo-carhos silico di formula generale II, in cui R1, R2, R3 ed R4 hanno lo stesso significato come pi? sopra, ed un chetone ciclico di formula generale III

in cui n ha lo stesso significato come pi? sopra, ed i composti risultanti di formula generale I vengono facoltativamente alchilati.

Secondo un procedimento preferito dell'invenzione, la reazione fra un composto di formula generale II, in cui R1, R2, R3 ed R4 hanno lo stesso signifi cato come pi? sopra, ed un composto di formula gene rale III in cui n ha lo stesso significato come pi? sopra, si effettua in un solvente che sia inerte a queste condizioni di reazione, preferibilmente in un etere come il diossano, o in un idrocarburo come il benzolo, il toluolo, lo xilolo, oppure in un idrocarburo alogenato come il cloroformio, oppure in un miscuglio di tali solventi, oppure senza alcun solvente; ad una temperatura che pu? andare da 0?C al punto di ebollizione del miscuglio di reazione, pre feribilmente nell'intorno del punto di ebollizione del solvente; ed i componenti risultanti di formula generale I, in cui R1 , R2, R3, R4 ed n hanno lo stesso significato come pi? sopra, ma o R3 o R4 rap presentano un atomo di idrogeno, si alchilano con un composto di formula generale IV

in cui R sta per un alchenile con da 2 a 5 atomi di carbonio, un cicloalchile con da 4-a 6 atomi di car bonio, un alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio, a catena diritta o ramificata, per un benzile o per un gruppo benzile sostituito con uno o pi? atomi di alogeno, ed X rappresenta un alogeno o un gruppo

4-metil-fenil-solf onilossi;

in un solvente che sia inerte nelle condizioni di reazione applicate, come l'acqua, gli alcanoli, gli idrocarburi, gli idrocarburi alogenati, o nei loro miscugli, in un sistema monofasico o bi-fasico, o senza alcun solvente, in presenza di una base inorganica e/o organica, ad una temperatura che pu? andare da 0?G fino al punto di ebollizione del miscuglio di reazione, preferibilmente a temperatura ambiente. Si possono impiegare come basi organiche il metilato di sodio o l'etilato di sodio, l'idrato di te trabutil-ammonio , l'idrato di trietil-benzil-ammo nio, questa base menzionata per ultima facoltativamente in quantit? catalitiche; mentre come basi inorganiche si possono impiegare l'idrato di sodio o l'idrato di potassio.

I composti di formula generale II sono sostanze note o si possono preparare con procedure pubblicate nella letteratura (G-azz. Chim. Ital. 91? 1461-74 / 1961/).

I composti di formula generale III sono sostanze note o si possono preparare con metodi noti (Houben-Weyl: Methoden der Organischeh Chemie ("Metodi della chimica organica") Ed. 4, Voi. 17/2a).

I composti ?di formula generale IV sono sostanze note o si possono preparare -con metodi noti (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie ("Metodi della chimica organica") Ed. 4, Voi. 5/4, e Voi. 9)? I composti dell'invenzione, rappresentati dalla formula generale I e preparati col procedimento qui rivelato, esplicano una pregevole attivit? sul sistema nervoso centrale.

Il potere farmacologico dei composti di?formula generale I ? dimostrato sull'esempio dello

scel

to per questo scopo ('Esempio 5)? L'attivit? ipnotica ? misurata col metodo di Janssen e collaboratori (J. Med. Chem. 8, 220/1965/). I risultati ottenuti su varie specie animali sono riassunti nelle tabelle che seguono. Il ketalar (2-(2-clorofenil)-2-metil--ammino-ciclo.esanone) e 11esobarbital (acido 5-metil--5-esenil-barbiturico) vennero impiegati come comp? sti di riferimento.

- Nel caso della dose Hmin = con una dose di 40 mg/kg la durata media del

HD50 = Dose che induce il sonno nel 50 % degli animali.

= Nel caso della dose HD50.

Nel caso della dose HD50 re ? fatto evaporare e si ottengono 2,0 g (il 76,3 ??) del prodotto, punto di fusione: da 88 a 90?C.

Metodo b)

Si fanno sciogliere 2,34 g di

in ,10,9 mi di una so

luzione di idrato di potassio in metanolo (contenuto di idrato potassico 10,25 g/100 mi). A questa so_ luzione si aggiunge 1 mi di ioduro di etile e si

agita per un'ora a temperatura ambiente, poi si aggiunge una ulteriore porzione di 1 mi di ioduro di etile, e si continua ad agitare per altre 2 ore. In

fine si lascia a riposo il miscuglio di reazione

per la notte. Dopo filtrazione si fa evaporare il filtrato, si riprende il residuo in un miscuglio di

40 mi di cloroformio e di 20 mi di acqua e si separa. Si lava lo strato cloroformico per altre quattro volte con 20 mi di acqua. Si fa essiccare ed evaporare lo strato cloroformico. Resa: 2,30 g (il

90,8 %) . Punto di fusione: da 88 a 90?C.

ESEMPIO 7

Metodo a)

Si fanno sciogliere 1,17 g di spiro/ cicloesan

NeNel caso della dose Hmin I dati delle Tabelle Ve 2 mostrano che l'effet_ to ipnotico del composto dell'invenzione ? superiore a quello dell'esobarbital ed ? dello stesso ordi_ ne di quello del ketalar, la sua tossicit? tuttavia ? sostanzialmente pi? bassa di quella di ognuna de_l le sostanze di riferimento succitate.

Di conseguenza, l'indice terapeutico del composto dell'invenzione, che ? un indicatore maggiore del valore terapeutico di un farmaco, ? da 2 a 3 volte superiore a quello delle sostanze di riferimento. Misurato nei ratti, l'indice terapeutico ? pi? vantaggioso in ambedue gli esempi (Tabella 3).

Sebbene in una dose di 25 mg/kg il ketalar induca un sonno pi? lungo nei conigli, gi? ad una dose di 50 mg/kg l'80 i degli animali muore, mentre ci si pu? aspettare che il valore LD50 del composto dell'invenzione ammonti a 300 ed a 325 mg/kg (Tabella 4).

E' un vantaggio ulteriore del composto dell'invenzione sugli ipnotici noti il fatto che il periodo post-narcotico che segue il risveglio ? piuttosto breve (al 'massimo da 10 a 15 minuti), e privo di effetti avversi di sorta.

I composti dell'invenzione si possono impiegare come narcotici chirurgici tanto in terapia umana ESEMPIO 2

Si riscalda a ricadere per tre ore un miscuglio di 5 g di idrazide dell'acido 3(5),N'-dimeti1-1H--pirazolo-5 (3)-carbossilico e di 12,5 mi di ciclopentanone. Il miscuglio di reazione viene raffreddato e si aggiungono 75 mi di etere di petrolio (punto di ebollizione da 40 a 70?C). I cristalli formatisi vengono filtrati, lavati con etere .di petrolio e fatti ricristallizzare da.un miscuglio di benzolo e di etere di petrolio. Resa: 3?94 g'(il 55,2 io) . Punto di fusione da 128 a 130?C.

ESEMPIO 3

Si riscalda a ricadere per 6 ore un miscuglio di 5 g di idrazide dell?acido 3(5),N'-dimetil-1H--pirazolo-5(3)-carbossilico e di 10 mi di cicloepta none. I cristalli precipitati dal miscuglio di reazione raffreddato vengono filtrati, lavati con etere di petrolio e fatti ricristallizzare da un miscu glio di benzolo ed etere di petrolio. Resa: 2,93 g (il 36,4 %) * Punto di fusione da 80 a 82?C. ;quanto anche nella prassi veterinaria. I nuovi composti si possono utilizzare come iniezioni endoveno se. La gamma dei dosaggi applicati pu? essere da 2,5 a 8 mg/kg di peso corporeo. ;la preparazione farmaceutica finita pu? contenere in aggiunta al componente attivo un veicolante liquido-non-tossico di uso generale nelle formulazioni farmaceutiche e si pu? preparare con metodi noti . ;I seguenti esempi illustrano l'invenzione a titolo non limitativo del suo ambito. ;ESEMPIO 1 ;;; ;; ;; II miscuglio di 9,3 g di idrazide dell'acido 3(5) ,N1-dimetil-1H-pirazol-5(3)-carbossilico e di 19 mi di cicloesano'ne viene riscaldato a ricadere per due ore. Si raffredda il miscuglio ,di reazione e si aggiungono agitando 120 mi di etere di petrolio (punto di ebollizione da 40 a 70?C). I cristalli formatisi vengono filtrati, lavati con.etere di petrolio, e si fanno ricristallizzare da isopropanolo dopo l'essiccazione. Resa:11,85 g (1' 84,4 %) . Punto di fusione:da 167 a'169?C.? ;ESHIPIO 4 ;;; ;; ;; Si fanno sciogliere T,5 g di idrazide dell'acido 3(5) ,N'-dimetil-lH-pirazolo-5(:5)-carbossilico in 7,5 mi di cicloesanone, e si agita la soluzione risultante per 3 ore -a temperatura ambiente. La soluzione viene o inoculata con un cristallo 0 vi viene indotta la cristallizzazione raschiando la parete del matraccio con una bacchetta di vetro, poi si prosegue l'agitazione per altre due ore, si fa filtrare la sospensione e si lavano i cristalli con etere di petrolio. Resa:.1,39 g (il 61,7 %) ? Punto di fusione: da 70 a 72?C. ;ESM PIO 5 ;;; ;; ;; Si aggiungono 0,7 g di?sodio metallico, sciolti in 30 mi di metanolo, e 5,6 g di estere metilico dell'acido p-toluensolf onico, a 7 g di ;; ; ; (Esempio 1), sciolti ;in 90 mi di metanolo. Si agita la soluzione per 3 ore a temperatura ambiente e poi si aggiunge una ul teriore porzione di 0,7 g di sodio metallico, sciol ti in 30 mi di metanolo e di 5,6 g di estere metili, co dell'acido p-toluensolfonico. Si continua ad agi. tare per altre tre ore a temperatura ambiente. Si filtra il miscuglio, poi si fa evaporare il metanolo. Si?riprende il residuo in un miscuglio di 100 mi di cloroformio e di 20 mi di acqua, si separano le fasi e si ripete l'estrazione acquosa per altre tre volte. Si essicca lo strato clorofonnico e lo si fa evaporare fino a secchezza. Resa: 6,54 g (1'87,9 %) ? Punto di fusione: da 80 a 82?G. ;ESEMPIO 6 ;;; ;; ;; Metodo a) ;Si fanno sciogliere 2 , 34 g di ;; ;; ; (Esempio 1), 3,4 g ;di idrogenosolfato di tetrabutil-ammonio e 2 mi di ioduro di etile, in un miscuglio di 20 mi di idrato sodico al 20 $ e di 20 mi di cloroformio, e si agita il sistema per 12 ore a temperatura ambiente. Si separano i due strati, si lava lo strato cloroforma co sei volte con 3 mi di acqua, poi si fa evaporare previo essiccamento. Il prodotto risultante viene trattato con etere (20 mi) e viene filtrato. L'ete ; (Esempio 1) in 50 mi ;di etanolo e si aggiunge una soluzione di 0,23 g di sodio metallico in 10 mi di etanolo, poi si aggiungono 0,55 mi di cloruro di benzile alla soluzione, che si agita per un'ora a 'temperatura ambiente. Poi al miscuglio di reazione si aggiunge una porzione ulteriore di 0,55 mi di cloruro di benzile al miscuglio di reazione e si continua ad agitare per al tre tre ore. Poi si lascia il sistema a riposo per la notte. Si filtra il miscuglio e si fa evaporare il filtrato. Si riprende il residuo in un miscuglio di 20 mi di cloroformio e di 10 mi di acqua, si separano gli strati e si estrae lo strato cloroformico per tre volte con 10 mi di acqua, lo strato cloroformico ? fatto essiccare ed evaporare ed il resi_ duo ? fatto ricristallizzare da metanolo. Resa: ;1,05 g (il 64,7 %) . Punto di fusione: da 125 a 127?C. ;Metodo b) ;Un miscuglio costituito da 1,17 g di ;; ; ; da 1,1 mi di cloruro ;di benzile, da 0,1 g di cloruro di trietil-benzil--ammonio, da 2 g di idrato sodico, da 10 mi di cloroformio e da 10 mi di acqua, si agita per 5 ore a temperatura ambiente. Si separano gli strati, e lo strato cloroformico viene lavato cinque volte con 5 mi di acqua, e viene fatto essiccare ed evaporare. Il redis-uo ? fatto ricristallizzare da metanolo. ;Resa:. 1,2 g (il 73,9 %) ? Punto di fusione: ?da 124 a 126?C . ;Le procedure esposte negli Esempi da 1 a 7 venne ro impiegate per preparare i seguenti composti, elencati nella Tabella 5*

ESEMPIO 24

Preparazione di una composizione farmaceutica Il contenuto di una fiale ? il seguente:

Acquistabile presso BASF AG (Ludwigshafen, Repub blica Federale di Germania), nome registrato Chremophor EL.

Claims (8)

R I V E N D I C A Z I O N I

1) Spiro-derivati del sistema ciclico della

di formula gene?

rale I

m cui

R1 ed R2 rappresentano, indipendentemente l'uno dal 1'altro, un atomo di idrogeno o un gruppo alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio;

R3 sta per un atomo di idrogeno, per un alche.

' nile con da 2 a 5 atomi di carbonio o per un alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio, a catena diritta o ramificata, o per un gruppo benzile;

R4 rappresenta un atomo di idrogeno, un ciclo.

alchile con da 4 a 6 atomi di carbonio, un alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio, a catena diritta o ramificata, un benzile o un gruppo benzile sostituito con uno o pi? atomi di alogeno; ed

n significa da 4 ad 8.

2)

3) Procedimento per la preparazione di nuovi spiro-derivati del sistema ciclico della

, di formula generale I

m cui

R1 ed R2 rappresentano, indipendentemente l'uno dal l'altro, un atomo di idrogeno o un gruppo alcliile con da 1 a 4 atomi di carbonio;

R3 sta per un atomo di idrogeno, per un alche nile con da 2 a 5 atomi di carbonio, per un alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio, a catena diritta 0 ramificata, 0 per un gruppo benzile;

R4 rappresenta un cicloalchile con da 4 a 6 atomi di carbonio, un alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio, a catena diritta 0 rami ficata, un benzile, o un gruppo benzile so stituito con uno o pi?.atomi di alogeno, oppure un atomo di idrogeno; ed

n significa da 4 a 8;

caratterizzat-o dal fatto che si effettua una reazio_ ne fra una,idrazide dell'acido pirazolo-carbossilico di formula generale II

in cui

R1, R2, R3 ed R4 hanno lo stesso significato come pi? sopra;

ed un chetone ciclico di formula generale III

in cui

n ha lo stesso significato come pi? sopra.

in un solvente o senza alcun solvente; ed i composti risultanti di formula genera.le I, in cui R1, R2, R3, R4 ed n, hanno lo stesso significato come pi? sopra, ma o R3 o R4 rappresenta un atomo di idrogeno, facol_ tativamente si alchilano con un composto di formula generale IV

in cui R sta per un alchenile con da 2 a 5 atomi di carbonio, per un cicloalchile con da 4 a 6 atomi di carbonio, per un alchile con da 1 a 4 atomi di carbonio, a catena diritta o ramificata, per un benzile, o per un gruppo benzile sostituito con uno o pi? atomi di alogeno, ed X rappresenta un alogeno o un gruppo 4-metil-fenil-solfonilossi ;

in presenza di una base inorganica e/o di una base organica.

4) Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che si usa come solvente un eccesso del composto di formula generale III.

5) Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che si alchilano i composti di formula generale I, in cui R1, R2, R3, R4 ed n hanno lo stesso significato come pi? sopra, ma R3 o R4 o entrambi rappresentano un atomo di idrogeno, in presenza di idrato potassico o di idrato sodico e di una base ammonica quaternaria, preferibilmente di idrato di tetrabutil-aramonio o di idrato di trietil-benzil-ammonio , in un sistema bifasico.

6) Composizioni farmaceutiche contenenti come in grediente attivo almeno un composto di formula gene rale I, in cui R1, R2, R3, R4 ed n hanno un signifi_ cato come rivendicato nella rivendicazione 1, ed un veicolante (eccipiente, carica) e/o additivo, convenzionale, non-tossico, solido o liquido, inerte.

7) Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche come rivendicate nella rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che si mescola un composto di formula generale I con veicolanti (eccipienti, cariche) e/o additivi convenzionali, inerti, non-tossici, solidi o liquidi.

8) Composti, composizioni, procedimenti, in tutto o in parte sostanzialmente come descritti, con particolare riferimento agli Esempi.